JPWO2021248134A5

JPWO2021248134A5 -

Info

Publication number: JPWO2021248134A5
Application number: JP2022574508A
Authority: JP
Publication date: 2024-06-12

Claims

対象においてウイルス感染後疲労を処置するまたはその症状を緩和するための医薬組成物であって、
該医薬組成物は、治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡを含み、
該ｔｄｓＲＮＡが、
ｒＩ_ｎ・ｒ（Ｃ_ｘＵ）_ｎ（式１)；
ｒＩ_ｎ・ｒ（Ｃ_ｘＧ）_ｎ（式２)；
ｒＡ_ｎ・ｒＵ_ｎ（式３)；
ｒＩ_ｎ・ｒＣ_ｎ（式４)；および
堅牢ｄｓＲＮＡ（式５)；
［式中、ｘは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４～２９、４～３０、１４～３０、１５～３０、１１～１４、および３０～３５からなる群から選択される少なくとも１つの１つまたは複数である］
からなる群から選択される少なくとも１つを含む、医薬組成物。
ウイルスが、インフルエンザウイルス；アデノウイルス；ヘルペスウイルス；ライノウイルス；呼吸器合胞体ウイルス；コロナウイルス；エボラウイルス；西ナイルウイルス；ジカウイルス；Ｈ５型インフルエンザ；Ｈ７型インフルエンザ；Ｈ５Ｎ１型インフルエンザ、西ナイルウイルス；ジカウイルス；ヒトコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）；ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）；重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）；ヒトコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＮｅｗＨａｖｅｎコロナウイルス）；ヒトコロナウイルスＨＫＵ１；中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、新型コロナウイルス２０１２、ＨＣｏＶ－ＥＭＣ）；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２；Ａ型インフルエンザ；Ｂ型インフルエンザ；Ｈ１Ｎ１型インフルエンザ；Ｈ３Ｎ２型インフルエンザ；Ｈ７Ｎ９型インフルエンザ；Ｈ５Ｎ６型インフルエンザ；Ｈ１０Ｎ８型インフルエンザ；Ｈ９Ｎ２型インフルエンザ；Ｈ６Ｎ１型インフルエンザ；これらの変異体；これらの株；これらの突然変異体；これらの型；これらの亜型；これらの系統；これらの系統群；およびこれらの亜系統群からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１に記載の医薬組成物。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＢ．１．１．７変異体（別名２０Ｉ／５０１Ｙ．Ｖ１懸念される変異体（ＶＯＣ）２０２０１２／０１）；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＢ．１．３５１変異体（別名２０Ｈ／５０１Ｙ．Ｖ２）；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＰ．１変異体（別名２０Ｊ／５０１Ｙ．Ｖ３）；Ｂ．１．４２７、およびＢ．１．４２９からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３に記載の医薬組成物。
ウイルス感染後疲労が、ＬｏｎｇＣＯＶＩＤである、請求項１に記載の医薬組成物。
対象が、
（１）
重症疲労を含む疲労、
疲労による運動または活動不能、および
疲労による低運動耐容能
からなる群から選択される少なくとも１つの症状；
ならびに
（２）
