JP2023520405A - 改変ペプチド核酸組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む標的核酸の検出またはモジュレーションにとって有用な化合物に関する。本開示はさらに、ＤＮＡまたはＲＮＡ中の病原性ヌクレオチドリピートに結合することができるオリゴヌクレオチドアナログの投与を含み得る、トリヌクレオチドリピート障害の処置方法に関する。一部の実施形態では、本開示は、対象における状態を処置する方法であって、本開示の任意の化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

Description

相互参照
本出願は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／００２，３２６号の利益を主張する。
背景
ハンチントン病（ＨＤ）は、多くの本質的な細胞活性にとって重要であると考えられるハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子における突然変異によって引き起こされる神経変性性の遺伝疾患である。ＨＤを有する人では、多くの場合その細胞における欠陥のあるＨＴＴタンパク質の毒性の蓄積により、時間と共に脳のニューロンが失われる。現在の処置選択肢は、個体の運動および精神症状を弱めるように作用するが、疾患の進行を遅らせるまたは停止させることができるＨＤの処置はない。
参照による組み入れ
本明細書において言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的および個々に参照により本明細書に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の概要
一部の実施形態では、本開示は、鎖を含む化合物であって、鎖が、接続されて鎖を形成する一連の原子を含み、接続されて鎖を形成する複数の原子が、グアニジノ基を有する置換基によって各々独立して置換されており、鎖が、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続くパターンを有し、鎖の第１の末端または鎖の第２の末端がペプチドによって置換された、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列およびペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基（ｃｅｌｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を含む化合物であって、化合物の放射標識アナログがアッセイに供される場合、アッセイが：
（ａ）第１のコンポーネントであって：
（ｉ）放射標識アナログの５ｍｇ／ｋｇ静脈内ボーラス用量を、雄性カニクイザルであるサルの尾静脈に投与するステップ；
（ｉｉ）投与するステップの４時間後にサルを安楽死させるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の後に、サルをヘキサンおよび固体二酸化炭素の混合物中で少なくとも２時間凍結し、凍結した死体を提供するステップ；
（ｉｖ）凍結した死体を、左側面を上にして２％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液中で包埋し、包埋された死体を提供するステップ；
（ｖ）包埋された死体を、クライオマクロトームによって４０μｍの矢状全身切片にするステップ；
（ｖｉ）４０μｍの矢状全身切片を感圧テープに載せるステップ；
（ｖｉｉ）（ｖｉ）の後、全身切片を約－２０℃のクライオマクロトーム中で約６０時間脱水するステップ；
（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）の後、全身切片を、４日を超えない期間にわたり、炭素－１４に対して感受性の画像プレートに接して置くステップ；
（ｉｘ）（ｖｉｉｉ）の後、画像プレートを蛍光体イメージャーシステムによって走査するステップ；ならびに
（ｘ）（ｉｘ）の後、全身切片の脳組織中の放射標識アナログの濃度を決定するステップ；
を含む第１のコンポーネントと
（ｂ）第２のコンポーネントであって、投与するステップの１６８時間後に安楽死させた別のサルを使用することを除き、第１のコンポーネントと類似である第２のコンポーネントと
を含み、
放射標識アナログが、１４Ｃ－濃縮グリシン残基によって置換されたＮ末端を含み、放射標識アナログが、化合物が放射標識アナログの１４Ｃ－濃縮グリシン残基を欠如するという点のみが化合物と異なる構造からなり、
この場合、アッセイにおいて、第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度が、第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度の少なくとも約８０％と等価である、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列を含む化合物であって、ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、化合物がアッセイに供される場合、アッセイが：
（ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
（ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点でマウスを安楽死させるステップ；
（ｃ）安楽死させるステップ後のマウスから脳組織を収集するステップ；および
（ｄ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、マウスの脳組織の濃度を決定するステップ
を含み、この場合、アッセイにおいて、平均最高脳内濃度が、投与後約１時間～約５０時間の最高脳内濃度までの時間でマウスにおいて観察され、マウスの平均最高脳内濃度が約３０００ｎｇ／ｍＬ～約２２０００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、
化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列を含む化合物であって、ペプチド核酸配列が：（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、化合物がアッセイに供される場合、アッセイが：
（ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
（ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点でマウスの大静脈から血液試料を収集するステップ；
（ｃ）血液試料を収集するステップ後、脳室内投与後の約１時間～２８日の時点でマウスを安楽死させるステップ；
（ｄ）安楽死させるステップ後、マウスから脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織を収集するステップ；および
（ｅ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、収集された脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織中の化合物の濃度を決定するステップ；および
（ｆ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、マウスから収集した血液試料から血漿中の化合物の濃度を決定するステップ
を含み、この場合、アッセイにおいて、化合物が、投与するステップ後最大で約１ヶ月間マウスの脳に蓄積することが観察され、化合物が、その１ヶ月間、マウスの血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織中では検出可能なレベルで検出されない、
化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列を含む化合物であって、ペプチド核酸配列が：（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、化合物が、血漿タンパク質結合アッセイに供される場合、血漿タンパク質結合アッセイが：
（ａ）血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントが、（１）ヒト血漿の単一のアリコートに１０ｍｇ／ｍＬの化合物の第１の溶液をスパイクして、濃度約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの化合物の少なくとも第２の溶液を得ること；（２）化合物の少なくとも第２の溶液の超遠心分離を使用して、血漿タンパク質に結合した化合物を含む混合物を分離すること；（３）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、ヒト血漿中の血漿タンパク質結合パーセンテージを決定することを含む、ステップ；
（ｂ）血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントが、マウス血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｃ）血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントが、イヌ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｄ）血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントが、ミニブタ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｅ）血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントが、ヒツジ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；および
（ｆ）血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントが、サル血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ
を含み、この場合、血漿タンパク質結合アッセイにおいて、血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約８５％である、化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物であって：
Figure 2023520405000002
 式中：
－ 各Ｂは、独立して核酸塩基であり；
－ 各Ｒ１は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
－ 各Ｒ２は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
－ Ｒ５は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；水素；または水溶化基であり；
－ ｎは、３～３０の整数であり；
－ Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２、または
Figure 2023520405000003
 であり、
式中；
－ Ｒ３は、水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
－ Ｒ４は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；または水素であり；
－ ｍは、０または１であり；
少なくとも１つのグアニン－シトシン－チミン配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、対象における状態を処置する方法であって、本開示の任意の化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
図１は、［１４Ｃ］－化合物１の、雄性カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇ（動物１０３）での単回静脈内ボーラス投与後の放射能の累積排泄量を例証する。
図２は、［１４Ｃ］－化合物１の、動物１０１（投与の４時間後、パネルＡ）、動物１０２（投与の１２時間後、パネルＢ）、動物１０３（投与の２４時間後、パネルＣ）および動物１０３（投与の１６８時間後、パネルＤ）の雄性カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の総放射能の個々の血中および血漿中プロファイルを例証する。
図３は、［１４Ｃ］－化合物１の、雄性カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の様々な時間における代表的な臓器および組織における総放射能の濃度を例証する。
図４は、［１４Ｃ］－化合物１の、雄性カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の様々な時間における代表的な臓器および組織における総放射能の濃度を例証する。
図５は、［１４Ｃ］－化合物１の、雄性カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の様々な時間における血液に対する組織の比率を例証する。
図６は、［１４Ｃ］－化合物１の、雄性カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の様々な時間における血液に対する組織の比率を例証する。
図７Ａおよび図７Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の傍矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。 同上。
図８Ａおよび図８Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。 同上。
図９Ａおよび図９Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。 同上。
図１０Ａおよび図１０Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。 同上。
図１１は、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の正中矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。
図１２Ａおよび図１２Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１（投与の４時間後）、動物１０２（投与の１２時間後）、動物１０３（投与の７日後）の矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。 同上。
図１３は、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１（投与の４時間後）、動物１０２（投与の１２時間後）、動物１０３（投与の７日後）の選択した矢状切片における総放射能の代表的な頭蓋組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。
図１４は、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１（投与の４時間後）、動物１０２（投与の１２時間後）、動物１０３（投与の７日後）の選択した矢状切片における総放射能の代表的な骨盤領域組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。
図１５Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脳中平均濃度を例証し、図１５Ｂは、０．６ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脳中平均濃度を例証し、図１５Ｃは、１ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脳中平均濃度を例証する。 同上。 同上。
図１６Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脾臓中平均濃度を例証し、図１６Ｂは、０．６ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脾臓中平均濃度を例証し、図１６Ｃは、１ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脾臓中平均濃度を例証する。 同上。 同上。
図１７は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する心臓中平均濃度を例証する。
図１８Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脳、脾臓、および心臓中平均濃度を例証し、図１８Ｂは、０．６ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脳、脾臓、および心臓中平均濃度を例証し、図１８Ｃは、１ｍｇ／ｋｇの用量を投与されたＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の時間プロファイルに対する脳、脾臓、および心臓中平均濃度を例証する。 同上。 同上。
図１９Ａは、１または５μＭの化合物２による処置後のＧＭ０９１９７細胞によるｗｔＨＴＴ（濃いバー）およびｍＨＴＴ（薄いバー）の相対的発現を示す。
図１９Ｂは、１または５μＭの化合物３による処置後のＧＭ０９１９７細胞によるｗｔＨＴＴ（濃いバー）およびｍＨＴＴ（薄いバー）の相対的発現を示す。
図１９Ｃは、１または５μＭの化合物４による処置後のＧＭ０９１９７細胞によるｗｔＨＴＴ（濃いバー）およびｍＨＴＴ（薄いバー、目視できない）の相対的発現を示す。ｍＨＴＴのバーは、ｍＨＴＴが検出限界に満たなかったため、目視できない。
図２０Ａは、ｍｏｃｋ処置（ＰＢＳ、対照）または１もしくは５μＭの化合物２による処置後に存在するＧＭ０９１９７の死細胞のパーセントを評価する細胞毒性アッセイの結果を示す。
図２０Ｂは、ｍｏｃｋ処置（ＰＢＳ、対照）または１もしくは５μＭの化合物３による処置後に存在するＧＭ０９１９７の死細胞のパーセントを評価する細胞毒性アッセイの結果を示す。
図２０Ｃは、ｍｏｃｋ処置（ＰＢＳ、対照）または１もしくは５μＭの化合物４による処置後に存在するＧＭ０９１９７の死細胞のパーセントを評価する細胞毒性アッセイの結果を示す。
図２１Ａは、化合物１の構造式を示す。図２１Ｂは、［１４Ｃ］化合物１の構造式を示す。 同上。
図２２Ａは、化合物２の構造式を示す。図２２Ｂは、化合物４の構造式を示す。 同上。
図２３は、化合物３の構造式を示す。
詳細な説明
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチンタンパク質（ＨＴＴ）をコードするハンチンチン遺伝子（ＨＴＴ）における異常に長いＣＡＧリピート伸長に関連する遺伝疾患である。ある特定の閾値を超えるリピート長を含有するＨＴＴ遺伝子は、突然変異体ハンチンチンタンパク質（ｍＨＴＴ）を産生し、これは中枢神経系において病的な変化を誘導し得る。疾患開始のリスク、浸透度、および年齢は、ＨＴＴリピート伸長の長さと相関し得る。リピート数が２７回未満のＣＡＧトライアドは、正常な表現型に関連し、リピート数２７～３５回は、一般的に正常な表現型を付与するが、子孫に疾患リスクの増強を付与する。３６～３９回のリピートは、不完全なまたは低減された浸透度に関連し、いずれにせよ後の成人期に疾患症状が現れる。４０回を超えるリピート長は、完全な浸透度を付与し、６０回を超えるリピート数は、早期の小児期に現れ得る疾患を生じる。
本開示の化合物
本開示は、ＤＮＡおよびＲＮＡを含む標的核酸の検出またはモジュレーションにとって有用な化合物に関する。本開示はさらに、ＤＮＡまたはＲＮＡ中の病原性ヌクレオチドリピートに結合することができるオリゴヌクレオチドアナログの投与を含み得る、トリヌクレオチドリピート障害の処置方法に関する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、ハンチントン病に存在する突然変異体ｍＨＴＴ転写物内のＣＡＧリピートに結合し、それによってｍＨＴＴタンパク質の発現をモジュレートする。
一部の実施形態では、本開示は、鎖を含む化合物を提供する。鎖は、接続されて鎖を形成する一連の原子を含み得る。接続されて鎖を形成する複数の原子は、例えばグアニジノ基であり得る極性基を有する置換基によって独立して置換され得る。鎖は、極性基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、極性基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、極性基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続くパターンを有し得る。
一部の実施形態では、鎖は、極性基（例えば、グアニジノ基）を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、極性基を有する置換基によって置換されていない１７個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、極性基を有する置換基によって置換されていない別の１７個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続くパターンを有する。一部の実施形態では、極性基（例えば、グアニジノ基）を有する置換基によって独立して置換された第３の原子の後に、極性基を有する置換基によって置換されていない１１個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第４の原子が続く。一部の実施形態では、極性基を有する置換基によって独立して置換された第４の原子の後に、極性基を有する置換基によって置換されていない別の１１個の連続する原子が続く。一部の実施形態では、第１の原子、第２の原子、および第３の原子は、各々ペプチド核酸オリゴマーのガンマ炭素である。一部の実施形態では、第１の原子、第２の原子、および第３の原子は、各々ペプチド核酸オリゴマーのアルファ炭素である。
一部の実施形態では、鎖は、極性基（例えば、グアニジノ基）を有する置換基によって独立して置換された１つの原子の後に、極性基を有する置換基によって置換されていない１１個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、極性基を有する置換基によって置換されていない別の１１個の連続する原子、その後に、極性基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続く。
適した極性基は、生理的ｐＨで形式電荷を有する基、例えばグアニジノ基を含み得る。一部の実施形態では、グアニジノ基を有する各置換基は、独立してグアニジノアルキルである。一部の実施形態では、グアニジノ基を有する各置換基は、独立してグアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、グアニジノ基を有する各置換基は、２－グアニジノ－エタ－１－イルである。一部の実施形態では、グアニジノ基を有する各置換基は、３－グアニジノ－プロパ－１－イルである。一部の実施形態では、グアニジノ基を有する各置換基は、４－グアニジノ－ブタ－１－イルである。
本開示の化合物は、核酸塩基または核酸塩基アナログを含み得る。一部の実施形態では、パターンは、第１の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、第２の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、第３の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、第１の核酸塩基を有する置換基、第２の核酸塩基を有する置換基、および第３の核酸塩基を有する置換基は、各々独立してプリニルアシル、プリニルアルキレン、ピリミジニルアシル、またはピリミジニルアルキレンである。一部の実施形態では、第１の核酸塩基を有する置換基、第２の核酸塩基を有する置換基、および第３の核酸塩基を有する置換基は、各々独立してグアニニルアシル、アデニニルアシル、シトシニルアシル、チミニルアシル、またはウラシリルアシルである。一部の実施形態では、第１の核酸塩基、第２の核酸塩基、および第３の核酸塩基は、ＣＴＧ、ＴＧＣ、またはＧＣＴである配列を形成する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、酵素（例えば、ヌクレアーゼまたはプロテアーゼ）による分解に対して抵抗性であり得る。一部の実施形態では、化合物は、対象において安定であり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、水溶性であり得る。一部の実施形態では、化合物は、化合物の標的配列を含む細胞によって飲食作用を受け得る。一部の実施形態では、化合物は、標的配列を含有しない細胞において飲食作用を受ける、飲作用を受ける、食作用を受ける。一部の実施形態では、化合物は、脳血管の内皮内層または「血液脳関門」を超えて経細胞輸送される。
ペプチド核酸
本開示のペプチド核酸アナログおよびその薬学的に許容される塩。一部の実施形態では、化合物は、ペプチド核酸ドメインを含む。ペプチド核酸は、ペプチド結合によって連結された反復するＮ－（２－アミノエチル）－グリシン単位の鎖を含むオリゴヌクレオチドアナログであり、１つまたは複数の単位のグリシル窒素は、核酸塩基を有するアルキレンまたはアシル基によって官能化される。ペプチド核酸は、必要に応じて、例えばＮ－（２－アミノエチル）－グリシン骨格上に置換を含み得る：
Figure 2023520405000004
 式中、置換基Ｒα、Ｒβ、Ｒγはそれぞれ、アルファ、ベータ、およびガンマ置換基である。一部の実施形態では、ペプチド核酸鎖は、極性基、例えばグアニジノ部分を含む基によって置換されている。極性基は、少なくとも１つのペプチド核酸サブユニットのアルファまたはガンマ位置に結合することができる。
本開示の化合物（例えば、ペプチド核酸）は、置換されたまたは非置換の末端を有する原子の鎖を含み得る。例えば、鎖の第１の末端および鎖の第２の末端は、各々独立して非置換であり得るか、またはアミノ酸によって置換され得る。例えば、鎖の第１の末端および鎖の第２の末端は、各々独立して非置換であり得るか、またはペプチドによって置換され得る。一部の実施形態では、化合物はペプチド核酸オリゴマーであり、鎖の第１の末端は、ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端であり、鎖の第２の末端はペプチド核酸オリゴマーのＣ末端である。一部の実施形態では、ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端は、ペプチド結合によって、例えばアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、またはその組合せを含む配列であり得るペプチドに結合する。一部の実施形態では、ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端は、ペプチド結合によってアミド化リシンに結合する。一部の実施形態では、ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端は、ペプチド結合によってアミド化ベータリシンに結合する。
一部の実施形態では、ペプチド核酸のＣ末端またはＮ末端は、細胞透過化基によって置換されている。一部の実施形態では、細胞透過化基は、３～８個のリシン残基を含むポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドは、アミド結合を介してペプチド核酸に連結されている。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ペプチド結合、ジスルフィド結合、またはジスルフィド結合によって結合した２つのペニシラミン残基を含むリンカーを介してペプチド核酸に連結されている。
一部の実施形態では、化合物は、４～１０個のグアニジノ基を含み得る。一部の実施形態では、化合物は、６～８個のグアニジノ基を含み得る。一部の実施形態では、化合物は、７～９個のグアニジノ基を含み得る。一部の実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個、またはそれより多くのグアニジノ基を含み得る。３つのグアニジノ基の各々は、ペプチド核酸鎖に独立して結合することができる。一部の実施形態では、グアニジノ部分を含む基は、４－グアニジノ－ブタ－１－イル基、３－グアニジノ－プロパ－１－イル基、または２－グアニジノ－エタ－１－イル基である。一部の実施形態では、ペプチド核酸ドメインの配列は、（ＧＣＴ）ｎを含み、式中、ｎは１～１０である。一部の実施形態では、ペプチド核酸ドメインの配列は、ドメイン（ＧＣＴ）６Ｇである。一部の実施形態では、ペプチド核酸ドメインの配列は、ＧＣＴＧＣＴである。一部の実施形態では、ペプチド核酸ドメインの配列は、ＣＴＧＣＴＧである。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、それ以外は化合物と同一である部分を有しない分子と比較して、化合物の細胞透過性を改善する部分を含み得る。例えば、本開示の化合物は、細胞質または核内の細胞内標的に到達し得る。
