JPWO2021202621A5

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Publication number: JPWO2021202621A5
Application number: JP2022559594A
Authority: JP
Publication date: 2024-04-10

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実施形態２４０．投与するステップが髄腔内投与である、実施形態２２１～２３５のいずれか１つに記載の方法。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
鎖を含む化合物であって、前記鎖が、接続されて前記鎖を形成する一連の原子を含み、前記接続されて前記鎖を形成する複数の前記原子が、グアニジノ基を有する置換基によって各々独立して置換されており、前記鎖が、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続くパターンを有し、前記鎖の第１の末端または前記鎖の第２の末端がペプチドによって置換された、化合物。
（項目２）
前記パターンが、第１の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、第２の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、第３の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子をさらに含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
グアニジノ基を有する各置換基が、独立してグアニジノアルキレンである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
グアニジノ基を有する各置換基が、３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
グアニジノ基を有する各置換基が、４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記第１の核酸塩基を有する前記置換基、前記第２の核酸塩基を有する前記置換基、および前記第３の核酸塩基を有する前記置換基が、各々独立してプリニルアシル、プリニルアルキレン、ピリミジニルアシル、またはピリミジニルアルキレンである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
前記第１の核酸塩基を有する前記置換基、前記第２の核酸塩基を有する前記置換基、および前記第３の核酸塩基を有する前記置換基が、各々独立してグアニニルアシル、アデニニルアシル、シトシニルアシル、チミニルアシル、またはウラシリルアシルである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
前記第１の核酸塩基、前記第２の核酸塩基、および前記第３の核酸塩基が、ＣＴＧ、ＴＧＣ、またはＧＣＴである配列を形成する、項目２に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物がペプチド核酸オリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物がガンマペプチド核酸オリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物がペプチド核酸オリゴマーであり、前記ペプチド核酸オリゴマーが（ＣＴＧ） _ｎである配列を形成する一連の核酸塩基側鎖を含み、ｎが１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物がペプチド核酸オリゴマーであり、前記鎖の前記第１の末端が前記ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端であり、前記鎖の前記第２の末端が前記ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記ペプチド核酸オリゴマーの前記Ｃ末端が、ペプチド結合によって前記ペプチドに結合している、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記ペプチド核酸オリゴマーの前記Ｃ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
前記ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端が非置換である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
前記ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
ペプチド核酸配列および前記ペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物であって、前記化合物の放射標識アナログがアッセイに供される場合、前記アッセイが：
（ａ）第１のコンポーネントであって、前記第１のコンポーネントが：
（ｉ）前記放射標識アナログの５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス用量を、雄性カニクイザルであるサルの尾静脈に投与するステップ；
（ｉｉ）前記投与するステップの４時間後に前記サルを安楽死させるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の後に、前記サルをヘキサンおよび固体二酸化炭素の混合物中で少なくとも２時間凍結し、凍結した死体を提供するステップ；
（ｉｖ）前記凍結した死体を、左側面を上にして２％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液中で包埋し、包埋された死体を提供するステップ；
（ｖ）前記包埋された死体を、クライオマクロトームによって４０μｍの矢状全身切片にするステップ；
（ｖｉ）前記４０μｍの矢状全身切片を感圧テープに載せるステップ；
（ｖｉｉ）（ｖｉ）の後に、前記全身切片を約－２０℃の前記クライオマクロトーム中で約６０時間脱水するステップ；
（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）の後、前記全身切片を、４日を超えない期間にわたり、炭素－１４に対して感受性の画像プレートに接して置くステップ；
（ｉｘ）（ｖｉｉｉ）の後、前記画像プレートを蛍光体イメージャーシステムによって走査するステップ；ならびに
（ｘ）（ｉｘ）の後、前記全身切片の脳組織中の前記放射標識アナログの濃度を決定するステップ；
を含む、第１のコンポーネントと、
（ｂ）第２のコンポーネントであって、前記第２のコンポーネントが前記投与するステップの１６８時間後に安楽死させた別のサルを使用することを除き、前記第２のコンポーネントが前記第１のコンポーネントと類似である、第２のコンポーネントと
を含み、
前記放射標識アナログが、 ^１４Ｃ－濃縮グリシン残基によって置換されたＮ末端を含み、前記放射標識アナログが、前記化合物が前記放射標識アナログの前記 ^１４Ｃ－濃縮グリシン残基を欠如するという点のみが前記化合物と異なる構造からなり、
この場合、前記アッセイにおいて、前記第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度が、前記第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度の少なくとも約８０％と等価である、化合物。
