KR20230004799A - 제약 제형 - Google Patents

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KR1020227041362A
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트윈클 알. 크리스티안
바라와지 자가나단
앤드류 딕스트라
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암젠 인크
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Abstract

본 개시내용은 예를 들어, 이중특이적 항체 구축물, 완충제, 당류 및 계면활성제를 포함하는 안정적인 수성 제형을 기재하고, 제형은 4.8 내지 5.5의 pH를 갖는다.

Description

제약 제형
본 개시내용은 안정한 이중특이적 항체 구축물 제형의 분야에 관한 것이다.
참조로 포함
본 명세서와 동시에 제출되어 다음과 같이 확인된 컴퓨터로 판독 가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록은 그 전체가 참조로서 포함된다: 2020년 4월 28일자로 생성되고 345,249 바이트이고 파일명이 "54910_Seqlisting.txt"인 ASCII(텍스트) 파일.
단백질-기반 약제는 (전)임상 개발에서, 그리고 시판 제품으로서 가장 빠르게 성장하는 치료제 중의 하나이다. 소형 화학 약물과 비교하여, 단백질 약제는 비교적 낮은 농도에서 높은 특이성 및 활성을 갖고, 전형적으로 다양한 암, 자가 면역 질환 및 대사 장애와 같이 부담이 큰 질환의 치료를 위해 제공된다(문헌[Roberts, Trends Biotechnol. 2014 Jul;32(7):372-80, Wang, Int J Pharm. 1999 Aug 20;185(2):129-88]).
현재 재조합 단백질과 같은 단백질-기반 약제는 상업적 규모의 정제 공정의 진보 덕분에 최초 제조시 높은 순도로 얻어질 수 있다. 그러나, 단백질은 아주 조금만 안정적이고, 화학적 및 물리적으로 매우 분해되기 쉽다. 화학적 분해는 공유 결합, 예컨대 탈아미드화, 산화, 새로운 다이설파이드 브릿지의 절단, 클리핑/단편화, 형성, 가수분해, 이성질체화 또는 탈글리코실화를 포함하는 변형을 지칭한다. 물리적 분해는 단백질 풀림, 표면에 대한 바람직하지 않은 흡착 및 응집을 포함한다. 이러한 물리적 안정성 및 화학적 안정성의 취급이 단백질 약제물의 개발에서 가장 도전적인 과제 중 하나이다(Chi et al., Pharm Res, Vol. 20, No. 9, Sept 2003, pp. 1325-1336, Roberts, Trends Biotechnol. 2014 Jul;32(7):372-80).
단백질-기반 약제의 클리핑(단편화)은 화학적 및 효소적 원인으로 인해 제조 공정 또는 저장 중 발생할 수 있다. 클리핑은 모 폴리펩티드의 분해를 나타내고 치료용 폴리펩티드의 경우 효능의 감소가 있을 수 있으므로 바람직하지 않다. 생물학적 응용 및 생명공학적 응용에서 단백질 안정성 및 활성도를 보존하는 것은 심각한 도전이다. 치료 단백질의 향상된 안정화를 제공하고, 제형화, 충전, 운송, 저장 및 투여 중에 클리핑, 응집, 변성 또는 분해를 감소시켜, 기능 손실 및 유해한 면역원성 반응을 예방하는 최적화된 제약 제형이 당업계에 요구된다.
2개(또는 2개 초과)의 상이한 항원에 동시에 결합하는 이중특이적(및/또는 다중특이적) 항체를 포함하는 단백질-기반 약제, 예를 들어 이중특이적 T 세포 관여 (BiTE®) 항체 구축물은 단백질 불안정성의 경향이 있다. 이것은 단일 쇄 Fc 형식(scFc로 지정됨), 헤테로 Fc(hetFc 또는 헤테로이량체 Fc, hFc로도 지정됨) 형식 및 인간 혈청 알부민(HSA 또는 hALB로도 지정됨)의 융합물을 포함하는 반감기 연장 형식(HLE 형식)을 포함하는 이들 항체 구축물로 연장된다.
단백질 불안정성, 특히 클리핑(단편화)은 생명공학 산업에서 증가하는 도전 과제이다. 모든 이중특이적 항체 구성물은 액체 제형에서 클리핑되기 쉽다. 클리핑은 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 종을 생성하고 비활성 폴리펩티드를 생성한다. 더 낮은(즉, 더 산성인) pH 액체 제형에서, 이중특이적 항체 구축물의 클리핑은 증가하는 경향이 있지만 응집은 감소하는 경향이 있다. 더 높은(즉, 더 염기성인) pH 액체 제형에서는, 이중특이적 항체 구축물의 응집은 증가하는 경향이 있지만 클리핑은 감소하는 경향이 있다.
예상외로, 본 개시내용은 액체 제형이 다양한 저장 조건 하에서 안정하도록 허용하는 액체 이중특이적 항체 구축물 제형에 대한 최적화된 pH 범위를 확인한다. 예를 들어, 본원에 제공된 실시예는 예를 들어, 2~8℃ 또는 40℃에서 저장 시 액체 제형의 이중특이적 항체 구축물의 클리핑(즉, 저분자량 종(%)의 양)과 이중특이적 항체 구축물의 응집(즉, 고분자량 종(%))이 모두 감소되는 액체 제형의 특정 pH 범위(즉, pH 4.8~5.5)를 확인한다. 본원에 기재된 실시예에 제시된 바와 같이, pH 4.8~5.5 범위의 pH를 갖는 액체 제형에서 이중특이적 항체 구축물의 클리핑 및 응집 수준을 pH 4.8~5.5 범위 밖의 pH(즉, pH 4.2 또는 pH 7.4)에서 액체 제형의 클리핑 및 응집 수준과 비교하였다. 따라서, 이중특이적 항체 구축물을 포함하고 약 pH 4.8 내지 약 5.5의 pH 범위(예를 들어, pH 5.2)를 갖는 액체 제약 제형은 동일한 저장 조건 하에 있을 때 이 범위 밖의 pH(예를 들어, pH 4.2 또는 pH 7.4)에서 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 액체 제형과 비교하여 더 안정적이고 개선된 구조적 온전성을 나타낸다.
일 양태에서, 본원에 기재된 이중특이적 항체 구축물, 완충제, 당류 및 계면활성제를 포함하는 안정적인 수성 제약 제형이 본원에 기재되고, 여기서 제약 제형의 pH는 4.8 내지 5.5의 범위이다. 일부 구현예에서, 제형의 pH는 4.5 내지 5.3의 범위이다. 일부 구현예에서, 제형의 pH는 5.2이다.
일부 구현예에서, 제형은 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 10% 미만(예를 들어, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% 이하)의, 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 종을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 2~8℃에서 1개월 저장 후 약 10% 미만(예를 들어, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% 이하)의, 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 종을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 5% 미만(예를 들어, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)의, 이중특이적 항체 구축물의 고분자량(HMW) 종을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 2~8℃에서 1개월 저장 후 약 5% 미만(예를 들어, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)의, 이중특이적 항체 구축물의 고분자량(HMW) 종을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형에서 이중특이적 항체 구축물의 상대적인 효능은 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 30%를 초과한다(예를 들어, 약 35%, 40%, 50%, 55%, 60% 이상).
일부 구현예에서, 제형에서 온전한 BiTE® 분자(즉, 주요 피크 종)의 백분율은 제형에서 총 단백질 함량의 95% 초과이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, T 세포 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 아미노에서 카르복실 순서로 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인-링커-힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함하는 제3 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 및 제2 결합 도메인 각각은 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 단쇄 항체 구축물이다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 표적 세포 표면 항원, 예컨대 MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2 또는 MUC17에 결합한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 24~29, (b) 서열번호 34~39, (c) 서열번호 78~83, (d) 서열번호 10~15, (e) 서열번호 46~51, (f) 서열번호 88~93, (g) 서열번호 67~72, (h) 서열번호 56~61, (i) 서열번호 112~117, (j) 서열번호 100~105, (k) 서열번호 148~153, 서열번호 157~162, 또는 서열번호 166~171, 또는 서열번호 175~180, (l) 서열번호 132~137, 또는 (m) 서열번호 123~128에 기재된 6개 CDR의 세트를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 30, 40, 84, 16, 17, 52, 94, 73, 62, 118, 154, 163, 172, 181, 106, 138, 143, 또는 129에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 30, 40, 84, 16, 17, 52, 94, 73, 62, 118, 154, 163, 172, 181, 106, 138 또는 143, 또는 129에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 31, 41, 85, 18, 19, 53, 95, 74, 63, 119, 155, 164, 173, 182, 107, 139, 144, 또는 130에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 31, 41, 85, 18, 19, 53, 95, 74, 63, 119, 155, 164, 173, 182, 107, 139, 144, 또는 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 30에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 31에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (b) 서열번호 40에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 41에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (c) 서열번호 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (d) 서열번호 16 또는 17에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 18 또는 19에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (e) 서열번호 52에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 53에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (f) 서열번호 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (g) 서열번호 73에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 74에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (h) 서열번호 62에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 63에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (i) 서열번호 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (j) 서열번호 154, 163, 172 또는 181에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 155, 164, 173 또는 182에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (k) 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (l) 서열번호 138 또는 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 139 또는 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 또는 (m) 서열번호 129에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 1~6에 기재된 6개 CDR의 세트를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 (a) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD19 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD19 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD19에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 87에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 항-MSLN 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 항-MSLN 가변 중쇄 도메인을 포함하는 MSLN에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 43, 44 또는 45에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 항-DLL3 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 항-DLL3 가변 중쇄 도메인을 포함하는 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 76 또는 77에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 항-FLT3 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 항-FLT3 가변 중쇄 도메인을 포함하는 FLT3에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 65 또는 66에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 항-EGFRvIII 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 항-EGFRvIII 가변 중쇄 도메인을 포함하는 EGFRvIII에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 33에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 항-BCMA 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 항-BCMA 가변 중쇄 도메인을 포함하는 BCMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 98 또는 서열번호 97에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 119 또는 107의 아미노산 서열을 포함하는 항-PSMA 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 118 또는 106의 아미노산 서열을 포함하는 항-PSMA 가변 중쇄 도메인을 포함하는 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 120 또는 108의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 121, 122, 109, 110 또는 111에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD33 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD33 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD33에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 189 또는 190의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 20, 21, 22 또는 23에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 항-CDH19 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 항-CDH19 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CDH19에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 55에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 155, 164, 173 또는 182의 아미노산 서열을 포함하는 항-MUC17 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 154, 163, 172, 또는 172의 아미노산 서열을 포함하는 항-MUC17 가변 중쇄 도메인을 포함하는 MUC17에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 156, 165, 174 또는 183에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 139 또는 144의 아미노산 서열을 포함하는 항-cldn18.2 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 138 또는 143의 아미노산 서열을 포함하는 항-cldn18.2 가변 중쇄 도메인을 포함하는 cldn18.2에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 140 또는 145의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 141, 142, 146 또는 147에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD70 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD70 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD70에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 131에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 제약 제형은 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 완충제는 아세트산염, 글루탐산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 히스티딘, 인산염 및 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산염 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 완충제는 약 5 mM 내지 약 200 mM(또는 약 10 mM 내지 약 50 mM) 범위의 농도로 제형에 존재한다. 일부 구현예에서, 완충제는 10 mM의 농도로 제형에 존재한다.