一部の実施形態では、本開示は、複数の正に帯電した領域に結合したファーマコフォア領域を含む化合物であって：
ａ）ファーマコフォア領域が、いくつかのペプチド核酸残基を含み、ペプチド核酸残基の数が少なくとも７であり、３の倍数ではなく；
ｂ）ファーマコフォア領域の各ペプチド核酸残基が、骨格部分および骨格部分に結合した側鎖部分を独立して含み；
ｃ）ファーマコフォア領域のペプチド核酸残基の骨格部分のいずれも、中性ｐＨで正の形式電荷を有さず；
ｄ）各側鎖部分が独立して核酸塩基を有し；
ｅ）各々の側鎖部分の核酸塩基が集合的に配列を形成し；
ｆ）配列がハンチントン病に関連する天然のヒト核酸配列と相補的であり；
ｇ）配列が、シトシン－チミン－グアニン－シトシン－チミン－グアニンである部分配列を含み；ならびに
ｈ）複数の正に帯電した領域が、少なくとも６個の連続する構築ブロックを含み、連続する構築ブロックの各々が、独立して中性ｐＨで正の形式電荷を有する側鎖を含む、
化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物であって：
Figure 2023520405000005
 式中、
－ 各Ｂは、独立して核酸塩基であり；
－ 各Ｒ１は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
－ 各Ｒ２は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
－ Ｒ５は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；水素；または水溶化基であり；
－ ｎは、３～３０の整数であり；
－ Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２、または
Figure 2023520405000006
 であり；
式中、
－ Ｒ３は、水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
－ Ｒ４は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；または水素であり；
－ ｍは、０または１であり；
少なくとも１つのグアニン－シトシン－チミン配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその放射標識誘導体を提供する。
一部の実施形態では、各核酸塩基Ｂは、独立してグアニン、チミンまたはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂはチミンである。一部の実施形態では、Ｂはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂはアデニンである。一部の実施形態では、Ｂはウラシルである。一部の実施形態では、各核酸塩基Ｂは、天然に存在する核酸塩基のアナログである。
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、１つより多くのＲ１は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも２つに１つのＲ１は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも３つに１つの第３のＲ１は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも２つまたは３つに１つのＲ１は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、３－グアニジノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、２－グアニジノ－エタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ１は、水素である。
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、１つより多くのＲ２は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも２つに１つのＲ２は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも３つに１つのＲ２は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも２つまたは３つに１つのＲ２は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、３－グアニジノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、２－グアニジノ－エタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ２は、水素である。
一部の実施形態では、Ｇは
Figure 2023520405000007
 である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水溶化基である。一部の実施形態では、水溶化基は、少なくとも６個の連続する構築ブロックを含む複数の正に帯電した領域である。一部の実施形態では、連続する構築ブロックの各々は、独立して中性ｐＨで正の形式電荷を有する側鎖を含む。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、アミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１である。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基を含む配列である。一部の実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１つのベータアミノ酸残基を含む配列である。一部の実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１つのガンマアミノ酸残基を含む配列である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023520405000008
 であり、
式中、
－ ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ 各Ｒ６は、独立して水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023520405000009
 である。
一部の実施形態では、ｐは、３、４、５、６、７、または８である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。一部の実施形態では、ｐは６である。一部の実施形態では、ｐは７である。一部の実施形態では、ｐは８である。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023520405000010
 であり、
式中、
－ 各Ｒ７は、独立して天然アミノ酸の側鎖であり；
－ ｑは、０または１である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、アルファアミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ７は、ベータアミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、Ｒ７は、ガンマアミノ酸の側鎖である。一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023520405000011
 である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023520405000012
 である。
一部の実施形態では、水溶化基は、生理的ｐＨで複数の形式電荷を有する構造を含む。一部の実施形態では、Ｒ５は、正電荷である複数の形式電荷である。
一部の実施形態では、Ｇが、ＯＨ、またはＮＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、天然アミノ酸の側鎖またはグアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は、水素ではない。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である場合、Ｇは、
Figure 2023520405000013
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である場合、Ｇは、
Figure 2023520405000014
 であり、Ｒ５は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基を含む配列である。
一部の実施形態では、化合物は以下の式：
Figure 2023520405000015
 を有する。
一部の実施形態では、ｎは６である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は水素である。一部の実施形態では、各Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023520405000016
 である。
一部の実施形態では、化合物は式：
Figure 2023520405000017
 を有し、
式中、
－ 各Ｂ１ａ、Ｂ２ａおよびＢ３ａは、独立してシトシン、グアニンまたはチミンであり；
－ ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、ｎ１は２である。一部の実施形態では、化合物は、配列（ＣＴＧ）２を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000018
 を有する。
一部の実施形態では、Ｂ１ａは、シトシンであり、Ｂ２ａは、チミンであり、Ｂ３ａは、グアニンである。一部の実施形態では、ｎ１は２である。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000019
 を有する。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000020
 を有する。
一部の実施形態では、ｎは６である。一部の実施形態では、化合物は、配列（ＣＴＧ）２を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000021
 を有し、
式中、
－ 各Ｂ１ｂ、Ｂ２ｂおよびＢ３ｂは、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、ｎ２は２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は式：
Figure 2023520405000022
 を有する。
一部の実施形態では、Ｂ１ｂはシトシンであり、Ｂ２ｂはチミンであり、Ｂ３ｂはグアニンである。一部の実施形態では、ｎ２は２である。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000023
 を有する。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000024
 を有する。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000025
 を有し、
式中、
－ ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ 各Ｒ６は、独立して水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態では、ｎは１０である。一部の実施形態では、ｎは１１である。一部の実施形態では、ｎは１２である。一部の実施形態では、ｎは１３である。一部の実施形態では、ｎは１４である。一部の実施形態では、ｎは１５である。一部の実施形態では、ｎは１６である。一部の実施形態では、ｎは１７である。一部の実施形態では、ｎは１８である。一部の実施形態では、ｎは１９である。一部の実施形態では、ｎは２０である。
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、水素である。一部の実施形態では、ｎは、１より大きく、２つに１つのＲ１は、水素である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、ｎは、１より大きく、２つに１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、２つに１つのＲ２は、４－グアニジノブタ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023520405000026
 であり、
式中、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。一部の実施形態では、ｐは６である。一部の実施形態では、ｐは７である。一部の実施形態では、ｐは８である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023520405000027
 である。一部の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2023520405000028
 である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2023520405000029
 を有し、
式中、
－ Ｒ７は、天然アミノ酸の側鎖である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、構造
Figure 2023520405000030
 を有し、
式中、
－ 各Ｂ１ｃ、Ｂ２ｃ、Ｂ３ｃ、およびＢ４ｃは、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ３は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態では、Ｂ１ｃはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ２ｃはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ３ｃはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ４ｃはグアニンである。
一部の実施形態では、ｎ３は６である。
一部の実施形態では、ｐは７である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物はＧ（ＣＴＧ）６を含む配列を含む。
一部の実施形態では、化合物は、構造
Figure 2023520405000031
 を有する。
一部の実施形態では、化合物は、構造
Figure 2023520405000032
 を有する。
一部の実施形態では、化合物は、構造
Figure 2023520405000033
 を有し、
式中、
－ Ｒ７は、天然アミノ酸の側鎖である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、構造
Figure 2023520405000034
 を有し、
式中、
－ Ｘは、
Figure 2023520405000035
 であり；
－ Ｙは、
Figure 2023520405000036
 であり；
－ 各Ｂ１ｄ、Ｂ２ｄ、Ｂ３ｄ、Ｂ４ｄ、Ｂ５ｄ、Ｂ６ｄ、Ｂ７ｄ、Ｂ８ｄ、Ｂ９ｄ、およびＢ１０ｄは、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ４は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ ｎ５は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態ではＢ１ｄはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ２ｄはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ３ｄはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ４ｄはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ５ｄはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ６ｄはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ７ｄはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ８ｄはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ９ｄはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ１０ｄはグアニンである。
一部の実施形態では、ｎ４は３である。一部の実施形態では、ｎ５は２である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、４－グアニジノブタ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、
一部の実施形態では、Ｒ７は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、構造：
Figure 2023520405000037
 を有し、
式中、
Ｘ１は、
Figure 2023520405000038
 であり；
Ｙ１は、
Figure 2023520405000039
 である。
一部の実施形態では、化合物は、構造：
Figure 2023520405000040
 を有し、
式中、
Ｘ２は、
Figure 2023520405000041
 であり；
Ｙ２は、
Figure 2023520405000042
 である。
一部の実施形態では、化合物は、構造：
Figure 2023520405000043
 を有し、
式中、
－ Ｌは、
Figure 2023520405000044
 であり；
－ Ｍは、
Figure 2023520405000045
 であり；
－ 各Ｂ１ｅ、Ｂ２ｅ、Ｂ３ｅ、Ｂ４ｅ、Ｂ５ｅ、Ｂ６ｅ、Ｂ７ｅ、Ｂ８ｅ、Ｂ９ｅ、およびＢ１０ｅは、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ６は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ ｎ７は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の実施形態ではＢ１ｅはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ２ｅはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ３ｅはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ４ｅはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ５ｅはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ６ｅはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ７ｅはグアニンである。一部の実施形態では、Ｂ８ｅはシトシンである。一部の実施形態では、Ｂ９ｅはチミンである。一部の実施形態では、Ｂ１０ｅはグアニンである。
一部の実施形態では、ｎ６は３である。一部の実施形態では、ｎ７は２である。
一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、３－グアニジノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、３－グアニジノプロパ－１－イルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、４－グアニジノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、各Ｒ２は、４－グアニジノブタ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、Ｒ７は、４－アミノブタ－１－イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、３－アミノプロパ－１－イルである。
一部の実施形態では、化合物は、構造：
Figure 2023520405000046
 を有し、
式中、
Ｌ１は、
Figure 2023520405000047
 であり；
Ｍ１は、
Figure 2023520405000048
 である。
一部の実施形態では、化合物は、構造：
Figure 2023520405000049
 を有し、
式中、
Ｌ２は、
Figure 2023520405000050
 であり；
Ｍ２は、
Figure 2023520405000051
 である。
化学基
本明細書に開示される各化学基は、非置換であってもよく、または置換されていてもよい。必要に応じた置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、ヒドロカルビル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、およびエステル基が挙げられる。
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分岐鎖、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換されたまたは非置換のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基は、１～４個の炭素原子の間を含むアルキル基である。
直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
分岐鎖アルキル基としては、任意の数のアルキル基によって置換された任意の直鎖アルキル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。
環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基はまた、縮合、架橋、およびスピロ二環、ならびに高次の縮合、架橋、およびスピロ系も含む。環状アルキル基は、任意の数の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル基によって置換され得る。
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分岐鎖、および環状アルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィンまたは複数のオレフィンは、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、ターミナル、またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されたまたは非置換のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分岐鎖、または環状アルキニル基が挙げられる。アルキニル（alkylnyl）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されたまたは非置換のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
ハロ－アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子によって置換された任意のアルキル基であり得る。ハロ－アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子によって置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロ－アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子によって置換された任意のアルキニル基であり得る。
アルコキシ基は、例えば任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基によって置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。
アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えばヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子によって置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。
アリールオキシ基は、例えば任意のアリール基によって置換された酸素原子、例えばフェノキシであり得る。
アラルキル基は、例えば任意のアリール基によって置換された任意のアルキル基、例えばベンジルであり得る。
アリールアルコキシ基は、例えば任意のアラルキル基によって置換された酸素原子、例えばベンジルオキシであり得る。
複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えばアルキル基およびハロゲン原子によって置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルフォリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。
アシル基は、例えばヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環によって置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルが挙げられる。
アシルオキシ基は、アシル基によって置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。
カルバメート基は、カルバモイル基によって置換された酸素原子であり得、カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルの１つまたは複数による一置換または二置換である。窒素原子が二置換である場合、２つの置換基は、窒素原子と共に複素環を形成することができる。
ヒドロカルビル基は、炭素および水素原子からなる任意の基であり得、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基を含み得る。ヒドロカルビル基は、例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
ヒドロカルビルカルボニル基は、ヒドロカルビル基によって置換されたカルボニル基であり得、これは例えば、ベンゾイル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデンカノイル、ミリストイル、ペンタデセノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイル、ノンデカノイル、アラキドイル、ならびに飽和、一不飽和、および多価不飽和脂肪酸に由来するアシル基、例えばミリストオレオイル、パルミトオレオイル、サピエノイル、オレオイル、エライドイル、バクセノイル、リノレオイル、リノエライドイル、α－リノレノイル、またはアラキドノイルであり得る。ヒドロカルビルカルボニル基は、例えば、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
アミノアルキレン基は、アミノ基によって置換されたアルキル基、例えば、アミノメチル、２－アミノエタ－１－イル、３－アミノプロパ－１－イル、２－アミノプロパ－１－イル、４－アミノブタ－１－イル、３－アミノブタ－１－イル、２－アミノブタ－１－イル、５－アミノペンタ－１－イル（5-aminopen-1-yl）、４－アミノペンタ－１－イル、４－アミノペンタ－１－イル、３－アミノペンタ－１－イル、２－アミノペンタ－１－イル、リシン側鎖、またはオルニチン側鎖であり得る。
