JPWO2021209357A5 - - Google Patents
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Description
バリアント配列は、非改変タンパク質の生物学的特徴、例えば、ＩＣＯＳに対するアゴニスト性を実質的に保持する。
本明細書で使用される「ＩＣＯＳ」は、任意の誘導性Ｔ細胞補助刺激タンパク質を意味する。ＩＣＯＳ（Inducible T-cell COStimulator）の別称には、ＡＩＬＩＭ；ＣＤ２７８；ＣＶＩＤ１、ＪＴＴ－１、ＪＴＴ－２、ＭＧＣ３９８５０又は８Ｆ４が含まれる。ＩＣＯＳは、活性化Ｔ細胞で発現されるＣＤ２８スーパーファミリー補助刺激分子である。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ－４細胞表面受容体ファミリーに属する。このタンパク質はホモ二量体を形成し、細胞間シグナル伝達、免疫応答及び細胞増殖制御に重要な役割を果たす。ヒトＩＣＯＳ（アイソフォーム２）（受託番号：ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｙ６Ｗ８－２）のアミノ酸配列を配列番号１１として以下に示す。
翻訳後修飾は、結合タンパク質の正味電荷の増加又は減少をもたらし、ｐＩ値の減少又は増加を引き起こし、それにより、主要なアイソフォーム（main isoform）に関して酸性バリアント及び塩基性バリアント（総称して「荷電バリアント（charged variant）」と呼ばれる）をもたらし得る。「主要なアイソフォーム」は、クロマトグラムのメジャーピークとして溶出する結合タンパク質集団である。ＩＥＦベースの方法を使用して結合タンパク質を分析する場合には、酸性種は見かけのｐＩが低いバリアントであり、塩基性種は見かけのｐＩが高いバリアントである。クロマトグラフィーベースの方法で分析する場合には、酸性種及び塩基性種は、メインピークに対する保持時間に基づいて定義される。酸性種は、ＣＥＸから得られるメインピークよりも早く溶出するバリアント又はＡＥＸから得られるメインピークよりも遅く溶出するバリアントであり、塩基性種は、ＣＥＸから得られるメインピークよりも遅く溶出するバリアント又はＡＥＸから得られるメインピークよりも早く溶出するバリアントである。これらの方法は、結合タンパク質の主要なアイソフォームを酸性アイソフォーム（酸性バリアント）及び塩基性アイソフォーム（塩基性バリアント）から分離する。
一実施形態において、酸化バリアントは、重鎖配列のＣＤＲ及び／又は軽鎖配列のＣＤＲ中のメチオニン及び／又はトリプトファン残基における酸化を含む。一実施形態では、酸化バリアントは、配列番号１３～１８のいずれかのメチオニン及び／又はトリプトファン残基における酸化を含む。さらなる実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、重鎖配列のＣＤＲ、例えば、ＣＤＲＨ１及び／又はＣＤＲＨ３中のメチオニン残基における酸化を含む。さらなる実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、軽鎖配列のＣＤＲ、例えば、ＣＤＲＬ２中のトリプトファン残基における酸化を含む。いくつかの実施形態において、酸化バリアントは、ＣＤＲＨ１のＭ３４、ＣＤＲＨ３のＭ１０３及び／又はＣＤＲＬ２のＷ５０における酸化の１つ又は組合せを含む。
一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質の量は、重鎖配列のＭ１０３における６４％以下の酸化を含む。一実施形態において、その量は、重鎖配列のＭ１０３における６４％以下、６０％以下、５０％以下、４７％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、２％以下又は１％以下の酸化を含む。一実施形態において、その量は、重鎖配列のＭ１０３における０～６４％、０～６０％、０～５０％、０～４７％、０～４０％、０～３０％、０～２０％、０～１５％、０～１０％、０～５％、０～４％、０～３％、０～２％又は０～１％の酸化を含む。一実施形態において、その量は、重鎖配列のＭ１０３における０．０１～６４％、０．０１～６０％、０．０１～５０％、０．０１～４７％、０．０１～４０％、０．０１～３０％、０．０１～２０％、０．０１～１５％、０．０１～１０％、０．０１～５％、０．０１～４％、０．０１～３％、０．０１～２％又は０．０１～１％の酸化を含む。或いは、その量は、重鎖配列のＭ１０３における０．５～６４％、０．５～６０％、０．５～５０％、０．５～４７％、０．５～４０％、０．５～３０％、０．５～２０％、０．５～１５％、０．５～１０％、０．５～５％、０．５～４％、０．５～３％、０．５～２％又は０．５～１％の酸化を含む。或いは、その量は、重鎖配列のＭ１０３における０．１％以上６４％以下の酸化を含む。或いは、その量は、重鎖配列のＭ１０３における約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％又は約１％の酸化を含む。
一例において、酸化は、トリプシンによるペプチドマッピングタンデム質量分析（ペプチドマッピングＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して決定され得る。一例において、本明細書に記載の組成物を含むサンプルを、塩酸グアニジンで変性し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）で還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化し、エンドプロテイナーゼＬｙｓ－Ｃ（Ｌｙｓ－Ｃ）又はトリプシンで消化してもよい。Ｌｙｓ－Ｃ又はトリプシンによる酵素消化は、３７℃で４時間行われ得る。タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）解析による液体クロマトグラフィーの前に、サンプル消化をトリフルオロ酢酸でクエンチしてもよい。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析システムは、Ｃ１８カラムを備える逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）、２１４ｎｍでのＵＶ検出、及びエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）を使用することができる。次いで、ペプチドをＵＶ検出器及び質量分析計（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ）で検出することができる。未修飾ペプチド及び修飾ペプチドの抽出イオンクロマトグラムを使用して、修飾ペプチドの曲線下面積を、修飾ペプチド及び非修飾ペプチドの両方の総曲線下面積で除算することにより、酸化のレベルを計算する。