본 개시내용의 제약 제형은 당류를 포함한다. 일부 구현예에서, 당류는 단당류 또는 이당류이다. 일부 구현예에서, 당류는 당 알코올(예를 들어, 소르비톨)이다. 일부 구현예에서, 당류는 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 당류는 약 1 내지 약 15%(w/V)(또는 약 9 내지 약 12%(w/V) 또는 약 5% 내지 약 12%(w/V) 또는 약 7% 내지 약 12%(w/V)) 범위의 농도로 제형에 존재한다.
본 개시내용의 제약 제형은 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 트리톤 X-100, 폴리옥시에틸렌, PEG 3350, PEG 4000, 또는 이의 조합이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 0.004 내지 약 0.5%(w/V)(또는 약 0.001 내지 약 0.01%(w/V), 또는 약 0.001 내지 약 0.5%(w/V) 또는 약 0.004 내지 약 0.01%(w/V)) 범위의 농도로 제형에 존재한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 150 내지 약 500 mOsm 범위의 삼투압 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 제형은 500 mOsm/L, 450 mOsm/L, 400 mOsm/L, 또는 350 mOsm/L 이하의 삼투압 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 제형은 등장성에 가깝고, 예를 들어, 250~350 mOsm/L이다.
제약 제형은 일부 구현예에서 10 mM의 글루탐산염, 9%(w/V)의 수크로스 및 0.01%(w/V)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 액체 제약 제형의 pH는 5.2이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위의 농도로 제형에 존재한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL 또는 20 mg/mL의 농도로 제형에 존재한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 약 1000 μg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 제형에 존재한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 제약 제형은 액체 제형이다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 본 개시내용의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료가 필요한 대상체의 암을 치료하는 방법이 기재된다.
본 명세서의 다양한 구현예는 다양한 상황 하에서 "포함하는"이라는 언어를 사용하여 제시되지만, "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"이라는 언어를 사용하여 관련된 구현예가 또한 기재될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용은 특징으로 "이루어진" 구현예를 포함하기 위해 특징을 "포함하는" 것으로 기재된 구현예를 고려한다. 단수의 용어는 하나 이상을 지칭하며, 예를 들어, "면역글로불린 분자"는 하나 이상의 면역글로불린 분자를 표시하는 것으로 이해된다는 것을 주의하여야 한다. 이렇게 해서 단수의 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
또한 값의 범위를 기재할 때, 기재하고 있는 특징은 범위 내에서 발견되는 개개 값일 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, "약 pH 4.8 내지 약 pH 5.5의 pH"는 pH 4.6, 5.2, 5.5 등, 및 이러한 값 사이의 임의의 값일 수 있지만, 이들로 제한될 수 없다. 추가적으로, "약 pH 4.8 내지 약 pH 5.5의 pH"는, 당해 제형의 pH가 저장하는 동안 pH 4.8 내지 pH 5.5 범위에서 2의 pH 단위로 변함을 의도하는 것으로 해석되어서는 안되고, 오히려 값은 용액의 pH에 대해 해당 범위에서 선택될 수 있고, pH는 대략 해당 pH에서 완충된 채로 남아있다는 의미로 해석되어서는 안된다.
용어 "약"이 사용될 때, 열거된 숫자에 해당 열거된 숫자의 5%, 10%, 15% 이상을 더하거나 뺀 것을 의미한다. 의도한 실제 변동은 문맥으로부터 결정할 수 있다.
본 명세서에 기재되는 임의의 범위에서, 범위의 종점은 범위에 포함된다. 그러나, 설명은 또한 보다 낮은 그리고/또는 보다 높은 종점이 제외되는 동일한 범위를 고려한다. 본 발명의 추가적인 특징 및 변화는 도면 및 상세한 설명을 포함하는 본 출원의 전문으로부터 당업자에게 분명할 것이며, 모든 이러한 특징은 본 발명의 양태로서 의도된다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 본 발명의 특징은 또한, 특징의 조합이 본 발명의 양태 또는 구현예로서 상기 구체적으로 언급되는지의 여부와 상관없이, 본 발명의 양태로서 의도되는 추가적인 구현예에 재조합될 수 있다. 또한, 본 발명에 중요한 것으로 본 명세서에 기재된 이러한 제한만이 그러한 것으로 간주되어야 하며; 본 명세서에서 중요한 것으로 기재되지 않은 제한이 없는 본 발명의 변형은 본 발명의 양태로 의도된다.
본 명세서에 열거되는 모든 참고문헌은 이들의 전문이 참조로서 포함된다.
도 1은 더 높은 pH 제형에서 가속화된 안정성 연구에서 BiTE-I, BiTE-C, BiTE-D 및 BiTE-G에 대한 환원 모세관 전기영동 소듐 도데실 설페이트(rCE-SDS)에 의한 저분자량(LMW)(%)을 보여주는 그래프이다.
도 2는 가속화된 저장 조건 및 권장된 저장 조건 하에서의 pH 4.2 및 pH 4.8 액체 제형의 BiTE-G에 대한 클리핑 비율을 보여주는 그래프를 제공한다.
도 3a 내지 도 3d는 pH 3.8, pH 4.8, pH, 5.2 및 pH 7.4의 제형에서 BiTE-D 및 BiTE-G의 LMW(%)(rCE에 의해 평가됨)(도 3a 및 도 3b) 및 HMW(%)(SEC에 의해 평가됨)(도 3c 및 도 3d)를 보여주는 그래프를 제공한다.
현재 치료용 생명공학 제품의 고품질 및 내인성 인간 단백질에 대한 재조합 인간 단백질 및 항체의 유사성에 불구하고, 단백질 불안정성은 중요한 문제이다. 재조합 단백질(예를 들어, 항체)을 생성하는 과정은 단편화 또는 클리핑으로 인해 구조적 온전성의 손실을 초래할 수 있다(문헌[Vlasak et al., MAbs, 3:253-263, 2011; Wu et al., FEBS Lett., 588:935-941, 2014]). 치료 단백질의 안정성 및 구조적 온전성을 증가시키기 위한 중요한 요구가 관련 기술 분야에 존재하고, 최적화된 제약 제형은 이렇게 하는 것을 도울 수 있다.
BiTE® 항체 구축물 분자와 같은 특이적 단백질-기반 약제는 장기간에 걸쳐 액체 제형에서 안정하지 않고 특히 가속 온도, 예를 들어 냉장 온도 4℃ 및 그 위에서 안정하지 않다. 본 개시내용의 기초가 되는 일반적인 개념은 본원에 기재된 액체 제약 제형의 이중특이적 항체 구축물의 구조적 온전성이 보다 산성인 pH(즉, 4.8 미만) 또는 보다 염기성인 pH(즉, 5.5 초과)를 갖는 액체 제형과 비교하여 4.8 내지 5.5 범위의 pH에서 개선된다는 발견이다. 본원에 제공된 실시예에 제시된 바와 같이, 4.8 내지 5.5 범위의 pH를 갖는 액체 제형은 액체 제형에서 이중특이적 항체 구축물의 클리핑을 최소화하거나 전혀 발생시키지 않는다(또한, 응집을 최소화하거나 전혀 발생시키지 않는다).