グアニジノアルキレン基は、グアニジノ基によって置換されたアルキル基、例えば、グアニジノメチル、２－グアニジノエタ－１－イル、３－グアニジノプロパ－１－イル、２－グアニジノプロパ－１－イル、４－グアニジノブタ－１－イル、３－グアニジノブタ－１－イル、２－グアニジノブタ－１－イル、５－グアニジノペンタ－１－イル、４－グアニジノペンタ－１－イル、４－グアニジノペンタ－１－イル、３－グアニジノペンタ－１－イル、２－グアニジノペンタ－１－イル、アルギニン側鎖、またはホモアルギニン側鎖であり得る。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、およびその文法上の等価物は、本明細書で使用される場合、アミノ酸残基のポリマーを指す。本明細書に開示されるポリペプチドおよびタンパク質（その機能的部分および機能的バリアントを含む）は、１つまたは複数の天然に存在するアミノ酸の代わりに合成アミノ酸を含み得る。本開示は、アミノ酸残基のＬ型およびＤ型の両方を企図する。
本開示の化合物は、放射標識され得る。本開示の化合物の１つまたは複数の原子を、放射活性または非放射活性同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはその組合せによって置換してもよい。一実施形態では、本開示の化合物の少なくとも１つの炭素を、１４Ｃによって置換してもよい。
治療方法
本開示は、トリヌクレオチドリピート障害を含む、状態または遺伝疾患を処置するための化合物の使用および方法を記載する。方法は、本開示の化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、遺伝疾患は、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）病である。ポリグルタミン病は、異常に多数のＣＡＧリピートを含む遺伝子を伴うトリヌクレオチドリピート障害を含む。一部の実施形態では、ポリグルタミン病は、ＳＣＡ１（脊髄小脳失調症１型）、ＳＣＡ２（脊髄小脳失調症２型）、ＳＣＡ３（脊髄小脳失調症３型またはマシャドジョセフ病）、ＳＣＡ６（脊髄小脳失調症６型）、ＳＣＡ７（脊髄小脳失調症７型）、ＳＣＡ１２（脊髄小脳失調症１２型）、ＳＣＡ１７（脊髄小脳失調症１７型）、ＤＲＰＬＡ（歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症）、ＳＢＭＡ（球脊髄性筋萎縮症）、またはハンチントン病である。
一部の実施形態では、状態は、神経学的状態である。一部の実施形態では、神経学的状態は、ハンチントン病である。一部の実施形態では、状態は、中枢神経系の状態である。一部の実施形態では、状態は加齢に関連する。一部の実施形態では、状態は、認知障害に関連する。一部の実施形態では、状態は、記憶喪失に関連する。一部の実施形態では、状態は、運動技能の悪化に関連する。
一部の実施形態では、ポリグルタミン病は、ハンチントン病である。処置は、対象のＨＴＴ遺伝子におけるＣＡＧリピートの数に基づいて投与することができる。例えば、本開示の化合物を投与される対象は、２７回より多くのＣＡＧリピートを含有するＨＴＴ遺伝子を含み得る。一部の実施形態では、対象のＨＴＴ遺伝子は、少なくとも３６回のリピート、少なくとも４０回のリピート、少なくとも５０回のリピート、または少なくとも６０回のリピートを含有する。一部の実施形態では、対象のＨＴＴ遺伝子は、２７～３６回のリピート、２７～３６回のリピート、２７～４０回のリピート、２７～６０回のリピート、２７～８０回のリピート、２７～９０回のリピート、３６～４０回のリピート、３６～６０回のリピート、３６～８０回のリピート、３６～９０回のリピート、４０～６０回のリピート、４０～８０回のリピート、４０～９０回のリピート、または６０～９０回のリピートを含有する。
一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、免疫原性を示さない。一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、対象への化合物の投与時または投与後に、中和抗体、補因子、炎症促進性サイトカイン、または１型インターフェロンの生成を促進しない。一部の実施形態では、化合物は、ＴＬＲ９受容体を活性化せず、免疫系にＭＨＣＩまたはＭＨＣＩＩ複合体中で提示されない。
本開示の化合物は、リピートコドンに結合する化合物の治療有効量として、それを必要とする対象に全身投与することができる。対象は、血流、脳、および血液脳関門を含み得る。リピートコドンに結合する化合物は、血液脳関門を通して血流から脳内に通過することによって脳に入ることができる。
投与様式
本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、様々な形態で、および様々な適した投与経路によって対象に投与することができる。
本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、局所的に、例えば化合物を臓器に直接注射することを介して、必要に応じてデポーまたは徐放性製剤もしくはインプラントで投与することができる。本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、全身に投与することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、非経口投与される。非経口投与は、例えばボーラス注射、または点滴注入（ｇｒａｄｕａｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、もしくは経時的な灌流によるものであり得る。投与はまた、ボーラスの外科的留置または医療用デバイスの配置によるものであり得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、静脈内、腫瘍内、皮下、筋肉内、脳内、脳室内、関節内、腹腔内、頭蓋内、髄腔内、鼻腔内、口腔内、舌下、経口、または直腸投与経路によって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、皮下投与によって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、脳室内投与によって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、経口投与によって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、髄腔内投与によって投与される。
上記の任意の投与経路を、別の投与経路と組み合わせることができる。例えば、本開示の化合物を、第１の投与経路によって送達することができ、化合物の１つまたは複数のその後の維持用量を、同じまたは異なる投与経路によって送達することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、髄腔内投与によって投与され、化合物または化合物を含む組成物の１つまたは複数のその後の維持用量は、皮下投与または静脈内投与によって送達される。
適した投与様式および投与経路の非限定的な例としては、経口、局所適用、非経口、静脈内注射、静脈内注入、皮下注射、皮下注入、筋肉内注射、筋肉内注入、皮内注射、皮内注入、腹腔内注射、腹腔内注入、脳内注射、脳内注入、くも膜下注射、くも膜下注入、眼内注射、脊髄内注射、胸骨内注射、眼への投与、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸投与、動脈内投与、髄腔内投与、吸入、病変内投与、皮内投与、硬膜外投与、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜）を通しての吸収、嚢内投与、被膜下投与、心臓内投与、経気管投与、表皮下投与、くも膜下投与、被膜下投与、脊髄内投与、および胸骨内投与が挙げられる。
本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、非侵襲性の方法を介して投与することができる。非侵襲性の投与様式の例としては、無針注射デバイス、および局所適用投与、例えば、点眼が挙げられ得る。効率的な送達のために複数の投与経路を用いることができる。
意図される投与様式に応じて、組成物は、固体、半固体、または液体投薬剤形の形態、例えば正確な投薬量の単回投与に適した単位投薬剤形での、例えば錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、またはゲルであり得る。組成物は、投与のための任意の適した投薬剤形、例えば、対象または患者に投与するための水性分散液、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、および懸濁剤に製剤化することができる。
固体組成物としては、例えば散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば化合物が溶解している溶液、化合物を含む乳剤、または本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えばゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。組成物は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体中で溶液もしくは懸濁液にするために適した固体剤形、または乳剤であり得る。これらの組成物はまた、微量の非毒性の補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤も含有し得る。
一部の実施形態では、組成物は、溶液に製剤化される（例えば、ＩＶ投与のため）。一部の例では、医薬組成物は、注入剤として製剤化される。一部の例では、医薬組成物は、注射剤として製剤化される。
本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、急速放出製剤の剤形、持続的放出製剤の剤形、または中間の放出製剤の剤形で投与することができる。急速放出剤形は、即時放出を提供することができる。持続放出製剤は、制御放出または持続的遅延放出を提供することができる。
本開示の化合物を含む組成物は、例えば即時放出剤形または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を急速に作用させるように製剤化することができる。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶性製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性剤の放出速度および放出プロファイルが生理学的および時間治療学的要件を満たすことができるように適合されている、またはプログラムされた速度で活性剤の放出を行うように製剤化されている医薬製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成性食物繊維）、マトリックスに基づく製剤（例えば、少なくとも１つの活性成分がその中に分散されたポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
一部の実施形態では、制御放出製剤は、遅延放出剤形である。遅延放出剤形は、化合物の作用を長期間にわたって遅らせるように製剤化することができる。遅延放出剤形は、１つまたは複数の化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間遅らせるように製剤化することができる。制御放出製剤は、徐放性剤形であり得る。徐放性剤形は、例えば化合物の作用を長期間にわたって維持するように製剤化することができる。徐放性剤形は、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量を約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって提供するように（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルを提供するように）製剤化することができる。
本明細書に開示される医薬組成物は、任意の適した組織または細胞型を標的化することができる。本開示の様式、経路、および組成物は、本開示の化合物を特定の組織または組織のサブセットに標的化するのに適し得る。標的化され得る組織の非限定的な例としては、腎臓（例えば、腎皮質）、関節、軟骨、肝臓、唾液腺、骨（例えば、骨表面）、皮膚、肺、筋肉、膵臓、毛包、大腸粘膜、大動脈壁、小腸粘膜、副腎、胃粘膜、脾臓、骨髄、リンパ節、胸腺、脳、小脳、嗅球、視床、尾状核、被殻、大脳皮質、黒質、側脳室、脈絡膜神経叢、およびその組合せが挙げられる。
投薬
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位投薬剤形であり得る。単位投薬剤形において、製剤を、１つまたは複数の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割する。本明細書に記載される化合物の投薬量（例えば、治療有効量）は、必要な任意の量であり得る。
本明細書に記載される化合物は、組成物または単位用量中に、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ；約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で存在し得る。
本明細書に記載される化合物は、組成物または単位用量中に、約１μｇ～約２０００μｇ；約５μｇ～約１０００μｇ、約１０μｇ～約２５μｇ、約５０μｇ～約２５０μｇ、約１００μｇ～約２００μｇ、約１μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２００μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、約２５０μｇ～約３００μｇ、約３００μｇ～約３５０μｇ、約３５０μｇ～約４００μｇ、約４００μｇ～約４５０μｇ、約４５０μｇ～約５００μｇ、約５００μｇ～約５５０μｇ、約５５０μｇ～約６００μｇ、約６００μｇ～約６５０μｇ、約６５０μｇ～約７００μｇ、約７００μｇ～約７５０μｇ、約７５０μｇ～約８００μｇ、約８００μｇ～約８５０μｇ、約８５０μｇ～約９００μｇ、約９００μｇ～約９５０μｇ、または約９５０μｇ～約１０００μｇの範囲で存在し得る。
本明細書に記載される化合物は、組成物または単位用量中に、約０．００１ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００３ｍｇ、約０．００４ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．００６ｍｇ、約０．００７ｍｇ、約０．００８ｍｇ、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で存在し得る。
一部の実施形態では、組成物は、組成物または単位用量中に、少なくとも約０．００１ｍｇ、少なくとも約０．００２ｍｇ、少なくとも約０．００３ｍｇ、少なくとも約０．００４ｍｇ、少なくとも約０．００５ｍｇ、少なくとも約０．００６ｍｇ、少なくとも約０．００７ｍｇ、少なくとも約０．００８ｍｇ、少なくとも約０．００９ｍｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ、少なくとも約０．０２ｍｇ、少なくとも約０．０３ｍｇ、少なくとも約０．０４ｍｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ、少なくとも約０．０６ｍｇ、少なくとも約０．０７ｍｇ、少なくとも約０．０８ｍｇ、少なくとも約０．０９ｍｇ、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約０．２ｍｇ、少なくとも約０．３ｍｇ、少なくとも約０．４ｍｇ、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約３５０ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約４５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約６５０ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ、少なくとも約７５０ｍｇ、少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約１０００ｍｇ、少なくとも約１０５０ｍｇ、少なくとも約１１００ｍｇ、少なくとも約１１５０ｍｇ、少なくとも約１２００ｍｇ、少なくとも約１２５０ｍｇ、少なくとも約１３００ｍｇ、少なくとも約１３５０ｍｇ、少なくとも約１４００ｍｇ、少なくとも約１４５０ｍｇ、少なくとも約１５００ｍｇ、少なくとも約１５５０ｍｇ、少なくとも約１６００ｍｇ、少なくとも約１６５０ｍｇ、少なくとも約１７００ｍｇ、少なくとも約１７５０ｍｇ、少なくとも約１８００ｍｇ、少なくとも約１８５０ｍｇ、少なくとも約１９００ｍｇ、少なくとも約１９５０ｍｇ、または少なくとも約２０００ｍｇの量で存在する。
一部の実施形態では、組成物は、組成物または単位用量中に、最大で約０．００１ｍｇ、最大で約０．００２ｍｇ、最大で約０．００３ｍｇ、最大で約０．００４ｍｇ、最大で約０．００５ｍｇ、最大で約０．００６ｍｇ、最大で約０．００７ｍｇ、最大で約０．００８ｍｇ、最大で約０．００９ｍｇ、最大で約０．０１ｍｇ、最大で約０．０２ｍｇ、最大で約０．０３ｍｇ、最大で約０．０４ｍｇ、最大で約０．０５ｍｇ、最大で約０．０６ｍｇ、最大で約０．０７ｍｇ、最大で約０．０８ｍｇ、最大で約０．０９ｍｇ、最大で約０．１ｍｇ、最大で約０．２ｍｇ、最大で約０．３ｍｇ、最大で約０．４ｍｇ、最大で約０．５ｍｇ、最大で約０．６ｍｇ、最大で約０．７ｍｇ、最大で約０．８ｍｇ、最大で約０．９ｍｇ、最大で約１ｍｇ、最大で約２ｍｇ、最大で約３ｍｇ、最大で約４ｍｇ、最大で約５ｍｇ、最大で約１０ｍｇ、最大で約１５ｍｇ、最大で約２０ｍｇ、最大で約２５ｍｇ、最大で約３０ｍｇ、最大で約３５ｍｇ、最大で約４０ｍｇ、最大で約４５ｍｇ、最大で約５０ｍｇ、最大で約５５ｍｇ、最大で約６０ｍｇ、最大で約６５ｍｇ、最大で約７０ｍｇ、最大で約７５ｍｇ、最大で約８０ｍｇ、最大で約８５ｍｇ、最大で約９０ｍｇ、最大で約９５ｍｇ、最大で約１００ｍｇ、最大で約１２５ｍｇ、最大で約１５０ｍｇ、最大で約１７５ｍｇ、最大で約２００ｍｇ、最大で約２５０ｍｇ、最大で約３００ｍｇ、最大で約３５０ｍｇ、最大で約４００ｍｇ、最大で約４５０ｍｇ、最大で約５００ｍｇ、最大で約５５０ｍｇ、最大で約６００ｍｇ、最大で約６５０ｍｇ、最大で約７００ｍｇ、最大で約７５０ｍｇ、最大で約８００ｍｇ、最大で約８５０ｍｇ、最大で約９００ｍｇ、最大で約９５０ｍｇ、最大で約１０００ｍｇ、最大で約１０５０ｍｇ、最大で約１１００ｍｇ、最大で約１１５０ｍｇ、最大で約１２００ｍｇ、最大で約１２５０ｍｇ、最大で約１３００ｍｇ、最大で約１３５０ｍｇ、最大で約１４００ｍｇ、最大で約１４５０ｍｇ、最大で約１５００ｍｇ、最大で約１５５０ｍｇ、最大で約１６００ｍｇ、最大で約１６５０ｍｇ、最大で約１７００ｍｇ、最大で約１７５０ｍｇ、最大で約１８００ｍｇ、最大で約１８５０ｍｇ、最大で約１９００ｍｇ、最大で約１９５０ｍｇ、または最大で約２０００ｍｇの量で存在する。
一部の実施形態では、用量（例えば、単位用量）は、対象または患者のボディマスに基づいて約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５０ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約６５０ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約８５０ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１０５０ｍｇ／ｋｇ、約１１００ｍｇ／ｋｇ、約１１５０ｍｇ／ｋｇ、約１２００ｍｇ／ｋｇ、約１２５０ｍｇ／ｋｇ、約１３００ｍｇ／ｋｇ、約１３５０ｍｇ／ｋｇ、約１４００ｍｇ／ｋｇ、約１４５０ｍｇ／ｋｇ、約１５００ｍｇ／ｋｇ、約１５５０ｍｇ／ｋｇ、約１６００ｍｇ／ｋｇ、約１６５０ｍｇ／ｋｇ、約１７００ｍｇ／ｋｇ、約１７５０ｍｇ／ｋｇ、約１８００ｍｇ／ｋｇ、約１８５０ｍｇ／ｋｇ、約１９００ｍｇ／ｋｇ、約１９５０ｍｇ／ｋｇ、または約２０００ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、用量（例えば、単位用量）は、対象または患者のボディマスに基づいて少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．００９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約８５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約９５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１１５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１３５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１４５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１６５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１７５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１８５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１９５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約２０００ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、用量（例えば、単位用量）は、対象または患者のボディマスに基づいて最大で約０．００１ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００２ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００３ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００４ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００５ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００６ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００７ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００８ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．００９ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０１ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０２ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０３ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０４ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０５ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０６ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０７ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０８ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．０９ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．１ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．２ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．３ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．４ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．５ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．６ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．７ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．８ｍｇ／ｋｇ、最大で約０．９ｍｇ／ｋｇ、最大で約１ｍｇ／ｋｇ、最大で約２ｍｇ／ｋｇ、最大で約３ｍｇ／ｋｇ、最大で約４ｍｇ／ｋｇ、最大で約５ｍｇ／ｋｇ、最大で約１０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１５ｍｇ／ｋｇ、最大で約２０ｍｇ／ｋｇ、最大で約２５ｍｇ／ｋｇ、最大で約３０ｍｇ／ｋｇ、最大で約３５ｍｇ／ｋｇ、最大で約４０ｍｇ／ｋｇ、最大で約４５ｍｇ／ｋｇ、最大で約５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約５５ｍｇ／ｋｇ、最大で約６０ｍｇ／ｋｇ、最大で約６５ｍｇ／ｋｇ、最大で約７０ｍｇ／ｋｇ、最大で約７５ｍｇ／ｋｇ、最大で約８０ｍｇ／ｋｇ、最大で約８５ｍｇ／ｋｇ、最大で約９０ｍｇ／ｋｇ、最大で約９５ｍｇ／ｋｇ、最大で約１００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１２５ｍｇ／ｋｇ、最大で約１５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１７５ｍｇ／ｋｇ、最大で約２００ｍｇ／ｋｇ、最大で約２５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約３００ｍｇ／ｋｇ、最大で約３５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約４００ｍｇ／ｋｇ、最大で約４５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約５００ｍｇ／ｋｇ、最大で約５５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約６００ｍｇ／ｋｇ、最大で約６５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約７００ｍｇ／ｋｇ、最大で約７５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約８００ｍｇ／ｋｇ、最大で約８５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約９００ｍｇ／ｋｇ、最大で約９５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１０００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１０５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１１００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１１５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１２００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１２５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１３００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１３５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１４００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１４５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１５００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１５５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１６００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１６５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１７００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１７５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１８００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１８５０ｍｇ／ｋｇ、最大で約１９００ｍｇ／ｋｇ、最大で約１９５０ｍｇ／ｋｇ、または最大で約２０００ｍｇ／ｋｇである。