フラグメント化バリアント（「フラグメントバリアント（fragment variant）」）は、全長結合タンパク質の一部を含むバリアントである。例えば、このようなフラグメントには、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、線状抗体（linear antibody）、一本鎖抗体分子及び免疫グロブリンシングル可変ドメイン（immunoglobulin single variable domain）が含まれる。結合タンパク質の量は、は、１０％以下のフラグメント化結合タンパク質、例えば、５％以下、４．６％以下、４．５％以下、４．４％以下、４．３％以下、４．２％以下、４．１％以下、４％以下、３．５％以下、３％以下、２．５％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下、０．５％以下又は０．０５％以下のフラグメント化結合タンパク質を含み得る。別の実施形態において、その量は、０．０１～１０％、０．０１～５％、０．０１～４．６％、０．０１～４．５％、０．０１～４％、０．０１～３．５％、０．０１～３％、０．０１～２．５％、０．０１～２％、０．０１～１．５％、０．０１～１％、０．０１～０．５％、０．０１～０．１％又は０．０１～０．０５％のフラグメント化抗体を含み得る。別の実施形態において、その量は、０．５～１０％、０．５～５％、０．５～４．６％、０．５～４．５％、０．５～４％、０．５～３．５％、０．５～３％、０．５～２．５％、０．５～２％、０．５～１．５％、０．５～１％、０．６～１．５％又は０．６～１．０％のフラグメント化抗体を含み得る。或いは、その量は、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％又は約０．５％のフラグメント化抗体を含み得る。これらのフラグメント化バリアントの実施形態は、本明細書に記載の結合タンパク質バリアントのいずれかと組み合わせることができることが理解される。
一実施形態において、参照標準は、配列番号２１の重鎖配列と配列番号２２の軽鎖配列とを含み、１０～３０％の酸性バリアント、及び／又は０．１～１０％の塩基性バリアント、及び／又は６０～８０％の主要なアイソフォーム、及び／又は約１％以下のＬＣ Ｗ５０酸化バリアント、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｍ３４酸化バリアント、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｍ１０３酸化バリアント、及び／又は約１％以下のアグリゲートバリアント、約１％以下のＨＣ Ｍ３５４酸化バリアント、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｍ４２４酸化バリアント、及び／又は約２～３％のＨＣ Ｍ２４８酸化バリアント、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｄ１４７異性化バリアント、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｄ１５１若しくはＤ１６７異性化バリアント、及び／又は約０．６～１％のフラグメント化バリアント、及び／又は５～９％のＨＣ Ｎ３８０脱アミド化バリアント、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｎ３８５脱アミド化バリアント、及び／又は約５．８％のＨＣ Ｎ３１１脱アミド化バリアント、及び／又は約１．２％のＮ４３０脱アミド化バリアント、及び／又は約９７～９９％の重鎖（ＨＣ）Ｃ末端リジン欠失バリアント（ΔＫ４４３）、及び／又は約１％以下のＨＣ Ｎ末端ピログルタミン酸バリアントを含む。
一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約０．０８ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．４ｍｇ、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、２４ｍｇ又は８０ｍｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．３ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入により３週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、４８ｍｇ又は１６０ｍｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、０．６ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入により６週間ごとに投与される。
さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに４８ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。さらなる実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与し、次いで、併用療法レジメンとして１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１６０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質を１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル又は１４サイクルまで６週間ごとに投与する。
いくつかの実施形態では、患者に、最初に単剤療法レジメンとして１００ｍｇ～２０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして約０．