KR20230058432A - 약제학적 제형 - Google Patents

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바라드와이 자간나탄
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암젠 인크
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Abstract

본 개시내용은, 예를 들어, 이중특이성 항체 작제물, 완충제, 당류, 계면활성제 및 메티오닌을 포함하는 제형을 제공한다.

Description

BITE, 이중특이성 항체 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 제형
본 개시내용은 안정한 이중특이성 항체 작제물 제형 분야에 관한 것이다.
관련출원에 대한 상호참조 및 전자적으로 제출된 자료의 참조에 의한 원용
본 출원은 각각 미국 특허 가출원 제63/069,432호(출원일: 2020년 8월 24일) 및 제63/197,020호(출원일: 2021년 6월 4일)에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 명세서와 동시에 제출되며 다음과 같이 확인되는 컴퓨터로 판독 가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열목록은 그 전체가 참조로서 포함된다: 2021년 8월 11일자로 작성된, 명칭 "55632A_Seqlisting.txt", 362,796 바이트인 ASCII(텍스트) 파일.
단백질-기반 약제는 (전)임상 개발에서, 그리고 시판 제품으로서 가장 빠르게 성장하는 치료제 중의 하나이다. 소형 화학 약물과 비교하여, 단백질 약제는 비교적 낮은 농도에서 높은 특이성 및 활성을 갖고, 전형적으로 다양한 암, 자가 면역 질환 및 대사 장애와 같이 부담이 큰 질환의 치료를 위해 제공된다(Roberts, Trends Biotechnol. 2014 Jul;32(7):372-80, Wang, Int J Pharm. 1999 Aug 20;185(2):129-88).
현재 재조합 단백질과 같은 단백질-기반 약제는 상업적 규모의 정제 공정의 진보 덕분에 최초 제조 시 높은 순도로 얻어질 수 있다. 그러나, 단백질은 아주 조금만 안정적이고, 화학적 및 물리적으로 매우 분해되기 쉽다. 화학적 분해는 공유 결합, 예컨대, 탈아미드화, 산화, 새로운 이황화물 브리지의 절단, 클리핑/단편화, 형성, 가수분해, 이성질체화 또는 탈글리코실화를 수반하는 변형을 지칭한다. 물리적 분해는 단백질 언폴딩, 표면에 대한 바람직하지 않은 흡착 및 응집을 포함한다. 이러한 물리적 및 화학적 불안정성의 취급은 단백질 약제의 개발에서 가장 힘든 작업 중 하나이다(Chi et al., Pharm Res, Vol. 20, No. 9, Sept 2003, pp. 1325-1336, Roberts, Trends Biotechnol. 2014 Jul;32(7):372-80).
수송 및 보관 동안 치료 단백질의 향상된 안정성을 제공하는 약제학적 제형에 대한 요구가 있다.
2개(이상)의 상이한 항원에 동시에 결합하는 이중특이성 및 다중특이성 항체 작제물, 예를 들어, 이중특이성 T 세포 관여(BiTE®) 항체 작제물을 포함하는 단백질-기반 약제는 단백질 불안정성의 경향이 있다. 이것은 단일 쇄 Fc 형식(scFc로 표기됨), 헤테로 Fc(hetFc 또는 헤테로이량체 Fc, hFc로도 표기됨) 형식 및 인간 혈청 알부민(HSA 또는 hALB로도 표기됨)의 융합체를 포함하는 반감기 연장 형식(HLE 형식)을 포함하는 해당 항체 작제물로 연장된다. BiTE HLE 작제물을 포함하는 이중특이성 항체 작제물은, 예를 들어, -30℃에서 냉동 및 보관될 때 응집(즉, 고분자량(HMW) 종의 형성)되기 쉽다. 이런 불안정성은 응집을 최소화하기 위해 -70℃에서의 보관을 필요로 한다. 그러나, -70℃의 온도를 유지할 필요는, 저온을 지속적으로 유지하기 위해 특별한 장비 및 절차가 필요하기 때문에, 상당한 보관 및 수송상의 어려움을 발생시킨다.
본 개시내용은, -30℃에서 냉동 및 보관될 때, 메티오닌이 이중특이성 항체 작제물 HMW 종의 형성을 감소시킨다는 놀라운 발견에 적어도 부분적으로 기반한다. 본 명세서에 기재된 실시예에 나타내는 바와 같이, 메티오닌은 -30℃에서 보관된 이중특이성 항체 작제물을 포함하는 냉동 제형에서 약 25% 내지 약 85%만큼 응집(즉, HMW 종의 출현)을 감소시키고; 유사한 시간틀 동안 4℃또는 40℃에서 보관된 액체 제형에서는 유사한 보호 효과가 검출되지 않았다. 본 명세서에 기재된 물질 및 방법은, 예를 들어, 응집을 최소화하면서 이중특이성 항체 작제물을 보관 및 수송하는 데 필요한 장비 및 절차를 단순화시킴으로써 상당한 기술적 이점을 제공한다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비(예를 들어, 약 50x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비)로 존재하는 이중특이성 항체 작제물, 당류, 계면활성제, 완충제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 선택적으로, 제형은 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함할 수 있다. 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6, 예컨대, 약 4.2)이다. 선택적으로, 당류는 수크로스이고, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고, 그리고/또는 완충제는 글루타메이트 완충제이다. 다양한 양상에서, 이중특이성 항체 작제물은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖의 농도로 제형 중에 존재한다. 다양한 실시형태에서, 제형은 냉동된다. 예를 들어, 본 개시내용은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 이중특이성 항체 작제물, 수크로스, 글루탐산, 폴리소르베이트 80 및 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함하는 냉동 약제학적 제형을 제공하되, 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6)이다. 대안의 실시형태에서, 제형은 해동된 제형이거나 동결건조된다. 다양한 양상에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 33, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 55, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 131, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 156, 서열번호 165, 서열번호 174, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187 또는 서열번호 188에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용은, 본 개시내용의 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 본 명세서에 개시된 임의의 방법에서의 또는 본 명세서에 개시된 임의의 방법에 따른 투여를 위한 의약(medicament)의 제조를 위한 제형의 용도가 구체적으로 상정된다. 본 개시내용은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형을 제공한다.
추가적으로, 본 개시내용은 (a) 이중특이성 항체 작제물, 메티오닌 및 완충제를 포함하는 제형을 제조하는 단계로서, 메티오닌은 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는, 단계; (b) (a)의 제형을 냉동시키는 단계; 및 (c) (b) 약 -10℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 (b)의 제형을 보관하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 다양한 양상에서, 단계 (b) 및 (c)는 약 -20℃ 내지 약 -35℃(예를 들어, 30℃)의 온도에서 수행되고/되거나 단계 (c)는 적어도 1개월 동안 제형을 보관하는 것을 포함한다. 선택적으로, 상기 방법은 추가로 (d) (c)의 제형을 해동시키는 단계; 및 (e) (d)의 제형을 동결건조시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 50x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로, 예컨대, 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌의 양으로 메티오닌을 포함하고, 그리고/또는 이중특이성 항체 작제물은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖의 농도로 존재한다.
본 명세서의 다양한 실시형태는 다양한 상황 하에서 "포함하는"이라는 언어를 사용하여 제시되지만, "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"이라는 언어를 사용하여 관련된 실시형태가 또한 기재될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용은 특징으로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진" 실시형태를 포함하기 위해 특징을 "포함하는" 것으로 기재된 실시형태를 상정한다. 단수의 용어는 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, "이중특이성 항체 작제물"은 하나 이상의 이중특이성 항체 작제물을 나타내는 것으로 이해된다. 이렇게 해서 단수의 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 용어 "또는"은 문맥상 달리 명백하게 요구되지 않는 한, 대안으로 또는 함께 항목을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
또한 다양한 값을 기재할 때, 본 개시내용은 범위 내에서 발견되는 개개 값을 상정한다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, "약 pH 4 내지 약 pH 6의 pH"는 pH 4.2, 4.6, 5.2, 5.5 등 및 이러한 값 사이의 임의의 값일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재되는 임의의 범위에서, 범위의 종점은 범위에 포함된다. 그러나, 설명은 또한 보다 낮은 그리고/또는 보다 높은 종점이 제외되는 동일한 범위를 고려한다. 용어 "약"이 사용될 때, 열거된 숫자에 해당 열거된 숫자의 5%, 10% 이상을 더하거나 뺀 것을 의미한다. 의도한 실제 변동은 문맥으로부터 결정할 수 있다.