一部の実施形態では、用量（例えば、単位用量）は、対象または患者のボディマスに基づいて約１ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ；約５ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５５０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約６５０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約８５０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約９５０ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約２０００μｇ／ｋｇ；約５μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約５０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ～約１５０μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ～約３００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ～約３５０μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ～約４５０μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ～約５５０μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ～約６５０μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ～約７５０μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ～約８５０μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ～約９５０μｇ／ｋｇ、または約９５０μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇである。
本明細書に記載される医薬組成物および製剤は、例えば、任意の適した濃度で本開示の化合物を含み得る。製剤は、例えば約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００２ｍｇ／ｍＬ、約０．００３ｍｇ／ｍＬ、約０．００４ｍｇ／ｍＬ、約０．００５ｍｇ／ｍＬ、約０．００６ｍｇ／ｍＬ、約０．００７ｍｇ／ｍＬ、約０．００８ｍｇ／ｍＬ、約０．００９ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ、約０．０８ｍｇ／ｍＬ、約０．０９ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約４５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ、約５５０ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ、約６５０ｍｇ／ｍＬ、約７００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ、約８００ｍｇ／ｍＬ、約８５０ｍｇ／ｍＬ、約９００ｍｇ／ｍＬ、約９５０ｍｇ／ｍＬ、約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１０５０ｍｇ／ｍＬ、約１１００ｍｇ／ｍＬ、約１１５０ｍｇ／ｍＬ、約１２００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ、約１３５０ｍｇ／ｍＬ、約１４００ｍｇ／ｍＬ、約１４５０ｍｇ／ｍＬ、約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１５５０ｍｇ／ｍＬ、約１６００ｍｇ／ｍＬ、約１６５０ｍｇ／ｍＬ、約１７００ｍｇ／ｍＬ、約１７５０ｍｇ／ｍＬ、約１８００ｍｇ／ｍＬ、約１８５０ｍｇ／ｍＬ、約１９００ｍｇ／ｍＬ、約１９５０ｍｇ／ｍＬ、または約２０００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の組成物を含み得る。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．００９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１０５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９５０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２０００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含む。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、最大で約０．００２ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００３ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００４ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００５ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００６ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００７ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００８ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．００９ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０１ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０２ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０３ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０４ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０５ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０６ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０７ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０８ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．０９ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．１ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．２ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．３ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．４ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．５ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．６ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．７ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．８ｍｇ／ｍＬ、最大で約０．９ｍｇ／ｍＬ、最大で約１ｍｇ／ｍＬ、最大で約２ｍｇ／ｍＬ、最大で約３ｍｇ／ｍＬ、最大で約４ｍｇ／ｍＬ、最大で約５ｍｇ／ｍＬ、最大で約１０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１５ｍｇ／ｍＬ、最大で約２０ｍｇ／ｍＬ、最大で約２５ｍｇ／ｍＬ、最大で約３０ｍｇ／ｍＬ、最大で約３５ｍｇ／ｍＬ、最大で約４０ｍｇ／ｍＬ、最大で約４５ｍｇ／ｍＬ、最大で約５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約５５ｍｇ／ｍＬ、最大で約６０ｍｇ／ｍＬ、最大で約６５ｍｇ／ｍＬ、最大で約７０ｍｇ／ｍＬ、最大で約７５ｍｇ／ｍＬ、最大で約８０ｍｇ／ｍＬ、最大で約８５ｍｇ／ｍＬ、最大で約９０ｍｇ／ｍＬ、最大で約９５ｍｇ／ｍＬ、最大で約１００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１２５ｍｇ／ｍＬ、最大で約１５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１７５ｍｇ／ｍＬ、最大で約２００ｍｇ／ｍＬ、最大で約２５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約３００ｍｇ／ｍＬ、最大で約３５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約４００ｍｇ／ｍＬ、最大で約４５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約５００ｍｇ／ｍＬ、最大で約５５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約６００ｍｇ／ｍＬ、最大で約６５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約７００ｍｇ／ｍＬ、最大で約７５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約８００ｍｇ／ｍＬ、最大で約８５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約９００ｍｇ／ｍＬ、最大で約９５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１０００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１０５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１１００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１１５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１２００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１２５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１３００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１３５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１４００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１４５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１５００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１５５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１６００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１６５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１７００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１７５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１８００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１８５０ｍｇ／ｍＬ、最大で約１９００ｍｇ／ｍＬ、最大で約１９５０ｍｇ／ｍＬ、または最大で約２０００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含む。
一部の実施形態では、本開示の製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０００ｍｇ／ｍＬ；約５ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、約４５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ、約５５０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ、約６５０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、約７００ｍｇ／ｍＬ～約７５０ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ～約８００ｍｇ／ｍＬ、約８００ｍｇ／ｍＬ～約８５０ｍｇ／ｍＬ、約８５０ｍｇ／ｍＬ～約９００ｍｇ／ｍＬ、約９００ｍｇ／ｍＬ～約９５０ｍｇ／ｍＬ、約９５０ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約２０００μｇ／ｍＬ；約５μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約２５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約２５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ～約２００μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ～約２５０μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ～約３００μｇ／ｍＬ、約３００μｇ／ｍＬ～約３５０μｇ／ｍＬ、約３５０μｇ／ｍＬ～約４００μｇ／ｍＬ、約４００μｇ／ｍＬ～約４５０μｇ／ｍＬ、約４５０μｇ／ｍＬ～約５００μｇ／ｍＬ、約５００μｇ／ｍＬ～約５５０μｇ／ｍＬ、約５５０μｇ／ｍＬ～約６００μｇ／ｍＬ、約６００μｇ／ｍＬ～約６５０μｇ／ｍＬ、約６５０μｇ／ｍＬ～約７００μｇ／ｍＬ、約７００μｇ／ｍＬ～約７５０μｇ／ｍＬ、約７５０μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬ、約８００μｇ／ｍＬ～約８５０μｇ／ｍＬ、約８５０μｇ／ｍＬ～約９００μｇ／ｍＬ、約９００μｇ／ｍＬ～約９５０μｇ／ｍＬ、または約９５０μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含む。
治療効果
組織分布および薬物動態
本明細書に開示される化合物は、対象または患者に投与するために好ましい特性、例えば好ましい薬物動態または組織分布パラメーターを有し得る。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月間、研究患者の脳に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にその１ヶ月間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、化合物は、アッセイまたは研究（例えば、組織分布研究）に供することができ、研究において、化合物は、投与するステップ後のある期間（例えば、長くとも約１ヶ月間）、研究患者（例えば、マウス）の脳に蓄積することが観察され得る。一部の実施形態では、化合物は、その期間、研究患者の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉中に検出可能なレベルで観察されない。一部の実施形態では、アッセイは、化合物の投与量（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇ）を研究患者（例えば、マウス）に投与するステップ（例えば、脳室内投与）を含み得る。血液試料を、投与後のある時点（例えば、約１時間から２８日の間）で研究患者から（例えば、大静脈から）収集することができる。血液試料を収集するステップ後、研究患者を、投与後の（例えば、約１時間から２８日）の間の時点で安楽死させることができる。安楽死後、様々な組織（例えば、脳、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉組織）を研究患者から収集することができる。
様々な分析技術を使用して、研究患者から収集した組織および／または他の試料（例えば、血液、血漿、尿、糞便等）中の化合物の濃度を決定することができる。化合物の濃度を決定するために使用することができる技術の非限定的な例としては、質量分析法、例えば液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）、タンデムＭＳ（ＭＳ／ＭＳ、例えば、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＧＣ－ＭＳ／ＭＳ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化－飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）、トリプル四重極質量分析法（ＴＱＭＳ）、四重極トラップＭＳ、ハイブリッドリニアトラップオービトラップＭＳ、四重極－オービトラップ型質量分析法、高速または超高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣまたはＵＨＰＬＣ、例えばＭＳまたは紫外線検出を伴う）、飛行時間型（ＴＯＦ）ＭＳ、選択された反応のモニタリング（ＳＲＭ）、複数の反応のモニタリング（ＭＲＭ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ、例えば、連続波（ｃｗ）、パルスまたはフーリエ変換、１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐまたは他の核）、その変形形態またはその組合せが挙げられる。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者（例えば、マウス）または対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月（例えば、最大で約３日、最大で約７日、最大で約１４日、最大で約２１日、最大で約２７日、または最大で約２８日）の期間、研究患者または対象の脳に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後少なくとも約１日（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月）の期間、研究患者または対象の脳に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月（例えば、最大で約３日、最大で約７日、最大で約１４日、最大で約２１日、最大で約２７日または最大で約２８日）の期間、研究患者または対象の脾臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後少なくとも約１日（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月）の期間、研究患者または対象の脾臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月（例えば、最大で約３日、最大で約７日、最大で約１４日、最大で約２１日、最大で約２７日、または最大で約２８日）のタイマー期間、研究患者または対象の心臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後少なくとも約１日（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月）の期間、研究患者または対象の心臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月（例えば、最大で約３日、最大で約７日、最大で約１４日、最大で約２１日、最大で約２７日、または最大で約２８日）の期間、研究患者または対象の脳に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後少なくとも約１日（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月）の期間、研究患者または対象の脳に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月（例えば、最大で約３日、最大で約７日、最大で約１４日、最大で約２１日、最大で約２７日、または最大で約２８日）の期間、研究患者または対象の脾臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後少なくとも約１日（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月）の期間、研究患者または対象の脾臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後最大で約１ヶ月（例えば、最大で約３日、最大で約７日、最大で約１４日、最大で約２１日、最大で約２７日、または最大で約２８日）の期間、研究患者または対象の心臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、アッセイまたは研究が行われる場合、研究またはアッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）を研究患者または対象に約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、投与後少なくとも約１日（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、少なくとも約１４日、少なくとも約２１日、少なくとも約２７日、少なくとも約２８日、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月）の期間、研究患者または対象の心臓に蓄積する。一部の実施形態では、化合物は、研究患者または対象の血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および／または筋肉にこの期間の間、検出可能なレベルで観察されないか、またはほとんど観察されない。
一部の実施形態では、用量を、所望の薬物動態または薬力学プロファイル、例えば本明細書に記載される所望のまたは有効な血液プロファイルを達成するようにモジュレートすることができる。
薬物動態および薬力学データは、様々な実験技術によって得ることができる。特定の組成物を記載する適切な薬物動態および薬力学プロファイルコンポーネントは、ヒト対象における薬物代謝の変動により異なり得る。薬物動態および薬力学プロファイルは、対象の群の平均パラメーターの決定に基づき得る。対象の群は、代表的な平均を決定するのに適した任意の妥当な数の対象、例えば５人の対象、１０人の対象、１５人の対象、２０人の対象、２５人の対象、３０人の対象、３５人の対象、またはそれより多くの対象を含む。平均は、例えば測定される各パラメーターに関する全ての対象の測定の平均値を計算することによって決定される。用量は、所望の薬物動態または薬力学プロファイル、例えば本明細書に記載される所望のまたは有効な血液プロファイルを達成するようにモジュレートすることができる。
一部の実施形態では、対象は脊椎動物である。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、対象は、霊長類、類人猿、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ミニブタ、イヌ、ネコ、ヤギ、ラクダ、齧歯類、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ハムスター、チンチラ、ファンシーラット、モルモット、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス、ビーグル犬、ゲッチンゲンミニブタ、またはカニクイザルである。一部の実施形態では、対象は非ヒト対象である。一部の実施形態では、対象は獣医学対象である。
一部の実施形態では、患者は脊椎動物である。一部の実施形態では、患者は哺乳動物である。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、患者は、霊長類、類人猿、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ミニブタ、イヌ、ネコ、ヤギ、ラクダ、齧歯類、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ハムスター、チンチラ、ファンシーラット、モルモット、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス、ビーグル犬、ゲッチンゲンミニブタ、またはカニクイザルである。一部の実施形態では、患者は非ヒト患者である。一部の実施形態では、患者は獣医学患者である。
一部の実施形態では、患者および対象は同じ種である。一部の実施形態では、対象および患者はヒトである。
一部の実施形態では、患者および対象は異なる種である。一部の実施形態では、対象はヒトであり、患者は非ヒト、例えば非ヒト脊椎動物、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類、類人猿、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ミニブタ、イヌ、ネコ、ヤギ、ラクダ、齧歯類、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ハムスター、チンチラ、ファンシーラット、またはモルモットである。一部の実施形態では、患者はヒトであり、対象は非ヒト、例えば非ヒト脊椎動物、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類、類人猿、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ミニブタ、イヌ、ネコ、ヤギ、ラクダ、齧歯類、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、ハムスター、チンチラ、ファンシーラット、またはモルモットである。
薬物動態パラメーターは、化合物を記載するのに適した任意のパラメーターであり得る。本発明の方法によって投与される化合物に関して計算することができる薬力学および薬物動態パラメーターの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
ａ）用量Ｄとして表すことができる、薬物投与量；
ｂ）τとして表すことができる、投与間隔；
ｃ）分布体積Ｖｄ、ここでＶｄ＝Ｄ／Ｃ０として表すことができる、その中に薬物が分布する見かけの体積；
ｄ）濃度Ｃ０またはＣｓｓ、ここでＣ０またはＣｓｓ＝Ｄ／Ｖｄとして表すことができ、複数の試料に対する平均血漿中濃度として表すことができる、所定の体積の血漿中の薬物量；
ｅ）薬物の半減期ｔ１／２、ここでｔ１／２＝ｌｎ（２）／ｋｅ；
ｆ）薬物が体から除去される速度ｋｅ、ここでｋｅ＝ｌｎ（２）／ｔ１／２＝ＣＬ／Ｖｄ；ｇ）式Ｋｉｎ、ここでＫｉｎ＝Ｃｓｓ．ＣＬの平衡にとって必要な注入速度；
ｈ）ＡＵＣ０－∞、ここで
Figure 2023520405000052
 として表すことがき、または定常状態ではＡＵＣτ、ｓｓ、ここで
Figure 2023520405000053