０８ｍｇ～約８００ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び約５ｍｇ～約５０００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１００ｍｇ～２０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１００ｍｇ～２０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして約８ｍｇ、約２４ｍｇ、約４８ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び約５ｍｇ～約５０００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１００ｍｇ～２０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質及び８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質及び８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質及び８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質とともに５００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして２４ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び１００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び３００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。一実施形態では、患者に、最初に１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与し、次いで、併用療法レジメンとして８０ｍｇの用量のＩＣＯＳ結合タンパク質及び９００ｍｇの用量のＴＩＭ－３結合タンパク質とともに１０００ｍｇの用量のＰＤ－１結合タンパク質を投与する。
一態様では、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質と、ＩＣＯＳ結合タンパク質とを含む医薬キットが提供され、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＰＤ－１結合タンパク質は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する。別の態様では、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質と、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＴＩＭ－３結合タンパク質とを含む医薬キットが提供され、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号２０に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＰＤ－１結合タンパク質は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合する。一実施形態において、キットは、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、１００ｍｇ、３００ｍｇ又は９００ｍｇのＴＩＭ－３結合タンパク質を含む。別の実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質とを含む。別の実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質と、１００ｍｇ、３００ｍｇ又は９００ｍｇのＴＩＭ－３結合タンパク質とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１３に記載のＣＤＲＨ１；配列番号１４に記載のＣＤＲＨ２；配列番号１５に記載のＣＤＲＨ３；配列番号１６に記載のＣＤＲＬ１；配列番号１７に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号１８に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１６、配列番号１７及び配列番号１８を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質はドスタルリマブである。
一態様では、約５ｍｇ～約５０００ｍｇのＴＩＭ－３結合タンパク質と、ＩＣＯＳ結合タンパク質と、ＰＤ－１結合タンパク質とを含む医薬キットが提供され、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号３７に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、ヒトＴＩＭ－３に特異的に結合する。一実施形態において、キットは、１００ｍｇ、３００ｍｇ又は９００ｍｇのＴＩＭ－３結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質を含む。一実施形態において、キットは、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質を含む。別の実施形態において、キットは、１００ｍｇ、３００ｍｇ又は９００ｍｇのＴＩＭ－３結合タンパク質と、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ又は１６０ｍｇのＩＣＯＳ結合タンパク質と、５００ｍｇ又は１０００ｍｇのＰＤ－１結合タンパク質とを含む。一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３０に記載のＣＤＲＨ１；配列番号３１に記載のＣＤＲＨ２；配列番号３２に記載のＣＤＲＨ３；配列番号３３に記載のＣＤＲＬ１；配列番号３４に記載のＣＤＲＬ２及び／又は配列番号３５に記載のＣＤＲＬ３或いは各ＣＤＲの直接的な同等物の１又は２以上を含み、直接的な同等物は上記ＣＤＲにおいて２個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２のうちの１又は２以上を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５のうちの１又は２以上を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３０、配列番号３１及び配列番号３２を含む重鎖可変領域を含み、ここで、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質は、配列番号３８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む。一実施形態において、ＴＩＭ－３結合タンパク質はコボリマブである。
一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも１日、２．５日、４．５日、７日、１４日又は２１日間、（１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）～（１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）である用量で投与される。