본 발명의 추가적인 특징 및 변화는 도면 및 상세한 설명을 포함하는 본 출원의 전문으로부터 당업자에게 분명할 것이며, 모든 이러한 특징은 본 발명의 양상으로서 의도된다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 본 발명의 특징은 또한, 특징의 조합이 본 발명의 양상 또는 실시형태로서 명시되었는지의 여부와 상관없이, 본 발명의 양상으로서 의도되는 추가적인 실시형태에 재조합될 수 있다. 전체 문헌은 통합된 개시로서 관련되는 것으로 의도되며, 특징의 조합이 본 문헌의 동일한 문장 또는 단락 또는 부문에서 함께 확인되지 않는 경우에도, 본 명세서에서 기재된 특징의 모든 조합이 상정되는 것으로(별도의 부문에 기재되는 경우에도) 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에 중요한 것으로 본 명세서에 기재된 이러한 제한만이 그러한 것으로 간주되어야 하며; 본 명세서에서 중요한 것으로 기재되지 않은 제한이 없는 본 발명의 변형은 본 발명의 양상으로 의도된다.
도 1은 -15℃에서 1개월 보관한 후에, 50 mM 메티오닌과 함께(좌측 회색 막대) 그리고 50 mM 메티오닌 없이(우측 검은색 막대) 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 BiTE®-1, BiTE®-2, BiTE®-3, BiTE®-4, BiTE®-5, BiTE®-6, BiTE®-7 및 BiTE®-8의 고분자량(HMW) 종의 백분율(%) 증가를 나타내는 그래프이다. -15℃에서의 보관은 -30℃보관을 위한 가속 스트레스 조건(accelerated stress condition)을 나타낸다. HMW 종은 SE-UHPLC를 이용하여 검출되었다.
도 2는 4℃에서 1개월 액체 보관 후에, 50 mM 메티오닌과 함께 그리고 50 mM 메티오닌 없이 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 BiTE®-1, BiTE®-2, BiTE®-3, BiTE®-4, BiTE®-5, BiTE®-6, BiTE®-7 및 BiTE®-8의 고분자량(HMW) 종의 백분율(%) 증가를 나타내는 그래프이다. HMW 종은 SE-UHPLC를 이용하여 검출되었다. 각각의 이중특이성 항체 작제물에 대한 그래프에 도시된 측정은 (좌측에서 우측으로): 메티오닌이 없는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW%, 메티오닌이 없는 제형 중 4주에 검출된 HMW%, 메티오닌이 있는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW% 및 메티오닌이 있는 제형 중 4주에 검출된 HMW%를 포함한다.
도 3은 40℃에서 1개월 액체 보관 후에, 50 mM 메티오닌과 함께 그리고 50 mM 메티오닌 없이 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 BiTE®-1, BiTE®-2, BiTE®-3, BiTE®-4, BiTE®-5, BiTE®-6, BiTE®-7 및 BiTE®-8의 고분자량(HMW) 종의 백분율(%) 증가를 나타내는 그래프이다. HMW 종은 SE-UHPLC를 이용하여 검출되었다. 각각의 이중특이성 항체 작제물에 대한 그래프에 도시된 측정은 (좌측에서 우측으로): 메티오닌이 없는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW%, 메티오닌이 없는 제형 중 4주에 검출된 HMW%, 메티오닌이 있는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW% 및 메티오닌이 있는 제형 중 4주에 검출된 HMW%를 포함한다.
도 4는 4℃에서 동결건조 형태로 1개월 보관 후에, 50 mM 메티오닌과 함께 그리고 50 mM 메티오닌 없이 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 BiTE®-1, BiTE®-2, BiTE®-3, BiTE®-4, BiTE®-5, BiTE®-6, BiTE®-7 및 BiTE®-8의 고분자량(HMW) 종의 백분율(%) 증가를 나타내는 그래프이다. HMW 종은 SE-UHPLC를 이용하여 검출되었다. 각각의 이중특이성 항체 작제물에 대한 그래프에 도시된 측정은 (좌측에서 우측으로): 메티오닌이 없는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW%, 메티오닌이 없는 제형 중 4주에 검출된 HMW%, 메티오닌이 있는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW% 및 메티오닌이 있는 제형 중 4주에 검출된 HMW%를 포함한다.
도 5는 40℃에서 동결건조 형태로 1개월 보관 후에, 50 mM 메티오닌과 함께 그리고 50 mM 메티오닌 없이 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 BiTE®-1, BiTE®-2, BiTE®-3, BiTE®-4, BiTE®-5, BiTE®-6, BiTE®-7 및 BiTE®-8의 고분자량(HMW) 종의 백분율(%) 증가를 나타내는 그래프이다. HMW 종은 SE-UHPLC를 이용하여 검출되었다. 각각의 이중특이성 항체 작제물에 대한 그래프에 도시된 측정은 (좌측에서 우측으로): 메티오닌이 없는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW%, 메티오닌이 없는 제형 중 4주에 검출된 HMW%, 메티오닌이 있는 제형 중 시점 0에 검출된 HMW% 및 메티오닌이 있는 제형 중 4주에 검출된 HMW%를 포함한다.
도 6a는 -20℃에서 1개월 냉동 보관 후 아미노산 부형제(10 mM 농도)와 함께 그리고 아미노산 부형제 없이, 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 다양한 항체 작제물(BiTE®)의 응집 수준의 증가를 나타내는 그래프이다. 각각의 BiTE®에 대한 막대는, 좌측에서 우측으로, 아미노산 부형제 없음(대조군), 아르기닌, 히스티딘, 리신 및 프롤린을 나타낸다.
도 6b은 다양한 다른 부형제(50 mM 농도)와 함께 그리고 다른 부형제 없이(대조군), 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 -20℃에서 1개월 냉동 보관 후 BiTE®-5 응집 수준의 증가를 나타내는 그래프이다.
도 6c는 50 mM 메티오닌과 함께 그리고 50 mM 메티오닌 없이, 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% 폴리소르베이트 80(PS80)(pH 4.2)을 포함하는 제형 중 -20℃에서 1개월 냉동 보관 후 BiTE®-5 응집 수준의 증가를 나타내는 그래프이다.
도 7은 메티오닌:BiTE®-5의 다양한 비로 -15℃에서 1개월 냉동 보관 후 BiTE®-5 응집 수준을 나타내는 그래프이다. -15℃에서의 보관은 -30℃보관을 위한 가속 스트레스 조건을 나타낸다. SE-UHPLC를 이용하는 척도인 HMW%(y-축)는 시점 0(좌측 상의 어두운 색 막대)에서 그리고 4주 냉동 보관 후에(우측 상의 회색 막대) 샘플에 제공된다. 상기 비는 x-축 상에 표시된다.
치료적 항체 생성물에 전념한 다년의 연구 및 개발에도 불구하고, 불안정성은 산업에 중요한 문제로 남아있다. 치료적 항체 제형의 보관 및 수송은, 치료적 유효성에 부정적으로 영향을 미치고 환자에 대한 잠재적 면역원성을 증가시키는 분해 및 응집을 최소화하면서 보다 고차의 단백질 구조를 유지하여야 하기 때문에, 상당한 어려움과 연관된다. 본 명세서에 기재된 이중특이성 항체 작제물은, 예를 들어, -70℃에서 제형을 유지하기 위해 비싼 장비 및 불편한 공정의 사용을 필요로 하는, 냉동 형태의 감소된 안정성을 입증한다. 놀랍게도, 메티오닌을 포함하는 이중특이성 항체 작제물 제형은 약 -10℃ 내지 약 -40℃(예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 -35℃, 예컨대, -30℃)에서 보관 시 감소된 응집을 나타내고, 이에 의해 훨씬 더 저온(예를 들어, -70℃에서 치료제를 유지하는 장비 및 절차에 대한 요구를 피한다.
본 개시내용은 이중특이성 항체 작제물, 당류, 계면활성제, 완충제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 메티오닌은 선택적으로 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재한다. 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예컨대, 약 4 내지 약 6)이다. 다양한 양상에서, 제형은 냉동된다. 대안적으로, 제형은 해동된 제형이거나 동결건조된다. 제형의 다양한 양상을 이하에 기재한다. 섹션 표제의 사용은 단지 읽기의 편리함을 위한 것이며; 본 명세서에 기재된 특징의 모든 조합이 상정된다는 것이 이해되어야 한다.
항체 작제물
"항체 작제물"은 명시된 표적 항원(예컨대, CD3 및/또는 CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2 또는 MUC17)에 결합하는 도메인을 포함하는 단백질이다. 예시적 양상에서, 항체 작제물은 항원-결합 도메인이 항원에 대한 결합을 촉진시키는 입체구조를 채택할 수 있게 하는 스캐폴드, 프레임워크 또는 형식의 항원-결합 도메인을 포함하는 항체 또는 면역글로불린, 이들의 항원-결합 단편, 또는 항체 단백질 생성물이다.