이전에, 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 제형은 pH 4.8 내지 5.5를 갖는 액체 제형에서 본원에서 관찰된 안정성을 나타내기 위해 동결건조될 필요가 있었다(예를 들어, 국제 공개 제WO 2018/114190호 및 제WO 2018/204907호 참고). 국제 공개 제WO 2018/204907호에 기재된 동결건조 제형은 이중특이적 항체 구축물의 안정화에 기인하는 것으로 여겨지는 보존제(예컨대, 클로로부탄올 또는 메틸파라벤, 또는 벤질 알코올)를 포함한다. 일부 경우에, 안정성은 또한 제형의 pH를 낮추는 것과 같은 추가 수단에 의해 달성된다. 예를 들어, 국제 공개 제WO 2018/141910호는 이중특이적 항체 구축물을 포함하고 낮은 pH(즉, pH 4.0)를 갖는 동결건조 제형이 보다 염기성 pH(예를 들어, pH 6 이상)에서 동일한 항체 농도를 갖는 동결건조 제형보다 더 안정적이었다고 개시하고 있다. 대조적으로, 본 개시내용의 실시예에 기재된 최적화된 pH 범위의 확인은 다양한 시점에서 4℃ 이상(최대 40℃)에서 액체 제형으로서 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 제약 제형의 저장을 가능하게 한다.
본 개시내용 내에서, 용어 "안정성", "안정적인" 또는 "안정화"는 구체적으로 제형화, 충전, 운송, 저장 및 투여 중에 제약 제형의 전체적인 구조적 온전성, 그리고 특히 활성 성분(즉, 이중특이적 항체 구축물) 자체의 구조적 온전성에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 제약 제형의 맥락에서 활성 성분의 안정성은 활성 성분의 단편화 및/또는 클리핑의 양에 의해 결정된다. 본원에서 사용되는 "안정적인 수성 제형"은 예를 들어 4℃에서 적어도 4주 저장 시, 이중특이적 항체 구축물의 단편화 또는 클리핑을 최소화하거나 또는 전혀 발생시키지 않는 본 개시내용의 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 액체(즉, 동결건조되지 않은) 제약 제형을 지칭한다. 예시적인 안정적인 수성 제형은 pH 4.8 내지 5.5를 갖는다(예를 들어, pH 5.2). 본원에서 사용되는 "제형" 및 "조성물"은 동의어이다.
본원에서 사용되는 용어 "클리핑" 또는 "단편화"는 일반적으로 단백질 분해에 의한 발현된 단백질의 부분적 절단을 지칭한다. 개시된 제약 제형 내 이중특이적 항체 구축물의 CDR에서의 단편화는 표적에 대한 이중특이적 항체 구축물의 결합에 영향을 미쳐, 결과적으로 이의 효능에 영향을 미칠 가능성이 있다. CDR에서 단편화가 발생하는 이중특이적 항체 구축물에 대한 표적과의 변경된 결합 친화도를 설명하는 보고는 문헌에 거의 없지만, 존재할 경우, CDR 클리핑된 종을 정제하여 시험하지 않는 한, CDR에서의 낮은 수준의 클리핑은 효능 분석에 의한 임의의 검출 가능한 변화를 배제할 수 있을 것이다. 힌지 영역의 단편화는 이중특이적 항체 구축물의 기능에 더 많은 영향을 미칠 수 있다: 생성된 Fab 단편은 Fc 매개 효과기 기능이 없고 감소된 순환 반감기를 가질 것이다; Fc-Fab 단편은 표적 수용체와의 상호작용이 두 개의 Fab 암(arm)을 필요로 하는 경우 강력하지 않을 수 있다. 문헌[Vlasak et al., mAbs, 3:3, 253-263, 2011] 참고.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저분자량(LMW)" 종은 클리핑의 결과로서 이중특이적 항체 구축물의 단편을 지칭한다.
용어 “(단백질) 응집물”은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 일반적으로 목적하는 정의된 종(예를 들어, 단량체) 대신에 더 높은 분자량의 단백질 종, 예컨대 "올리고머" 또는 "다량체"를 포함한다. 이 용어는 본 명세서에서 용어 “고분자량 종” 및 “HMW”와 상호 교환 가능하게 사용된다. 단백질 응집물은 일반적으로 크기(작은 조립체(이량체)에서 큰 조립체(눈에 보이지 않거나(subvisible) 심지어는 눈에 보이는 입자)까지의 범위 및 직경이 나노미터에서 마이크로미터 범위까지의 범위), 모폴로지(대략 구체에서 피브릴형까지), 단백질 구조(네이티브 대 비네이티브/변성됨), 분자간 결합의 유형(공유 대 비공유), 가역성 및 용해성이 상이할 수 있다. 가용성 응집물은 대략 1 내지 100 nm의 크기 범위를 포함하고, 단백질 미립자는 육안으로 보이지 않는(약 0.1 내지 100 .m) 범위 및 가시적(100 .m 초과) 범위를 포함한다. 상기에 언급된 유형의 응집물의 단백질 모두는 일반적으로 이 용어에 의해서 포함된다. 용어 “(단백질) 응집물”은 따라서 2종 이상의 단백질 단량체의 모든 부류의 물리적으로 회합 또는 화학적으로 연결된 비네이티브 종을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "응집"은 예를 들어 반 데르 발스 힘 또는 화학 결합을 통한 분자 사이의 직접적인 상호 인력을 지칭한다. 특히, 용어 "응집"은 단백질이 축적되고 함께 무리를 짓는 것으로 이해된다. 응집물은 무정형 응집물, 올리고머를 포함할 수 있고, 전형적으로 고분자량(HMW) 종, 즉 순수한 생성물 분자보다 더 높은 분자량을 갖는 분자라고 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 0.1~20 mg/mL의 양으로 인간 T 세포 상의 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 구축물, 완충제, 당류 및 계면활성제를 포함하는 제형을 기재하고, 여기서 제형은 4.8 내지 5.5 범위의 pH를 갖는다(예를 들어, pH 5.2).
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 일시적으로 악성 세포와 T 세포를 연결하여 결합된 악성 세포의 T 세포 매개 사멸을 유도하는 방식으로 인간 CDH19, 인간 MSLN, 인간 DLL3, 인간 FLT3, 인간 EGFRvIII, 인간 BCMA, 인간 PSMA, 인간 CD33, 인간 CD19, 인간 CD70, 인간 CLDN18.2 또는 인간 MUC17 중 하나 및 CD3과 공동 결합한다.
제형의 다양한 양태를 이하에 기재한다. 섹션 명칭의 사용은 단지 읽기의 편의를 위한 것이고, 특히 제한하려는 의도는 아니다. 전체 문헌은 통합된 개시내용으로 바라봐지도록 의도되고, 본원에 기재된 특징의 모든 조합이 고려되는 것으로 이해되어야 한다.
항원 결합 단백질
"항원 결합 단백질"은 소정의 표적 항원(예컨대, CD3 및/또는 CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2 또는 MUC17)에 결합하는 도메인을 포함하는 단백질이다. 항원 결합 단백질은 항원 결합 도메인이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진시키는 입체형태를 채택하게 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함한다. 예시적인 양태에서, 항원 결합 단백질은 항체 또는 면역글로불린, 또는 항원 결합 항체 단편이다.
용어 "항체"는 온전한 항원 결합 면역글로불린을 지칭한다. "항체"는 항원 결합 단백질의 유형이다. 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 어느 하나를 포함하는 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 항체일 수 있다. 다양한 구현예에서, 온전한 항체는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함한다. 항체는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. IgG 형식에서, 가변 영역은 일반적으로 약 100개 내지 110개 이상의 아미노산이고, 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하고, 주로 항원 인식을 담당하고, 상이한 항원에 결합하는 다른 항체들 중에서 실질적으로 상이하다. 가변 영역은 전형적으로 적어도 3개의 중쇄 또는 경쇄 CDR(문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, Md.]; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917]; 문헌[Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883] 참고)을 프레임워크 영역(문헌[Kabat et al., 1991]에 의하면, 프레임워크 영역 1~4, FR1, FR2, FR3, 및 FR4로 표기됨; 또한 상기 문헌[Chothia and Lesk, 1987] 참고) 내에 포함한다. 불변 영역은 항체가 면역계의 세포와 분자를 모집할 수 있도록 한다.
일부 구현예에서, 제형의 항체는 이중특이적 항체, 즉, 두 개의 상이한 표적(예를 들어, CD3 및 제2의 상이한 표적)에 결합하는 항체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이중특이적"은 두 개의 상이한 표적 항원에 결합하는 항체 구축물을 지칭하는데, 즉, 이는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하고, 제1 결합 도메인은 하나의 항원 또는 표적(예를 들어, 표적 세포 표면 항원)에 결합하고, 제2 결합 도메인은 다른 항원 또는 표적(예를 들어, CD3)에 결합한다. 따라서, 본 개시내용에 따른 항체 구축물은 두 개의 상이한 항원 또는 표적에 대한 특이성을 포함한다. 용어 "표적 세포 표면 항원"은 세포에 의해 발현되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 구축물에 접근 가능하도록 세포 표면에 존재하는 항원 구조를 지칭한다. 이는 단백질, 바람직하게는 단백질의 세포외 부분, 또는 탄수화물 구조, 바람직하게는 단백질의 탄수화물 구조, 예컨대 당단백질일 수 있다. 이는 바람직하게는 종양 항원이다. 따라서, 본 발명은 또한 다중 특이적 항체 구축물, 예컨대 삼중특이적 항체 구축물을 포함하며, 후자는 3개의 결합 도메인, 또는 3개 초과의(예를 들어, 4, 5개...) 특이성을 갖는 구축물을 포함하는 것이다.