 として表すことができる、単回用量の投与後の濃度－時間曲線の積分；ｉ）ＣＬ（クリアランス）、ここでＣＬ＝Ｖｄ．ｋｅ＝Ｄ／ＡＵＣとして表すことができる単位時間あたりの血漿から除去された薬物の体積；
ｊ）ｆ、ここで
Figure 2023520405000054
 として表すことができる、薬物の全身で利用可能な分画；
ｋ）投与後の薬物のピーク血漿中濃度、Ｃｍａｘ；
ｌ）薬物がＣｍａｘに到達するのに要する時間、ｔｍａｘ；
ｍ）次の用量が投与されるまでに薬物が達する最低濃度Ｃｍｉｎ；および
ｎ）
Figure 2023520405000055
 式中、
Figure 2023520405000056
 として表すことができる、定常状態での１つの投与間隔内でのピーク対トラフ変動。
一部の実施形態では、化合物が研究またはアッセイ（例えば、薬物動態研究）に供される場合、平均最高脳内濃度（例えば、３０００ｎｇ／ｍＬ～約２２０００ｎｇ／ｍＬ）は、研究患者（例えば、マウス）において最高脳内濃度までの時間（例えば、投与後約１時間～約５０時間）で観察され得る。一部の実施形態では、アッセイは、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物を研究患者（例えば、マウス）に投与すること（例えば脳室内投与）によって投与するステップを含み得る。マウスを、投与後のある時点（例えば、約１時間～２８日の間）で安楽死させることができる。様々な組織（例えば、脳組織）を、安楽死させるステップ後に研究患者から収集することができる。研究患者の組織の濃度は、本明細書に開示される様々な技術、例えば液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して決定することができる。
脳の薬物動態
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｔｍａｘは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、または少なくとも４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｔｍａｘは、最大で６、最大で１２、最大で１６、最大で２０、最大で２４、最大で２８、最大で３２、最大で３６、最大で４０、最大で４４、最大で４８、最大で７２、最大で９６、または最大で１２０時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｔｍａｘは、約０．５～約１２０、約１～約２４、約１～約３６、約１～約４８、約２～約３６、約６～約２４、約１～約６、約６～約１２、約１２～約２４、約１２～約１８、約１８～約４８、約１８～約３６、または約２４～約４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、少なくとも約１００００、少なくとも約１２０００、少なくとも約１４０００、少なくとも約１６０００、少なくとも約１８０００、少なくとも約２００００、少なくとも約２２０００、または少なくとも約２５０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、最大で約６０００、最大で約７０００、最大で約８０００、最大で約９０００、最大で約１００００、最大で約１２０００、最大で約１４０００、最大で約１６０００、最大で約１８０００、最大で約２００００、最大で約２２０００、最大で約２５０００、最大で約３００００、または最大で約５００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｃｍａｘは、約１０００～約５００００、約２０００～約２５０００、約３０００～約２２０００、約２０００～約５０００、約５０００～約１５０００、または約１００００～約２５０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、０．３ｍｇ／ｋｇの投与量では、平均最高脳内濃度は、約３０００ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、０．６ｍｇ／ｋｇの投与量では、平均最高脳内濃度は、約６０００ｎｇ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、１ｍｇ／ｋｇの投与量では、平均最高脳内濃度は、約１５０００ｎｇ／ｍＬ～約２２０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、少なくとも約０．５×１０＾６、少なくとも約１×１０＾６、少なくとも約１．５×１０＾６、少なくとも約２×１０＾６、少なくとも約２．５×１０＾６、少なくとも約３×１０＾６、少なくとも約４×１０＾６、少なくとも約５×１０＾６、少なくとも約６×１０＾６、少なくとも約７×１０＾６、少なくとも約８×１０＾６、または少なくとも約１０×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、最大で約１．５×１０＾６、最大で約２×１０＾６、最大で約２．５×１０＾６、最大で約３×１０＾６、最大で約４×１０＾６、最大で約５×１０＾６、最大で約６×１０＾６、最大で約７×１０＾６、最大で約８×１０＾６、最大で約１０×１０＾６、最大で約１５×１０＾６、または最大で約２０×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、約０．５×１０＾６～約２０×１０＾６、約１×１０＾６～約１５×１０＾６、約１×１０＾６～約１０×１０＾６、約１．５×１０＾６～約８×１０＾６、約１×１０＾６～約５×１０＾６、約５×１０＾６～約１０×１０＾６、約１×１０＾６～約３×１０＾６、または約２×１０＾６～約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。一部の実施形態では、研究患者又は対象（例えば、マウス）のＡＵＣｌａｓｔは、約１４０００００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約７５０００００ｈ＊ｎｇ／ｍＬであることが観察される。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔｌａｓｔは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、少なくとも約３５、少なくとも約４２、少なくとも約４９、または少なくとも約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔｌａｓｔは、最大で約１、最大で約２、最大で約３、最大で約４、最大で約５、最大で約６、最大で約７、最大で約１０、最大で約１２、最大で約１４、最大で約２１、最大で約２８、最大で約３５、最大で約４２、最大で約４９、最大で約１００日、最大で約２００、または最大で約３００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔｌａｓｔは、約１～約３００、約２～約１００、約５～約５０、約１０～約３０、約１～約２０、約２０～約４０、約４０～約６０、約６０～約８０、または約８０～約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、または少なくとも５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で５００、最大で１０００、最大で１５００、最大で２０００、最大で２５００、最大で３０００、最大で５０００、最大で１００００、または最大で２００００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約１００～約１５０００、約５００～約１００００、約５００～約５０００、約１００～約１０００、約１０００～約２０００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｔｍａｘは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、または少なくとも４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｔｍａｘは、最大で６、最大で１２、最大で１６、最大で２０、最大で２４、最大で２８、最大で３２、最大で３６、最大で４０、最大で４４、最大で４８、最大で７２、最大で９６、または最大で１２０時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｔｍａｘは、約０．５～約１２０、約１～約２４、約１～約３６、約１～約４８、約２～約３６、約６～約２４、約１～約６、約６～約１２、約１２～約２４、約１２～約１８、約１８～約４８、約１８～約３６、または約２４～約４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、少なくとも約１００００、少なくとも約１２０００、少なくとも約１４０００、少なくとも約１６０００、少なくとも約１８０００、少なくとも約２００００、少なくとも約２２０００、または少なくとも約２５０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、最大で約６０００、最大で約７０００、最大で約８０００、最大で約９０００、最大で約１００００、最大で約１２０００、最大で約１４０００、最大で約１６０００、最大で約１８０００、最大で約２００００、最大で約２２０００、最大で約２５０００、最大で約３００００、または最大で約５００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均Ｃｍａｘは、約１０００～約５００００、約２０００～約２５０００、約３０００～約２２０００、約２０００～約５０００、約５０００～約１５０００、または約１００００～約２５０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、少なくとも約０．５×１０＾６、少なくとも約１×１０＾６、少なくとも約１．５×１０＾６、少なくとも約２×１０＾６、少なくとも約２．５×１０＾６、少なくとも約３×１０＾６、少なくとも約４×１０＾６、少なくとも約５×１０＾６、少なくとも約６×１０＾６、少なくとも約７×１０＾６、少なくとも約８×１０＾６、または少なくとも約１０×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、最大で約１．５×１０＾６、最大で約２×１０＾６、最大で約２．５×１０＾６、最大で約３×１０＾６、最大で約４×１０＾６、最大で約５×１０＾６、最大で約６×１０＾６、最大で約７×１０＾６、最大で約８×１０＾６、最大で約１０×１０＾６、最大で約１５×１０＾６、または最大で約２０×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、約０．５×１０＾６～約２０×１０＾６、約１×１０＾６～約１５×１０＾６、約１×１０＾６～約１０×１０＾６、約１．５×１０＾６～約８×１０＾６、約１×１０＾６～約５×１０＾６、約５×１０＾６～約１０×１０＾６、約１×１０＾６～約３×１０＾６、または約２×１０＾６～約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔｌａｓｔは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、少なくとも約３５、少なくとも約４２、少なくとも約４９、または少なくとも約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔｌａｓｔは、最大で約１、最大で約２、最大で約３、最大で約４、最大で約５、最大で約６、最大で約７、最大で約１０、最大で約１２、最大で約１４、最大で約２１、最大で約２８、最大で約３５、最大で約４２、最大で約４９、最大で約１００日、最大で約２００、または最大で約３００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔｌａｓｔは、約１～約３００、約２～約１００、約５～約５０、約１０～約３０、約１～約２０、約２０～約４０、約４０～約６０、約６０～約８０、または約８０～約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、少なくとも２０００、少なくとも２５００、少なくとも３０００、または少なくとも５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で５００、最大で１０００、最大で１５００、最大で２０００、最大で２５００、最大で３０００、最大で５０００、最大で１００００、または最大で２００００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脳の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約１００～約１５０００、約５００～約１００００、約５００～約５０００、約１００～約１０００、約１０００～約２０００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで１．５時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで４８時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで４時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで１．５時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで２４時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで８時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで３１１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで３９３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで６４９０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで１１４００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで１５５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで２１５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで１４４００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで１８０００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで２４７００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで２３６００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで５５３００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで７１５００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、対象への単回用量の投与後、６４８時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
脾臓の薬物動態
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、または少なくとも４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、最大で６、最大で１２、最大で１６、最大で２０、最大で２４、最大で２８、最大で３２、最大で３６、最大で４０、最大で４４、最大で４８、最大で７２、最大で９６、または最大で１２０時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、約０．５～約１２０、約１～約２４、約１～約３６、約１～約４８、約２～約３６、約６～約２４、約１～約６、約６～約１２、約１２～約２４、約１２～約１８、約１８～約４８、約１８～約３６、または約２４～約４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１２５０、少なくとも約１５００、少なくとも約２０００、少なくとも約２５００、少なくとも約３０００、少なくとも約５０００、または少なくとも約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約１０００、最大で約１５００、最大で約２０００、最大で約２５００、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、または最大で約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、約１００～約５００００、約２００～約５０００、約３００～約４０００、約５００～約３０００、約５００～約１０００、約１０００～約２０００、約１０００～約３０００、または約２０００～約４０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、少なくとも約０．０１×１０＾６、少なくとも約０．０５×１０＾６、少なくとも約０．０８×１０＾６、少なくとも約０．１×１０＾６、少なくとも約０．２×１０＾６、少なくとも約０．３×１０＾６、少なくとも約０．４×１０＾６、少なくとも約０．５×１０＾６、少なくとも約０．７５×１０＾６、少なくとも約１×１０＾６、少なくとも約３×１０＾６または少なくとも約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、最大で約０．０８×１０＾６、最大で約０．１×１０＾６、最大で約０．２×１０＾６、最大で約０．３×１０＾６、最大で約０．４×１０＾６、最大で約０．５×１０＾６、最大で約０．７５×１０＾６、最大で約１×１０＾６、最大で約１．５×１０＾６、最大で約２×１０＾６、または最大で約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、約０．０１×１０＾６～約５×１０＾６、約０．０５×１０＾６～約３×１０＾６、約０．０７５×１０＾６～約２×１０＾６、約０．０９×１０＾６～約１．１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．８×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．５×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．３×１０＾６、約０．３×１０＾６～約１×１０＾６、約０．５×１０＾６～約１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．２×１０＾６、約０．２×１０＾６～約０．３×１０＾６、または約０．３×１０＾６～約０．５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔｌａｓｔは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、少なくとも約３５、少なくとも約４２、少なくとも約４９、または少なくとも約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔｌａｓｔは、最大で約１、最大で約２、最大で約３、最大で約４、最大で約５、最大で約６、最大で約７、最大で約１０、最大で約１２、最大で約１４、最大で約２１、最大で約２８、最大で約３５、最大で約４２、最大で約４９、最大で約１００日、最大で約２００、または最大で約３００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔｌａｓｔは、約１～約３００、約２～約１００、約５～約５０、約１０～約３０、約１～約２０、約２０～約４０、約４０～約６０、約６０～約８０、または約８０～約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、または少なくとも４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、最大で６、最大で１２、最大で１６、最大で２０、最大で２４、最大で２８、最大で３２、最大で３６、最大で４０、最大で４４、最大で４８、最大で７２、最大で９６、または最大で１２０時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、約０．５～約１２０、約１～約２４、約１～約３６、約１～約４８、約２～約３６、約６～約２４、約１～約６、約６～約１２、約１２～約２４、約１２～約１８、約１８～約４８、約１８～約３６、または約２４～約４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１２５０、少なくとも約１５００、少なくとも約２０００、少なくとも約２５００、少なくとも約３０００、少なくとも約５０００、または少なくとも約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約１０００、最大で約１５００、最大で約２０００、最大で約２５００、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、または最大で約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、約１００～約５００００、約２００～約５０００、約３００～約４０００、約５００～約３０００、約５００～約１０００、約１０００～約２０００、約１０００～約３０００、または約２０００～約４０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、少なくとも約０．０１×１０＾６、少なくとも約０．０５×１０＾６、少なくとも約０．０８×１０＾６、少なくとも約０．１×１０＾６、少なくとも約０．２×１０＾６、少なくとも約０．３×１０＾６、少なくとも約０．４×１０＾６、少なくとも約０．５×１０＾６、少なくとも約０．７５×１０＾６、少なくとも約１×１０＾６、少なくとも約３×１０＾６、または少なくとも約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、最大で約０．０８×１０＾６、最大で約０．１×１０＾６、最大で約０．２×１０＾６、最大で約０．３×１０＾６、最大で約０．４×１０＾６、最大で約０．５×１０＾６、最大で約０．７５×１０＾６、最大で約１×１０＾６、最大で約１．５×１０＾６、最大で約２×１０＾６、または最大で約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、約０．０１×１０＾６～約５×１０＾６、約０．０５×１０＾６～約３×１０＾６、約０．０７５×１０＾６～約２×１０＾６、約０．０９×１０＾６～約１．１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．８×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．５×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．３×１０＾６、約０．３×１０＾６～約１×１０＾６、約０．５×１０＾６～約１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．２×１０＾６、約０．２×１０＾６～約０．３×１０＾６、または約０．３×１０＾６～約０．５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔｌａｓｔは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、少なくとも約３５、少なくとも約４２、少なくとも約４９、または少なくとも約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔｌａｓｔは、最大で約１、最大で約２、最大で約３、最大で約４、最大で約５、最大で約６、最大で約７、最大で約１０、最大で約１２、最大で約１４、最大で約２１、最大で約２８、最大で約３５、最大で約４２、最大で約４９、最大で約１００日、最大で約２００、または最大で約３００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔｌａｓｔは、約１～約３００、約２～約１００、約５～約５０、約１０～約３０、約１～約２０、約２０～約４０、約４０～約６０、約６０～約８０、または約８０～約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、脾臓の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで４時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで８時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで２４時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで２４時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで４８時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで４８時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで７５６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで５８６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで１５３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで９８４ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで２９４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで２２７０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで４８３００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで９６５００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで１６６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで９８３００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで１０１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで４４９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで１４４時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで６４８時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで３１２時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．６ｍｇ／ｋｇで６４８時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで６４８時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、１ｍｇ／ｋｇで３１２時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
心臓の薬物動態