용어 "항체"는 무손상 항원 결합 면역글로불린을 지칭한다. 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 중 어느 하나를 포함하는 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 항체일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 무손상 항체는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함한다. 항체는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. IgG 형식에서, 가변 영역은 일반적으로 약 100개 내지 110개 이상의 아미노산이고, 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하고, 주로 항원 인식을 담당하고, 상이한 항원에 결합하는 다른 항체들 중에서 실질적으로 상이하다. 가변 영역은, 프레임워크 영역(문헌[Kabat et al., 1991]에 의해 표기된 프레임워크 영역 1 내지 4, FR1, FR2, FR3 및 FR4; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, 상기 참조] 참조) 내에서, 전형적으로 적어도 3개의 중쇄 또는 경쇄 CDR(문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, Md.]; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883] 참조)을 포함한다. 불변 영역은 항체가 면역계의 세포와 분자를 보충(recruit)할 수 있게 한다.
항체의 구조는 적어도 약 12 내지 150 kDa의 분자량 범위에 걸친 점점 더 다양한 대안의 형태를 생성하기 위해 활용되어 왔고, 단량체(n = 1)에서 이량체(n = 2), 삼량체(n = 3), 사량체(n = 4), 및 가능하게는 그 이상에 이르기까지의 결합가(n)를 가지며, 이러한 대안의 형태는 본 명세서에서 "항체 단백질 생성물"로 지칭된다. 항체 단백질 생성물은 전체 항체 구조에 기반한 것 및 전체 항원-결합 능력을 보유하는 항체 단편을 모방하는 것, 예를 들어, scFv, 이황화결합 안정화 scFv(ds-scFv), 단일쇄 항체(SCA), 단일쇄 Fab(scFab) 및 미니바디(미니Ab)를 포함한다.
항체 작제물은 "이중특이성"일 수 있고, 즉, 항체 또는 항체 단백질 생성물은 두 상이한 표적(예를 들어, CD3 및 제2, 상이한 표적)에 결합한다. "이중특이성" 항체 또는 항체-유사 생성물은 일반적으로 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하되, 제1 결합 도메인은 하나의 항원 또는 표적(예를 들어, 표적 세포 표면 항원)에 결합하고, 제2 결합 도메인은 다른 항원 또는 표적(예를 들어, CD3)에 결합한다. 따라서, 항체 작제물은 선택적으로 두 상이한 항원 또는 표적에 대한 특이성을 포함한다. 용어 "표적 세포 표면 항원"은 세포에 의해 발현되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 작제물에 접근 가능하도록 세포 표면에 존재하는 항원 구조를 지칭한다. 이는 단백질, 바람직하게는 단백질의 세포외 부분, 또는 탄수화물 구조, 바람직하게는 단백질의 탄수화물 구조, 예컨대, 당단백질일 수 있다. 다양한 양상에서, 이는 종양 항원이다. 다중특이성 항체 작제물, 예컨대, 삼중특이성 항체 작제물(3개의 결합 도메인을 포함) 또는 3 초과의(예를 들어, 4, 5 이상의) 특이성을 갖는 작제물이 또한 상정된다.
이중특이성 항체 작제물은 전통적인 이중특이성 면역글로불린(예를 들어, BsIgG), 부착된 항원-결합 도메인을 포함하는 IgG(예를 들어, 경쇄 또는 중쇄의 아미노 또는 카복시 말단은 추가의 항원-결합 도메인, 예를 들어 단일 도메인 항체 또는 쌍을 이룬 항체 가변 도메인(예를 들어, Fv 또는 scFv)에 연결됨), BsAb 접합체 및 전장 항체를 포함하는 조작된 작제물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 다양한 이중특이성 형식을 기재하고 본 명세서에 참조에 의해 원용된 문헌[Spiess et al., Molecular Immunology 67(2) Part A: 97-106 (2015)] 및 국제 특허 공개 번호 WO 2015149077을 참조한다. 이중특이성 항체 작제물의 예는 또한 디아바디, 단일쇄 디아바디, 탠덤 scFv, 이중특이성 T 세포 관여자(BiTE®) 형식(링커에 의해 결합된 2개의 단일쇄 가변 단편(scFv)으로 이루어진 융합 단백질), BsAb 단편(예를 들어, 이중특이성 단일쇄 항체), 이중특이성 융합 단백질(예를 들어, 효과기 모이어티에 융합된 항원 결합 도메인) 및 Fab2 이중특이성(총괄적으로 "이중특이성 항체 단백질 생성물"로도 지칭됨)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; 및 Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; Wu et al., 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; Michaelson et al., 2009, mAbs 1[2]:128-141]; 국제 특허 공개 번호 WO 2009032782 및 WO 2006020258; 문헌[Zuo et al., 2000, Protein Engineering 13[5]:361-367]; 미국 특허 출원 공개 제20020103345호; 문헌[Shen et al., 2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714; Lu et al., 2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672; 및 Kontermann, 2012 MAbs 4(2):182]을 참조하며, 이들 모두는 본 명세서에 분명하게 원용된다.
용어 "결합 도메인"은 표적 분자(항원), 예컨대, CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2, MUC17 또는 CD3 상의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위에 (특이적으로) 결합하는(즉, 이들과 상호작용하거나 이들을 인식하는) 도메인을 지칭한다. 이중특이성 항체 작제물에서, 예를 들어, (예를 들어, CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, CLDN18.2 또는 MUC17을 인식하는) 제1 결합 도메인의 구조 및 기능, 및 바람직하게는 (CD3을 인식하는) 제2 결합 도메인의 구조 및 기능은 항체의, 예를 들어, 전장 또는 전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능에 기반한다. 대안적으로, 구조 및 기능은 항체 또는 이의 단편의 가변 중쇄(VH) 및/또는 가변 경쇄(VL) 도메인으로부터 도출된다. 바람직하게는, 제1 결합 도메인은 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)의 존재를 특징으로 한다. 제2 결합 도메인은 바람직하게는 또한 표적 결합을 가능하게 하는 항체의 최소 구조 요건을 포함한다. 더 바람직하게는, 제2 결합 도메인은 적어도 3개의 경쇄 CDR(즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개의 중쇄 CDR(즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 다양한 양상에서, 항원 결합 도메인 중 하나 이상은 인간이거나 인간화되거나 키메라이다.
일부 실시형태에서, 항체 작제물은 단일쇄 항체 작제물을 포함한다. scFv는 가변 중쇄, scFv 링커 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 선택적으로, 가변 경쇄의 C 말단은 scFv 링커의 N 말단에 부착되고, 이의 C 말단은 가변 중쇄의 N 말단에 부착되지만(N-vh-링커-vl-C), 이 입체배치는 전환될 수 있다(N-vl-링커-vh-C). 대안적으로, 가변 중쇄의 C 말단은 scFv 링커의 N 말단에 부착되고, 이의 C 말단은 가변 경쇄의 N 말단에 부착되지만(N-vl-링커-vh-C), 이 입체배치는 전환될 수 있다(N-vh-링커-vl-C). 반감기 연장 모이어티를 갖는 scFv와 같이, 임의의 배향의 scFv가 본 명세서에 상정된다.