본원에서 이해되는 바와 같이 이중특이적 항체 및/또는 항체 구축물은 종래의 이중특이적 면역글로불린(예를 들어, BsIgG), 첨부된 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG(예를 들어, 경쇄 또는 중쇄의 아미노 또는 카르복시 말단은 부가적인 항원 결합 도메인, 예를 들어 단일 도메인 항체 또는 쌍을 이룬 항체 가변 도메인(예를 들어, Fv 또는 scFv)에 연결됨), BsAb 단편(예를 들어, 이중특이적 단일 쇄 항체), 이중특이적 융합 단백질(예를 들어, 효과기 모이어티에 융합된 항원 결합 도메인), 및 BsAb 접합체를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 예컨대, 다양한 이중특이적 형식을 기재하고 있으며 참조로 본원에 포함되는 문헌[Spiess et al., Molecular Immunology 67(2) Part A: 97-106 (2015)] 참고. 이중특이적 구축물의 예는 다이아바디, 단일 쇄 다이아바디, 탠덤 scFv, 이중특이적 T 세포 관여자(BiTE®) 형식(링커에 의해 연결되는 2개의 단일 쇄 가변 단편(scFv)으로 구성되는 융합 단백질) 및 Fab2 이중특이체뿐만 아니라, 전장 항체를 포함하는 조작된 구축물을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9]; 및 문헌[Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136]; [Wu et al., 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297];[Michaelson et al., 2009, mAbs 1[2]:128-141]; 국제 특허 공개 제2009032782호 및 제2006020258호; 문헌[Zuo et al., 2000, Protein Engineering 13[5]:361-367]; 미국 특허 출원 공개 제20020103345호; 문헌[Shen et al., 2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714]; [Lu et al., 2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672]; 및 [Kontermann, 2012 MAbs 4(2):182](이들 모두는 본원에 명백히 포함됨) 참고.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 제형은 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, T 세포의 표면에서 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인 및 선택적으로, 아미노에서 카르복실 순서로 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인-링커-힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함하는 제3 도메인을 포함하는 이중특이적 항체 구축물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 결합 도메인 각각은 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "결합 도메인"은 표적 분자(항원), 예를 들어, CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2 또는 MUC17 및 CD3 각각의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위와 (특이적으로) 결합/상호작용/인식하는 도메인을 지칭한다. (예를 들어, CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2 또는 MUC17을 인식하는) 제1 결합 도메인의 구조 및 기능, 그리고 바람직하게는 또한 (CD3을 인식하는) 제2 결합 도메인의 구조 및/또는 기능은 항체의, 예를 들어, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능을 기반으로 하고/하거나, 항체 또는 이의 단편의 가변 중쇄(VH) 및/또는 가변 경쇄(VL) 도메인으로부터 유도된다. 바람직하게는, 제1 결합 도메인은 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)의 존재를 특징으로 한다. 제2 결합 도메인은 바람직하게는 또한 표적 결합을 가능하게 하는 항체의 최소 구조적 요건을 포함한다. 더 바람직하게는, 제2 결합 도메인은 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 제1 결합 도메인 및/또는 제2 결합 도메인은 이미 존재하는 (단클론성) 항체로부터의 CDR 서열을 스캐폴드에 접합하기 보다는 파지 디스플레이 또는 라이브러리 선별 방법에 의해 생성되거나 얻을 수 있음이 고려된다.
일부 구현예에서, 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인 및/또는 CD3ε에 결합하는 제2 결합 도메인은 인간 결합 도메인이다. 적어도 하나의 인간 결합 도메인을 포함하는 항체 및 항체 구축물은 설치류(예를 들어, 뮤린, 래트, 햄스터 또는 토끼)와 같은 비인간 가변 및/또는 불변 영역을 갖는 항체 또는 항체 구축물과 관련된 일부 문제를 피할 수 있다. 이러한 설치류 유래 단백질의 존재는 항체 또는 항체 구축물의 빠른 제거를 야기할 수 있거나 또는 환자에 의한 항체 또는 항체 구축물에 대한 면역 반응의 생성을 야기할 수 있다. 설치류 유래 항체 또는 항체 구축물의 사용을 회피하기 위해, 인간 또는 완전한 인간 항체/항체 구축물은 설치류에 인간 항체 기능의 도입을 통해 생성될 수 있고, 따라서 설치류는 완전 인간 항체를 생성한다.
일부 구현예에서, 항원 결합 단백질은 단쇄 항체 구축물을 포함한다. scFv는 가변 중쇄, scFv 링커 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 선택적으로, 가변 경쇄의 C 말단은 scFv 링커의 N 말단에 부착되고, 이의 C 말단은 가변 중쇄의 N 말단에 부착되지만(N-vh-링커-vl-C), 이 형태는 전환될 수 있다(N-vl-링커-vh-C). 대안적으로, 가변 중쇄의 C 말단은 scFv 링커의 N 말단에 부착되고, 이의 C 말단은 가변 경쇄의 N 말단에 부착되지만(N-vl-링커-vh-C), 이 형태는 전환될 수 있다(N-vh-링커-vl-C). 따라서, scFv의 묘사 및 설명에 구체적으로 포함된 것은 어느 방향에서든 이러한 scFv이다.
본 개시내용의 항체 구축물의 적어도 2개의 결합 도메인 및 가변 도메인(VH/VL)은 펩티드 링커(스페이서 펩티드)를 포함할 수 있거나, 또는 포함하지 않을 수 있다. 용어 "펩티드 링커"는 본 발명에 따르면 본 발명의 항체 구축물의 하나의 (가변 및/또는 결합) 도메인 및 다른 (가변 및/또는 결합) 도메인의 아미노산 서열이 서로 연결되게 하는 아미노산 서열을 포함한다. 펩티드 링커는 또한 본 발명의 항체 구축물의 다른 도메인에 제3 도메인을 융합시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 펩티드 링커의 필수 기술적 특징은 임의의 중합 활성을 포함하지 않는다는 점이다. 적합한 펩티드 링커 중에는 미국 특허 제4,751,180호 및 제4,935,233호 또는 제WO 88/09344호에 기재된 것들이 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 펩티드 링커는 또한 본원에 기재된 이중특이적 항체 구축물에 다른 도메인 또는 모듈 또는 영역(예를 들어, 반감기 연장 도메인)을 부착시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 제3 도메인은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하는 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"을 포함한다. 따라서, "Fc 도메인"은 IgA, IgD, 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 이들 도메인에 N 말단인 가요성 힌지를 지칭한다. IgA 및 IgM의 경우, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3(Cγ2 및 Cγ3) 및 Cγ1(Cγ1)과 Cγ2(Cγ2) 사이의 하부 힌지 영역을 포함한다. 이중특이적 항체 구축물은 바람직하게는 IgG 항체(이는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하나 이에 한정되지 않는 여러 서브클래스를 포함함)이다. Fc 영역의 경계가 변할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 카르복실 말단에 대한 잔기 C226 또는 P230을 포함하도록 정의되고, 여기서 넘버링은 카밧에서처럼 EU 지수에 따른다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 하나 이상의 FcγR 수용체 또는 FcRn 수용체에 대한 결합을 변경하기 위해 Fc 영역에 아미노산 변형이 이루어진다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 제형은 인간 CD3 및 인간 CDH19, 또는 인간 CD3 및 인간 MSLN, 또는 인간 CD3 및 인간 DLL3, 또는 인간 CD3 및 인간 FLT3, 또는 인간 CD3 및 인간 EGFRvIII, 또는 인간 CD3 및 인간 BCMA, 또는 인간 CD3 및 PSMA, 또는 인간 CD3 및 인간 CD33, 또는 인간 CD3 및 인간 CD19, 인간 CD3 및 인간 CD70, 또는 인간 CD3 및 인간 MUC17, 또는 인간 CD3 및 인간 CLDN18.2에 결합하는 이중특이적항체 구축물을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 24~29, (b) 서열번호 34~39, (c) 서열번호 78~83, (d) 서열번호 10~15, (e) 서열번호 46~51, (f) 서열번호 88~93, (g) 서열번호 67~72, (h) 서열번호 56~61, (i) 서열번호 112~117, (j) 서열번호 100~105, (k) 서열번호 148~153, 서열번호 157~162, 또는 서열번호 166~171, 또는 서열번호 175~180, (l) 서열번호 132~137, 또는 (m) 서열번호 123~128에 기재된 6개 CDR의 세트를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 30, 40, 84, 16, 17, 52, 94, 73, 62, 118, 154, 163, 172, 181, 106, 138, 143, 또는 129에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 30, 40, 84, 16, 17, 52, 94, 73, 62, 118, 154, 163, 172, 181, 106, 138, 143, 또는 129에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 31, 41, 85, 18, 19, 53, 95, 74, 63, 119, 155, 164, 173, 182, 107, 139, 144, 또는 130에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 서열번호 31, 41, 85, 18, 19, 53, 95, 74, 63, 119, 155, 164, 173, 182, 107, 139, 144, 또는 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 30에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 31에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (b) 서열번호 40에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 41에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (c) 서열번호 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (d) 서열번호 16 또는 17에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 18 또는 19에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (e) 서열번호 52에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 53에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (f) 서열번호 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (g) 서열번호 73에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 74에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (h) 서열번호 62에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 63에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (i) 서열번호 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (j) 서열번호 154, 163, 172 또는 181에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 155, 164, 173 또는 182에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (k) 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (l) 서열번호 138 또는 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 139 또는 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 또는 (m) 서열번호 129에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 1~6에 기재된 6개 CDR의 세트를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 (a) 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD19 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD19 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD19에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 87에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 항-MSLN 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 항-MSLN 가변 중쇄 도메인을 포함하는 MSLN에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 43, 44 또는 45에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 항-DLL3 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 항-DLL3 가변 중쇄 도메인을 포함하는 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 76 또는 77에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 항-FLT3 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 항-FLT3 가변 중쇄 도메인을 포함하는 FLT3에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 65 또는 66에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 항-EGFRvIII 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 항-EGFRvIII 가변 중쇄 도메인을 포함하는 EGFRvIII에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 33에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 항-BCMA 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 항-BCMA 가변 중쇄 도메인을 포함하는 BCMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 98 또는 서열번호 97에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 119 또는 107의 아미노산 서열을 포함하는 항-PSMA 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 118 또는 106의 아미노산 서열을 포함하는 항-PSMA 가변 중쇄 도메인을 포함하는 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 120 또는 108의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 121, 122, 109, 110 또는 111에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD33 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD33 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD33에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 189 또는 190의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 20, 21, 22 또는 23에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 항-CDH19 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 항-CDH19 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CDH19에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 55에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 155, 164, 173 또는 182의 아미노산 서열을 포함하는 항-MUC17 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 154, 163, 172, 또는 172의 아미노산 서열을 포함하는 항-MUC17 가변 중쇄 도메인을 포함하는 MUC17에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 156, 165, 174 또는 183에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 139 또는 144의 아미노산 서열을 포함하는 항-cldn18.2 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 138 또는 143의 아미노산 서열을 포함하는 항-cldn18.2 가변 중쇄 도메인을 포함하는 cldn18.2에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 140 또는 145의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 141, 142, 146 또는 147에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD70 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD70 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD70에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 131에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 10 mg 내지 약 50 mg(또는 약 10 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 50 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 55 mg) 범위의 양으로 본원에 기재된 항원 결합 단백질(예를 들어, 이중특이적 항체 구축물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 또는 약 50 mg의 양으로 이중특이적 항체 구축물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL(또는 약 1 mg/mL 내지 약 8 mg/mL 또는 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL) 범위의 농도로 항원 결합 단백질(예를 들어, 이중특이적 항체 구축물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL 또는 약 20 mg/mL의 농도로 이중특이적 항체 구축물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 약 0.1 내지 약 8 mg/mL(또는 약 0.5 내지 약 5 mg/mL 또는 약 1 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 3 내지 약 6 mg/mL) 범위의 농도로 이중특이적 항체 구축물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 약 0.1 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 또는 약 8 mg/mL의 농도로 이중특이적 항체 구축물을 포함한다.
