JPWO2021222355A5

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Publication number: JPWO2021222355A5
Application number: JP2022565803A
Authority: JP
Publication date: 2024-03-28

Description

図３Ａ～３Ｄに示したように、製剤Ｂ（ｐＨ４．８）及び製剤Ｃ（ｐＨ５．２）は、４週間にわたり４℃及び４０℃の両方での貯蔵後に製剤Ａ（ｐＨ３．８）及び製剤Ｅ（ｐＨ７．４）と比較してＬＭＷ及びＨＭＷ種の両方について最低パーセンテージを示していた。製剤Ｄ（ｐＨ５．２）もまた、ＬＭＷ及びＨＭＷの両方の低パーセンテージを示したが、これは製剤における緩衝剤の選択がＢｉＴＥ（登録商標）分子の断片化になんの影響も及ぼさないことを証明した。本実施例において提供したデータは、製剤内の緩衝剤とは無関係に、最適化ｐＨ範囲（ｐＨ４．８～ｐＨ５．５）の同定は、様々な時点に４℃及び４０℃の両方で液体製剤として二重特異性抗体コンストラクトを含む医薬製剤の貯蔵を可能にすることを証明している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）二重特異性抗体コンストラクト、
（ｂ）糖類、
（ｃ）界面活性剤、及び
（ｄ）緩衝剤、を含む安定性水性医薬製剤であって、
前記製剤のｐＨは、約４．８～約５．５である、安定性の水性医薬製剤。
(項目２)
前記製剤のｐＨは、約４．８～約５．３である、項目１に記載の製剤。
(項目３)
前記製剤のｐＨは、約５．２である、項目１又は２に記載の製剤。
(項目４)
前記糖類は、単糖又は二糖である、項目１～３の何れか一項に記載の製剤。
(項目５)
前記糖類は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール又はキシリトールである、項目１～４の何れか一項に記載の製剤。
(項目６)
前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、項目１～５の何れか一項に記載の製剤。
(項目７)
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、又はトリトンＸ－１００である、項目１～６の何れか一項に記載の製剤。
(項目８)
前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である、項目７に記載の製剤。
(項目９)
前記界面活性剤は、ポロキサマー１８８又はポロキサマー４０７である、項目７に記載の製剤。
(項目１０)
前記緩衝剤は、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、又はリン酸緩衝剤である、項目１～９の何れか一項に記載の製剤。
(項目１１)
前記製剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記二重特異性抗体コンストラクトを含む、項目１～１０の何れか１項に記載の製剤。
(項目１２)
前記二重特異性抗体コンストラクトは、標的細胞表面抗原に結合する第１の結合ドメイン及びＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインを含む、項目１～１２の何れか一項に記載の製剤。
(項目１３)
アミノからカルボキシルの順で、ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメイン－リンカー－ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメインを含む第３のドメインを更に含む、項目１２に記載の製剤。
(項目１４)
前記第１及び第２の結合ドメインのそれぞれは、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む、項目１３に記載の製剤。
(項目１５)
前記二重特異性抗体コンストラクトは、単鎖の抗体コンストラクトである、項目１３又は１４に記載の製剤。
(項目１６)
前記標的細胞表面抗原は、ＣＤＨ１９、ＭＳＬＮ、ＤＬＬ３、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖｌｌｌ、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＭＵＣ１７又はＣＬＤＮ１８．２である、項目１２～１５の何れか一項に記載の組成物。
(項目１７)
前記二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、（ａ）配列番号２４～２９、（ｂ）配列番号３４～３９、（ｃ）配列番号７８～８３、（ｄ）配列番号１０～１５、（ｅ）配列番号４６～５１、（ｆ）配列番号８８～９３、（ｇ）配列番号６７～７２、（ｈ）配列番号５６～６１、（ｉ）配列番号１１２～１１７、（ｊ）配列番号１００～１０５、（ｋ）配列番号１４８～１５３、配列番号１５７～１６２、又は配列番号１６６～１７１、若しくは配列番号１７５～１８０、（ｌ）配列番号１３２～１３７、又は（ｍ）配列番号１２３～１２８に示した１セットの６ＣＤＲを含む、項目１２～１６の何れか一項に記載の組成物。
(項目１８)
前記二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号１～６に示した１セットの６ＣＤＲを含む、項目１２～１７の何れか一項に記載の組成物。
(項目１９)
前記第１の結合ドメインが：