펩티드 링커(스페이서 펩티드)는 항원 결합 도메인 및 가변 도메인(VH/VL)과 관련하여 사용될 수 있다. 펩티드 링커는 가변 도메인을 연결할 수 있고/있거나 제3 도메인을 항체 작제물에 융합시키기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용과 관련하여 사용되는 펩티드 링커는 중합 활성을 포함하지 않는다. 펩티드 링커는 또한 다른 도메인 또는 모듈 또는 영역(예컨대, 반감기 연장 도메인)을 항원 결합 단백질, 예컨대, 본 명세서에 기재된 이중특이성 항체 작제물에 부착시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 펩티드 링커 중에는 미국 특허 제4,751,180호 및 제4,935,233호 또는 국제 특허 공개 번호 WO 88/09344에 기재된 것들이 있으며, 이의 개시내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 항체 작제물은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하는 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"을 포함하는 제3 도메인을 포함한다. 따라서, "Fc 도메인"은 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 이들 도메인에 N 말단인 가요성 힌지를 지칭한다. IgA 및 IgM의 경우, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG의 경우, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3(Cγ2 및 Cγ3) 및 Cγ1(Cγ1)과 Cγ2(Cγ2) 사이의 하부 힌지 영역을 포함한다. 본 개시내용의 이중특이성 항체 작제물은 바람직하게는 IgG 항체(이는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 여러 하위부류를 포함함)에 기반한다. Fc 영역의 경계가 변할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 카복실 말단에 대한 잔기 C226 또는 P230을 포함하도록 정의되고, 여기서 넘버링은 Kabat에서처럼 EU 지표에 따른다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 하나 이상의 FcγR 수용체 또는 FcRn 수용체에 대한 결합을 변경하기 위해 Fc 영역에 아미노산 변형이 이루어진다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상에서 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이성 항체 작제물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 양상에서, 표적 세포 표면 항원은 CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFR, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, MUC17 또는 CLDN18.2이다. 다양한 양상에서, 이중특이성 항체 작제물은 아미노에서 카복실 순서로, 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인-링커-힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함하는 제3 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 결합 도메인 각각은 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 인간 CD3 및 인간 CDH19, 또는 인간 CD3 및 인간 MSLN, 또는 인간 CD3 및 인간 DLL3, 또는 인간 CD3 및 인간 FLT3, 또는 인간 CD3 및 인간 EGFRvIII, 또는 인간 CD3 및 인간 BCMA, 또는 인간 CD3 및 PSMA, 또는 인간 CD3 및 인간 CD33, 또는 인간 CD3 및 인간 CD19, 인간 CD3 및 인간 CD70, 또는 인간 CD3 및 인간 MUC17, 또는 인간 CD3 및 인간 CLDN18.2에 결합하는 이중특이성 항체 작제물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 24 내지 29, (b) 서열번호 34 내지 39, (c) 서열번호 78 내지 83, (d) 서열번호 10 내지 15, (e) 서열번호 46 내지 51, (f) 서열번호 88 내지 93, (g) 서열번호 67 내지 72, (h) 서열번호 56 내지 61, (i) 서열번호 112 내지 117, (j) 서열번호 100 내지 105, (k) 서열번호 148 내지 153, 서열번호 157 내지 162, 또는 서열번호 166 내지 171, 또는 서열번호 175 내지 180, (l) 서열번호 132 내지 137, 또는 (m) 서열번호 123 내지 128에 제시된 6개 CDR의 세트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 30, 40, 84, 16, 17, 52, 94, 73, 62, 118, 154, 163, 172, 181, 106, 138, 143 또는 129에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 30, 40, 84, 16, 17, 52, 94, 73, 62, 118, 154, 163, 172, 181, 106, 138, 143, 또는 129에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 31, 41, 85, 18, 19, 53, 95, 74, 63, 119, 155, 164, 173, 182, 107, 139, 144, 또는 130에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제1 결합 도메인은 서열번호 31, 41, 85, 18, 19, 53, 95, 74, 63, 119, 155, 164, 173, 182, 107, 139, 144, 또는 130에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 결합 도메인은 (a) 서열번호 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 31에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (b) 서열번호 40에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 41에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (c) 서열번호 84에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (d) 서열번호 16 또는 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 18 또는 19에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (e) 서열번호 52에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 53에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (f) 서열번호 94에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 95에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (g) 서열번호 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (h) 서열번호 62에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 63에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (i) 서열번호 118에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 119에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (j) 서열번호 154, 163, 172 또는 181에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 155, 164, 173 또는 182에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (k) 서열번호 106에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 107에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; (l) 서열번호 138 또는 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 139 또는 144에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역; 또는 (m) 서열번호 129에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 130에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제2 결합 도메인은 서열번호 1 내지 6에 제시된 6개 CDR의 세트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제2 결합 도메인은 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한(예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한) 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 제2 결합 도메인은 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 결합 도메인은 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD19 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD19 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD19에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 87에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 항-MSLN 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 항-MSLN 가변 중쇄 도메인을 포함하는 MSLN에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 43, 44 또는 45에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 항-DLL3 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 항-DLL3 가변 중쇄 도메인을 포함하는 DLL3에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 76 또는 77에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 항-FLT3 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 항-FLT3 가변 중쇄 도메인을 포함하는 FLT3에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 65 또는 66에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 항-EGFRvIII 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 항-EGFRvIII 가변 중쇄 도메인을 포함하는 EGFRvIII에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 33에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 항-BCMA 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 항-BCMA 가변 중쇄 도메인을 포함하는 BCMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 98 또는 서열번호 97에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 119 또는 107의 아미노산 서열을 포함하는 항-PSMA 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 118 또는 106의 아미노산 서열을 포함하는 항-PSMA 가변 중쇄 도메인을 포함하는 PSMA에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 120 또는 108의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 121, 122, 109, 110 또는 111에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 18 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD33 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 16 또는 17의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD33 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD33에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 189 또는 190의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 20, 21, 22 또는 23에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 항-CDH19 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 항-CDH19 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CDH19에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 55에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 155, 164, 173 또는 182의 아미노산 서열을 포함하는 항-MUC17 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 154, 163, 172, 또는 181의 아미노산 서열을 포함하는 항-MUC17 가변 중쇄 도메인을 포함하는 MUC17에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 194의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 195에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 (선택적으로 서열번호 196의 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인과 함께) 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 156, 165, 174 또는 183에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 139 또는 144의 아미노산 서열을 포함하는 항-cldn18.2 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 138 또는 143의 아미노산 서열을 포함하는 항-cldn18.2 가변 중쇄 도메인을 포함하는 cldn18.2에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 140 또는 145의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 141, 142, 146 또는 147에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 130의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD70 가변 경쇄 도메인 및 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD70 가변 중쇄 도메인을 포함하는 CD70에 결합하는 제1 결합 도메인, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 중쇄 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 항-CD3 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 제1 결합 도메인 및 서열번호 192에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 (선택적으로 서열번호 193의 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인과 함께) 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 131에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제형은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖(예를 들어, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 8 ㎎/㎖ 또는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 5 ㎎/㎖) 범위의 농도로 항체 작제물(예를 들어, 이중특이성 항체 작제물)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 1 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖, 약 3 ㎎/㎖, 약 4 ㎎/㎖, 약 5 ㎎/㎖, 약 6 ㎎/㎖, 약 7 ㎎/㎖, 약 8 ㎎/㎖, 약 9 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖, 약 11 ㎎/㎖, 약 12 ㎎/㎖, 약 13 ㎎/㎖, 약 14 ㎎/㎖, 약 15 ㎎/㎖, 약 16 ㎎/㎖, 약 17 ㎎/㎖, 약 18 ㎎/㎖, 약 19 ㎎/㎖ 또는 약 20 ㎎/㎖의 농도로 항체 작제물(예를 들어, 이중특이성 항체 작제물)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 악성 세포를 T 세포와 일시적으로 연결하여, 결합된 악성 세포의 T 세포 매개 사멸을 유도하기 위한 방식으로, 인간 T 세포 CD3 및 인간 CDH19, 인간 MSLN, 인간 DLL3, 인간 FLT3, 인간 EGFRvlll, 인간 BCMA, 인간 PSMA, 인간 CD33, 인간 CD19, 인간 CD70, 인간 CLDN18.2 또는 인간 MUC17 중 하나에 공동 관여하는 이중특이성 항체 작제물을 포함하는 제형을 제공한다. 제형은 바람직하게는 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는 약 1 내지 20 ㎎/㎖의 이중특이성 항체 작제물, 완충제, 당류, 계면활성제 및 메티오닌을 포함하되, 제형은 pH가 약 4 내지 7(예를 들어, 약 4 내지 6, 예컨대, 약 4.2)의 범위이다.
완충제
완충제는 종종 제형에서 pH를 조절하기 위해 사용된다. 본 개시내용의 제형은 선택적으로 아세테이트 완충제, 글루타메이트 완충제, 시트레이트 완충제, 락트산 완충제, 석시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 푸마레이트 완충제, 말레에이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 포스페이트 완충제(또는 이들의 조합)일 수 있는 완충제를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 완충제는 글루타메이트 완충제이다. 선택적으로, 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6, 예컨대, 약 4.2)이다.
완충제는 제형의 pH를 사전 결정한 수준으로 유지하는 데 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 약 0.1 mM 내지 약 1000 mM(1 M), 또는 약 5 mM 내지 약 200 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재할 수 있다. 적합한 완충제 농도는 약 200 mM 이하의 농도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 완충제는 약 190 mM, 약 180 mM, 약 170 mM, 약 160 mM, 약 150 mM, 약 140 mM, 약 130 mM, 약 120 mM, 약 110 mM, 약 100 mM, 약 80 mM, 약 70 mM, 약 60 mM, 약 50 mM, 약 40 mM, 약 30 mM, 약 20 mM, 약 10 mM 또는 약 5 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시형태에서, 완충제의 농도는 적어도 0.1, 0.5, 0.7, 0.8 0.9, 1.0, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 700 또는 900 mM이다. 일부 실시형태에서, 완충제의 농도는 1, 1.2, 1.5, 1.7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90 mM 내지 100 mM이다. 일부 실시형태에서, 완충제의 농도는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 또는 40 mM 내지 50 mM이다. 일부 실시형태에서, 완충제(예를 들어, 글루타메이트 완충제)의 농도는 약 10 mM이다.