（項目１８）
前記切片の前記脳組織が、皮質組織、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、または視床組織である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記アッセイにおいて、前記第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度が、前記第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度の少なくとも約１００％と等価である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
前記切片の前記脳組織が、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、または視床組織である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記アッセイにおいて、前記第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度が、前記第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度の少なくとも約１５０％と等価である、項目１７に記載の化合物。
（項目２２）
前記切片の前記脳組織が、嗅球組織である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記細胞透過化基が、前記ペプチド核酸のアルファ置換基である、項目１７に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物がガンマペプチド核酸である、項目１７に記載の化合物。
（項目２５）
前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２９）
前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ） _ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目１７に記載の化合物。
（項目３０）
前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、項目１７に記載の化合物。
（項目３１）
前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、項目１７に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物の前記ペプチド核酸のＮ末端が非置換である、項目１７に記載の化合物。
（項目３３）
ペプチド核酸配列を含む化合物であって、前記ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）前記一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、前記化合物がアッセイに供される場合、前記アッセイが：
（ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの投与量の前記化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
（ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で前記マウスを安楽死させるステップ；
（ｃ）前記安楽死させるステップ後の前記マウスから脳組織を収集するステップ；および（ｄ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、前記マウスの前記脳組織の濃度を決定するステップ
を含み、この場合、前記アッセイにおいて、平均最高脳内濃度が、投与後約１時間～約５０時間の最高脳内濃度までの時間で前記マウスにおいて観察され、前記マウスの前記平均最高脳内濃度が約３０００ｎｇ／ｍＬ～約２２０００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、
化合物。
（項目３４）
前記化合物がガンマペプチド核酸である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ） _ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目３３に記載の化合物。
（項目４０）
前記ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、項目３３に記載の化合物。
（項目４１）
前記ペプチド核酸配列の前記Ｃ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、項目３３に記載の化合物。
（項目４２）
前記化合物の前記ペプチド核酸配列のＮ末端が非置換である、項目３３に記載の化合物。
（項目４３）
（１）前記マウスが雄性マウスである場合、前記雄性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約１．５時間の最高脳内濃度までの時間および約０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で約３１１０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雄性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約４時間の最高脳内濃度までの時間および約０．６ｍｇ／ｋｇの投与量で約６４９０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雄性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約２４時間の最高脳内濃度までの時間および約１ｍｇ／ｋｇの投与量で約１５５００ｎｇ／ｍＬであることが観察され；（２）前記マウスが雌性マウスである場合、前記雌性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約４８時間の最高脳内濃度までの時間および約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で約３９３０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雌性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約１．５時間の最高脳内濃度までの時間および約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で約１１４００ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雌性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約８時間の最高脳内濃度までの時間および約１ｍｇ／ｋｇの用量で約２１５００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、項目３３に記載の化合物。
（項目４４）
対象における状態を処置する方法であって、前記方法が、項目３３に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
（項目４５）