완충제
본 발명의 제약 제형은 선택적으로 아세트산염, 글루탐산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 히스티딘, 인산염, 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산염 또는 이의 조합일 수 있는 완충제를 포함한다.
완충제는 종종 제형에서 pH를 제어하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 완충제는 액체 제형의 pH를, 제형에서 이중특이적 항체 구축물의 클리핑 및 응집 비율을 감소시키는 pH로 유지하는 농도로 첨가된다. 일부 구현예에서, 액체 제형의 pH는 약 pH 4.8 내지 pH 5.5, 또는 약 pH 4 내지 pH 5.5, 또는 약 pH 5.2이다. 제형에 대한 pH의 효과는 가속화된 안정성 연구 및 열량 측정 선별 연구와 같은 몇몇 접근법 중 임의의 한 가지 이상을 사용하여 특성규명될 수 있다(문헌[Remmele R.L. Jr., et al., Biochemistry, 38(16): 5241-7 (1999)]).
제형에 존재하는 완충제 시스템은 생리적으로 적합하고 목적하는 pH(예를 들어, 4.8 내지 5.5, 또는 5.2)를 유지하도록 선택된다.
완충제는 제형의 pH를 사전 결정한 수준으로 유지하는 데 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 약 0.1 mM 내지 약 1000 mM(1 M), 또는 약 5 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재할 수 있다. 적합한 완충제 농도는 약 200 mM 이하의 농도를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형 중의 완충제는 약 190 mM, 약 180 mM, 약 170 mM, 약 160 mM, 약 150 mM, 약 140 mM, 약 130 mM, 약 120 mM, 약 110 mM, 약 100 mM, 약 80 mM, 약 70 mM, 약 60 mM, 약 50 mM, 약 40 mM, 약 30 mM, 약 20 mM, 약 10 mM 또는 약 5 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 완충제의 농도는 적어도 0.1, 0.5, 0.7, 0.8 0.9, 1.0, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 700 또는 900 mM이다. 일부 구현예에서, 완충제의 농도는 1, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90 mM 내지 100 mM이다. 일부 구현예에서, 완충제의 농도는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 또는 40 mM 내지 50 mM이다. 일부 구현예에서, 완충제의 농도는 약 10 mM이다.
계면활성제
본원에 기재된 제약 제형은 계면활성제를 포함한다. 예시적인 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 트리톤 X-100, 폴리옥시에틸렌, PEG 3350, PEG 4000, 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 제약 제형은 개별적으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001% 내지 약 5% w/v(또는 약 0.001% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.004 내지 약 0.5% w/v 또는 약 0.001 내지 약 0.01% w/v 또는 약 0.004 내지 약 0.01% w/v)의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 계면활성제를 적어도 0.001, 적어도 0.002, 적어도 0.003, 적어도 0.004, 적어도 0.005, 적어도 0.007, 적어도 0.01, 적어도 0.05, 적어도 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.3, 적어도 0.4, 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1.0, 적어도 1.5, 적어도 2.0, 적어도 2.5, 적어도 3.0, 적어도 3.5, 적어도 4.0, 또는 적어도 4.5% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001% 내지 약 0.5% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001 내지 약 0.01% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001 내지 약 0.01% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 내지 약 0.5% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 약 0.001% 내지 약 0.01% w/v의 농도로 혼입되는 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고, 폴리소르베이트 80은 약 0.01% w/v의 농도로 존재한다.
당류
본원에 기재된 제약 제형은 당류를 포함한다. 일부 구현예에서, 당류는 단당류 또는 이당류이다. 일부 구현예에서, 당류는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서, 제약 제형은 당류를 약 0.01% 내지 약 40% w/v, 또는 약 00.1% 내지 약 20% w/v, 또는 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 12 %, 또는 약 7% 내지 약 12% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 제형은 적어도 1종의 당류를 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 제형은 적어도 1종의 당류를 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 제형은 적어도 1종의 당류를 약 1% 내지 약 15% w/v의 농도로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제약 제형은 적어도 1종의 당류를 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 10.5%, 약 11%, 약 11.5%, 또는 약 12% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 제약 제형은 적어도 1종의 당류를 약 7% 내지 약 12% w/v의 농도로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 당류는 제형에서 약 9% w/v의 농도이다. 일부 구현예에서, 당류는 수크로스이고, 제형에 약 9% 내지 약 12% w/v 범위로 존재한다.
일부 구현예에서, 제약 제형은 10 mM의 글루탐산염, 9%(w/V)의 수크로스 및 0.01%(w/V)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 제약 제형의 pH는 5.2이다.
일부 구현예에서, 제약 제형은 10 mM의 아세트산염, 9%(w/V)의 수크로스 및 0.01%(w/V)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, 제약 제형의 pH는 5.2이다.
안정성
실시예에 기재된 바와 같이, 최적화된 pH 범위(pH 4.8~pH 5.2)의 확인은 다양한 시점에서 4℃ 및 40℃ 모두에서 액체 제형으로서 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 제약 제형의 저장을 가능하게 한다. 이중특이적 항체 구축물의 안정성은 여러 방식으로 정량화할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 제형의 안정성은 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC), 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHPLC), 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피(CE-HPLC), 동적 광산란, 분석적 초원심분리(AUC), 장 흐름 분획법(FFF), 등전점 전기영동 및 이온 교환 크로마토그래피(IEX)를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 항체 제형의 안정성은 소듐-도데실 설페이트 모세관 전기영동(CE-SDS) 및/또는 소듐-도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 측정된 부분 해리를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 제형의 안정성은 환원 모세관 전기영동-소듐 도데실 설페이트(rCE-SDS)에 의해 평가된다. rCE-SDS 방법은 환원 조건 하에서 중쇄(HC), 경쇄(LC), 비당화 HC(NGHC) 및 기타 소수의 피크 종 및 그룹을 분리한다.
일부 구현예에서, 제형의 안정성은 이중특이적 항체 구축물의 고분자량(HMW) 종의 양 또는 다양한 시점에서 저장 조건 하에 이중특이적 항체 구축물의 HMW 종의 양의 증가 속도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, HMW 종의 양은 대략 2~8℃(예를 들어, 4℃) 또는 40℃에서 저장하는 동안 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 또는 2년에 결정된다. 일부 구현예에서, HMW 종의 증가 속도는 대략 2~8℃(예를 들어, 4℃) 또는 40℃에서 저장하는 동안 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 또는 2년에 결정된다. 일부 구현예에서, 제형 중 이중특이적 항체 구축물의 HMW 종은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 제형 중 이중특이적 항체 구축물의 HMW 종은 SE-UHPLC에 의해 측정된다.