계면활성제
본 명세서에 기재된 제형은, 다양한 실시형태에서, 계면활성제를 포함한다. 선택적으로, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 예시적인 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407, TritonTM X-100, 폴리옥시에틸렌, PEG 3350, PEG 4000 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다양한 양상에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80이다. 예시적인 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
본 명세서에 기재된 다양한 제형은 개별적으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 적어도 1종의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 5% w/v(또는 약 0.001% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.004 내지 약 0.5% w/v)의 농도로 포함된다. 일부 실시형태에서, 제형은 계면활성제를 적어도 0.001, 적어도 0.002, 적어도 0.003, 적어도 0.004, 적어도 0.005, 적어도 0.007, 적어도 0.01, 적어도 0.05, 적어도 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.3, 적어도 0.4, 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1.0, 적어도 1.5, 적어도 2.0, 적어도 2.5, 적어도 3.0, 적어도 3.5, 적어도 4.0, 또는 적어도 4.5% w/v의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001% 내지 약 0.5% w/v(예를 들어, 약 0.001 내지 약 0.01%w/v)의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 계면활성제를 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 내지 약 0.5% w/v의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 약 0.001% 내지 약 0.01% w/v의 농도로 혼입되는 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고, 폴리소르베이트 80은 약 0.01% w/v의 농도로 존재한다.
당류
본 명세서에 기재된 제형은 당류를 포함한다. 일부 실시형태에서, 당류는 단당류 또는 이당류이다. 일부 실시형태에서, 당류는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 제형은 당류를 약 0.01% 내지 약 40% w/v, 또는 약 00.1% 내지 약 20% w/v, 또는 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 12 %, 또는 약 7% 내지 약 12% w/v의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 적어도 1종의 당류를 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40% w/v의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 적어도 1종의 당류를 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14% 또는 약 15% w/v의 농도로 포함한다. 또 다른 일부 실시형태에서, 제형은 적어도 1종의 당류를 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 10.5%, 약 11%, 약 11.5% 또는 약 12% w/v의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 적어도 1종의 당류를 약 7% 내지 약 12% w/v의 농도로 포함한다. 일부 실시형태에서, 당류(예를 들어, 수크로스)는 제형에서 약 9% w/v의 농도이다.
메티오닌
본 개시내용의 제형은 메티오닌을 포함한다. 메티오닌은 약 5x 내지 약 5000x, 예컨대, 약 5x 내지 약 4200x, 약 10x 내지 약 5000x 또는 약 10x 내지 약 4200x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재한다. 다양한 양상에서, 메티오닌은 약 50x(예를 들어, 105x) 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재한다. 예를 들어, 메티오닌은 약 100x 내지 약 4500x, 약 5x 내지 약 1000x, 약 10x 내지 약 2500x, 약 100x 내지 약 1500x, 약 200x 내지 약 2500x, 또는 약 500x 내지 약 1500x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재할 수 있다. 메티오닌은 5x, 10x, 20x, 100x, 105x, 200x, 500x, 1000x, 2000x, 4000x, 4200x, 4500x 또는 5000x 초과(예를 들어, 임의의 이들 값 이상)의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재할 수 있다. 메티오닌은 5x, 10x, 20x, 100x, 200x, 500x, 1000x, 2000x, 4000x, 4200x, 4500x 또는 5000x 이하의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 예시적인 양상에서, 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 비는 적어도 약 105x이고, 이중특이성 항체 작제물은 선택적으로 서열번호 67 내지 72 및 서열번호 1 내지 6 또는 서열번호 77의 아미노산 서열의 CDR 서열을 포함한다. 몰비를 결정하는 방법은 당업계에서 잘 이해되고; 예를 들어, 이중특이성 항체 작제물이 2.5 ㎎/㎖의 농도로 제공될 때, 0.125 mM 메티오닌은 5.25의 몰비를 초래하고, 0.25 mM 메티오닌은 10.5의 몰비를 초래하고, 0.5 mM 메티오닌은 21의 몰비를 초래하며, 2.5 mM 메티오닌은 105의 몰비를 초래하고, 5 mM 메티오닌은 210의 몰비를 초래하며, 12.5 mM 메티오닌은 525의 몰비를 초래하고, 25 mM 메티오닌은 1050의 몰비를 초래하며, 50 mM 메티오닌은 2100의 몰비를 초래하고, 100 mM 메티오닌은 4200의 몰비를 초래한다. 다양한 양상에서, 제형은 약 10 mM 내지 약 200 mM(예를 들어, 약 20 mM 내지 약 150 mM, 약 25 mM 내지 약 75 mM, 또는 약 50 mM 내지 약 100 mM)의 메티오닌을 포함한다. 다양한 양상에서, 제형은 약 50 mM의 메티오닌을 포함한다.
용어 "응집물"은 일반적으로 목적하는 정의된 종(예를 들어, 단량체) 대신에 더 높은 분자량(HMW)의 단백질 종을 지칭한다. 상기 용어는 용어 "고분자량 종" 및 "HMW"(즉, 순수한 생성물 분자보다 더 큰 분자량을 갖는 분자)와 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 응집물은 일반적으로 크기(작은 조립체(이량체)에서 큰 조립체(육안으로 보이지 않거나(subvisible) 또는 심지어 육안으로 보이는 입자)까지의 범위 및 직경이 나노미터에서 마이크로미터 범위까지의 범위), 형태(대략 구체에서 피브릴형까지), 단백질 구조(천연 대 비천연/변성), 분자간 결합의 유형(공유 대 비공유), 가역성 및 용해성이 상이할 수 있다. 가용성 응집물은 대략 1 내지 100 ㎚의 크기 범위를 아우르며, 단백질 미립자는 육안으로 보이지 않는(대략 0.1 내지 100 ㎚) 범위 및 가시적(100 ㎚ 초과) 범위를 아우른다. 용어 "응집물"은 비정질 응집물, 올리고머, 다량체 등을 포함하는 둘 이상의 단백질 단량체의 물리적으로 회합된 또는 화학적으로 연결된 비천연 종의 모든 종류를 지칭한다. 용어 "응집"은, 예를 들어, 반데르발스 힘 또는 화학 결합을 통한 분자 사이의 직접적인 상호 인력을 지칭한다.
실시예에 기재하는 바와 같이, 이중특이성 항체 작제물을 포함하는 제형에 대한 메티오닌의 첨가는 제형에 메티오닌이 없을 때 접하는 응집 수준을 초래하지 않고 약 -10℃ 내지 약 -40℃(예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 -35℃ 또는 약 30℃)에서 냉동 제형으로서 제형의 보관을 가능하게 한다. 이중특이성 항체 작제물 제형의 안정성은 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC), 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHPLC), 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피(CE-HPLC), 동적 광산란, 분석적 초원심분리(AUC), 장 흐름 분획법(FFF), 등전점 전기영동 및 이온 교환 크로마토그래피(IEX)를 포함하는 여러 방법에서 정량화될 수 있다. 이중특이성 항체 작제물 제형에서 HMW 종의 존재를 결정하는 바람직한 방법은 SE-UHPLC이다. SE-UHPLC를 수행하기 위한 예시적인 조건은 실시예에 제공된다. 예를 들어, 이중특이성 항체 작제물의 HMW 종의 형성 또는 HMW 종의 양의 증가 속도는 다양한 시점에 결정될 수 있다. 예를 들어, HMW 종의 양은 대략 -10℃ 내지 -40℃(예를 들어, -30℃ 보관을 위한 가속 스트레스 조건을 나타내는 -15℃)에서의 보관의 1주, 2주, 4주, 3개월, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년에 결정된다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체 작제물의 임의의 특정 종의 상대 값, 예컨대, 무손상 BiTE® 분자 또는 주요 종 또는 고분자량(HMW) 종(즉, 응집물)은 총 생성물의 각각 값에 대해 표현된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 10% 이하(예를 들어, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 이하)의 이중특이성 항체 작제물은 -10℃ 내지 -40℃, 예컨대, -20℃ 내지 -35℃(예를 들어, -30℃ 또는 -15℃)에서 특정 길이의 시간(예를 들어, 4주) 동안 보관 후 제형에서 HMW 종으로서 존재한다. 대안적으로, 유사한 조건 하에 보관된 상이한 제형 중 특정 종의 상대 값이 비교될 수 있다. 예를 들어, 메티오닌을 포함하는 제형은 동일한 기간 동안 동일한 조건 하에 보관된 메티오닌을 포함하지 않는 매칭 제형에 비해 적어도 약 10% 더 적은 HMW 종을 포함한다. 다양한 양상에서, 메티오닌을 포함하는 제형은 동일한 기간 동안 동일한 조건 하에 보관된 메티오닌을 포함하지 않는 매칭 제형에 비해 기간(예를 들어, 4주) 동안 -10℃ 내지 -40℃(예를 들어, -20℃ 내지 -35℃, -30℃, 또는 -15℃)에서 보관 후에 적어도 약 25% 내지 약 85% 더 적은 HMW 종을 포함한다. "매칭 제형"은 동일한 성분을 동일한 양으로 포함하지만 메티오닌을 결여하는 제형이다. 다양한 양상에서, 본 개시내용의 제형은 메티오닌을 포함하지 않는 매칭 제형에 비해 기간(예를 들어, 4주) 동안 -10℃ 내지 -40℃(예를 들어, -20℃ 내지 -35℃ 또는 -15℃ 또는 -30℃)에서 보관 후 약 30% 내지 약 75% 더 적은 HMW 종(예를 들어, 약 25% 내지 약 60% 더 적거나, 또는 약 30% 내지 약 60% 더 적은 HMW 종)을 포함한다.