前記対象がヒトである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記状態が神経学的状態である、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記神経学的状態がハンチントン病である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記状態がポリグルタミン病である、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記状態が中枢神経系の状態である、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
前記状態が加齢に関連する、項目４４に記載の方法。
（項目５１）
前記状態が認知障害に関連する、項目４４に記載の方法。
（項目５２）
前記状態が記憶喪失に関連する、項目４４に記載の方法。
（項目５３）
前記状態が運動技能の悪化に関連する、項目４４に記載の方法。
（項目５４）
前記化合物の前記治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、項目４４に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物がＲＮＡに結合する、項目４４に記載の方法。
（項目５６）
前記化合物がＤＮＡに結合する、項目４４に記載の方法。
（項目５７）
前記化合物が、核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、項目４４に記載の方法。
（項目５８）
前記投与するステップが静脈内投与である、項目４４に記載の方法。
（項目５９）
前記投与するステップが皮下投与である、項目４４に記載の方法。
（項目６０）
前記投与するステップが脳室内投与である、項目４４に記載の方法。
（項目６１）
前記投与するステップが経口投与である、項目４４に記載の方法。
（項目６２）
ペプチド核酸配列を含む化合物であって、前記ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）前記一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、前記化合物がアッセイに供される場合、前記アッセイが：
（ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの投与量の前記化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
（ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で前記マウスの大静脈から血液試料を収集するステップ；
（ｃ）前記血液試料を収集するステップ後、脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で、前記マウスを安楽死させるステップ；
（ｄ）前記安楽死させるステップ後、前記マウスから脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織を収集するステップ；および
（ｅ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、収集された脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織中の前記化合物の濃度を決定するステップ；および
（ｆ）前記液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、前記マウスから収集された前記血液試料から血漿中の前記化合物の濃度を決定するステップ
を含み、この場合、前記アッセイにおいて、前記化合物が、前記投与するステップ後最大で約１ヶ月間、前記マウスの前記脳に蓄積することが観察され、前記化合物が、前記１ヶ月間、前記マウスの前記血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉中で検出可能なレベルで観察されない、
化合物。
（項目６３）
前記化合物が、前記１ヶ月間、前記マウスの前記血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および筋肉中に検出可能なレベルで観察されない、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
前記化合物がガンマペプチド核酸である、項目６２に記載の化合物。
（項目６５）
前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、項目６４に記載の化合物。
（項目６６）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６８）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６９）
前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ） _ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目６２に記載の化合物。
（項目７０）
前記ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、項目６２に記載の化合物。
（項目７１）
前記ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、項目６２に記載の化合物。
（項目７２）
化合物の前記ペプチド核酸配列のＮ末端が非置換である、項目６２に記載の化合物。
（項目７３）
対象における状態を処置する方法であって、項目６２に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
（項目７４）
前記対象がヒトである、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記状態が神経学的状態である、項目７３に記載の方法。
（項目７６）
前記神経学的状態がハンチントン病である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記状態がポリグルタミン病である、項目７３に記載の方法。
（項目７８）
前記状態が中枢神経系の状態である、項目７３に記載の方法。
（項目７９）
前記状態が加齢に関連する、項目７３に記載の方法。
（項目８０）
前記状態が認知障害に関連する、項目７３に記載の方法。
（項目８１）
前記状態が記憶喪失に関連する、項目７３に記載の方法。
（項目８２）
前記状態が運動技能の悪化に関連する、項目７３に記載の方法。
（項目８３）
前記化合物の前記治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約１５０μｇ／ｋｇである、項目７３に記載の方法。
（項目８４）
前記化合物がＲＮＡに結合する、項目７３に記載の方法。
（項目８５）
前記化合物がＤＮＡに結合する、項目７３に記載の方法。
（項目８６）
前記化合物が、核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、項目７３に記載の方法。
（項目８７）
前記投与するステップが静脈内投与である、項目７３に記載の方法。
（項目８８）
前記投与するステップが皮下投与である、項目７３に記載の方法。
（項目８９）
前記投与するステップが脳室内投与である、項目７３に記載の方法。
（項目９０）
前記投与するステップが経口投与である、項目７３に記載の方法。
（項目９１）