（ａ）配列番号３０に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号３１に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｂ）配列番号４０に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｃ）配列番号８４に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号８５に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｄ）配列番号１６若しくは１７に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号１８若しくは１９に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｅ）配列番号５２に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号５３に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｆ）配列番号９４に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号９５に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｇ）配列番号７３に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号７４に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｈ）配列番号６２に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号６３に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｉ）配列番号１１８に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１１９に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｊ）配列番号１５４、１６３、１７２、若しくは１８１に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号１５５、１６４、１７３若しくは１８２に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｋ）配列番号１０６に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１０７に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｌ）配列番号１３８若しくは１４３に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号１３９若しくは１４４に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；又は
（ｍ）配列番号１２９に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１３０に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域、を含む、項目１２～１８の何れか一項に記載の組成物。
(項目２０)
前記第２の結合ドメインは、配列番号７に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号８に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む、項目１２～１９の何れか一項に記載の組成物。
(項目２１)
前記二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号３３、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５５、配列番号６５、配列番号６６、配列番号５５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７又は配列番号１８８に示したアミノ酸配列を含む、項目１２～２０の何れか一項に記載の製剤。
(項目２２)
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約１０％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、項目１～２１の何れか一項に記載の製剤。
(項目２３)
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約８％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、項目２２に記載の製剤。
(項目２４)
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約５％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、項目２２又は２３に記載の製剤。
(項目２５)
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約３％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、項目２２～２４の何れか一項に記載の製剤。
(項目２６)
前記製剤は、約１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約５％未満の高分子量（ＨＭＷ）凝集体を含む、項目２２～２５の何れか一項に記載の製剤。
(項目２７)
前記二重特異性抗体コンストラクトの相対的力価は、約４０℃での約１カ月後に約３０％超である、項目２２～２６の何れか一項に記載の製剤。
(項目２８)
前記二重特異性抗体コンストラクトの相対的力価は、約４０℃での約１カ月後に約５０％超である、項目２２～２６の何れか一項に記載の製剤。
(項目２９)
前記二重特異性抗体コンストラクトの相対的力価は、約４０℃での約１カ月後に約６０％超である、項目２２～２６の何れか一項に記載の製剤。
(項目３０)
その必要がある対象において癌を治療する方法であって、項目１～２９の何れか一項に記載の製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目３１)
前記対象への前記投与の前に、前記製剤を薬学的に許容される液体で希釈する工程を更に含む、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記製剤は、静脈内投与によって投与される、項目３０又は３１に記載の方法。