이중특이적 항체 구축물의 안정성 및 이중특이적 항체 구축물의 안정성을 유지하는 제형의 능력은 장기간(예를 들어, 몇 주 또는 몇 달)에 걸쳐 평가될 수 있다. 제형의 맥락에서, 안정적인 제형은 그 안의 이중특이적 항체 구축물이 저장 시 및 공정, 예를 들어, 동결/해동, 기계적 혼합 및 동결건조 중에 그의 물리적 및/또는 화학적 온전성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 제형이다. 이중특이적 항체 구축물 안정성은 예를 들어 고분자량(HMW) 응집물의 수준 및/또는 형성 속도, 전하 프로파일의 이동 및 입자 크기의 변화를 측정함으로써 평가할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 이중특이적 항체 구축물의 임의의 특정 종의 상대적인 값, 예컨대, 온전한 BiTE® 분자 또는 주요 종, 또는 고분자량(HMW) 종(즉, 응집물), 또는 저분자량(LMW) 종(즉, 단편)은 총 생성물의 각 값과 관련하여 표시된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 10% 이하(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)가 제형에서 HMW 종으로 존재한다. 일부 구현예에서, 제형에서 HMW 종의 양은 2~8℃에서 1개월 이상(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년) 저장 시 10% 미만(예를 들어, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% 이하)으로 증가한다. 일부 구현예에서, 제형에서 HMW 종의 양은 40℃에서 1개월 이상(예를 들어, 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 또는 1년) 저장 시 10% 이하(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)로 증가한다. 일부 구현예에서, 제형 중 이중특이적 항체 구축물의 HMW 종은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 제형 중 이중특이적 항체 구축물의 HMW 종은 SE-UHPLC에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 제형의 안정성은 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 종의 양 또는 다양한 시점에서 저장 조건 하에 이중특이적 항체 구축물의 LMW 종의 양의 증가 속도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, LMW 종의 양은 대략 2~8℃에서 저장하는 동안 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년에 결정된다. 일부 구현예에서, LMW 종의 양은 저장하는 동안 또는 40℃에서 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 또는 1년에 결정된다. 일부 구현예에서, LMW 종의 증가율은 대략 2~8℃에서 저장하는 동안 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년에 결정된다. 일부 구현예에서, LMW 종의 증가율은 저장하는 동안 또는 40℃에서 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 또는 1년에 결정된다. 일부 구현예에서, 제형 중 이중특이적 항체 구축물의 LMW 종은 rCE-SDS에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체 구축물의 10% 이하(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)가 제형에서 LMW 종으로 존재한다. 일부 구현예에서, 제형에서 LMW 종의 양은 2~8℃에서 1개월 이상(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년) 저장 시 10% 미만(예를 들어, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% 이하)으로 증가한다. 일부 구현예에서, 제형에서 LMW 종의 양은 40℃에서 1개월 이상(예를 들어, 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월, 또는 1년) 저장 시 10% 이하(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)로 증가한다. 일부 구현예에서, 제형 중 이중특이적 항체 구축물의 LMW 종은 rCE-SDS에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 제형에서 온전한 BiTE® 분자(즉, 주요 피크 종)의 백분율은 제형에서 총 단백질 함량의 90% 초과(90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)이다.
일 구현예에서, 액체 제형은 약 2~8℃에서 1개월 저장 시 안정적이고, 온전한 BiTE® 분자(즉, 주요 피크 종)의 백분율은 제형에서 총 단백질 함량의 95% 초과이다. 또 다른 구현예에서, 액체 제형은 약 40℃에서 1개월 저장 시 안정적이고, 온전한 BiTE® 분자(즉, 주요 피크 종)의 백분율은 제형에서 총 단백질 함량의 95% 초과이다.
본원에 기재된 제형의 안정성은 또한 크기 분포, 예를 들어, 항체의 전하 변이체 피크의 양의 변화를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제형 중 산성 피크(예를 들어, 탈아미드화, 상대적으로 더 낮은 등전점(pI)을 갖는 전하 변이체)의 양은 4℃에서 적어도 1개월(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 저장 시 2% 미만(예를 들어, 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5% 이하)으로 증가한다. 일부 구현예에서, 제형 중 염기성 피크(예를 들어, 상대적으로 더 높은 pI를 갖는 전하 변이체)의 양은 4℃에서 적어도 1개월(예를 들어, 1개월, 3개월, 6개월 또는 12개월) 저장 시 6% 미만(예를 들어, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)으로 증가한다.
일부 구현예에서, 제형 중 산성 피크의 양은 4℃에서 적어도 1주(예를 들어, 1주, 2주, 1개월 또는 3개월) 저장 시 30% 미만(예를 들어, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 4%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)으로 증가한다. 일부 구현예에서, 제형 중 염기성 피크(예를 들어, 상대적으로 더 높은 pI를 갖는 전하 변이체)의 양은 4℃에서 적어도 1주(예를 들어, 1주, 2주, 1개월 또는 3개월) 저장 시 15% 미만(예를 들어, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 4%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하)으로 증가한다.
본원에 기재된 액체 제형의 안정성은 또한 저장 조건 하에 액체 제형에서 이중특이적 항체 구축물의 상대적 효능 수준을 결정함으로써 평가할 수 있다. 이중특이적 항체 구축물의 상대적 효능은 예를 들어, 암종 세포주에서 발광 손실에 의한 세포 사멸을 측정하는 세포 기반 생물검정에 의해 결정할 수 있다. 시험 샘플의 생물학적 활성은 시험 샘플 반응을 참조 표준과 비교하여 결정한다(상대적 효능). 일부 구현예에서, 제형에서 이중특이적 항체 구축물의 상대적인 효능은 실시예 3에서 기재된 바와 같이 평가 시 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 30%를 초과한다(예를 들어, 약 35%, 40%, 50%, 55%, 60% 이상).
제형의 치료적 용도
본원에 기재된 제형은 암의 치료, 개선이 필요한 대상체의 암 치료, 개선에서 제약 제형으로서 유용하다. 용어 “~가 필요한 대상체” 또는 “치료가 필요한" 대상체는 장애를 이미 지니고 있는 대상체뿐만 아니라 장애가 예방될 대상체를 포함한다. ~가 필요한 대상체 또는 "환자"는 예방적 또는 치료적 처치 중 하나를 받는 인간 및 다른 포유류 대상체를 포함한다. 용어 "치료"는 치료적 처치와 예방적 또는 방지적 조치를 지칭한다. 치료는 질환, 질환의 증상 또는 질환에 대한 소인을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 해소, 개선, 개량하거나 이에 영향을 미치는 것을 목적으로 하여, 질환/장애, 질환/장애의 증상, 또는 질환/장애에 대한 소인이 있는 환자의 신체, 단리된 조직 또는 세포에 제형을 적용하거나 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개선"은 필요한 대상체에게 본원에 기재된 항원 결합 단백질을 포함하는 제형을 투여하는 것에 의한 본 명세서에서 이하에 명시된 바와 같은 종양 또는 암 또는 전이성 암을 앓는 환자의 질환 상태의 임의의 개선을 지칭한다. 이러한 개선은 또한 환자의 종양 또는 암 또는 전이성 암의 진행의 둔화 또는 중단으로서 보일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 필요한 대상체에게 본원에 기재된 항원 결합 단백질(즉, 이중특이적 항체 구축물)을 포함하는 제형을 투여하는 것에 의한 본 명세서에서 이하에 명시된 바와 같은 종양 또는 암 또는 전이성 암을 앓는 환자의 발생 또는 재발의 회피를 의미한다.
본 개시내용은 치료적 유효량의, 본원에 기재된 재조합 단백질 또는 제약 제형을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정 구현예에서, 암은 고형 종양이다.
일부 구현예에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 위암, 두부/경부 편평세포 암종, 입술 및 구강암, 간암, 폐 편평세포 암종, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암(NSCLC), 비흑색종 피부암, 난소암, 구강암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 육종, 소세포 폐암(SCLC), 두경부 편평세포 암종(SCCHN), 삼중 음성 유방암 또는 갑상선암이다.
일부 구현예에서, 암은 부신피질 종양, 폐포 연부 육종, 암종, 연골육종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소형 원형 세포 종양, 내분비 종양, 내배엽동 종양, 상피성 혈관내피종, 유잉 육종, 생식 세포 종양, 간모세포종, 간세포 암종, 흑색종, 신종, 신경모세포종, 비횡문근육종 연조직 육종(NRSTS), 골육종, 척수주위 육종, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 활액막 육종 또는 윌름스 종양이다
일부 구현예에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
일부 구현예에서, 암은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 호지킨 림프종(HL), 외투 세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 비호지킨 림프종(NHL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)이다.
실제로, 치료할 수 있는 암에는 폐포 횡문근육종, 뼈암, 항문암, 항문관암 또는 항문직장암, 눈암, 간내 담관암, 관절암, 경부암, 담낭암, 또는 흉막암, 코암, 비강암 또는 중이암, 구강암, 외음부암, 식도암, 위장관 카르시노이드 종양, 하인두암, 후두암, 비인두암, 복막암, 장막암, 장간막암, 인두암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 요관암 및 방광암이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
투여 경로
바람직하게는, 제약 제형은 비경구로, 예를 들어, 정맥내로, 피하로 또는 근육내로 투여된다. 비경구 투여는 주사, 예컨대 볼루스 주사에 의해, 또는 주입, 예컨대 지속 주입에 의해 달성될 수 있다. 투여는 장기간 방출을 위해 데포를 통해 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 초회 볼루스 다음에 약물 제품의 치료적 순환 수준을 유지하기 위한 지속적 주입에 의해 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 제형은 1회 용량으로서 투여된다. 제약 제형은 의학 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 제약 제형을 투여하기 위한 의학적 장치의 예는 미국 특허 제4,475,196호; 제4,439,196호; 제4,447,224호; 제4,447, 233호; 제4,486,194호; 제4,487,603호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제5,064,413호; 제5,312,335호; 제5,312,335호; 제5,383,851호; 및 제5,399,163호에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 적합한 제형의 중단되지 않은 투여를 고려한다. 비제한적 예로서, 중단되지 않은 또는 실질적으로 중단되지 않은, 즉, 연속 투여는 환자의 신체 내로의 치료제의 유입을 측정하기 위해 환자에 의해 착용되는 소형 펌프 시스템에 의해 실현될 수 있다. 제약 제형은 상기 펌프 시스템을 이용하여 투여될 수 있다. 이러한 펌프 시스템은 일반적으로 관련 기술 분야에 공지되어 있으며, 주입될 치료제를 함유하는 카트리지의 주기적 교환에 통상적으로 의존한다. 이러한 펌프 시스템에서 카트리지를 교환할 때, 환자 신체 내로 치료제의 다른 중단되지 않은 흐름의 일시적 중단이 계속해서 일어날 수 있다. 이러한 경우에, 카트리지 대체 전의 투여 단계 및 카트리지 대체 후의 단계는 본 발명의 제약 수단의 의미 내에서 여전히 고려될 것이며, 본 발명의 방법은 이러한 치료제의 한 번의 "중단되지 않은 투여"를 함께 구성한다.