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、または少なくとも４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、最大で６、最大で１２、最大で１６、最大で２０、最大で２４、最大で２８、最大で３２、最大で３６、最大で４０、最大で４４、最大で４８、最大で７２、最大で９６、または最大で１２０時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、約０．５～約１２０、約１～約２４、約１～約３６、約１～約４８、約２～約３６、約６～約２４、約１～約６、約６～約１２、約１２～約２４、約１２～約１８、約１８～約４８、約１８～約３６、または約２４～約４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１２５０、少なくとも約１５００、少なくとも約２０００、少なくとも約２５００、少なくとも約３０００、少なくとも約５０００、または少なくとも約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約７５０、最大で約１０００、最大で約１５００、最大で約２０００、最大で約２５００、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、または最大で約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、約１００～約５００００、約２００～約５０００、約３００～約４０００、約３００～約３０００、約３００～約１０００、約１００～約２０００、約１０００～約３０００、または約２０００～約４０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、少なくとも約０．０１×１０＾６、少なくとも約０．０５×１０＾６、少なくとも約０．０８×１０＾６、少なくとも約０．１×１０＾６、少なくとも約０．２×１０＾６、少なくとも約０．３×１０＾６、少なくとも約０．４×１０＾６、少なくとも約０．５×１０＾６、少なくとも約０．７５×１０＾６、少なくとも約１×１０＾６、少なくとも約３×１０＾６、または少なくとも約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、最大で約０．０８×１０＾６、最大で約０．１×１０＾６、最大で約０．２×１０＾６、最大で約０．３×１０＾６、最大で約０．４×１０＾６、最大で約０．５×１０＾６、最大で約０．７５×１０＾６、最大で約１×１０＾６、最大で約１．５×１０＾６、最大で約２×１０＾６、または最大で約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、約０．０１×１０＾６～約５×１０＾６、約０．０５×１０＾６～約３×１０＾６、約０．０７５×１０＾６～約２×１０＾６、約０．０９×１０＾６～約１．１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．８×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．５×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．３×１０＾６、約０．３×１０＾６～約１×１０＾６、約０．５×１０＾６～約１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．２×１０＾６、約０．２×１０＾６～約０．３×１０＾６、または約０．３×１０＾６～約０．５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔｌａｓｔは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、少なくとも約３５、少なくとも約４２、少なくとも約４９、または少なくとも約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔｌａｓｔは、最大で約１、最大で約２、最大で約３、最大で約４、最大で約５、最大で約６、最大で約７、最大で約１０、最大で約１２、最大で約１４、最大で約２１、最大で約２８、最大で約３５、最大で約４２、最大で約４９、最大で約１００日、最大で約２００、または最大で約３００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔｌａｓｔは、約１～約３００、約２～約１００、約５～約５０、約１０～約３０、約１～約２０、約２０～約４０、約４０～約６０、約６０～約８０、または約８０～約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．２～約１．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．６～約１ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、少なくとも０．５、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１６、少なくとも２０、少なくとも２４、少なくとも２８、少なくとも３２、少なくとも３６、少なくとも４０、少なくとも４４、または少なくとも４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、最大で６、最大で１２、最大で１６、最大で２０、最大で２４、最大で２８、最大で３２、最大で３６、最大で４０、最大で４４、最大で４８、最大で７２、最大で９６、または最大で１２０時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｔｍａｘは、約０．５～約１２０、約１～約２４、約１～約３６、約１～約４８、約２～約３６、約６～約２４、約１～約６、約６～約１２、約１２～約２４、約１２～約１８、約１８～約４８、約１８～約３６、または約２４～約４８時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約５０、少なくとも約１００、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１２５０、少なくとも約１５００、少なくとも約２０００、少なくとも約２５００、少なくとも約３０００、少なくとも約５０００、または少なくとも約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約１０００、最大で約１５００、最大で約２０００、最大で約２５００、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、または最大で約１００００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均Ｃｍａｘは、約１００～約５００００、約２００～約５０００、約３００～約４０００、約５００～約３０００、約５００～約１０００、約１０００～約２０００、約１０００～約３０００、または約２０００～約４０００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、少なくとも約０．０１×１０＾６、少なくとも約０．０５×１０＾６、少なくとも約０．０８×１０＾６、少なくとも約０．１×１０＾６、少なくとも約０．２×１０＾６、少なくとも約０．３×１０＾６、少なくとも約０．４×１０＾６、少なくとも約０．５×１０＾６、少なくとも約０．７５×１０＾６、少なくとも約１×１０＾６、少なくとも約３×１０＾６、または少なくとも約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、最大で約０．０８×１０＾６、最大で約０．１×１０＾６、最大で約０．２×１０＾６、最大で約０．３×１０＾６、最大で約０．４×１０＾６、最大で約０．５×１０＾６、最大で約０．７５×１０＾６、最大で約１×１０＾６、最大で約１．５×１０＾６、最大で約２×１０＾６、または最大で約５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓における化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔは、約０．０１×１０＾６～約５×１０＾６、約０．０５×１０＾６～約３×１０＾６、約０．０７５×１０＾６～約２×１０＾６、約０．０９×１０＾６～約１．１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．８×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．５×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．３×１０＾６、約０．３×１０＾６～約１×１０＾６、約０．５×１０＾６～約１×１０＾６、約０．１×１０＾６～約０．２×１０＾６、約０．２×１０＾６～約０．３×１０＾６、または約０．３×１０＾６～約０．５×１０＾６ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔｌａｓｔは、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約１０、少なくとも約１２、少なくとも約１４、少なくとも約２１、少なくとも約２８、少なくとも約３５、少なくとも約４２、少なくとも約４９、または少なくとも約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔｌａｓｔは、最大で約１、最大で約２、最大で約３、最大で約４、最大で約５、最大で約６、最大で約７、最大で約１０、最大で約１２、最大で約１４、最大で約２１、最大で約２８、最大で約３５、最大で約４２、最大で約４９、最大で約１００日、最大で約２００、または最大で約３００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔｌａｓｔは、約１～約３００、約２～約１００、約５～約５０、約１０～約３０、約１～約２０、約２０～約４０、約４０～約６０、約６０～約８０、または約８０～約１００日である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で試験患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、薬物動態研究が行われる場合、薬物動態研究は、本開示の化合物を約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．００８～約０．１６３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５～約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５～約０．０８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で研究患者または対象に投与するステップ（例えば、脳室内投与を介して）を含み、この場合、心臓の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで４８時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで２４時間のＴｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで４１６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで７２９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで１６００００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで１８４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雄性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで６４８時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の脳室内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｔｌａｓｔが、雌性対象への単回用量の投与後、０．３ｍｇ／ｋｇで６４８時間のＴｌａｓｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
生体分布
本開示の化合物の生体分布は、組織中の化合物の存在を直接または間接的に検出することができる方法を介して評価することができる。例えば、本開示の化合物を投与した対象の組織は、質量分析法、例えばタンデム質量分析法によって評価することができ、組織試料中の化合物の存在は、イオン化した化合物または化合物断片の質量に対応するシグナルの強度に基づいて評価することができる。生体分布を決定するのに適した他の方法としては、化合物の放射標識アナログの投与、およびイメージング技術、例えばオートラジオグラフィー、陽電子放射断層撮影、または単光子放射コンピューター断層撮影を介した対象におけるアナログの放射線シグネチャーの評価が挙げられる。
一部の実施形態では、放射標識アナログの生体分布は、定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）を介して評価される。定量的全身オートラジオグラフィーにおいて、動物対象に放射標識アナログを投与し、投与後の指定された時点で安楽死させ、凍結し、包埋培地、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液中に吊す。吊した死体を、クライオマクロトーム中で切片にし、得られた切片を接着支持体上に載せ、放射標識アナログにおいて使用される特異的放射性同位体、例えば炭素－１４に対して感受性のイメージングプレートに載せることができる。次に、露光したイメージングプレートを、蛍光体イメージャーシステムを使用して電子型に変換し、画像ファイルの選択された領域を、電子的に積分して組織１グラムあたりの化合物のｎｇ当量（ｎｇ－当量／ｇ）として表記されるアナログの濃度を提供することができる。
ＱＷＢＡアッセイを、複数の動物対象について繰り返すことができ、またはアッセイの選択されたパラメーター、例えば投薬量、投与経路、もしくは化合物投与から安楽死までの時間を、動物毎に変化させることができる。例えば、ＱＷＢＡは３つのコンポーネントを含み得、１つの動物を、放射標識アナログの投与の４時間後に安楽死させ、第２の動物を、放射標識アナログの投与の１２時間後に安楽死させ、および第３の動物を、放射標識アナログの投与の７日後に安楽死させる。次に、各動物の様々な組織中のアナログの濃度を決定し、各動物に対して比較し、それによって放射標識アナログおよび化合物の生体分布の時間経過に対する洞察を提供することができる。各研究のコンポーネントにおいて、各対象動物の尿および糞便を収集し、放射標識アナログ含有量に関して評価することができる。
全身投与時、本開示の化合物またはその放射標識アナログは、例えば定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）によって決定した場合に、ある特定の組織への分布を示すことができる。
一部の実施形態では、アッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、化合物は、例えば定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）によって決定した場合に、例えば、腎皮質、関節、軟骨、肝臓、唾液腺、骨表面、膵臓、毛包、大腸粘膜、大動脈壁、小腸粘膜、副腎、胃粘膜、脾臓、骨髄、リンパ節、胸腺、脳、小脳、嗅球、視床、尾状核、被殻、大脳皮質、黒質、側脳室、脈絡膜神経叢、またはその組合せに分布することができる。一部の実施形態では、化合物は、組織中に少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間分布する。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、化合物は、研究患者または対象に約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与され（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）、この場合、化合物は、例えば定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）によって決定した場合に、例えば副腎皮質、副腎髄質、大動脈壁、骨内部、骨表面、骨髄、脳尾状核、小脳、大脳皮質、側脳室、脳嗅球、脳被殻、脳黒質、脳視床、褐色脂肪、眼瘤管（脈絡叢＋ＲＰＥ）、毛包、心血液、心筋、関節（軟骨）、腎皮質、腎髄質、大腸内容物、大腸粘膜、大腸壁、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、下垂体、唾液腺－耳下腺、唾液腺－その他、骨格筋、皮膚、小腸内容物、小腸粘膜、小腸壁、脊髄、脾臓、胃内容物、胃粘膜、胃壁、精巣、胸腺、甲状腺、膀胱、尿、白色脂肪、全血、またはその組合せに分布することができる。一部の実施形態では、化合物は、組織に少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間分布する。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列およびペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物を提供する。化合物の対象への投与後の対象の脳における化合物の滞留に関するアッセイにおいて、投与後７日、８日、９日、または１０日目での脳内の化合物の量は、投与後４時間での脳内の化合物の量の少なくとも８０％と等価であり得る。一部の実施形態では、投与後７日、８日、９日、または１０日目での脳内の化合物の量は、投与後４時間での脳内の化合物の量の少なくとも１００％と等価である。一部の実施形態では、投与後７日、８日、９日、または１０日目の脳内の化合物の量は、投与後４時間での脳内の化合物の量の少なくとも１５０％と等価である。一部の実施形態では、投与後７日、８日、９日、または１０日目での脳内の化合物の量は、投与後４時間での脳内の化合物の量の少なくとも２００％と等価である。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列およびペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物を提供する。化合物の対象への投与後の対象の脳における化合物の滞留に関するアッセイにおいて、投与後４時間で脳に存在する化合物の少なくとも８０％が、投与後少なくとも７日間脳に留まり得る。一部の実施形態では、アッセイは、定量的全身オートラジオグラフィーアッセイである。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列およびペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物を提供する。化合物の対象への投与後の対象の骨格筋における化合物の滞留に関するアッセイにおいて、投与後７日、８日、９日、または１０日目の骨格筋内の化合物の量は、投与後４時間での骨格筋内の化合物の量の少なくとも４０％と等価であり得る。一部の実施形態では、投与後７日、８日、９日、または１０日目の骨格筋内の化合物の量は、投与後４時間での骨格筋内の化合物の量の少なくとも６０％と等価である。一部の実施形態では、投与後７日、８日、９日、または１０日目の骨格筋内の化合物の量は、投与後４時間での骨格筋内の化合物の量の少なくとも８０％と等価である。一部の実施形態では、投与後７日、８日、９日、または１０日目の骨格筋内の化合物の量は、投与後４時間での骨格筋内の化合物の量の少なくとも９０％と等価である。一部の実施形態では、アッセイは、定量的全身オートラジオグラフィーである。
一部の実施形態では、本開示は、ペプチド核酸配列およびペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物を提供する。化合物の対象への投与後の対象の骨格筋内の化合物の滞留のアッセイにおいて、投与後４時間で骨格筋に存在する化合物の少なくとも８０％が、投与後少なくとも７日間骨格筋に留まり得る。一部の実施形態では、アッセイは、定量的全身オートラジオグラフィーアッセイである。
一部の実施形態では、対象の脳における化合物の濃度は、投与するステップ後約４時間後に湿脳組織１グラムあたり化合物少なくとも約１００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物２００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物３００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物４００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物５００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物６００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物７００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物８００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物９００ナノグラム、または湿脳組織１グラムあたり化合物１０００ナノグラムである。
一部の実施形態では、対象の脳における化合物の濃度は、投与するステップ後約７日後に湿脳組織１グラムあたり化合物少なくとも約１００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物２００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物３００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物４００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物５００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物６００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物７００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物８００ナノグラム、湿脳組織１グラムあたり化合物９００ナノグラム、または湿脳組織１グラムあたり化合物１０００ナノグラムである。
一部の実施形態では、対象の脳における化合物の濃度は、投与するステップ後約４時間後に、湿脳組織１グラムあたり化合物少なくとも約２００ナノグラムである。一部の実施形態では、対象の脳における化合物の濃度は、投与するステップ後約７日後に、湿脳組織１グラムあたり化合物少なくとも約２００ナノグラムである。一部の実施形態では、対象の脳における化合物の濃度は、投与するステップ後約４時間後に、１リットルあたり化合物少なくとも約１００ナノモルである。一部の実施形態では、対象の脳における化合物の濃度は、投与するステップ後約７日後に、１リットルあたり化合物少なくとも約１００ナノモルである。
全身投与すると、本開示の化合物またはその放射標識アナログは、低い排泄速度を示し得る。
一部の実施形態では、アッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、用量の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．９％未満、約１．８％未満、約１．７％未満、約１．６％未満、約１．５％未満、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．２％未満、約１．１％未満、または約１％未満が、例えば約１６８の間に尿から回収され得る。
一部の実施形態では、アッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、用量の、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．９％未満、約１．８％未満、約１．７％未満、約１．６％未満、約１．５％未満、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．２％未満、約１．１％未満、または約１％未満が、例えば約１６８時間の間に糞便から回収され得る。
一部の実施形態では、アッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、用量の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．９％未満、約１．８％未満、約１．７％未満、約１．６％未満、約１．５％未満、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．２％未満、約１．１％未満、または約１％未満が、例えば約１６８時間の間に排泄され得る。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿中の化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、少なくとも約１００００、少なくとも約１２０００、少なくとも約１４０００、少なくとも約１６０００、少なくとも約１８０００、少なくとも約２００００、少なくとも約２２０００、または少なくとも約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿中の化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、最大で約６０００、最大で約７０００、最大で約８０００、最大で約９０００、最大で約１００００、最大で約１２０００、最大で約１４０００、最大で約１６０００、最大で約１８０００、最大で約２００００、最大で約２２０００、最大で約２５０００、最大で約３００００、または最大で約５００００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿中の化合物の平均Ｃｍａｘは、約１０００～約５００００、約２０００～約２５０００、約３０００～約２２０００、約２０００～約５０００、約５０００～約１５０００、または約１００００～約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿中の化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、少なくとも約１００００、少なくとも約１２０００、少なくとも約１４０００、少なくとも約１６０００、少なくとも約１８０００、少なくとも約２００００、少なくとも約２２０００、または少なくとも約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿中の化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、最大で約６０００、最大で約７０００、最大で約８０００、最大で約９０００、最大で約１００００、最大で約１２０００、最大で約１４０００、最大で約１６０００、最大で約１８０００、最大で約２００００、最大で約２２０００、最大で約２５０００、最大で約３００００、または最大で約５００００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血漿中の化合物の平均Ｃｍａｘは、約１０００～約５００００、約２０００～約２５０００、約３０００～約２２０００、約２０００～約５０００、約５０００～約１５０００、または約１００００～約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物またはその放射標識アナログの静脈内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ＡＵＣ０－ｔが、対象への単回用量の投与後、血漿中で２０５０００ｈ・ｎｇ－当量／ｇのＡＵＣ０－ｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物またはその放射標識アナログの静脈内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均Ｃｍａｘが、対象への単回用量の投与後、血漿中で１１５００ｎｇ－当量／ｇのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の静脈内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ｔ１／２が、対象への単回用量の投与後、血漿中で１４１時間のｔ１／２の７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、対象は、霊長類、サル、またはヒトである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液中の化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、少なくとも約１００００、少なくとも約１２０００、少なくとも約１４０００、少なくとも約１６０００、少なくとも約１８０００、少なくとも約２００００、少なくとも約２２０００、または少なくとも約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液中の化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、最大で約６０００、最大で約７０００、最大で約８０００、最大で約９０００、最大で約１００００、最大で約１２０００、最大で約１４０００、最大で約１６０００、最大で約１８０００、最大で約２００００、最大で約２２０００、最大で約２５０００、最大で約３００００、または最大で約５００００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者（例えば、サル）または対象に、約５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２～約８ｍｇ／ｋｇ、約３～約７ｍｇ／ｋｇ、または約４～約６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液中の化合物の平均Ｃｍａｘは、約１０００～約５００００、約２０００～約２５０００、約３０００～約２２０００、約２０００～約５０００、約５０００～約１５０００、または約１００００～約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液の平均Ｔ１／２は、少なくとも６、少なくとも２４、少なくとも４８、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００、または少なくとも１０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液の平均Ｔ１／２は、最大で２４、最大で４８、最大で１００、最大で２００、最大で３００、最大で４００、最大で５００、最大で６００、最大で７５０、最大で１０００、または最大で５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物（例えば、化合物１）またはその放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液の平均Ｔ１／２は、約２４～約２００００、約５０～約１５０００、約５０～約１０００、約１００～約５００、約１００～約３００、約１００～約２００、約２００～約３００、約３００～約４００、約４００～約５００、または約３０００～約５０００時間である。