Claims

（ａ）二重特異性抗体コンストラクト、
（ｂ）糖類、
（ｃ）界面活性剤、及び
（ｄ）緩衝剤、を含む安定性水性医薬製剤であって、
前記製剤のｐＨは、約４．８～約５．５である、安定性の水性医薬製剤。
前記製剤のｐＨは、約４．８～約５．３である、請求項１に記載の製剤。
前記製剤のｐＨは、約５．２である、請求項１又は２に記載の製剤。
前記糖類は、単糖又は二糖である、請求項１～３の何れか一項に記載の製剤。
前記糖類は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール又はキシリトールである、請求項１～４の何れか一項に記載の製剤。
前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、請求項１～５の何れか一項に記載の製剤。
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、又はトリトンＸ－１００である、請求項１～６の何れか一項に記載の製剤。
前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である、請求項７に記載の製剤。
前記界面活性剤は、ポロキサマー１８８又はポロキサマー４０７である、請求項７に記載の製剤。
前記緩衝剤は、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、又はリン酸緩衝剤である、請求項１～９の何れか一項に記載の製剤。
前記製剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記二重特異性抗体コンストラクトを含む、請求項１～１０の何れか１項に記載の製剤。
前記二重特異性抗体コンストラクトは、標的細胞表面抗原に結合する第１の結合ドメイン及びＴ細胞の表面上のヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインを含む、請求項１～１２の何れか一項に記載の製剤。
アミノからカルボキシルの順で、ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメイン－リンカー－ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメインを含む第３のドメインを更に含む、請求項１２に記載の製剤。
前記第１及び第２の結合ドメインのそれぞれは、ＶＨ領域及びＶＬ領域を含む、請求項１３に記載の製剤。
前記二重特異性抗体コンストラクトは、単鎖の抗体コンストラクトである、請求項１３又は１４に記載の製剤。
前記標的細胞表面抗原は、ＣＤＨ１９、ＭＳＬＮ、ＤＬＬ３、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖｌｌｌ、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＭＵＣ１７又はＣＬＤＮ１８．２である、請求項１２～１５の何れか一項に記載の組成物。
前記二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、（ａ）配列番号２４～２９、（ｂ）配列番号３４～３９、（ｃ）配列番号７８～８３、（ｄ）配列番号１０～１５、（ｅ）配列番号４６～５１、（ｆ）配列番号８８～９３、（ｇ）配列番号６７～７２、（ｈ）配列番号５６～６１、（ｉ）配列番号１１２～１１７、（ｊ）配列番号１００～１０５、（ｋ）配列番号１４８～１５３、配列番号１５７～１６２、又は配列番号１６６～１７１、若しくは配列番号１７５～１８０、（ｌ）配列番号１３２～１３７、又は（ｍ）配列番号１２３～１２８に示した１セットの６ＣＤＲを含む、請求項１２～１６の何れか一項に記載の組成物。
前記二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号１～６に示した１セットの６ＣＤＲを含む、請求項１２～１７の何れか一項に記載の組成物。
前記第１の結合ドメインが：
（ａ）配列番号３０に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号３１に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｂ）配列番号４０に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｃ）配列番号８４に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号８５に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｄ）配列番号１６若しくは１７に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号１８若しくは１９に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｅ）配列番号５２に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号５３に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｆ）配列番号９４に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号９５に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｇ）配列番号７３に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号７４に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｈ）配列番号６２に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号６３に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｉ）配列番号１１８に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１１９に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｊ）配列番号１５４、１６３、１７２、若しくは１８１に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号１５５、１６４、１７３若しくは１８２に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｋ）配列番号１０６に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１０７に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；
（ｌ）配列番号１３８若しくは１４３に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域、及び配列番号１３９若しくは１４４に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域；又は
（ｍ）配列番号１２９に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１３０に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域、を含む、請求項１２～１８の何れか一項に記載の組成物。
前記第２の結合ドメインは、配列番号７に示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号８に示したアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む、請求項１２～１９の何れか一項に記載の組成物。
前記二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号３３、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５５、配列番号６５、配列番号６６、配列番号５５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７又は配列番号１８８に示したアミノ酸配列を含む、請求項１２～２０の何れか一項に記載の製剤。
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約１０％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、請求項１～２１の何れか一項に記載の製剤。
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約８％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、請求項２２に記載の製剤。
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約５％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、請求項２２又は２３に記載の製剤。
前記製剤は、１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約３％未満の低分子量（ＬＭＷ）クリッピング生成物を含む、請求項２２～２４の何れか一項に記載の製剤。
前記製剤は、約１カ月の約４０℃での貯蔵後に前記二重特異性抗体コンストラクトの約５％未満の高分子量（ＨＭＷ）凝集体を含む、請求項２２～２５の何れか一項に記載の製剤。
前記二重特異性抗体コンストラクトの相対的力価は、約４０℃での約１カ月後に約３０％超である、請求項２２～２６の何れか一項に記載の製剤。
前記二重特異性抗体コンストラクトの相対的力価は、約４０℃での約１カ月後に約５０％超である、請求項２２～２６の何れか一項に記載の製剤。
前記二重特異性抗体コンストラクトの相対的力価は、約４０℃での約１カ月後に約６０％超である、請求項２２～２６の何れか一項に記載の製剤。
癌の治療の必要がある対象において癌を治療するための、請求項１～２９の何れか一項に記載の製剤。
前記対象への前記投与の前に、前記製剤が薬学的に許容される液体で希釈される、請求項３０に記載の製剤。
前記製剤は、静脈内投与によって投与される、請求項３０又は３１に記載の製剤。