따라서, 다양한 양상에서, 본 개시내용은 pH 4.2에서 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 이중특이성 항체 작제물, 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% PS80, 50 mM 메티오닌을 포함하는 제형을 제공한다. 본 개시내용은 또한 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 이중특이성 항체 작제물, 수크로스(예를 들어, 약 9% 수크로스), 글루탐산(예를 들어, 약 10 mM 글루탐산), 폴리소르베이트 80(예를 들어, 약 0.01% PS80) 및 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함하는 냉동 약제학적 제형을 제공하되, 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6, 예컨대, 약 4.2)이다.
제형의 치료적 용도
본 명세서에 기재된 제형은 암 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서의 암 치료 또는 개선에서 약제학적 제형으로서 유용하다. 용어 "~를 필요로 하는 대상체" 또는 "치료를 필요로 하는" 대상체는 이미 장애로 고통받고 있는 대상체뿐만 아니라 장애가 예방될 대상체를 포함한다. "~를 필요로 하는 대상체" 또는 "환자"는 예방적 또는 치료적 처치 중 하나를 받는 인간 및 다른 포유류 대상체를 포함한다. 용어 "치료"는 치료적 처치와 예방적 또는 방지적 조치를 모두 지칭한다. "치료"는 질환의 완전한 관해 또는 근절을 필요로 하지 않고; 질환의 임의의 개선 및/또는 질환과 연관된 증상의 개선이 상정된다. 예를 들어, 치료적 반응은 하기 질환 개선 중 하나 이상을 지칭할 것이다: (1) 신생 세포 수의 감소; (2) 신생 세포사의 증가; (3) 신생 세포 생존의 저해; (4) 종양 성장의 저해(즉 일정 정도로 늦춤, 바람직하게는 멈춤) 또는 새로운 병변의 출현; (5) 질환 진행의 늦춤; (6) 증가된 환자 생존율; (7) 암 병기의 격하(예를 들어, 2기에서 1기로) 및/또는 (8) 질환 또는 병태와 연관된 한 가지 이상의 증상으로부터의 일부 경감. "예방"은, 예를 들어, 종양 또는 암의 발생 또는 재발 회피를 포함한다. 질환 상태는, 예를 들어, 임상 검사, X선, 컴퓨터 단층촬영법(CT, 예컨대, 나선 CT), 자기공명영상(MRI), 양전자 방출 단층촬영(PET), 초음파, 내시경검사 및 복강경검사, 종양 마커 수준(예를 들어, 암배 항원(CEA)), 세포학, 조직학, 종양 생검 샘플링 및/또는 순환에서 종양 세포의 계수에 의해 모니터링된다. 이들 방법은 또한 전형적으로 암을 진단 및 병기화하는 데 사용된다.
본 개시내용은, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 제형을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 투명 세포 신장암, 자궁경부암, 결장 및 직장암, 자궁내막암, 위암, 두부/경부 편평세포 암종, 입술 및 구강암, 간암, 폐 편평세포 암종, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암(NSCLC), 비흑색종 피부암, 난소암, 구강암, 췌장암, 전립선암, 신경내분비 전립선암, 신세포 암종, 육종, 소세포 폐암(SCLC), 두경부 편평세포 암종(SCCHN) 또는 갑상선암이다.
일부 실시형태에서, 암은 부신피질 종양, 폐포 연부 육종, 암종, 연골육종, 결장직장 암종, 데스모이드 종양, 결합조직형성 소형 원형 세포 종양, 내분비 종양, 내배엽동 종양, 상피성 혈관내피종, 유잉 육종, 생식 세포 종양, 간모세포종, 간세포 암종, 흑색종, 신종, 신경모세포종, 비횡문근육종 연조직 육종(NRSTS), 골육종, 척수주위 육종, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 활액막 육종 또는 윌름스 종양이다.
일부 실시형태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
일부 실시형태에서, 암은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 호지킨 림프종(HL), 외투 세포 림프종(MCL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS), 비호지킨 림프종(NHL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)이다.
치료할 수 있는 암에는 폐포 횡문근육종, 뼈암, 항문암, 항문관암 또는 항문직장암, 눈암, 간내 담관암, 관절암, 경부암, 담낭암, 또는 흉막암, 코암, 비강암 또는 중이암, 구강암, 외음부암, 식도암, 위장관 카르시노이드 종양, 하인두암, 후두암, 비인두암, 복막암, 장막암, 장간막암, 인두암, 소장암, 신경내분비암, 연조직암, 위암, 고환암, 요관암 및 방광암이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
투여 경로
바람직하게는, 약제학적 제형은 비경구로, 예를 들어, 정맥내로, 피하로, 종양내로 또는 근육내로 투여된다. 비경구 투여는 주사, 예컨대, 볼루스 주사에 의해, 또는 주입, 예컨대, 지속 주입에 의해 달성될 수 있다. 투여는 장기간 방출을 위해 데포를 통해 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 초회 볼루스 다음에 약물 제품의 치료적 순환 수준을 유지하기 위한 지속적 주입에 의해 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제형은 1회 용량으로서 투여된다. 약제학적 제형은 의학 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 약제학적 제형을 투여하기 위한 의학적 장치의 예는 미국 특허 제4,475,196호; 제4,439,196호; 제4,447,224호; 제4,447,233호; 제4,486,194호; 제4,487,603호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제5,064,413호; 제5,312,335호; 제5,312,335호; 제5,383,851호; 및 제5,399,163호에 기재되어 있다.
다양한 양상에서, 제형은 냉동되고, 상기 방법은 대상체에게 투여 전 제형을 해동시키는 단계를 포함한다. 대안의 양상에서, 제형은 동결건조되고, 제형은 적절한 희석제로 재구성된다. 이들 및 기타 양상에서, 얻어진 제형(해동 또는 재구성)은 정맥내로 투여된다.
기타 방법
본 개시내용은 추가로 (a) 이중특이성 항체 작제물, 메티오닌 및 완충제를 포함하는 제형을 제조하는 단계로서, 메티오닌은 약 10x 내지 약 5000x(예를 들어, 약 50x 내지 약 5000x)의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는, 단계; (b) (a)의 제형을 냉동시키는 단계; 및 (c) 약 -10℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 (b)의 제형을 보관하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. (a)의 제형은, 일부 실시형태에서, 추가로 당류를 포함하고, 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6)의 pH를 포함한다. 선택적으로, 단계 (b) 및 (c)는 약 -20℃ 내지 약 -35℃(예를 들어, 약 -30℃)의 온도에서 수행되고/되거나 단계 (c)는 적어도 1개월 동안 제형을 보관하는 것을 포함한다. 또한 선택적으로, 상기 방법은 추가로 (d) (c)의 제형을 해동시키는 단계; 및 (e) (d)의 제형을 동결건조시키는 단계를 포함한다. 메티오닌은 본 명세서에 기재된 임의의 공정 단계 동안 제거될 필요가 없다. 본 개시내용의 일부 양상에서, 완충제 교환 단계는 약 10x 내지 약 5000x(예를 들어, 약 50x 내지 약 5000x)의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는 이중특이성 항체 작제물, 당류, 계면활성제, 완충제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 제형을 생성하기 위해 단계 (d)와 (e) 사이에 수행되되, 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6, 예컨대, 약 4.2)이다. 투석, 한외여과 및 정용여과, 겔 여과 및 크기 배제 크로마토그래피를 포함하는 완충제 교환을 위한 예시적인 방법은 당업계에 공지되어 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 일부 양상에서, 완충제 교환 단계는 제형으로부터 메티오닌을 제거하기 위해 단계 (d)와 (e) 사이에 수행되어, 이중특이성 항체 작제물, 당류, 계면활성제 및 완충제를 포함하는 약제학적 제형을 생성하되, 제형의 pH는 약 4 내지 약 7(예를 들어, 약 4 내지 약 6, 또는 약 4.2)이다. 다양한 양상에서, 제형은 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함하고, 선택적으로 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 이중특이성 항체 작제물을 포함한다.