ペプチド核酸配列を含む化合物であって、前記ペプチド核酸配列が：（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）前記一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、前記化合物が、血漿タンパク質結合アッセイに供される場合、前記血漿タンパク質結合アッセイが：
（ａ）前記血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントが、（１）ヒト血漿の単一のアリコートに１０ｍｇ／ｍＬの前記化合物の第１の溶液を添加して、濃度約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの前記化合物の少なくとも第２の溶液を得ること；（２）前記化合物の前記少なくとも第２の溶液の超遠心分離を使用して、血漿タンパク質に結合した前記化合物を含む混合物を分離すること；（３）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、前記ヒト血漿中の血漿タンパク質結合パーセンテージを決定することを含む、ステップ；
（ｂ）前記血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記マウス用コンポーネントが、マウス血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｃ）前記血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記イヌ用コンポーネントが、イヌ血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｄ）前記血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ミニブタ用コンポーネントが、ミニブタ血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｅ）前記血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒツジ用コンポーネントが、ヒツジ血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；および
（ｆ）前記血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記サル用コンポーネントが、サル血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ
を含み、この場合、前記血漿タンパク質結合アッセイにおいて、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約８５％である、化合物。
（項目９２）
前記血漿タンパク質結合アッセイにおいて、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約８５％である、項目９１に記載の化合物。
（項目９３）
ガンマペプチド核酸である、項目９１に記載の化合物。
（項目９４）
前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、項目９３に記載の化合物。
（項目９５）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、項目９４に記載の化合物。
（項目９７）
前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、項目９４に記載の化合物。
（項目９８）
前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ） _ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目９１に記載の化合物。
（項目９９）
前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、項目９１に記載の化合物。
（項目１００）
前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、項目９１に記載の化合物。
（項目１０１）
化合物の前記ペプチド核酸のＮ末端が非置換である、項目９１に記載の化合物。
（項目１０２）
約１μｇ／ｍＬの濃度で、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、前記ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約９５％である、項目９１に記載の化合物。
（項目１０３）
約１μｇ／ｍＬの前記濃度で、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、前記ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約９５％である、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
対象における状態を処置する方法であって、項目９１に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
（項目１０５）
前記対象がヒトである、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記状態が神経学的状態である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
前記神経学的状態がハンチントン病である、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記状態がポリグルタミン病である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０９）
前記状態が中枢神経系の状態である、項目１０４に記載の方法。
（項目１１０）
前記状態が加齢に関連する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１１）
前記状態が認知障害に関連する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１２）
前記状態が記憶喪失に関連する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１３）
前記状態が運動技能の悪化に関連する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１４）
前記化合物の前記治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、項目１０４に記載の方法。
（項目１１５）
前記化合物がＲＮＡに結合する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１６）
前記化合物がＤＮＡに結合する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１７）
前記化合物が、核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、項目１０４に記載の方法。
（項目１１８）
前記投与するステップが静脈内投与である、項目１０４に記載の方法。
（項目１１９）
前記投与するステップが皮下投与である、項目１０４に記載の方法。
（項目１２０）
前記投与するステップが脳室内投与である、項目１０４に記載の方法。
（項目１２１）
前記投与するステップが経口投与である、項目１０４に記載の方法。
（項目１２２）
式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって：