一実施形態において、ＩＣＯＳ結合タンパク質は、ＩＣＯＳ結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が最初の投与後少なくとも１日、２日、２．５日、３日、４日、４．５日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、（１００μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ又は０．２μｇ／ｍＬ）～（９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）である用量で投与される。
一実施形態において、ＰＤ－１結合タンパク質は、ＰＤ－１結合タンパク質の血漿中濃度の中央値が、最初の投与後少なくとも１日、２日、２．５日、３日、４日、４．５日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日又は２１日間、（１２０μｇ／ｍＬ、１１０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ又は０．２μｇ／ｍＬ）～（１２０μｇ／ｍＬ、１１０μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、９μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、７μｇ／ｍＬ、６μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、３μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．９μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、０．７μｇ／ｍＬ、０．６μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ又は０．１μｇ／ｍＬ）である用量で投与される。
一実施形態において、治療は、ＨＮＳＣＣの一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療（１Ｌ）である。一実施形態において、治療は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者におけるＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣの一次治療（１Ｌ）である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの二次治療（２Ｌ）である。
一実施形態において、治療は、頭頸部癌（特に、頭頸部扁平上皮癌及び中咽頭癌）の一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性ＨＮＳＣＣの一次又は二次治療である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの一次治療（１Ｌ）である。一実施形態において、治療は、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（組合せ陽性スコア）陽性（ＣＰＳ≧１）患者におけるＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣの一次治療（１Ｌ）である。一実施形態において、治療は、再発性／転移性（Ｒ／Ｍ）ＨＮＳＣＣの二次治療（２Ｌ）である。
いくつかの実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、腫瘍浸潤リンパ球（細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞及びＮＫ細胞を含む）の増加、Ｔ細胞の増加、グランザイムＢ＋細胞の増加、増殖性腫瘍細胞の低下及び活性化Ｔ細胞の増加のうちの１又は２以上をもたらす。活性化Ｔ細胞は、ＯＸ４０及びヒト白血球抗原ＤＲのより高い発現によって観察され得る。いくつかの実施形態において、治療は、治療前のレベル（例えば、ベースラインレベル）と比較して、ＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１の上方制御をもたらす。
１．７ 結果
この試験の目的は、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（ｃｌｏｎｅ ｍｕｒｉｎｅ ＩＣＯＳ ＩｇＧ１ ｃｌｏｎｅ ７Ｅ．１７Ｇ９，マウスＩｇＧ１）単独と、ＰＤ－１（ｃｌｏｎｅ ＲＭＰ１－１４，ラットＩｇＧ２ａ）及びＴＩＭ－３（ｃｌｏｎｅ ＲＭＴ３－２３，ラットＩｇＧ２ａ）遮断の併用とで、人工的なマウス腫瘍モデルＥＭＴ－６（乳房、ＢＡＬＢ／ｃ バックグラウンド）に対する治療効果を評価することであった。
この試験の目的は、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体（ｃｌｏｎｅ ｍｕｒｉｎｅ ＩＣＯＳ ＩｇＧ１ ｃｌｏｎｅ ７Ｅ．１７Ｇ９，マウスＩｇＧ１）単独と、ＰＤ－１（ｃｌｏｎｅ ＲＭＰ１－１４，ラットＩｇＧ２ａ）及びＴＩＭ－３（ｃｌｏｎｅ ＲＭＴ３－２３，ラットＩｇＧ２ａ）遮断の併用とで、人工的なマウス腫瘍モデルＥＭＴ－６（乳房、ＢＡＬＢ／ｃ バックグラウンド）に対する治療効果を評価することであった。
用量決定規則は、改変毒性確率区間（ｍＴＰＩ：modified Toxicity Probability Interval）法に従い、図３にコホート内で見られたＤＬＴに基づく用量設定アクションの漸増決定を示す。Ｈ２Ｌ５ ｈＩｇＧ４ＰＥ併用療法のＲＰ２Ｄの決定にあたっては、安全性、忍容性、ＰＫ、薬力学的指標、及び抗腫瘍活性が考慮される。
２．１．６．４ ドスタルリマブ（抗ＰＤ１）の用量比
ドスタルリマブの推奨臨床用量及びレジメンは、５００ｍｇ Ｑ３Ｗの４サイクル、その後１０００ｍｇ Ｑ６Ｗである。このレジメンは、ＰＫ、有効性及び安全性が本試験内の３部にわたって評価される対応する第１相／２相試験の結果から決定された。
ドスタルリマブの推奨臨床用量及びレジメンは、５００ｍｇ Ｑ３Ｗの４サイクル、その後１０００ｍｇ Ｑ６Ｗである。このレジメンは、ＰＫ、有効性及び安全性が本試験内の３部にわたって評価される対応する第１相／２相試験の結果から決定された。
３．６ 病態、病勢進行及び奏効基準の評価に関するガイドライン－ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１から引用
３．６．１ 評価ガイドライン
評価ガイドラインは２．６．１節に示す通り。
３．６．２ 疾患の評価に関するガイドライン
疾患の評価に関するガイドラインは２．６．２節に示す通り。
３．６．１ 評価ガイドライン
評価ガイドラインは２．６．１節に示す通り。
３．６．２ 疾患の評価に関するガイドライン
疾患の評価に関するガイドラインは２．６．２節に示す通り。
Claims (28)
- 癌の治療における使用のための組合せ医薬であって、