본 개시내용의 제형에 대해 본 명세서에 기재된 특징 모두가 또한 상기 방법에 적용된다. 예를 들어, 당류는 단당류 또는 이당류일 수 있고, 글루코스, 갈락토스, 프럭토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 TritonTM x-100으로부터 선택될 수 있다. 완충제는 아세테이트 완충제, 글루타메이트 완충제, 시트레이트 완충제, 락트산 완충제, 석시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 푸마레이트 완충제, 말레에이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 포스페이트 완충제로부터 선택될 수 있다. 이중특이성 항체 작제물은 본 명세서에 기재된 임의의 이중특이성 항체 작제물, 예컨대, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 33, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 55, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 55, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 131, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 156, 서열번호 165, 서열번호 174, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187 또는 서열번호 188에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이성 항체 작제물일 수 있다.
키트
추가적인 양상으로서, 대상체에게 투여하기 위한 용도를 용이하게 하는 방식으로 패키징된 본 명세서에 기재된 제형을 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 이러한 키트는, 선택적으로 용기에 첨부되거나 방법을 실행함에 있어서 제형의 사용을 기재하는 패키지에 포함된 라벨이 있는 용기, 예컨대, 밀봉 보틀, 베셀(vessel), 일회용 또는 다회용 바이알, 사전충전 주사기, 또는 사전충전 주사 장치에 패키징된 본 명세서에 기재된 제형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 이중특이성 항체 작제물을 포함하는 제형)을 포함한다. 일 양상에서, 제형은 단위 투약 형태로 패키징된다. 키트는 특정 투여 경로에 따라 제형을 투여하는 데 적합한 장치를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 본 명세서에 기재된 제형의 용도를 기재하는 라벨을 포함한다.
본 발명은 다음의 예에 추가로 기재된다. 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범주를 임의의 방법으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1
다음의 실시예는 4주에 -10℃ 내지 -40℃(예를 들어, -15℃)에서 보관 후 본 개시내용의 이중특이성 항체 작제물 제형의 안정성을 입증한다.
10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% PS80, 50 mM 메티오닌, pH 4.2를 포함하는 조성물을 제조하였고, 각각은 다음의 이중특이성 항체 작제물 중 하나를 포함한다: BiTE®-1(PSMAxCD3), BiTE®-2(MSLNxCD3), BiTE®-3(CD19xCD3), BiTE®-4(CD33xCD3), BiTE®-5(DLL3xCD3), BiTE®-6(FLT3xCD3), BiTE®-7(BCMAxCD3) 및 BiTE®-8(CLDN18.2xCD3). 각각의 조성물 중 BiTE®-1, BiTE®-2, BiTE®-3, BiTE®-4, BiTE®-6, BiTE®-7 및 BiTE®-8 각각에 대한 최종 단백질 농도는 1.5 ㎎/㎖였다. BiTE®-5에 대한 최종 단백질 농도는 3.75 ㎎/㎖였다.
완전한 냉동을 보장하기 위해 단백질 샘플을 24시간 동안 -20℃에서 보관하였다. 이어서, 샘플을 -15℃에서 4주 동안 보관하였다. 동시에, 메티오닌이 있는 제형의 액체 안정성을 특성규명하기 위해 추가 샘플을 4℃ 및 40℃에서 보관하였다. 동결건조 케이크 상에서의 메티오닌 영향을 평가하기 위해 일부 샘플을 동결건조시켰다. 동결건조 샘플을 4℃ 및 40℃에서 보관하였다.
시간 0 및 스트레스 샘플을 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHPLC)에 의해 HMW 함량에 대해 평가하였다. SE-UHPLC는 단백질을 이들의 유체역학적 용적에서의 차이에 기반하여 분리시킨다. 더 큰 유체역학적 용적을 가진 분자는 더 작은 용적을 가진 분자보다 더 빨리 용리된다. 샘플을 SE-UHPLC 컬럼(BEH200, 4.6x300 ㎜(Waters Corporation, 186005226))에 로딩하였고, 등용매로 분리시키고 용리액을 UV 흡광도로 모니터링하였다. 총 적분 면적과 비교하여 각각의 분리된 성분의 백분율을 계산함으로써 순도를 결정하였다. SE-UHPLC 세팅은 다음과 같았다: 유속: 0.4 ㎖/분; 실행 시간: 12분; UV 검출: 280 ㎚; 컬럼 온도: 주위; 표적 단백질 로딩: 6 ㎍; 단백질 호환 플로우 셀: 5 ㎜.
도 1에 나타낸 바와 같이, 메티오닌의 첨가는 -15℃에서 1개월 보관 후 시험한 다양한 이중특이성 항체 작제물에 대해 냉동 상태 응집 수준을 감소시켰고, 이는 -30℃보관 동안의 가속 시험 조건을 나타낸다. 대표적인 실험에서, 메티오닌의 첨가는 HMW 종의 출현을 약 25% 내지 약 85%만큼 감소시켰다: BiTE®-1 HMW 종은 약 30% 감소되었고, BiTE®-2 HMW 종은 약 27% 감소되었고, BiTE®-3 HMW 종은 약 36% 감소되었고, BiTE®-4 HMW 종은 약 75% 감소되었고, BiTE®-5 HMW 종은 약 80% 감소되었고, BiTE®-7 HMW 종은 약 76% 감소되었고, BiTE®-8 HMW 종은 약 60% 감소됨.
냉동 조성물에 대한 응집물의 메티오닌 저해 효과는, 적어도 부분적으로, 메티오닌이 액체 조성물 상에서 유사한 효과를 나타내지 않았기 때문에, 놀라웠다. 4℃ 및 40℃에서 4주 보관 후에 액체 안정성에 대한 메티오닌의 영향을 평가하였고, 부형제가 시험한 이중특이성 항체 작제물의 액체 안정성에 영향을 미치지 않았다는 것을 결정하였다. 도 2 및 도 3을 참조한다. 4℃에서 4주 동안 보관한 샘플에서 검출된 HMW 종의 백분율은 제형 중 메티오닌의 존재에 의해 상대적으로 영향받지 않았다(도 2에서 두 번째 막대와 네 번째 막대를 비교함). 40℃에서 4주의 가속 보관 조건 하에서 유사한 결과가 관찰되었다(도 3에서 두 번째 막대와 네 번째 막대를 비교함).
일부 상황에서, 보관 또는 수송을 위해 치료 단백질 조성물을 동결건조시킨다. 4℃ 및 40℃에서 4주 동안 보관 후 동결건조 안정성에 대한 메티오닌의 영향을 평가하였다. 도 4 및 도 5를 참조한다. 보다 높은 온도는 가속 안정성 조건을 나타낸다. 메티오닌이 시험한 이중특이성 항체 작제물의 동결건조 안정성에 영향을 미치지 않았다는 것을 결정하였다(도 4 및 도 5에서 각 작제물에 대해 두 번째 막대와 네 번째 막대를 비교함).
BiTE 분자, 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% PS80을 포함하는 제형 완충제에 대한 다른 아미노산 및 부형제의 첨가는 -20℃에서 1개월 보관 후 냉동 상태 응집 수준의 유의미한 감소를 초래하지 않았다(도 6a, 도 6b 및 도 6c). 모든 단백질을 1 ㎎/㎖에서 평가하였다. 도 6a에서 사용한 아미노산 농도는 10 mM이었고, 도 6b 및 도 6c에서 사용한 부형제 농도는 50 mM였다.
본 실시예에 제공하는 데이터는 다양한 이중특이성 항체 작제물에 대해 -10℃ 내지 -40℃(예를 들어, -20℃ 내지 -35℃, 예컨대, -30℃)에서 메티오닌을 포함하는 본 개시내용의 제형의 안정성을 입증한다. 흥미롭게도, 메티오닌은 액체 제형에서 응집을 유의미하게 저해하지 않았거나 또는 동결건조 제형의 안정성에 영향을 미치지 않았다.
실시예 2
샘플 제제: 다양한 메티오닌 농도에서 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% PS80, pH 4.2의 최종 제형을 달성하기 위해 10 mM 글루타메이트, 9% 수크로스, 0.01% PS80, 200 mM 메티오닌(pH 4.2) 저장 용액의 적절한 용적을 5 ㎎/㎖ BiTE®-5(DLL3xCD3)(서열번호 77) 샘플에 첨가하였다. BiTE®-5에 대한 최종 단백질 농도는 2.5 ㎎/㎖였다. 완전한 냉동을 보장하기 위해 모든 단백질 농도를 24시간 동안 -20℃에서 보관하였다. 이어서, 샘플을 -15℃에서 4주 동안 보관하였다. t0 및 스트레스 샘플을 SE-UHPLC에 의해 HMW 함량에 대해 평가하였다.