제형의 연속적 또는 중단되지 않은 투여는 저장소 밖으로 유체를 내보내기 위한 유체 구동 기계 및 구동 기계를 작동시키기 위한 작동 기계를 포함하는 유체 전달 장치 또는 소형 펌프 시스템에 의한 정맥내 또는 피하 투여일 수 있다. 피하 투여를 위한 펌프 시스템은 환자의 피부를 관통하기 위한, 그리고 환자의 신체 내로 적합한 제형을 전달하기 위한 바늘 또는 캐뉼라를 포함할 수 있다. 상기 펌프 시스템은 정맥, 동맥 또는 혈관과 독립적으로 환자의 피부에 직접 고정 또는 부착될 수 있고, 이에 의해 펌프 시스템과 환자의 피부 사이에 직접적인 접촉을 허용한다. 펌프 시스템은 24시간에서 수 일 동안 환자의 피부에 부착될 수 있다. 펌프 시스템은 작은 용적을 위한 저장소에 의해 작은 크기를 가질 수 있다. 비제한적 예로서, 투여될 적합한 제약 제형에 대한 저장소의 용적은 0.1 내지 50　ml일 수 있다.
키트
추가적인 양태로서, 대상체에게 투여하기 위한 용도를 용이하게 하는 방식으로 패키징된 본 명세서에 기재된 1종 이상의 제약 제형을 포함하는 키트가 본 명세서에 기재된다. 일 구현예에서, 이러한 키트는, 선택적으로 용기에 첨부되거나 방법을 실행함에 있어서 화합물 또는 제형의 사용을 기재하는 패키지에 포함된 라벨이 있는 용기, 예컨대, 밀봉 보틀, 베셀(vessel), 일회용 또는 다회용 바이알, 사전충전 주사기, 또는 사전충전 주사 장치에 패키징된 본 명세서에 기재된 제형(예를 들어, 본원에 기재된 항체를 포함하는 제형)을 포함한다. 일 양태에서, 제형은 단위 투약 형태로 패키징된다. 키트는 특정 투여 경로에 따라 제형을 투여하는 데 적합한 장치를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 본 명세서에 기재된 항체 또는 본 명세서에 기재된 제형의 용도를 기재하는 라벨을 포함한다.
본 명세서에 기재된 제약 제형은 다양한 형태, 예를 들어, 고체, 액체, 동결물, 기체 또는 동결건조된 형태로 제형화될 수 있고, 특히 연고, 크림, 경피 패치, 젤, 분말, 정제, 용액, 에어로졸, 과립, 환제, 현탁물, 에멀션, 캡슐, 시럽, 액체, 엘렉시르, 추출물, 팅크제(tincture) 또는 유체 추출물의 형태일 수 있다.
일반적으로, 즉, 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 요망되는 투여량에 따라, 다양한 저장 및/또는 투여 형태가 본 발명의 제약 제형에 대해서 예상될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd edition, Oslo, A., Ed., (2012)] 참고). 당업자는 이러한 특정 투여 형태의 선택이, 예를 들어 본 발명의 항체의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도 및 생체 내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다는 것을 인지할 것이다.
예를 들어, 제약 제형 내 주요 비히클 또는 담체는 자연에서 수성 또는 비수성일 수 있다. 적합한 비히클 또는 담체는 비경구 투여를 위해 제형 중에서 통상적인 다른 물질로 보충될 가능성이 있는 주사용수, 생리적 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수는 추가적인 예시적 비히클이다.
실시예
재료 및 방법
의약품의 중요한 품질 속성을 모니터링하기 위해 안정성 샘플을 다양한 기술을 사용하여 분석하였다. 가속화된 조건에서 다음의 안정성 표시 분석을 수행하였다: 각각 응집을 모니터링하기 위한 SE-UHPLC(크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피), 클리핑을 모니터링하기 위한 rCE-SDS 및 다속성 방법(Multi-Attribute Method, MAM), 가시적 입자 분석을 위한 시각적 외관.
크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHPLC)는 유체역학적 용적의 차이에 따라 단백질을 분리한다. 더 큰 유체역학적 용적을 가진 분자는 더 작은 용적을 가진 분자보다 더 빨리 용리된다. 샘플을 SE-UHPLC 컬럼(BEH200, 4.6 x 300 mm, (Waters Corporation, 186005226))에 로딩하고 등용매로 분리하고 용리액을 UV 흡광도로 모니터링한다. 순도는 전체 통합 영역과 비교하여 분리된 각 성분의 백분율을 계산하여 결정된다. SE-UHPLC 설정은 다음과 같다: 유속: 0.4 mL/분, 실행 시간: 12분, UV 검출: 280 nm, 컬럼 온도: 주위, 표적 단백질 부하: 6 μg, 단백질 호환 플로우 셀: 5 mm.
환원 모세관 전기영동 - 소듐 도데실 설페이트(rCE-SDS)는 환원 및 변성 조건 하에서 유체역학적 크기의 차이에 따라 단백질을 분리한다. 단백질 종은 음이온성 세제인 SDS에 결합되고 SDS 겔 완충액으로 채워진 베어 융합 실리카 모세관에 전기역학적으로 주입된다. 전압이 모세관에 가해지고, SDS 코팅된 단백질이 친수성 고분자 기반 용액에서 이동의 차이에 의해 분리된다. 단백질은 UV 검출 창을 통과할 때 광다이오드 어레이(PDA) 검출기에 의해 검출된다. 순도는 도달 성분의 수정된 피크 면적 백분율을 결정하여 평가된다. rCE-SDS 방법은 환원 조건 하에서 중쇄(HC), 경쇄(LC), 비당화 HC(NGHC) 및 기타 소수의 피크 종 및 그룹을 분리한다.
실시예 1 - 증가된 pH는 CE-SDS에 의해 평가한 LMW 종의 백분율을 감소시켰다
다양한 pH(pH 4.2, 4.8 및 5.5)에서 다음 제형의 BiTE®-I, BiTE®-C, BiTE®-D 및 BiTE®-G 각각의 안정성을 가속화된 안정성 연구에서 평가하였다. 제형을 40°C에서 1개월 저장한 후, LMW 종의 수준을 환원 모세관 전기영동 소듐 도데실 설페이트(rCE-SDS)로 분석하였다:
시험한 액체 제형: 1 mg/mL의 BiTE 분자, 10 mM의 L-글루탐산, 9% (w/v)의 수크로스, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 80.
도 1 및 아래 표 1에 제시된 바와 같이 pH 4.8 및 pH 5.2의 액체 제형은 동일한 저장 조건에서 저장된 pH 4.2의 액체 제형과 비교할 경우 40℃에서 1개월 저장 후 LMW 종의 백분율이 감소하였다.
Figure pct00001
실시예 2 - MAM에 의한 LMW 종의 평가
pH 4.2, pH 4.8 및 pH 7.4의 (실시예 1에 기재된) 액체 제형에서 BiTE-G의 클리핑 백분율을 40℃에서 1개월 저장 후 MAM(다속성 방법론)에 의해 평가하였다. 간단히 설명하면, 샘플을 30 kDa MWCO 스핀 필터에서 포획하고 변성, 환원시킨 후, 필터에서 알킬화하였다. 이어서, 샘플을 소화 완충액으로 완충액 교환한 후, 트립신으로 소화시켰다. 소화된 샘플을 원심분리하고, 트립신 분해된 펩티드를 포획했다. 그 후, 인간 호중구 엘라스타제를 사용하여 필터 상에서 순차적 소화를 수행하였고, 생성된 펩티드를 수집하고 트립신 분해된 펩티드와 합하였다. 아세트산염 완충제(pH 4.8) 중 8 M 구아니딘을 첨가하여 소화를 ?칭하였다. 그 후, Agilent 1290 UPLC(Waters BEH C18 컬럼) 및 데이터 의존적 수집을 사용하는 Thermo Q Exactive Biopharma를 사용하여 LC-MS로 펩티드를 분석하였다. 생성된 데이터를 MassAnalyzer로 검색하여 서열 범위를 결정하고 Skyline 워크북을 사용하여 정량화를 수행하였다. 관찰된 화학적 변형은 상업적으로 허용되는 범위에 속했다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 3 - BiTE 분자®는 4.2보다 높은 pH에서 효능을 유지한다
또한, pH 4.2 및 pH 4.8의 (실시예 1에 기재된) 액체 제형에서 BiTE®-G의 상대적 효능을 2~8℃에서 2년 동안 저장한 후에 평가하였다. 간단히 설명하면, BiTE®-G의 효능을 암종 세포주에서 발광 손실에 의한 세포 사멸을 측정하는 세포 기반 생물검정에 의해 측정하였다. 시험 샘플의 생물학적 활성은 시험 샘플 반응을 참조 표준과 비교하여 결정하였다(상대적 효능). 이 검정은 pH 4.2와 pH 4.8 모두에서 액체 제형의 BiTE®-G가 2~8℃에서 2년 동안 저장 후 허용 가능한 수준의 효능을 나타냄을 입증했다.