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液中の化合物の平均Ｃｍａｘは、少なくとも約１、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約３０００、少なくとも約４０００、少なくとも約５０００、少なくとも約６０００、少なくとも約７０００、少なくとも約８０００、少なくとも約９０００、少なくとも約１００００、少なくとも約１２０００、少なくとも約１４０００、少なくとも約１６０００、少なくとも約１８０００、少なくとも約２００００、少なくとも約２２０００、または少なくとも約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液中の化合物の平均Ｃｍａｘは、最大で約３０００、最大で約４０００、最大で約５０００、最大で約６０００、最大で約７０００、最大で約８０００、最大で約９０００、最大で約１００００、最大で約１２０００、最大で約１４０００、最大で約１６０００、最大で約１８０００、最大で約２００００、最大で約２２０００、最大で約２５０００、最大で約３００００、または最大で約５００００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、研究またはアッセイ（例えば、組織分布研究）が行われる場合、アッセイは、本開示の化合物の放射標識アナログ（例えば、［１４Ｃ］－化合物１）を研究患者または対象に、約１．６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１５～約１６０ｍｇ／ｋｇ、約０．１６～約１６ｍｇ／ｋｇ、約０．３～約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．６５～約２．６ｍｇ／ｋｇ、約１～約２．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．３～約２ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与するステップ（例えば、単回用量の静脈内投与を介して）を含み、この場合、血液中の化合物の平均Ｃｍａｘは、約１０００～約５００００、約２０００～約２５０００、約３０００～約２２０００、約２０００～約５０００、約５０００～約１５０００、または約１００００～約２５０００ｎｇ－当量／ｇである。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の静脈内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の放射標識アナログの平均ＡＵＣ０－ｔが、対象への単回用量の投与後、血液中で２３１０００ｈ・ｎｇ－当量／ｇのＡＵＣ０－ｔの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の静脈内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の放射標識アナログの平均Ｃｍａｘが、対象への単回用量の投与後、血液中で７５１０ｎｇ－当量／ｇのＣｍａｘの７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本明細書において、ペプチド核酸配列を含む化合物の静脈内送達のための単位投与剤形の医薬組成物であって、化合物の平均ｔ１／２が、対象への単回用量の投与後、血液中で２２９時間のｔ１／２の７０％～１３０％以内である、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、対象は、霊長類、サル、またはヒトである。
一部の実施形態では、化合物の治療有効量の２％以下が、投与するステップ後７日間の間に対象によって尿中に排泄される。一部の実施形態では、化合物の治療有効量の２％以下が、投与するステップ後７日間の間に対象によって糞便中に排泄される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、脂質ナノ粒子がなくとも完全な生体分布を達成することができる。例えば、骨格は、化合物が細胞型に対して差がない細胞透過性を示すように共有結合によって改変される。例えば、化合物が細胞型に対して有意差がない細胞透過性を示すように、骨格を官能基（例えば、グアニジノ基）による共有結合によって改変することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物が、血漿タンパク質結合アッセイに供される場合、血漿タンパク質結合アッセイにおいて、血漿タンパク質結合パーセンテージは、１例または複数の研究患者において少なくとも約８５％である。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合パーセンテージは、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、および／またはサルの各々において少なくとも約８５％である。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイは、研究患者について血漿タンパク質結合アッセイを実施することを含む。一部の実施形態では、約１μｇ／ｍＬの濃度で、血漿タンパク質結合パーセンテージは、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、および／またはサルにおいて少なくとも約９５％である。一部の実施形態では、約１μｇ／ｍＬの濃度で、血漿タンパク質結合パーセンテージは、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約９５％である。
一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイは、研究患者の血漿の単一のアリコートに化合物の第１の溶液（例えば、１０ｍｇ／ｍＬの化合物の第１の溶液）をスパイクして、化合物の少なくとも第２の溶液（例えば、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの濃度）を得るステップを含む。一部の実施形態では、分離技術（例えば、超遠心分離）を化合物の少なくとも第２の溶液に使用して、血漿タンパク質に結合している化合物を含む混合物を分離する。一部の実施形態では、研究患者の血漿中の血漿タンパク質結合パーセンテージは、本明細書に開示される様々な技術、例えば液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して決定することができる。
一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイは、血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントを実施することを含む。例えば、血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントは、ヒト血漿の単一のアリコートに化合物の第１の溶液（例えば、１０ｍｇ／ｍＬの化合物の第１の溶液）をスパイクして、化合物の少なくとも第２の溶液（例えば、約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの濃度）を得るステップを含む。一部の実施形態では、分離技術（例えば、超遠心分離）を化合物の少なくとも第２の溶液に使用して、血漿タンパク質に結合している化合物を含む混合物を分離する。一部の実施形態では、ヒト血漿中の血漿タンパク質結合パーセンテージは、本明細書に開示される様々な技術、例えば液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して決定することができる。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントを実施する。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントは、マウス血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントを実施する。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントは、イヌ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントを実施する。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントは、ミニブタ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントを実施する。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントは、ヒツジ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントを実施する。一部の実施形態では、血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントは、サル血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる。
一部の実施形態では、血漿結合タンパク質アッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿結合タンパク質アッセイ）において、化合物を宿主種からの血漿中で評価する場合（例えば、プールした血漿に約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約５、約１０、約５０、約１００、約５００、または約１０００μｇ／ｍＬの濃度でスパイクする）、化合物の血漿タンパク質に対する％結合（ＰＰＢ）は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９５．５％、約９６％、約９６．５％、約９７％、約９７．５％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．１％、約９９．１％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、約９９．９５％、または約９９．９９％である。宿主種は、例えばマウス（例えば、Ｃ５７ＢＬ６）、イヌ（例えば、ビーグル）、ミニブタ（例えば、ゲッチンゲンミニブタ）、ヒツジ、サル（例えば、カニクイザル）、ヒト、または本明細書で開示される任意の適した動物であり得る。
一部の実施形態では、血漿結合タンパク質アッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿結合タンパク質アッセイ）において、化合物を宿主種からの血漿中で評価する場合（例えば、プールした血漿に約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約５、約１０、約５０、約１００、約５００または約１０００μｇ／ｍＬの濃度で添加する）、化合物の血漿タンパク質に対する％結合（ＰＰＢ）は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９５．５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９６．５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９５％、または少なくとも約９９．９９％である。宿主種は、例えばマウス（例えば、Ｃ５７ＢＬ６）、イヌ（例えば、ビーグル）、ミニブタ（例えば、ゲッチンゲンミニブタ）、ヒツジ、サル（例えば、カニクイザル）、ヒト、または本明細書で開示される任意の適した動物であり得る。
一部の実施形態では、血漿結合タンパク質アッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿結合タンパク質アッセイ）において、化合物を宿主種からの血漿中で評価する場合（例えば、プールした血漿に約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約５、約１０、約５０、約１００、約５００または約１０００μｇ／ｍＬの濃度でスパイクする）、化合物の血漿タンパク質に対する％結合（ＰＰＢ）は、最大で約１％、最大で約２％、最大で約３％、最大で約４％、最大で約５％、最大で約６％、最大で約７％、最大で約８％、最大で約９％、最大で約１０％、最大で約１１％、最大で約１２％、最大で約１３％、最大で約１４％、最大で約１５％、最大で約１６％、最大で約１７％、最大で約１８％、最大で約１９％、最大で約２０％、最大で約２１％、最大で約２２％、最大で約２３％、最大で約２４％、最大で約２５％、最大で約２６％、最大で約２７％、最大で約２８％、最大で約２９％、最大で約３０％、最大で約３１％、最大で約３２％、最大で約３３％、最大で約３４％、最大で約３５％、最大で約３６％、最大で約３７％、最大で約３８％、最大で約３９％、最大で約４０％、最大で約４１％、最大で約４２％、最大で約４３％、最大で約４４％、最大で約４５％、最大で約４６％、最大で約４７％、最大で約４８％、最大で約４９％、最大で約５０％、最大で約５１％、最大で約５２％、最大で約５３％、最大で約５４％、最大で約５５％、最大で約５６％、最大で約５７％、最大で約５８％、最大で約５９％、最大で約６０％、最大で約６１％、最大で約６２％、最大で約６３％、最大で約６４％、最大で約６５％、最大で約６６％、最大で約６７％、最大で約６８％、最大で約６９％、最大で約７０％、最大で約７１％、最大で約７２％、最大で約７３％、最大で約７４％、最大で約７５％、最大で約７６％、最大で約７７％、最大で約７８％、最大で約７９％、最大で約８０％、最大で約８１％、最大で約８２％、最大で約８３％、最大で約８４％、最大で約８５％、最大で約８６％、最大で約８７％、最大で約８８％、最大で約８９％、最大で約９０％、最大で約９１％、最大で約９２％、最大で約９３％、最大で約９４％、最大で約９５％、最大で約９５．５％、最大で約９６％、最大で約９６．５％、最大で約９７％、最大で約９７．５％、最大で約９８％、最大で約９８．５％、最大で約９９％、最大で約９９．１％、最大で約９９．１％、最大で約９９．３％、最大で約９９．４％、最大で約９９．５％、最大で約９９．６％、最大で約９９．７％、最大で約９９．８％、最大で約９９．９％、最大で約９９．９５％、または最大で約９９．９９％である。宿主種は、例えばマウス（例えば、Ｃ５７ＢＬ６）、イヌ（例えば、ビーグル）、ミニブタ（例えば、ゲッチンゲンミニブタ）、ヒツジ、サル（例えば、カニクイザル）、ヒト、または本明細書で開示される任意の適した動物であり得る。
一部の実施形態では血漿結合タンパク質アッセイ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿結合タンパク質アッセイ）において、化合物を宿主種からの血漿中で評価する場合（例えば、プールした血漿に約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約５、約１０、約５０、約１００、約５００または約１０００μｇ／ｍＬの濃度でスパイクする）、化合物の血漿タンパク質に対する％結合（ＰＰＢ）は、約０％～約１０％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約４０％～約５０％、約５０％～約６０％、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約９０％、約９０％～約１００％、約０％～約２０％、約０％～約３０％、約０％～約４０％、約０％～約５０％、約０％～約６０％、約０％～約７０％、約０％～約８０％、約０％～約９０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約１０％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約２０％～約１００％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約３０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約４０％～約１００％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約１００％、約７０％～約９０％、約７０％～約１００％、または約８０％～約１００％、約８５％～約９９％、約８７％～約９９％、約８８％～約９９％、約８９％～約９９％、約９０％～約９９％、約９１％～約９９％、約９２％～約９９％、約９３％～約９９％、約９４％～約９９％、約９５％～約９９％、約９６％～約９９％、約９７％～約９９％、約９８％～約９９％、約８５％～約９８％、約８７％～約９８％、約８８％～約９８％、約８９％～約９８％、約９０％～約９８％、約９１％～約９８％、約９２％～約９８％、約９３％～約９８％、約９４％～約９８％、約９５％～約９８％、約９６％～約９８％、約９７％～約９８％、約８５％～約９７％、約８７％～約９７％、約８８％～約９７％、約８９％～約９７％、約９０％～約９７％、約９１％～約９７％、約９２％～約９７％、約９３％～約９７％、約９４％～約９７％、約９５％～約９７％、約９６％～約９７％、約８５％～約９６％、約８７％～約９６％、約８８％～約９６％、約８９％～約９６％、約９０％～約９６％、約９１％～約９６％、約９２％～約９６％、約９３％～約９６％、約９４％～約９６％、約９５％～約９６％、約８５％～約９５％、約８７％～約９５％、約８８％～約９５％、約８９％～約９５％、約９０％～約９５％、約９１％～約９５％、約９２％～約９５％、約９３％～約９５％、または約９４％～約９５％である。宿主種は、例えばマウス（例えば、Ｃ５７ＢＬ６）、イヌ（例えば、ビーグル）、ミニブタ（例えば、ゲッチンゲンミニブタ）、ヒツジ、サル（例えば、カニクイザル）、ヒト、または本明細書で開示される任意の適した動物であり得る。
（実施例１）
マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、サル、およびヒトにおける化合物１のｉｎ ｖｉｔｒｏ血漿タンパク質との結合。
化合物１の、Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス、ビーグル犬、ゲッチンゲンミニブタ、ヒツジ、カニクイザル、およびヒトの血漿タンパク質へのｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合を決定するために、本研究を設計した。化合物１の名目上の濃度が１、１０、および５０μｇ／ｍＬのプールした雄性の血漿中で、血漿タンパク結合（ＰＰＢ）を評価した。限外濾過技法を使用してアッセイを実施し、ＬＣ ＭＳ／ＭＳ分析によって化合物１の濃度を決定した。陽性対照としてワルファリンを使用して、各限外濾過の実行を検証した。
Ｂｕｓｈｅｒの分類を使用して、化合物１の血漿タンパク質への結合を、１μｇ／ｍＬにおいて高い～非常に高い（ＰＰＢ＞８５．０％）および１０μｇ／ｍＬと５０μｇ／ｍＬの両方において高い（８５．０％≦ＰＰＢ≦９８．０％）とランク付けした。調査した濃度範囲にわたりわずかな濃度依存性が観察され、化合物１の濃度の増加に伴って、ＰＰＢが非線形化する傾向があることが示唆された。この傾向は、マウス、イヌ、ミニブタ、およびヒトにおいてより明らかであった。
様々な濃度における化合物１のＰＰＢの結果を表１にまとめる。
Figure 2023520405000057
 試験系
雄性Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウス、雄性ビーグル犬、雄性ゲッチンゲンミニブタ、雄性ヒツジ、雄性カニクイザル、および雄性ヒトの血漿をＢＩＯＩＶＴ（ＵＫ）から購入した。少なくとも３頭の異なる非絶食動物から前臨床血漿をプールし、一方、少なくとも３名の健康で絶食したボランティアからヒト血漿を得た。
いずれの種に関しても抗凝固剤としてＫ３ＥＤＴＡを使用した。
すべての血漿を２０℃で保存し、実験の当日に１回のみ解凍した。実験前にｐＨ補正は適用しなかった。
実験設計
本研究では、化合物１の、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、サル、およびヒトの血漿タンパク質への結合を、限外濾過技法を使用して、１、１０、および５０μｇ／ｍＬの名目上の濃度で、三連で決定した。
血漿タンパク質からの未結合化合物１の分離を、３０，０００ＮＭＷＬの再生セルロース膜を有するＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅ（登録商標）限外濾過デバイスを使用して実施した。
化合物１のタンパク質結合決定のための方法としての限外濾過の好適性を評価した。
雄性ヒト血漿（ｎ＝３）内で、単一濃度が４．１μＭのワルファリンを対照化合物として使用し、各限外濾過の実行では、試験物と共に対照を並行して試験し、正確な実験性能を確認した。
方法および手順
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の調製。
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を０．１４６Ｍの濃度で調製した。ｐＨを測定し、７．４０であることが分かった。ＰＢＳを４℃で保存した。
化合物１のスパイク溶液。
１０ｍｇ／ｍＬの化合物１を含有する保存溶液（ＳＳ）を調製した。ＳＳを、０．２％（ｖ／ｖ）のギ酸を補充したＰＢＳ中でさらに希釈し、ワーキング溶液ＷＳ１、１００μｇ／ｍＬを得た。化合物１ ＳＳおよび化合物１ ＷＳを－８０℃で保存した。
ワルファリン溶液の調製。
ワルファリンの保存溶液（ＳＳ＿Ｗ）を、名目上の濃度が３．２４ｍＭ（１ｍｇ／ｍＬに相当する）の水：アセトニトリル（５０：５０、ｖ／ｖ）中で調製した。この溶液を、同じ溶媒中にさらに希釈し、ワーキング溶液ＷＳ＿Ｗ、４１０μＭを得て、これを血漿スパイクに使用した。
ワルファリンＳＳ＿Ｗは４℃で保存した（方法シートにより、２１日を超えない日数）。ワルファリンＷＳ＿Ｗは、限外濾過ごとに新しく調製した。
血漿試料の調製。
適切な体積のマウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、サル、およびヒトの血漿の単一のアリコートを、ＳＳ １０ｍｇ／ｍＬまたはＷＳ １００μｇ／ｍＬでスパイクし、１、１０、および５０μｇ／ｍＬの標的濃度を得た。次いで、各試料をやさしく揺り動かして混合し、限外濾過チューブに移す前におよそ１０～１５分間回転させた。
雄性ヒト血漿中で、ワルファリン対照試料４．１μＭ（１２６５ｎｇ／ｍＬに相当する）を調製するために同じ手順を実施した。
限外濾過に関する方法の好適性。
限外濾過技法の好適性を評価するために、濾過膜への非特異的結合の可能性、およびインキュベーション時間にわたる血漿およびＰＢＳ中での試験物の安定性を決定するための実験を行った。
化合物１の限外濾過器具への非特異的結合の評価。
適切な量のＰＢＳを３つの試験物濃度（１、１０、および５０μｇ／ｍＬ）でスパイクした。試料を室温で１～２分間混合した。
各スパイク試料の三連のアリコートを限外濾過チューブに移し、すべての負荷量がフィルターを通過するまで、室温で固定角ローターを備えたＢｉｏｆｕｇｅ遠心分離機で１５００ｇでスピンさせた。
遠心分離前（ｔ０）に、各試料から三連のアリコートを収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって化合物１の濃度（Ｃ０）を決定した。遠心分離後に、底の限外濾過液（Ｃｕ）の三連のアリコートを保持し、次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
血漿およびＰＢＳ中の化合物１の安定性評価。
化合物１の安定性を、各マトリックスを３７℃で１５分間、さらに室温で４時間（インキュベーション、限外濾過および分析のための試料処置を網羅する時間）インキュベートすることによって、すべての血漿種中、およびＰＢＳ中において、２つの試験物濃度（１および５０μｇ／ｍＬ）で評価した。ｔ０とｔ４ｈの両方で、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって化合物１の濃度を決定した。
限外濾過の手順。
化合物１の血漿タンパク質へのｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合を、３つの濃度１、１０、および５０μｇ／ｍＬで決定した。
化合物１の限外濾過チューブへの非特異的結合を防止するために、内壁を１０％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標） Ｘ－１００溶液ですすぎ、使用前に少なくとも１時間乾燥させた。
スパイクした各血漿の三連のアリコートを限外濾過チューブへと移した。固定角ローターを備えたＢｉｏｆｕｇｅ遠心分離機中１５００ｇで、限外濾過チューブを室温で２０分間スピンさせた。
遠心分離前に、スパイクした血漿の三連のアリコートを保持し、超遠心分離後の血漿（Ｃ０）中の化合物１の濃度を得た。次いで、遠心分離後に、上部保持液（Ｃｒ）と底部限外濾過液（Ｃｕ）の適切なアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために取り除いた。
試料を添加する前、試料を添加した後（限外濾過デバイス全体に関してのみ）および遠心分離の終了時に、限外濾過デバイス全体、限外濾過リザーバーおよび濾液カップを秤量した。
ワルファリン対照試料についても同じ手順を実施した。
限外濾過試料中のタンパク質含量の決定。
収集後に、各限外濾過試料をタンパク質含量についてチェックし、タンパク質夾雑の可能性を評価し、次いで限外濾過に対するフィルターの完全性を確認した。ブラッドフォード法を使用して、限外濾液中のタンパク質の存在を評価した。
ウシ血清アルブミンの較正標準曲線を、以下の濃度：０、５０、１００、２００、４００、６００、８００、および１０００μｇ／ｍＬで調製した。
較正標準試料および限外濾液試料を９６ウェルプレートに分注し（６μＬ／ウェル）、クマシーブリリアントブルーＧ溶液（３００μＬ）を補充した。室温で１分後に、吸光マイクロプレートリーダーによって、λ＝５９５ｎｍで、各ウェルの吸光度を測定した。
試料の処置および分析。
スパイクした血漿（限外濾過の前および後に収集した）および限外濾過試料（限外濾過後に収集した）の適切なアリコートに、それぞれ、等体積（マトリックスマッチング）の薬物を含まないＰＢＳまたは薬物を含まない血漿を補充した。
マトリックスマッチング後に、血漿および限外濾過試料を抽出し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
試料の保存。
研究番号、試料の種類、名目上の試料濃度およびインキュベーション時間で標識した一意に識別可能な容器中にすべての試料を収集した。化合物１の試料およびワルファリン試料を－８０℃で保存した。
データの取り扱いおよび分析
血漿タンパク質結合の計算
非特異的結合（ＮＳＢ）
遠心分離前のＰＢＳ試料中（Ｃ０）および遠心分離後に収集した限外濾過試料中（Ｃｕ）の化合物１の濃度から、限外濾過チューブへのＮＳＢを決定した。
Figure 2023520405000058
式中、
Ｃ０＝限外濾過前の化合物１の濃度、ｎｇ／ｍＬ
Ｃｕ＝限外濾過後の化合物１の濃度、ｎｇ／ｍＬ
安定性評価
血漿（またはＰＢＳ）中で、室温にて実験期間（ｔ４ｈ）と同じ長さだけインキュベートした後の化合物１の任意の可能な損失の程度を以下のように計算した：
Figure 2023520405000059
式中、