息切れまたは呼吸困難、持続性胸痛または胸部圧迫感、咳、心臓の動悸、下痢、嗅覚の部分または完全喪失、頻脈、脱毛、視界不良、手足の神経障害、味覚の部分または完全喪失、吐き気または嘔吐、耳詰まり、ドライアイ、身震いまたは震え、飛蚊症または閃光、発疹、耳鳴症または耳鳴り、味覚の変化、皮膚の乾燥または剥離、幻嗅、肋軟骨炎、血中酸素濃度低下、ＣＯＶＩＤ指先、鵞口瘡、呼吸困難、喉奥の痰、持続する喉の渇き、筋痙攣、高熱不耐性、異常低温、肺の低温火傷感、甲状腺腫または喉の詰まり、乾燥頭皮またはふけ、貧血、甲状腺隆起、乾燥症候群、赤眼、味覚異常、痰産生、食欲不振、空間識失調、筋肉痛、認知障害、ブレーンフォグ、集中障害、思考障害、寒気、汗、睡眠障害、筋肉または全身の痛み、集中または注目の困難、頭痛、睡眠困難、不安、記憶障害、めまい、関節痛、咽頭痛、寝汗、熱または寒気、鼻閉または鼻水、悲観、逆流または胸焼け、症状の変化、腹痛、腰痛、前屈による息切れまたは疲労、体重増加、こむら返り、通常以上の睡眠、上背部の痛み、神経感覚、鋭いおよび突然の胸痛、精神錯乱、感覚過敏、体重減少、後鼻漏、喉の渇き、高血圧、手足の膨張、口内痛または舌痛、頸筋痛、のぼせ、四肢の骨痛、皮膚灼熱感、後頭神経の基底部での過度の圧力、リンパ節の腫大、脳圧、腎臓痛、血圧のスパイク、手または手首の痛み、血管拡張、肋骨基底部における中背部痛、灼熱感、頭皮の痛み、顎痛、不整脈、唇の荒れまたは乾燥、足痛、目の麦粒腫または感染、低血圧、腎臓の問題または尿タンパク、尿路感染症、ホルモンの不均衡、激しい人格変化、過剰唾液分泌を伴う胃食道逆流性疾患、ヘルペス感染症、ＥＢＶ感染症、三叉神経痛、リンパ節周辺の首両側拍動、気絶、悲観、胸痛、鼻炎、および筋痛
からなる群から選択される少なくとも４つの症状
を含む、ＬｏｎｇＣＯＶＩＤ症状を示す、請求項５に記載の医薬組成物。
対象が、
（ａ）対象は、ＣＯＶＩＤ－１９を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在が以前に診断された、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の血清抗体試験が陽性である；
（ｂ）対象は、少なくとも３ヶ月間、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の１９８８または１９４４ＣＤＣ症例定義によって定義されるＣＦＳの診断に見合うが、ＣＦＳが（ａ）に先行しない；
（ｃ）対象は、連続３ヶ月またはそれ以上の病気の間、持続または再発する、少なくとも１つまたはそれ以上のＬｏｎｇＣｏｖｉｄ症状を同時発生し、ＬｏｎｇＣｏｖｉｄ症状が（ａ）に先行せず、ＬｏｎｇＣｏｖｉｄ症状が、疲労；労作後の倦怠感；頭痛；睡眠障害；記憶障害；集中障害；ブレーンフォグ；熱；寒気；咳；息切れ；呼吸困難；味覚の喪失；臭覚の喪失；および胸痛からなる群から選択される少なくとも１つである
によって規定されるＬｏｎｇＣｏｖｉｄを有する、請求項５に記載の医薬組成物。
対象が、
抗ウイルス抗体に血清反応陽性である；
抗ウイルス抗体に血清反応陰性である；
投与工程中にウイルスに感染しない；
投与工程中にウイルスに感染する；または
投与工程中にウイルス感染のために入院しない、
請求項１に記載の医薬組成物。
対象が、ウイルスに感染する前に、ウイルス感染後疲労症状を有さなかった、請求項１に記載の医薬組成物。
対象が、ウイルスに感染する前に、少なくとも１年、２年、３年、４年、または５年間、ウイルス感染後疲労症状を有さなかった、請求項１に記載の医薬組成物。
対象が、ウイルスに感染中または感染後に、ウイルス感染後疲労症状を発症する、請求項１に記載の医薬組成物。
ウイルス感染後疲労症状が、感染から投与工程まで、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、および２年以上からなる群から選択される期間続く、請求項１に記載の医薬組成物。
対象が、哺乳動物、好ましくはウイルスの宿主、最も好ましくはヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡの少なくとも９０ｗｔ％が、４０塩基対；５０塩基対；６０塩基対；７０塩基対；８０塩基対；および３８０塩基対からなる群から選択されるサイズより大きい；または、
ｔｄｓＲＮＡの少なくとも９０ｗｔ％が、５０，０００塩基対；１０，０００塩基対；９０００塩基対；８０００塩基対；７０００塩基対；および４５０塩基対からなる群から選択されるサイズより小さい、