실시예 4 - BiTE® 분자의 클리핑 비율은 상이한 pH에서 달라진다
pH 4.2 및 pH 4.8의 (실시예 1에 기재된) 액체 제형에서 BiTE®-G에 대한 클리핑 비율을 rCE-SDS에 의해 평가하였다. 도 2 및 아래 표 2에 제시된 바와 같이, pH 4.8의 액체 제형은 40℃에서 1개월 저장 시 pH 4.2의 액체 제형에 비해 클리핑 수준이 27% 감소하였다. 2~8℃에서 2년 동안 저장 시 pH 4.2의 액체 제형과 비교하여 pH 4.8의 액체 제형에서도 클리핑 수준의 29%의 감소가 관찰되었다.
Figure pct00002
실시예 5 - SE-UHLPC에 의한 HMW 종의 평가
1개월, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 및 2년 동안 2~8℃ 또는 -30℃에서 저장 후, pH 4.2 및 pH 4.8의 BiTE®-G를 포함하는, 실시예 1에 기재된 액체 제형에서, 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHLPC)에 의해 고분자량(HMW) 종의 백분율을 평가하였다. 분석은 pH 4.2 제형과 pH 4.8 제형 모두에서 BiTE®-G에 대해 관찰된 HMW 백분율이 모든 시험한 시점에서 2~8℃의 저장 조건에서 0.35% 미만임을 보여주었다(데이터는 제시되지 않음). 또한, 분석은 pH 4.2 제형과 pH 4.8 제형 모두에서 BiTE®-G에 대해 관찰된 HMW 백분율이 모든 시험한 시점에서 -30℃의 저장 조건에서 1.3% 미만임을 보여주었다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 6 - 다양한 저장 조건에서 LMW 및 낮은 HMW의 평가
다양한 액체 제형에서 BiTE®-G 및 BiTE®-D의 LMW 및 HMW 종의 백분율을 아래에 기재된 각 제형에서 평가하였다. LMW(%)는 환원 모세관 전기영동(rCE)에 의해 결정하였고, HMW(%)는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정하였다. 시험한 액체 제형은 다음과 같았다:
제형 A: 1 mg/mL의 BiTE® 분자, 10 mM의 L-글루탐산, 9% (w/v)의 수크로스, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 80, pH 3.8;
제형 B: 1 mg/mL의 BiTE® 분자, 10 mM의 L-글루탐산, 9% (w/v)의 수크로스, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 80, pH 4.8;
제형 C: 1 mg/mL의 BiTE® 분자, 10 mM의 L-글루탐산, 9% (w/v)의 수크로스, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 80, pH 5.2;
제형 D: 1 mg/mL의 BiTE® 분자, 10 mM의 아세트산염, 9% (w/v)의 수크로스, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 80, pH 5.2;
제형 E: 1 mg/mL의 BiTE® 분자, 10 mM의 인산염, 9% (w/v)의 수크로스, 0.01% (w/v)의 폴리소르베이트 80, pH 7.4.
결과는 도 3a 내지 도 3d 및 아래 표 3 내지 6에 제시된 바와 같다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
도 3a 내지 도 3d에 제시된 바와 같이, 제형 B(pH 4.8) 및 제형 C(pH 5.2)는 4주 동안 4℃ 및 40℃에서 저장 후, 제형 A(pH 3.8) 및 제형 E(pH 7.4)와 비교하여 LMW 및 HMW 종의 가장 낮은 백분율을 나타내었다. 제형 D(pH 5.2)는 또한 LMW 및 HMW의 낮은 백분율을 나타내어, 제형의 완충제 선택이 BiTE® 분자의 단편화에 영향을 미치지 않음을 입증했다. 이 실시예에서 제공된 데이터는 제형 내의 완충제와 관계 없이, 최적화된 pH 범위(pH 4.8~pH 5.5)의 확인이 다양한 시점에서 4℃ 및 40℃ 모두에서 액체 제형으로서 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 제약 제형의 저장을 가능하게 함을 입증한다.
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 690 695 700 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 705 710 715 720 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly 725 730 735 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 740 745 750 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 755 760 765 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 770 775 780 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 785 790 795 800 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 805 810 815 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 820 825 830 Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu 835 840 845 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 850 855 860 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 865 870 875 880 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 885 890 895 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Ala Gly Ile Ile Gly Thr Ile Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Leu 130 135 140 Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile 145 150 155 160 Thr Cys Ser Gly Asp Arg Leu Gly Glu Lys Tyr Thr Ser Trp Tyr Gln 165 170 175 Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Leu Leu Val Ile Tyr Gln Asp Thr Lys 180 185 190 Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn 195 200 205 Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp 210 215 220 Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Glu Ser Ser Thr Val Val Phe Gly Cys Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 500 505 510 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 515 520 525 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 530 535 540 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 545 550 555 560 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 565 570 575 Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr 580 585 590 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 595 600 605 Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 610 615 620 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 625 630 635 640 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 645 650 655 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 660 665 670 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 675 680 685 Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 690 695 700 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 705 710 715 720 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly 725 730 735 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 740 745 750 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 755 760 765 Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 770 775 780 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 785 790 795 800 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 805 810 815 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys 820 825 830 Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val 835 840 845 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 850 855 860 Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 865 870 875 880 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 885 890 895 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 900 905 910 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 915 920 925 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 930 935 940 Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 945 950 955 960 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 965 970 975 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 980 985 <210> 189 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 189 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Cys Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 245 250 <210> 190 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 190 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Ile Arg Asn Leu Gly Gly Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys 145 150 155 160 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Thr Asn Lys Asn Ser Leu 165 170 175 Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu Ser 180 185 190 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Pro Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala His Phe Pro Ile Thr 225 230 235 240 Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 245 250

Claims (32)

  1. 안정적인 수성 제약 제형으로,
    (a) 이중특이적 항체 구축물,
    (b) 당류,
    (c) 계면활성제 및
    (d) 완충제를 포함하고,
    pH가 약 4.8 내지 약 5.5인 제형.
  2. 제1항에 있어서, pH가 약 4.8 내지 약 5.3인 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 약 5.2인 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 당류는 단당류 또는 이당류인, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 당류는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨인, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제인, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 또는 트리톤 x-100인, 제형.
  8. 제7항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80인, 제형.
  9. 제7항에 있어서, 계면활성제는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407인, 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 아세트산염 완충제, 글루탐산염 완충제, 시트르산염 완충제, 락트산 완충제, 숙신산염 완충제, 타르타르산염 완충제, 푸마르산염 완충제, 말레산염 완충제, 히스티딘 완충제, 또는 인산염 완충제인, 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도의 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 제형.
  12. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물은 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포 표면 상의 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 것인, 제형.
  13. 제12항에 있어서, 아미노에서 카르복실 순서로 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인-링커-힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함하는 제3 도메인을 추가로 포함하는 제형.
  14. 제13항에 있어서, 제1 및 제2 결합 도메인 각각은 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 것인, 제형.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물은 단일 쇄 항체 구축물인, 제형.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 세포 표면 항원은 CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFR, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, MUC17 또는 CLDN18.2인, 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물의 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 24~29, (b) 서열번호 34~39, (c) 서열번호 78~83, (d) 서열번호 10~15, (e) 서열번호 46~51, (f) 서열번호 88~93, (g) 서열번호 67~72, (h) 서열번호 56~61, (i) 서열번호 112~117, (j) 서열번호 100~105, (k) 서열번호 148~153, 서열번호 157~162, 서열번호 166~171, 또는 서열번호 175~180, (l) 서열번호 132~137, 또는 (m) 123~128에 기재된 6개 CDR의 세트를 포함하는 것인, 조성물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물의 제2 결합 도메인은 서열번호 1~6에 기재된 6개 CDR의 세트를 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 결합 도메인은
    (a) 서열번호 30에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 31에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (b) 서열번호 40에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 41에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (c) 서열번호 84에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 85에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (d) 서열번호 16 또는 17에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 18 또는 19에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (e) 서열번호 52에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 53에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (f) 서열번호 94에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 95에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (g) 서열번호 73에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 74에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (h) 서열번호 62에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 63에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (i) 서열번호 118에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (j) 서열번호 154, 163, 172, 또는 181에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 155, 164, 173 또는 182에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (k) 서열번호 106에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역;
    (l) 서열번호 138 또는 143에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 139 또는 144에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 또는
    (m) 서열번호 129에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 130에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 조성물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 조성물.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물은 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 33, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 55, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 55, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 131, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 156, 서열번호 165, 서열번호 174, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 또는 서열번호 188에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 10% 미만의, 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 클리핑 생성물을 포함하는 제형.
  23. 제22항에 있어서, 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 8% 미만의, 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 클리핑 생성물을 포함하는 제형.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 5% 미만의, 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 클리핑 생성물을 포함하는 제형.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 3% 미만의, 이중특이적 항체 구축물의 저분자량(LMW) 클리핑 생성물을 포함하는 제형.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40℃에서 1개월 저장 후 약 5% 미만의, 이중특이적 항체 구축물의 고분자량(HMW) 응집물을 포함하는 제형.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물의 상대적인 효능은 약 40℃에서 1개월 후 약 30%를 초과하는 것인, 제형.
  28. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물의 상대적인 효능은 약 40℃에서 1개월 후 약 50%를 초과하는 것인, 제형.
  29. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체 구축물의 상대적인 효능은 약 40℃에서 1개월 후 약 60%를 초과하는 것인, 제형.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체의 암을 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 대상체에게 투여하기 전에 제형을 제약상 허용 가능한 액체로 희석하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 제형은 정맥내로 투여되는 것인, 방법.
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