式中：
－各Ｂは、独立して核酸塩基であり；
－各Ｒ ^１は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキル、または水素であり；
－各Ｒ ^２は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキル、または水素であり；
－Ｒ ^５は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；水素；または水溶化基であり；
－ｎは、３～３０の整数であり；
－Ｇは、ＯＨ、ＮＨ _２、または

であり、
式中：
－Ｒ ^３は、水素またはアミノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルであり；
－Ｒ ^４は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；または水素であり；
－ｍは、０または１であり；
前記化合物は少なくとも１つのグアニン－シトシン－チミン配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２３）
各Ｂが、独立してグアニン、チミンまたはシトシンである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２４）
少なくとも１つのＲ ^１が、グアニジノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２５）
少なくとも１つのＲ ^２が、グアニジノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２６）
少なくとも１つのＲ ^１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２７）
少なくとも１つのＲ ^１が、３－グアニジノプロパ－１－イルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２８）
少なくとも１つのＲ ^２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１２９）
少なくとも１つのＲ ^２が、３－グアニジノプロパ－１－イルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１３０）
Ｇが、

である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１３１）
Ｒ ^３が４－アミノブタ－１－イルである、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｒ ^３が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３３）
ｍが０である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３４）
ｍが１である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｒ ^４が水素である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３６）
Ｒ ^４が、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基を含む配列である、項目１３０に記載の化合物。
（項目１３７）
Ｒ ^４が、

であり、
式中、
－ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－各Ｒ ^６が、独立して水素またはアミノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルである、項目１２２に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｒ ^４が、

である、項目１３７に記載の化合物。
（項目１３９）
ｐが、３、４、５、６、７、または８である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４０）
ｐが７である、項目１３８に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｒ ^５が水素である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｒ ^５が、

であり、
式中、
－各Ｒ ^７が、独立して天然アミノ酸の側鎖であり；
－ｑが、０または１である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｒ ^５が、

である、項目１４２に記載の化合物。
（項目１４４）
Ｒ ^５が、

である、項目１４２に記載の化合物。
（項目１４５）
Ｒ ^５が、前記水溶化基である、項目１２２に記載の化合物。
（項目１４６）
前記水溶化基が、少なくとも６個の連続する構築ブロックを含む複数の正に帯電した領域である、項目１４５に記載の化合物。
（項目１４７）
前記連続する構築ブロックの各々が独立して、中性ｐＨで正の形式電荷を有する側鎖を含む、項目１４６に記載の化合物。
（項目１４８）
Ｇが、ＯＨまたはＮＨ _２である場合、Ｒ ^１およびＲ ^２のうちの少なくとも１つは、天然アミノ酸の側鎖またはグアニジノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルであり、Ｒ ^５は、水素ではない、項目１２２に記載の化合物。
（項目１４９）
式

を有する、項目１２２に記載の化合物。
（項目１５０）
ｎが６である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５１）
少なくとも１つのＲ ^１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５２）
各Ｒ ^１が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５３）
少なくとも１つのＲ ^２が水素である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５４）
各Ｒ ^２が水素である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５５）
Ｒ ^３が４－アミノブタ－１－イルである、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５６）
Ｒ ^３が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５７）
Ｒ ^４が水素である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５８）
Ｒ ^５が水素である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１５９）
Ｒ ^５が、

である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１６０）
式：

を有し、
式中：
－各Ｂ ^１ａ、Ｂ ^２ａおよびＢ ^３ａが、独立してシトシン、グアニンまたはチミンであり；
－ｎ ^１が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目１４９に記載の化合物。
（項目１６１）
ｎ ^１が２である、項目１６０に記載の化合物。
（項目１６２）
各Ｒ ^１が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１６０に記載の化合物。
（項目１６３）
式：

を有する、項目１６０に記載の化合物。
（項目１６４）
Ｂ ^１ａがシトシンであり、Ｂ ^２ａがチミンであり、Ｂ ^３ａがグアニンである、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６５）
ｎ ^１が２である、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６６）
式：

を有する、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６７）
式

を有する、項目１４９に記載の化合物。
（項目１６８）
ｎが６である、項目１６７に記載の化合物。
（項目１６９）
式：

を有し、
式中：
－各Ｂ ^１ｂ、Ｂ ^２ｂおよびＢ ^３ｂが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ｎ ^２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目１６７に記載の化合物。
（項目１７０）
ｎ ^２が２である、項目１６９に記載の化合物。
（項目１７１）
各Ｒ ^１が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１６９に記載の化合物。
（項目１７２）
式：