請求項１に記載の医薬組成物。
ｎが、４０～５０，０００；４０～４０，０００；５０～１０，０００；６０～９０００；７０～８０００；８０～７０００；および３８０～４５０からなる群から選択される値を有する数である、請求項１に記載の医薬組成物。
ｎが、４０～４０，０００である；
ｔｄｓＲＮＡが、二重ＲＮＡ鎖のらせんの回転数約４～約４０００を有する；または
ｔｄｓＲＮＡが、
２ｋＤａ～３０，０００ｋＤａ；
２５ｋＤａ～２５００ｋＤａ；および
２５０ｋＤａ～３２０ｋＤａ
からなる群から選択される分子量を有する、
請求項１に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡが、
ｒＩ_ｎ・ｒ（Ｃ_{１１－１４}Ｕ）_ｎ；および
堅牢ｄｓＲＮＡ
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
堅牢ｄｓＲＮＡが、
ｒ（Ｃ_４－２９Ｕ）_ｎ、ｒ（Ｃ_{１１－１４}Ｕ）_ｎ、またはr（Ｃ_１２Ｕ）_ｎから構成される一本鎖；および
ｒ（Ｉ）から構成される逆鎖
を有し、
一本鎖および逆鎖が、ウラシル塩基の位置で塩基対合せず、
一本鎖および逆鎖が、部分的にハイブリダイズしている、請求項１に記載の医薬組成物。
堅牢ｄｓＲＮＡが、約２５０ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量を有し；
堅牢ｄｓＲＮＡの各鎖が、約４００～８００塩基対長であり；または
堅牢ｔｄｓＲＮＡが、二重鎖ＲＮＡのらせんの回転数約３０～１００もしくは３０～６０を有する、
請求項１に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡが、ハイブリダイズしたポリ（リボイノシン酸）およびポリ（リボシトシン酸）鎖（ｒＩ_ｎ・ｒＣ_ｎ）を分離することができる条件下での変性に耐性がある堅牢ｄｓＲＮＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
堅牢ｄｓＲＮＡが、熱ストレス下で酵素的に活性である単離された二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）であり、前記単離されたｄｓＲＮＡが、
約２５０ＫＤａ～約５００ＫＤａの分子量、４００～８００塩基対、または二重鎖ＲＮＡのらせんの回転数３０～６０を有する各鎖、
ポリ（リボシトシン_４－２９ウラシル酸）から構成される一本鎖およびポリ（リボイノシン酸）から構成される逆鎖
を含み、
２つの鎖が、ウラシル塩基の位置で塩基対合せず、
２つの鎖が、シトシン塩基の位置で塩基対合し、
前記鎖が、部分的にハイブリダイズしている、請求項１に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡが、０．１～１２ｍｏｌ％堅牢ｄｓＲＮＡを含み、好ましくは、ｔｄｓＲＮＡが０．１～５ｍｏｌ％堅牢ｄｓＲＮＡを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡが、安定化ポリマーと複合体形成している、請求項１に記載の医薬組成物。
安定化ポリマーが、
ポリリジン；ポリリジンおよびカルボキシメチルセルロース；ポリアルギニン；ポリアルギニンおよびカルボキシメチルセルロース；ならびにこれらの組合せ
からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２４に記載の医薬組成物。
投与が、急性疾患の原発性ＣＯＶＩＤ－１９症状が消散された後に実施される、請求項１に記載の医薬組成物。
急性疾患のＣＯＶＩＤ－１９症状が、熱、寒気、咳、息切れ、呼吸困難、疲労、筋肉痛、全心痛、頭痛、味覚の喪失、臭覚の喪失、咽頭痛、充血、鼻水、吐き気、嘔吐、下痢、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡの投与が、対象がウイルスに感染した後に、３０日、５０日、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、および２年以上からなる群から選択される期間、実施される、請求項１に記載の医薬組成物。