SE-UHPLC 분석: 냉동 상태에서 응집을 모니터링하기 위해 SE-UHPLC(크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피)를 이용하여 안정성 샘플을 분석하였다. 크기 배제 초고성능 액체 크로마토그래피(SE-UHPLC)는 유체역학적 용적의 차이에 따라 단백질을 분리한다. 더 큰 유체역학적 용적을 가진 분자는 더 작은 용적을 가진 분자보다 더 빨리 용리된다. 샘플을 SE-UHPLC 칼럼(BEH200, 4.6x300 ㎜(Waters Corporation, 186005226))에 로딩하고 등용매로 분리하고 용리액을 UV 흡광도로 모니터링한다. 순도는 전체 통합 영역과 비교하여 분리된 각 성분의 백분율을 계산하여 결정된다. SE-UHPLC 세팅은 다음과 같다: 유속: 0.4 ㎖/분, 실행 시간: 12분, UV 검출: 280 ㎚, 컬럼 온도: 주위, 표적 단백질 부하: 6 ㎍, 단백질 호환 플로우 셀: 5 ㎜.
결과: BiTE®-5의 냉동 상태 응집을 감소시키는 데 105 이상의 메티오닌 대 BiTE 몰비가 관찰되었다(도 7). 105 미만의 비는 냉동 상태 응집을 적어도 105의 몰비를 이용하여 관찰된 정도로 방지하지 않았다.
특허, 특허 출원, 문헌 간행물 등을 포함하는 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 발명은 바람직한 실시형태에 중점을 두고 설명하였지만, 바람직한 화합물 및 방법의 변형이 사용될 수 있다는 것과 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실행될 수 있는 것으로 의도된다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 사상과 범주 내에 포괄되는 모든 변형을 포함한다.
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315 320 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr 325 330 335 Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 340 345 350 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 355 360 365 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 370 375 380 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 385 390 395 400 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 405 410 415 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 420 425 430 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 435 440 445 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 450 455 460 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 465 470 475 480 Ser Pro Gly Lys <210> 194 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 194 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asp Ala Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Lys Tyr Ser Thr Val Trp Ser Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Ser Ser 130 135 140 Val Ser Val Pro Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp 145 150 155 160 Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 165 170 175 Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Arg Lys Arg Pro Ser Gly Val 180 185 190 Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala 210 215 220 Trp Gly Ser Ser Thr Ala Val Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu Ser <210> 195 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Seuqence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 195 Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys 20 25 30 Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60 Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn 65 70 75 80 Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr 100 105 110 Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val 130 135 140 Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr 145 150 155 160 Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro 165 170 175 Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 180 185 190 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 205 Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu 210 215 220 Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 225 230 235 240 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 250 <210> 196 <211> 484 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 196 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 260 265 270 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 275 280 285 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 290 295 300 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 305 310 315 320 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Cys Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr 325 330 335 Tyr Arg Cys Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 340 345 350 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 355 360 365 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 370 375 380 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 385 390 395 400 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 405 410 415 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 420 425 430 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 435 440 445 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 450 455 460 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 465 470 475 480 Ser Pro Gly Lys <210> 197 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Linker <400> 197 Gly Gly Gly Gly 1

Claims (54)

  1. 약제학적 제형으로서,
    (a) 이중특이성 항체 작제물,
    (b) 당류,
    (c) 계면활성제,
    (d) 완충제, 및
    (e) 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는 메티오닌
    을 포함하되;
    상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 7인, 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형의 pH는 약 4.2인 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 당류는 단당류 또는 이당류인, 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨인, 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 당류는 수크로스인, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제인, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 또는 TritonTM x-100인, 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80인, 제형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 아세테이트 완충제, 글루타메이트 완충제, 시트레이트 완충제, 락트산 완충제, 석시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 푸마레이트 완충제, 말레에이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 포스페이트 완충제인, 제형.
  11. 제10항에 있어서, 상기 완충제는 글루타메이트 완충제인, 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖의 농도로 상기 이중특이성 항체 작제물을 포함하는, 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 메티오닌을 포함하는, 제형.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함하는, 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 냉동된, 제형.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 해동된 제형인, 제형.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 동결건조된, 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, -15℃에서 4주 동안 보관했을 때 메티오닌을 포함하지 않는 매칭 제형에 비해 적어도 약 10% 더 적은 고분자량(HMW) 종을 포함하는, 제형.
  19. 제18항에 있어서, -15℃에서 4주 동안 보관했을 때 메티오닌을 포함하지 않는 매칭 제형에 비해 적어도 약 25% 내지 약 85% 더 적은 고분자량(HMW) 종을 포함하는, 제형.
  20. 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 이중특이성 항체 작제물, 수크로스, 글루탐산, 폴리소르베이트 80 및 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함하는 냉동 약제학적 제형으로서, 상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 7인, 냉동 약제학적 제형.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체 작제물은 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상에서 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는, 제형.
  22. 제21항에 있어서, 아미노에서 카복실 순서로, 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인-링커-힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함하는 제3 도메인을 더 포함하는, 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1 및 제2 결합 도메인 각각은 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는, 제형.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 이중특이성 항체 작제물은 단일 쇄 항체 작제물인, 제형.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포 표면 항원은 CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFR, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, MUC17 또는 CLDN18.2인, 제형.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 33, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 55, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 131, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 156, 서열번호 165, 서열번호 174, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187 또는 서열번호 188에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 제형.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 105x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 메티오닌을 포함하고, 상기 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 제형.
  28. 암 치료를 필요로 하는 대상체의 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 제형을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 제형은 냉동되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 투여하기 전에 상기 제형을 해동시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 방법은 상기 제형을 상기 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 105x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 메티오닌을 포함하고, 상기 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  32. (a) 이중특이성 항체 작제물, 메티오닌 및 완충제를 포함하는 제형을 제조하는 단계로서, 상기 메티오닌은 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는, 단계;
    (b) (a)의 제형을 냉동시키는 단계; 및
    (c) 약 -10℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 (b)의 제형을 보관하는 단계
    를 포함하는, 방법.
    [청구항 30]
    제29항에 있어서, 상기 방법은
    (d) (c)의 제형을 해동시키는 단계; 및
    (e) (d)의 제형을 동결건조시키는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 (a)의 제형은 당류를 더 포함하고, 약 4 내지 약 7의 pH를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 약 10x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는 이중특이성 항체 작제물, 당류, 계면활성제, 완충제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 제형을 생성하기 위해 단계 (d)와 (e) 사이에 완충제 교환 단계가 수행되되; 상기 제형의 pH는 약 4 내지 약 7인, 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 및 (c)는 약 -20℃ 내지 약 -35℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는 적어도 1개월 동안 상기 제형을 보관하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 50x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 존재하는 메티오닌을 포함하는, 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 10 mM 내지 약 200 mM 메티오닌을 포함하는, 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 단당류 또는 이당류인, 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 당류는 글루코스, 갈락토스, 프룩토스, 자일로스, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨 또는 자일리톨인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 당류는 수크로스인, 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제인, 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 TritonTM x-100인, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 방법.
  45. 제32항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 아세테이트 완충제, 글루타메이트 완충제, 시트레이트 완충제, 락트산 완충제, 석시네이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 푸마레이트 완충제, 말레에이트 완충제, 히스티딘 완충제 또는 포스페이트 완충제인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 완충제는 글루타메이트 완충제인, 방법.
  47. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖의 농도로 상기 이중특이성 항체 작제물을 포함하는, 방법.
  48. 제31항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체 작제물은 표적 세포 표면 항원에 결합하는 제1 결합 도메인 및 T 세포의 표면 상에서 인간 CD3에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 아미노에서 카복실 순서로, 힌지-CH2 도메인-CH3 도메인-링커-힌지-CH2 도메인-CH3 도메인을 포함하는 제3 도메인을 더 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 제1 및 제2 결합 도메인 각각은 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 이중특이성 항체 작제물은 단일 쇄 항체 작제물인, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 세포 표면 항원은 CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFR, EGFRvlll, BCMA, PSMA, CD33, CD19, CD70, MUC17 또는 CLDN18.2인, 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 33, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 55, 서열번호 65, 서열번호 66, 서열번호 76, 서열번호 77, 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 121, 서열번호 122, 서열번호 131, 서열번호 141, 서열번호 142, 서열번호 146, 서열번호 147, 서열번호 156, 서열번호 165, 서열번호 174, 서열번호 183, 서열번호 184, 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187 또는 서열번호 188에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제형은 약 105x 내지 약 5000x의 메티오닌 대 이중특이성 항체 작제물의 몰비로 메티오닌을 포함하고, 상기 이중특이성 항체 작제물은 서열번호 77에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
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