を有する、項目１６９に記載の化合物。
（項目１７３）
Ｂ ^１ｂがシトシンであり、Ｂ ^２ｂがチミンであり、Ｂ ^３ｂがグアニンである、項目１７２に記載の化合物。
（項目１７４）
ｎ ^２が２である、項目１７２に記載の化合物。
（項目１７５）
式：

を有する、項目１７２に記載の化合物。
（項目１７６）
式：

を有し、
式中；
－ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－各Ｒ ^６が、独立して水素またはアミノ（Ｃ _１－Ｃ _４）アルキルである、項目１４９に記載の化合物。
（項目１７７）
ｎが、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１７８）
ｎが１９である、項目１７７に記載の化合物。
（項目１７９）
少なくとも１つのＲ ^１が水素である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８０）
ｎが１より大きく、２つに１つのＲ ^１が水素である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８１）
少なくとも１つのＲ ^１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８２）
ｎが１より大きく、２つに１つのＲ ^１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８３）
少なくとも１つのＲ ^２が水素である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８４）
各Ｒ ^２が水素である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８５）
少なくとも１つのＲ ^２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８６）
ｎが１より大きく、２つに１つのＲ ^２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８７）
Ｒ ^３が４－アミノブタ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８８）
Ｒ ^３が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１８９）
Ｒ ^５が水素である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９０）
Ｒ ^５が

である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９１）
Ｒ ^５が、

である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９２）
Ｒ ^６が４－アミノブタ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９３）
Ｒ ^６が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９４）
ｐが、３、４、５、６、７、または８である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９５）
ｐが７である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９６）
式：

を有し、
式中、Ｒ ^７が天然アミノ酸の側鎖である、項目１７６に記載の化合物。
（項目１９７）
Ｒ ^７が４－アミノブタ－１－イルである、項目１９６に記載の化合物。
（項目１９８）
Ｒ ^７が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１９６に記載の化合物。
（項目１９９）
構造：

を有し、
式中：
－各Ｂ ^１ｃ、Ｂ ^２ｃ、Ｂ ^３ｃおよびＢ ^４ｃが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ｎ ^３が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目１９６に記載の化合物。
（項目２００）
Ｂ ^１ｃがグアニンである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０１）
Ｂ ^２ｃがシトシンである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０２）
Ｂ ^３ｃがチミンである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０３）
Ｂ ^４ｃがグアニンである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０４）
ｎ ^３が６である、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０５）
ｐが７である、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０６）
Ｒ ^３が４－アミノブタ－１－イルである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０７）
Ｒ ^３が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０８）
Ｒ ^６が４－アミノブタ－１－イルである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２０９）
Ｒ ^６が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２１０）
Ｒ ^７が４－アミノブタ－１－イルである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２１１）
Ｒ ^７が３－アミノプロパ－１－イルである、項目１９９に記載の化合物。
（項目２１２）
構造：

を有する、項目１９９に記載の化合物。
（項目２１３）
構造：

を有する、項目１９９に記載の化合物。
（項目２１４）
構造：

を有し、
式中、Ｒ ^７が天然アミノ酸の側鎖である、項目１４９に記載の化合物。
（項目２１５）
Ｒ ^７が４－アミノブタ－１－イルである、項目２１４に記載の化合物。
（項目２１６）
Ｒ ^７が３－アミノプロパ－１－イルである、項目２１４に記載の化合物。
（項目２１７）
構造：