治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡの投与が、全身投与；静脈内投与；皮内投与；皮下投与；筋肉内投与；鼻腔内投与；鼻腔内投与および経口投与；腹腔内投与；頭蓋内投与；膀胱内投与；経口投与（口から、口からの呼吸により）；局所投与；吸入投与；エアロゾル投与；気道内投与；気管投与；気管支投与；滴下投与；気管支滴下；気管内投与；粘膜投与；乾燥粉末投与；噴霧投与；接触投与；スワブ投与；気管内沈着投与；気管支内沈着投与；気管支鏡沈着投与；肺内投与；鼻道投与；呼吸用固形投与；呼吸用液体投与；および乾燥粉末吸入投与からなる群から選択される、少なくとも１つの投与方法である、請求項１に記載の医薬組成物。
治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡの鼻腔内投与が、鼻道への投与；鼻粘膜上皮への投与；肺への投与；吸入による投与；咽頭への投与；気管支への投与；肺胞への投与；吸入による投与；および経鼻滴下による投与からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２９に記載の医薬組成物。
治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡの投与が、気道組織；鼻組織；口腔組織；肺胞組織；咽頭組織；気管組織；気管支組織；気管分岐部組織；気管支組織；細気管支組織；肺組織；肺葉組織；肺胞組織；鼻道組織；鼻粘膜上皮組織；喉頭組織；気管支組織；吸入組織；上皮細胞；気道上皮細胞；線毛細胞；杯細胞；無線毛細胞；基底細胞；肺細胞；鼻細胞；気管細胞；気管支細胞；気管支上皮細胞；肺胞上皮細胞；および静脈洞細胞からなる群から選択される、少なくとも１つの組織または細胞への治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡの投与である、請求項１に記載の医薬組成物。
治療用二本鎖ＲＮＡｔｄｓＲＮＡの投与が、ｔｄｓＲＮＡを含むデリバリーシステムによって実施される、請求項１に記載の医薬組成物。
デリバリーシステムまたは医療デバイスが、ネブライザー；噴霧器；鼻腔用ポンプ；スクイーズボトル；鼻腔用スプレー；シリンジ噴霧器またはプランジャー噴霧器（接続した噴霧器またはノズルに圧力を提供するシリンジ）；鼻腔用エアロゾルデバイス；調節性粒子分散デバイス；鼻腔用噴霧デバイス；圧力駆動ジェットネブライザー；超音波ネブライザー；呼吸による鼻腔用デリバリーデバイス；微粒化鼻腔用投薬デバイス；吸入器；粉体ディスペンサー；乾燥粉末発生器；エアロゾルライザー；肺内エアロゾルライザー；超小型エアロゾルライザー；噴霧剤ベースの定量噴霧式吸入器；乾燥粉末吸入デバイス；滴下デバイス；鼻腔内滴下デバイス；膀胱内滴下デバイス；スワブ；ピペット；鼻洗浄デバイス；鼻うがい；エアロゾルデバイス；定量エアロゾルデバイス；加圧投薬デバイス；粉末エアロゾルデバイス；スプレーエアロゾルデバイス；スプレーデバイス；定量スプレーデバイス；および懸濁スプレーデバイスからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３２に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡが、１日あたり約２５ｍｇ～７００ｍｇのｔｄｓＲＮＡ；１日あたり２０ｍｇ～２００ｍｇのｔｄｓＲＮＡ；１日あたり５０ｍｇ～１５０ｍｇのｔｄｓＲＮＡ；または１日あたり８０ｍｇ～１４０ｍｇのｔｄｓＲＮＡの投与量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
ｔｄｓＲＮＡが、１日あたり１回投与、２日毎に１回投与、３日毎に１回投与、４日毎に１回投与、５日毎に１回投与、１週間に１回投与、１週間に２回投与、１週間に３回投与、２週間毎に１回投与、３週間毎に１回投与、４週間毎に１回投与、および１ヶ月に１回投与からなる群から選択される頻度で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。