JPWO2021209356A5

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Publication number: JPWO2021209356A5
Application number: JP2022562594A
Authority: JP
Publication date: 2024-04-23

Description

バリアント配列は、非改変タンパク質の生物学的特徴、例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスト性を実質的に保持する。

本明細書で使用される「ＩＣＯＳ」は、任意の誘導性Ｔ細胞補助刺激タンパク質を意味する。ＩＣＯＳ（Inducible T-cell COStimulator）の別称には、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ－１、ＪＴＴ－２、ＭＧＣ３９８５０又は８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化Ｔ細胞で発現されるＣＤ２８スーパーファミリー補助刺激分子である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４細胞表面受容体ファミリーに属する。このタンパク質はホモ二量体を形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答及び細胞増殖制御に重要な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｙ６Ｗ８－２）のアミノ酸配列を配列番号１１として以下に示す。

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８．０ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ又は８０ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、４８ｍｇ又は１６０ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．６ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。

さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも１日、２．５日、４．５日、７日、１４日又は２１日間、（１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）～（１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）である用量で投与される。

一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも１日、２日、２．５日、３日、４日、４．５日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、（１００μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ又は０．２μｇ／ｍＬ）～（９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）である用量で投与される。

一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、ＴＩＭ－３結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が、最初の投与後少なくとも１日、２日、２．５日、３日、４日、４．５日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、（１２０μｇ／ｍＬ、１１０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ又は０．２μｇ／ｍＬ）～（１２０μｇ／ｍＬ、１１０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）である用量で投与される。

一実施形態において、治療は、ＨＮＳＣＣの一次治療又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次治療又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療（１Ｌ）である。

一実施形態において、治療は、頭頸部癌（特に、頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）の一次治療又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次治療又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療（１Ｌ）である。

本試験では、評価する併用療法は、過去のプラチナ含有化学療法レジメン及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１標的薬（併用又は別系統）が奏効しなかった再発／難治性の進行ＮＳＣＬＣ患者を対象に検討する。

３．６病態、病勢進行及び奏効基準の評価に関するガイドライン－ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１から引用
３．６．１評価ガイドライン
評価ガイドラインは２．６．１節に示す通り。
３．６．２疾患の評価に関するガイドライン
疾患の評価に関するガイドラインは２．６．２節に示す通り。

Claims

癌の治療における使用のための組合せ医薬であって、
配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質と、
配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＴＩＭ－３結合タンパク質と
を含む、前記組合せ医薬。
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び／又は配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む、請求項２に記載の組合せ医薬。
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項４に記載の組合せ医薬。
前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び／又は配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈと、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌとを含む、請求項６に記載の組合せ医薬。
前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項８に記載の組合せ医薬。
癌の治療における使用のための組合せ医薬であって、
配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質と、
配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列とを含むＴＩＭ－３結合タンパク質と
を含む、前記組合せ医薬。
前記ＩＣＯＳ結合タンパク質又は前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
配列番号２４のＣＤＲＨ１、配列番号２５のＣＤＲＨ２及び配列番号２６のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号２７のＣＤＲＬ１、配列番号２８のＣＤＲＬ２及び配列番号２９のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－１結合タンパク質をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（Ｖ _Ｈ）及び／又は配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（Ｖ _Ｌ）を含む、請求項１２に記載の組合せ医薬。
前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶ _Ｈと、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶ _Ｌとを含む、請求項１３に記載の組合せ医薬。
前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号３２のアミノ酸配列の重鎖アミノ酸配列と、配列番号３３のアミノ酸配列の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１５に記載の組合せ医薬。
前記ＰＤ－１結合タンパク質が、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
ヒトの癌の治療における使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記癌が、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、卵管癌、胃癌、神経膠腫、小児脳幹部グリオーマ、頭頸部癌、中咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、中皮腫、悪性胸膜中皮腫、メルケル細胞癌、神経芽細胞腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺腫瘍、肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、軟部肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
前記癌が、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、中咽頭癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌及び子宮癌から選択される、請求項１９に記載の組合せ医薬。
前記癌が、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、中咽頭癌、肺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、黒色腫及び子宮頸癌から選択される、請求項２０に記載の組合せ医薬。
ヒトの癌の治療における同時使用又は逐次使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
以下の構成要素：
（ｉ）配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質；
（ｉｉ）配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＴＩＭ－３結合タンパク質；並びに
（ｉｉｉ）ヒトの癌の治療において、（ｉ）及び（ｉｉ）を組み合わせて使用するための説明書
を含むキット。
以下の構成要素：
（ｉｖ）配列番号２４のＣＤＲＨ１、配列番号２５のＣＤＲＨ２及び配列番号２６のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号２７のＣＤＲＬ１、配列番号２８のＣＤＲＬ２及び配列番号２９のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－１結合タンパク質
をさらに含む、請求項２３に記載のキット。