を有し、
式中：
－Ｘが、

であり、
－Ｙが、

であり；
－各Ｂ ^１ｄ、Ｂ ^２ｄ、Ｂ ^３ｄ、Ｂ ^４ｄ、Ｂ ^５ｄ、Ｂ ^６ｄ、Ｂ ^７ｄ、Ｂ ^８ｄ、Ｂ ^９ｄ、およびＢ ^１０ｄが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ｎ ^４が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ｎ ^５が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目２１４に記載の化合物。
（項目２１８）
Ｂ ^１ｄがグアニンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２１９）
Ｂ ^２ｄがシトシンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２０）
Ｂ ^３ｄがチミンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２１）
Ｂ ^４ｄがグアニンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２２）
Ｂ ^５ｄがシトシンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２３）
Ｂ ^６ｄがチミンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２４）
Ｂ ^７ｄがグアニンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２５）
Ｂ ^８ｄがシトシンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２６）
Ｂ ^９ｄがチミンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２７）
Ｂ ^１０ｄがグアニンである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２８）
ｎ ^４が３である、項目２１７に記載の化合物。
（項目２２９）
ｎ ^５が２である、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３０）
少なくとも１つのＲ ^１が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３１）
各Ｒ ^１が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３２）
Ｒ ^３が４－アミノブタ－１－イルである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３３）
Ｒ ^３が３－アミノプロパ－１－イルである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３４）
Ｒ ^７が４－アミノブタ－１－イルである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３５）
Ｒ ^７が３－アミノプロパ－１－イルである、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３６）
構造：

を有し、
式中：
－Ｘ ^１が、

であり；
－Ｙ ^１が、

である、項目２１７に記載の化合物。
（項目２３７）
構造：

を有し、
式中：
－Ｘ ^２が、

であり；
－Ｙ ^２が、

である、項目２３６に記載の化合物。
（項目２３８）
構造：

を有し、
式中：
－Ｌが、

であり；
－Ｍが、

であり；
－各Ｂ ^１ｅ、Ｂ ^２ｅ、Ｂ ^３ｅ、Ｂ ^４ｅ、Ｂ ^５ｅ、Ｂ ^６ｅ、Ｂ ^７ｅ、Ｂ ^８ｅ、Ｂ ^９ｅ、およびＢ ^１０ｅが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ｎ ^６が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ｎ ^７が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、項目２１４に記載の化合物。
（項目２３９）
Ｂ ^１ｅがグアニンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４０）
Ｂ ^２ｅがシトシンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４１）
Ｂ ^３ｅがチミンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４２）
Ｂ ^４ｅがグアニンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４３）
Ｂ ^５ｅがシトシンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４４）
Ｂ ^６ｅがチミンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４５）
Ｂ ^７ｅがグアニンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４６）
Ｂ ^８ｅがシトシンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４７）
Ｂ ^９ｅがチミンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４８）
Ｂ ^１０ｅがグアニンである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２４９）
ｎ ^６が３である、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５０）
ｎ ^７が２である、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５１）
少なくとも１つのＲ ^２が３－グアニジノプロパ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５２）
各Ｒ ^２が３－グアニジノプロパ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５３）
少なくとも１つのＲ ^２が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５４）
各Ｒ ^２が４－グアニジノブタ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５５）
Ｒ ^３が４－アミノブタ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５６）
Ｒ ^３が３－アミノプロパ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５７）
Ｒ ^７が４－アミノブタ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５８）
Ｒ ^７が３－アミノプロパ－１－イルである、項目２３８に記載の化合物。
（項目２５９）
構造：

を有し、
式中：
－Ｌ ^１が、

であり；
－Ｍ ^１が、

である、項目２３８に記載の化合物。
（項目２６０）
構造：

を有し、
式中：
－Ｌ ^２が、

であり；
－Ｍ ^２が、

である、項目２５９に記載の化合物。

Claims

式：

を有し、
式中：
－Ｌ^２が、

であり；
－Ｍ^２が、

である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
対象における状態の処置における使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が請求項１に記載の化合物を含む、使用のための医薬組成物。
前記対象がヒトである、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記状態が神経学的状態である、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記状態が中枢神経系の状態である、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記状態がポリグルタミン病である、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記ポリグルタミン病がハンチントン病である、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
前記処置が、前記対象の体重あたり約８μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇの量での前記化合物の投与を含む、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記化合物が、静脈内投与により投与される、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記化合物が、皮下投与により投与される、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記化合物が、脳室内投与により投与される、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記化合物が、経口投与により投与される、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
前記化合物が、髄腔内投与により投与される、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。