配列番号１のＣＤＲＨ１、配列番号２のＣＤＲＨ２及び配列番号３のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号４のＣＤＲＬ１、配列番号５のＣＤＲＬ２及び配列番号６のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸とを含むＩＣＯＳ結合タンパク質と、
配列番号１３のＣＤＲＨ１、配列番号１４のＣＤＲＨ２及び配列番号１５のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のＣＤＲＬ１、配列番号１７のＣＤＲＬ２及び配列番号１８のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＰＤ－１結合タンパク質とを含む、前記組合せ医薬。 - 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項２に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、配列番号９の重鎖アミノ酸配列と、配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項４に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項６に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、配列番号２１の重鎖アミノ酸配列と、配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項８に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質又は前記ＰＤ－１結合タンパク質が、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 配列番号３０のＣＤＲＨ１、配列番号３１のＣＤＲＨ２及び配列番号３２のＣＤＲＨ３を含む重鎖アミノ酸配列と、配列番号３３のＣＤＲＬ１、配列番号３４のＣＤＲＬ２及び配列番号３５のＣＤＲＬ３を含む軽鎖アミノ酸配列とを含むＴＩＭ－３結合タンパク質をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖可変領域（ＶＨ）及び／又は配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１１に記載の組合せ医薬。
- 前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＨと、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬとを含む、請求項１２に記載の組合せ医薬。
- 前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である重鎖アミノ酸配列及び／又は配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％同一である軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、配列番号３８の重鎖アミノ酸配列と、配列番号３９の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項１４に記載の組合せ医薬。
- 前記ＴＩＭ－３結合タンパク質が、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- ヒトの癌の治療における使用のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が、虫垂癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、卵管癌、胃癌、神経膠腫、小児脳幹部グリオーマ、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、中咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、中皮腫、悪性胸膜中皮腫、メルケル細胞癌、神経芽細胞腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺腫瘍、肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、軟部肉腫、胸腺腫、甲状腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、中咽頭癌、肺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、黒色腫、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌及び子宮癌から選択される、請求項１８に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、中咽頭癌、肺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌、黒色腫及び子宮頸癌から選択される、請求項１９に記載の組合せ医薬。
- ヒトの癌の治療における同時使用又は逐次使用のための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、約０．０８ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、８ｍｇ、２４ｍｇ、４８ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量で投与される、請求項２２に記載の組合せ医薬。
- 前記ＩＣＯＳ結合タンパク質が、３週間ごとに約２４ｍｇ若しくは約８０ｍｇの用量で、又は６週間ごとに約４８ｍｇ若しくは約１６０ｍｇの用量で投与される、請求項２３に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が５００ｍｇ又は１０００ｍｇの用量で投与される、請求項２５に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、３週間ごとに約５００ｍｇの用量で、又は６週間ごとに約１０００ｍｇの用量で投与される、請求項２６に記載の組合せ医薬。
- 前記ＰＤ－１結合タンパク質が、３週間ごとに１回（Ｑ３Ｗ）、約５００ｍｇの第１の用量で４サイクル投与され、次いで、６週間ごとに１回（Ｑ６Ｗ）、約１０００ｍｇの第２の用量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
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