Ｃ０＝ｔ０におけるマトリックス（血漿またはＰＢＳ）中の濃度、ｎｇ／ｍＬ
Ｃ４ｈ＝ｔ４ｈ後のマトリックス（血漿またはＰＢＳ）中の濃度、ｎｇ／ｍＬ
血漿タンパク質結合。
化合物１の血漿タンパク質への結合％（Ｂ％またはＰＰＢ％）を以下の等式を使用して決定した：
Figure 2023520405000060
式中、
Ｆ＝遊離分率
Ｒ＝回収率
ワルファリン対照試料についても同じ計算を実施した。
総回収率。
限外濾液中および保持液試料中（限外濾過後）の化合物１の濃度を限外濾過前の試料中の化合物１の濃度と比較して、以下の式に記載されているようにして回収率の値を得た：
Figure 2023520405000061
 式中、
Ｖ０＝限外濾過前の血漿試料の初期体積（ｍＬ）
Ｖｒ＝限外濾過後の保持液の体積（ｍＬ）
Ｖｕ＝限外濾過後の限外濾液の体積（ｍＬ）
Ｃ０＝ｔ０における血漿試料中の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Ｃｒ＝保持液試料中の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Ｃｕ＝限外濾液試料中の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
各マトリックス（血漿、保持液および限外濾過試料）の密度を１と仮定した。
ワルファリン対照試料についても同じ計算を実施した。
タンパク質結合判定基準。
ＮＳＢ≦２０％は許容される。ｔ４ｈ後の濃度とｔ０後の濃度の間の差のパーセンテージが±１５％内である場合に、化合物１は血漿およびＰＢＳ中で安定であると考えられた。陽性対照であるワルファリンのタンパク質結合は、９８．０％以上であるはずである。限外濾過後に測定したタンパク質濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬ以下であるはずである。
回収率（Ｒ）の値（回収率の範囲、％）を以下に詳述されているように評価した：Ｒ≧２００またはＲ≦５０は実験データが有効ではないことを意味し；５０≦Ｒ＜８０または１２０＜Ｒ≦２００は潜在的に信頼できない実験データを意味し；および８０≦Ｒ≦１２０は実験データが有効であることを意味する。
結果
非特異的結合（ＮＳＢ）の評価。
概して、濾過膜に対するＮＳＢは、１、１０、および５０μｇ／ｍＬの化合物１の濃度で、それぞれ、２０．５％、６．２％、および２．２％を表し、濃度が低下するとＮＳＢの寄与が増加することを示した（これは、ＮＳＢを示す化合物の典型的な傾向である）。ＮＳＢは、およそ２０％を超えなかったため（最悪な場合でも）、限外濾過技法は目的に適合していると考えられた。
ＮＳＢ評価の結果を表２に示す。
Figure 2023520405000062
 血漿およびＰＢＳ中での化合物１の安定性の決定。
化合物１は、１μｇ／ｍＬと５０μｇ／ｍＬの両方で室温で最大４時間インキュベートした場合に、ＰＢＳと同様にマウス、イヌ、ヒツジ、サル、およびヒトの血漿中で安定であった（すなわち、１５％を超えない損失パーセンテージを有する）。
化合物１は１μｇ／ｍＬのミニブタ血漿中で安定であったが、５０μｇ／ｍＬではわずかな不安定性（２２．５％の損失パーセンテージによって特徴付けられる）が観察された。
血漿およびＰＢＳ試料中での化合物１の安定性の結果を表３に示す。
Figure 2023520405000063
Figure 2023520405000064
Figure 2023520405000065
 化合物１の血漿タンパク質結合の決定。
ＰＰＢの程度はＢｕｓｈｅｒの分類によって定義した：非常に高い（ＰＰＢ≧９８．０％）、高い（８５．０％≦ＰＰＢ≦９８．０％）、および中～低（ＰＰＢ＜８５．０％）。
様々な濃度（１、１０、および５０μｇ／ｍＬ）での化合物１のＰＰＢ結果を表１にまとめ、表４で完全に報告する。
Figure 2023520405000066
Figure 2023520405000067
Figure 2023520405000068
調査した濃度範囲にわたり、わずかな濃度依存性が観察された。この観察により、化合物１の濃度の増加に伴って、ＰＰＢが非線形化する傾向があり、これは、マウス、イヌ、ミニブタおよびヒトでより顕著であることが示唆された。
ワルファリンの平均ＰＰＢはすべての実験で９９．２％以上であり、よって、各限外濾過の実行を検証した（表５を参照されたい）。
Figure 2023520405000069
いずれの限外濾過の化合物１の試料でも、タンパク質の夾雑は検出されなかった。
生体分析結果。
マトリックスマッチングした試料を、３つの適格な生体分析ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法：ワルファリンに関する１つ、および化合物１に関する２つ（ミニブタに関する１つ、ならびにヒト、カニクイザル、イヌ、ヒツジ、およびマウスに関する１つ）を使用して分析した。
高濃度標準物質の後に、１つまたは複数のブランク試料を注射することによって、研究相全体を通してキャリーオーバーを評価した。キャリーオーバーは、化合物１に関するＬＬＯＱでの応答の２５％を超え、内部標準物質では５％未満であった。キャリーオーバーは、ワルファリンに関するＬＬＯＱでの応答の２５％を超え、内部標準物質では５％未満であった。最終的な結果への可能性のある影響を回避するために、研究試料を予測される濃度に従って分析した。
研究試料における化合物１およびワルファリンの濃度を、ＢｉｏＬｉｍｓ内の適切な較正プロットから決定した。
予期せぬ結果を有する試料を二連で再アッセイした。一部の場合には、結果は報告不能であった（ＮＲ）。
結論
Ｂｕｓｈｅｒの分類と一致して、化合物１の血漿タンパク質への結合を、１μｇ／ｍＬで高い～非常に高い（ＰＰＢ＞８５．０％）および１０μｇ／ｍＬと５０μｇ／ｍＬの両方で高い（８５．０％≦ＰＰＢ≦９８．０％）とランク付けした。調査した濃度範囲にわたりわずかな濃度依存性が観察され、化合物１の濃度の増加に伴って、ＰＰＢが非線形化する傾向があることが示唆された。この傾向は、マウス、イヌ、ミニブタ、およびヒトにおいてより明らかであった。
（実施例２）
化合物１の単回静脈内ボーラス投与後のカニクイザルにおける総放射能の組織分布。
この研究の目的は、定量的全身オートラジオグラフィー（ＱＷＢＡ）を使用して、５ｍｇ／ｋｇの標的用量レベルで雄性カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）に単回静脈内（ＩＶ）投与した後の［１４Ｃ］－化合物１薬物関連物質の組織分布、消長および薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。カニクイザルは、ヒトにおける分布および排泄の代表例である。投与後に、３頭の動物を代謝ケージに入れ、それぞれ投与の４、１２、および１６８時間後まで飼育した。
［１４Ｃ］－化合物１の消長を１頭の動物のみにおいて調査した（番号１０３、１６８時間）。尿、糞便、およびケージすすぎ液中の総放射能を測定した。
投与後の選択した時点から終了時点までに各動物から収集した血液および血漿内で薬物動態プロファイルを得た。
投与の４、１２、および１６８時間後に安楽死させた後に、定量的全身オートラジオグラフィーを使用して、［１４Ｃ］－化合物１の組織分布を調査した。
［１４Ｃ］－化合物１のＩＶボーラス投与後に、投与した放射能のうちの非常に限定された量（用量の４．２％）が、投与後１６８時間にわたって排泄された。この観察は、用量のほとんどが組織内に保持されたことを示し：用量の１．５％および１．７％が、それぞれ、尿および糞便内で回収された。ケージすすぎ液は、尿排泄に関連し、用量のさらに０．９％を占めた。
血液および血漿中の総放射能は、すべての動物において終了時点まで定量可能であった。投与後１６８時間にわたり（動物１０３）、投与開始から最終の定量可能な時点（Ｔｌａｓｔ）までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）として測定した総放射能への全身曝露量（ＡＵＣ０～ｔ）は、血液および血漿中でそれぞれ、２３１０００および２０５０００時間・ｎｇ－ｅｑ／ｇであり、一方、最大濃度（Ｃｍａｘ）はそれぞれ、７５１０ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｃ０ ９２６０ｎｇ－ｅｑ／ｇ）および１１５００ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｃ０ １４０００ｎｇ－ｅｑ／ｇ）であった。総放射能は、１６８時間で２．１の比率が観察された場合を除き、血液よりも血漿中により多い分配を示した（血漿に対する血液の比率が０．６～０．８）。
クリアランス（ＣＬ）は６．６９ｍＬ／時間／ｋｇ（血液）および１４．０ｍＬ／時間／ｋｇ（血漿）であり、肝臓および腎臓の血液の流速（およそ２６１６および１６５６ｍＬ／時間／ｋｇ）よりも有意に低かった。それと一致して、定常状態での分布の平均体積（Ｖｓｓ）は、２４８０ｍＬ／ｋｇ（血液）および２７８０ｍＬ／ｋｇ（血漿）を占め、カニクイザルにおける全身の水分（およそ６９３ｍＬ／ｋｇである）よりも多く、中程度（０．６～５Ｌ／ｋｇ）の分布体積を示した。
一般に、［１４Ｃ］－化合物１薬物関連物質は、全身にわたり広く分布し、サンプリングの最終時点まですべての組織内で定量可能であった。組織中の分布パターンは、投与後１６８時間にわたり選択した時点間で同等であった。腎臓皮質、関節（ほとんどが軟骨に接続していると思われる）、および肝臓内では非常に高い濃度が観察され、これらの組織における蓄積の可能性を示唆した。
顕著な取込みを示した他の組織は：唾液腺、骨表面、膵臓、毛包、大腸粘膜、大動脈壁、小腸粘膜、副腎、胃粘膜、脾臓、骨髄、リンパ節、および胸腺であった。
中程度の脳への浸透が観察され（血液に対する脳の比率＜１）：総放射能は関連する小領域（小脳、嗅球、視床、尾状核、被殻、大脳皮質、および黒質）に極めて均一に分布したが、側脳室、最も可能性が高いのは脈絡叢内で最も高い濃度が測定された。
最終的に、メラニンを含有する組織（例えば、毛包および最も重要なことには、眼のブドウ膜路）内でも放射能が測定され、メラニンへの結合の可能性を示した。
放射標識試験物。
［１４Ｃ］－化合物１（１４Ｃで二重標識したグリシンへのコンジュゲーションによって放射標識された）
比放射能：２９．３μＣｉ／ｍｇ（１．０８ＭＢｑ／ｍｇ）
放射化学的純度：７３．７％
粉末として供給された放射標識試験物（８１．９ｍｇに相当する８８．８ＭＢｑ）をビヒクル（８．９ｍＬ）に溶解させ、１０ＭＢｑ／ｍＬ（９．２ｍｇ／ｍＬ）の名目上の濃度で放射性ストック溶液（ＳＳ）を得た。使用前に、液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ）によって、ＳＳの実際の放射能濃度および放射化学的純度を決定した。ＳＳを－８０℃で保存した。
ビヒクル（対照）。
ＤＰＢＳ：ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（改変型、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含まない、液体、滅菌濾過済み）。
ｐＨ７．１～７．５
浸透圧：２７５～３０４ｍＯｓ／ｋｇ。
保存条件：３０℃未満（周囲温度、ＡＴ）、開封時は２～８℃。
試験物製剤。
標的用量レベル：５．０ｍｇ／ｋｇ
標的放射能線量：１４７μＣｉ／ｋｇ（５．４２ＭＢｑ／ｋｇ）
投与体積：２．０ｍＬ／ｋｇ
名目上の濃度：２．５ｍｇ／ｍＬ
名目上の放射能濃度：７３．３μＣｉ／ｍＬ（２．７１ＭＢｑ／ｍＬ）
方法：投与の前日に最終製剤を調製した。ＳＳを周囲温度で解凍し、およそ６５℃で５分間加熱し、次いで、磁気撹拌下で室温まで冷却させた。ＳＳの適切なアリコートを必要とされる体積のビヒクルで希釈し、室温で一晩、磁気撹拌下で保った。記述した比放射能では、非放射標識試験物による追加の同位体希釈は必要とされなかった。
最終製剤の安定性：［１４Ｃ］－化合物１の安定性が影響を受けないことを確認するために、前もって加熱ステップを評価した。周囲温度での安定性を２４時間にわたって評価し、投与前日の製剤調製を可能にした。
最終製剤の保存条件：投与前２４時間まで周囲温度。
残留試験物製剤：残留製剤を－２０℃で保存した。
試験系
試験系の特徴付け。
研究の数：３頭の雄
年齢：２～２．５歳の間
体重：２．４０ｋｇ、２．２４ｋｇ、２．２９ｋｇ
最低限の順化：少なくとも２１日（１日目の前）
試験のガイダンスによって、毒性試験で必要とされる非齧歯類種の１つとしてサルを使用した。非ヒト霊長類の血液脳関門が、イヌの血液脳関門に対してよりもヒトの血液脳関門により類似しているため、カニクイザルを選択した。
研究相の間、温度および湿度を毎日記録した。実際の平均測定値（範囲を含む）は、２１．３℃および５２．７％であった。平均温度および相対湿度は、生活相の間、常に許容される範囲内であり：それぞれ、２１～２３℃（２４時間未満は２０～２４℃で許容される）および４５～６５％（２４時間未満は４０～７０％で許容される）であった。
食餌、水、および環境エンリッチメント（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）。
投与のおよそ１時間前と１時間後を除き、研究全体を通して食餌を自由に与えた。果物、野菜、および飼料混合物のサプリメントも与えた。
通常の家庭用水から濾過した水を研究全体を通して自由に与えた。
サルは、各ケージ内の特別な環境エンリッチメントデバイスにアクセスした。動物とスタッフの間の社会的相互作用は、勤務日には１日２回、週末には１日１回、適当な時間確保した。
実験設計
３頭のナイーブな雄性カニクイザルはそれぞれ、５ｍｇ／ｋｇの標的用量で［１４Ｃ］－化合物１の単回ＩＶボーラス投与を受けた。用量投与後に、動物を代謝ケージに入れ、表６に概説した以下のマトリックスを収集した。
Figure 2023520405000070
以下のマトリックス：血液、血漿、尿、糞便、およびケージすすぎ液中の総放射能のレベルを、液体シンチレーションカウント（ＬＳＣ）によって決定した。
終了時点（それぞれ、投与後４時間、１２時間、および１６８時間）で、動物を安楽死させ、ＱＷＢＡを使用して総放射能の組織分布を評価した。
脳（小脳、嗅球、視床、尾状核、被殻、大脳皮質、および黒質）、眼球および腎臓における総放射能の臓器内分布を評価した。クライオマクロトームを使用して切片を収集し、凍結乾燥させ、イメージングプレートに曝露させた。得られた全身の電子オートラジオグラムを、組織内の放射能の定量的評価に関して評価した。
可能であれば、適切な薬物動態パラメーターの評価のために血液、血漿および組織中の放射能データを非コンパートメント分析に供した。
方法および手順
試験物の安定性の評価。
ｉｎ－ｖｉｖｏ実験活動を開始する前に、以下の条件下で、放射化学的純度を測定することによって、試験物の安定性を評価した。
ＳＳのアリコートをおよそ６５℃で５分間加熱して、製剤調製中にこのステップが１４Ｃ標識の安定性に影響を及ぼさないことを確認した。
最終製剤の安定性を室温で４時間および２４時間評価した。
サルの血液中での［１４Ｃ］－化合物１の安定性の予備評価も実施し：一定体積のサルのブランク血液を放射標識ＳＳの適切なアリコートでスパイクし、３７℃で４時間および２４時間インキュベートした。
標準的なアプローチを使用しても放射能を抽出することができなかったため、血液中でのインキュベーション後の放射化学的純度の測定および生体マトリックスにおける安定性の評価は不可能であった。
ストック溶液および製剤の特徴付け。
ストック溶液および用量製剤の放射能濃度を以下のように決定した：３つの秤量したアリコートをガラスバイアル中に分注し、ＤＰＢＳで適切に希釈した。次いで、３つの秤量したアリコートを各希釈液から取り除き、液体シンチラントを補充し、ＬＳＣで放射アッセイし、溶液の実際の放射能濃度および均質性を決定した。
用量投与。
用量製剤をボーラスとして、尾静脈を介して静脈内投与した。
個々の用量体積は、用量投与当日の動物の体重に基づいて調整した。用量を予め秤量したシリンジ中に分注し、これらを用量投与の前および後に秤量した。各動物が受けた実際の用量は、用量濃度、投与した用量の重量および動物の体重から算出した。
試料収集。
第１相：排泄バランス。
投与後に、投与後の選択した時点で、尿および糞便を定量的に収集し、収集中は、湿った氷上で冷蔵保存した。
毎日のように、および／または収集期間の終了時に、代謝ケージをエタノール／水（５０：５０、ｖ／ｖ）ですすぎ、洗浄液を放射能の定量的決定のために保持した。
ケージデブリを収集し、収集の全期間にわたり動物ごとにプールした。
第２相：薬物動態。
投与後に、投与後の各選択した時点で、頭静脈から全血を取り除き、抗凝固剤としてＫ３ＥＤＴＡを含有するチューブに移した（採血の実際の時間を記録した）。収集後に、すべての血液試料を十分に混合し、湿った氷上に置いた。採血の２時間以内に血漿試料を調製した。
液体シンチレーションカウント分析
液体試料（例えば、用量製剤、尿、血漿およびケージ洗浄液）の三連のアリコートを液体シンチラント内で直接カウントした。
糞便は、Ｓｔｏｍａｃｈｅｒのホモジナイザーを使用して、好適な量の超純水中にホモジナイズした（およその比が１：２、ｗ／ｖ）。ホモジネートを秤量した四連のアリコート（０．２～０．４ｇ）を、１ｍＬのＳｏｌｖａｂｌｅ組織可溶化剤を添加することによって可溶化し、３０％の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）２００μＬを２回補充し、シンチラントを添加する前に、適切な変色が達成されるまで、およそ５０℃でインキュベートした。
血液を秤量した三連のアリコート（１００μＬ）を糞便ホモジネートとして処理した。
残りの血液を、収集の２時間以内におよそ４℃で１０分間２０００ｇで遠心分離し、血漿をプラスチックチューブにデカントした。血漿のアリコートをＬＳＣでラジオアッセイした。血液のペレットは廃棄した。
Ｔｒｉｃａｒｂ Ｓｅｒｉｅｓの液体シンチレーションアナライザーにおいて放射能を決定した。クエンチ指標（ｔＳＩＥ／ＡＥＣ）値を試料に自動的に割り当てることによって、試料計数中にクエンチ補正を達成した。密封した一連のクエンチ標準物質から作成した機器で保存したクエンチ曲線から試料計数効率を補間するために、この値を使用した。補間した効率値を使用して、ＬＳＣデータの１分当たりの計数（ｃｐｍ）を自動的に補正し、１分当たりの崩壊（ｄｐｍ）を得た。好適なシンチレーション液（Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ）を各試料に添加し、その後、ＬＳＣにより適切な時間ラジオアッセイした。バックグラウンド計数は、クエンチ補正した試料計数から差し引いた。バックグラウンド値とカウント時間によって、定量限界を算出した。
組織分布。
最終時点（それぞれ、投与後４時間、１２時間、および１６８時間）で、動物を安楽死させ、全身の定量的オートラジオグラフィーを使用して総放射能の組織分布を評価した。
試料の収集および包埋。
安楽死後、動物をヘキサン／固形ＣＯ２の凍結混合液に浸漬して凍結した。完全に凍結するまで、動物を凍結混合液中に少なくとも２時間放置した。
凍結した死体を、左側を上にして、カルボキシメチルセルロースナトリウム（水中でおよそ２％、ｗ／ｖ）のブロックに包埋した。
切片化。
各ブロックを、およそ－２０℃に維持したＣＭ３６００クライオマクロトーム（Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）中に載せた。ブロックの最初のトリミング後に、死体全体にわたり様々なレベルで矢状全身切片（４０μｍ）を得た。感圧テープに載せた目的の切片を、およそ－２０℃のクライオマクロトームチャンバー内でおよそ６０時間脱水させた。
オートラジオグラフィー。
凍結乾燥させた切片を、１４Ｃにとって好適な画像プレート（ＩＰ）に４日程度立てかけた。曝露期間中、外部バックグラウンドシグナルを最少化するために、ＩＰを銅－鉛シールドボックス中に置いた。曝露後に、Ｆｕｊｉ ＦＬＡ５０００蛍光体イメージャーシステムを使用して、ＩＰをレーザービームで走査し、潜像を捉え、電子データファイルに保存した。
得られた全身画像の各セットについて、公知の放射能の生物学的標準物質を用いてシステムを較正した。
選択した組織を画像上で特定し、ＡＩＤＡソフトウェアを使用して統合し、組織濃度に関する値を得た。各選択した臓器／組織にわたり、可能な場合は、単一の切片に関する複数回の統合、またはいくつかの異なる切片からの複数回の統合のいずれかによって、三連の測定を行った。
統合から生じた結果をＢｑ／ｇとして表現し、次に、用量製剤の比放射能を使用して、組織１ｇ当たりの化合物１のｎｇ－当量（ｎｇ－ｅｑ／ｇ）に変換した。
組織分布に関する定量限界（ＬＯＱ）を放射能の平均バックグラウンドレベル（ＩＰ当たり７回の測定の平均値）の３倍として設定した。
定量化の目的のために、分析したすべての組織が類似する密度および血液（較正標準物質として使用した）のクエンチ特徴を有すると仮定した。この規則の例外は骨と白色脂肪であり、ここで、放射能の消光を補うために、それぞれ０．４８および０．８４の補正因子を適用した。
補正曲線
公知の放射能の標準物質を含有する凍結したＣＭＣ（水中でおよそ２％、ｗ／ｖ）のブロックを別の機会に調製した。このブロックに一連の紙ストローを固定し、漸増量の［１４Ｃ］－化合物１を含有するサルの血液をストロー内に分注して凍結した。較正標準物質の範囲は、同様の組織濃度値の程度を網羅するように選択した（実際の範囲は５６．８～３２，２７４Ｂｑ／ｇ）。
走査した画像から各標準物質の領域を選択し、ＬＳＣによって以前に決定した対応する放射性濃度を割り当てることによって、単一のＩＰに曝露した切片の各セットについて、較正直線を作成した。
結果
ストック溶液の分析。
ストック溶液の放射能濃度および放射化学的純度を使用前にチェックした。放射能濃度（ＭＢｑ／ｍＬ）は９．５２であった。放射化学的純度は９３．２％であった。
試験物の安定性評価。
化合物１は、評価した実験条件下で安定であった。
製剤分析。
化合物１の濃度：２．３３ｍｇ／ｇ（化合物１＋［１４Ｃ］－化合物１のｍｇ）
放射能濃度：２．５２ＭＢｑ／ｇ
製剤の比放射能：１．０８ＭＢｑ／ｍｇ
ＣＶ：１．９％（投与前および投与後の全体）
投与前と投与後の差異：１．６％
放射化学的純度：９１．８％（投与前および投与後の平均）
投与前および投与にわたって、製剤は均質であるとの結果であった（ＣＶ＜５％）。
投与前と投与後の間の濃度の差異は、±１０％内であった。
投与した用量。
単回ＩＶボーラスとして雄性カニクイザルに投与した［１４Ｃ］－化合物１の実際の用量を表７に示す。
Figure 2023520405000071
実際の用量の平均値：１ｋｇ当たり総化合物１の４．７２±０．０５ｍｇ（化合物１＋［１４Ｃ］－化合物１のｍｇ）
実際の放射性用量の平均値：５．０９±０．０５ＭＢｑ／ｋｇ
投与後に臨床兆候は観察されなかった。
排泄。
動物１０１および１０２に関する早期終了時点により、これらの動物から排泄物を収集することができなかった。個体の排泄データを動物１０３から得て、表８に示す。同じ動物の累積データも表８に示す。排泄の累積も図１にプロットする。
Figure 2023520405000072
Figure 2023520405000073
Figure 2023520405000074
Figure 2023520405000075
［１４Ｃ］－化合物１のＩＶボーラス投与後に、投与した放射能のうちの非常に限定された量（用量の４．２％）が、投与後１６８時間にわたって排泄され、用量のほとんどが組織内に保持され：用量の１．５％および１．７％が、それぞれ、尿および糞便において回収された。用量のさらに０．９％を、尿排泄に関するケージすすぎ液中で回収した。
血液および血漿中の薬物動態
雄性カニクイザルへの［１４Ｃ］－化合物１の単回ＩＶボーラス投与後の様々なサンプリング時間における血液および血漿中の個々の放射能濃度を表９に示す。動物１０１の（パネルＡ）、動物１０２の（パネルＢ）、動物１０３で２４時間にわたる（パネルＣ）、および動物１０３で１６８時間にわたる（パネルＤ）血液および血漿中の総放射能の個々のプロファイルを図２において図解する。
総放射能の連続濃度時間プロファイルから算出したＰＫパラメーターを表１０に示す。
Figure 2023520405000076
血液および血漿中の薬物に関連する総放射能は、すべての動物において終了時点まで定量可能であった。
動物１０３では（投与の１６８時間後）、ＡＵＣ０～ｔとして測定した総放射能への全身曝露は、それぞれ、血液および血漿中で２３１０００～２０５０００時間・ｎｇ－ｅｑ／ｇであったが、総放射能のＣｍａｘは、それぞれ、７５１０ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｃ０ ９２６０ｎｇ－ｅｑ／ｇ）および１１５００ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｃ０ １４０００ｎｇ－ｅｑ／ｇ）であった。
ＣＬは、６．６９ｍＬ／時間／ｋｇ（血液）および１４．０ｍＬ／時間／ｋｇ（血漿）であり、肝臓および腎臓の血液の流速（およそ２６１６および１６５６ｍＬ／時間／ｋｇ）よりも有意に低かった。それと一致して、２４８０ｍＬ／ｋｇ（血液）および２７８０ｍＬ／ｋｇ（血漿）を占める平均（Ｖｓｓ）は、カニクイザルにおける全身の水分（およそ６９３ｍＬ／ｋｇである）よりも有意に多かった。この結果は、組織中への中程度（０．６～５Ｌ／ｋｇ）の分布を示した。
投与後１６８時間にわたる排出が非常に限定されていたために、排出相を定義することができなかった。よって、終末相半減期Ｔ１／２に関する許容基準は完全に満たされず、総放射能Ｔ１／２は、容易に算出することができず：血液および血漿中推定値はそれぞれ２２９および１４１時間であった。
投与の４時間以内に（動物１０１）、１．８５時間のＴ１／２が血液中で評価されたが、排出よりも迅速な分布が示された。
総放射能は、１６８時間で２．１の比率が観察された場合を除き、血液よりも血漿中により多い分配を示した（比率が０．６～０．８）。
組織分布および薬物動態
５ｍｇ／ｋｇでの雄性カニクイザルへの［１４Ｃ］－化合物１の単回ＩＶボーラス投与後に得られた、組織内の放射能の濃度および対応する血液に対する組織の比率（Ｔ／Ｂ）を表１１に示す。
Figure 2023520405000077
Figure 2023520405000078
Figure 2023520405000079
Figure 2023520405000080
Figure 2023520405000081
組織濃度およびＴ／Ｂ値はまた、それぞれ、図３～６において図解する。図３および図４は、［１４Ｃ］－化合物１の、雄カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の様々な時間における代表的な臓器および組織における総放射能の濃度を例証する。図５および図６は、放射性炭素－化合物１（［１４Ｃ］－化合物１）の、雄カニクイザルへの５ｍｇ／ｋｇでの単回静脈内ボーラス投与後の様々な時間における血液に対する組織の比率を例証する。
図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、図８Ｂ、図９Ａ、図９Ｂ、図１０Ａ、および図１０Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の正中傍矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。図１１は、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１の正中矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。図１１の標識領域における［１４Ｃ］－化合物１の濃度の近似値は次の通りである：５０ｎｇ／ｇ：１（眼）；１００ｎｇ／ｇ：２（気管）、３（ＴＡ）；２１０ｎｇ／ｇ：４（胃）、５（脳）、６（被殻）、７（尾状核）、８（黒質）、９（側脳室）；４２０ｎｇ／ｇ：１０（皮質）、１１（脊髄）；８７０ｎｇ／ｇ：１２（骨格筋）、１３（肺）、１４（膀胱）、１５（嗅球）、１６（小脳）；１６００ｎｇ／ｇ：１７（腎臓髄質）、１８（腸）、１９（心臓（心筋））、２０（脊髄）、２１（大動脈）、２２（心血）；３６００ｎｇ／ｇ：２３（腸間膜リンパ節）、２４（皮膚）、２５（下垂体）；７１００ｎｇ／ｇ：２６（脾臓）、２７（副腎）、２８（膵臓）、２９（胸腺）；１４０００ｎｇ／ｇ：３０（耳下腺）、３１（骨髄）、３２（軟骨）；２９９００ｎｇ／ｇ：３３（骨）、３４（腎皮質）、３５（軟骨（関節））、３６（肝臓）、３７（唾液腺）、３８（リンパ節）。
図１２Ａおよび図１２Ｂは、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１（投与の４時間後）、動物１０２（投与の１２時間後）、動物１０３（投与の７日後）の矢状切片における総放射能の代表的な組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。
図１３は、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１（投与の４時間後）、動物１０２（投与の１２時間後）、動物１０３（投与の７日後）の選択した矢状切片における総放射能の代表的な頭蓋組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。
図１４は、［１４Ｃ］－化合物１の５ｍｇ／ｋｇの単回静脈内ボーラス投与後の動物１０１（投与の４時間後）、動物１０２（投与の１２時間後）、動物１０３（投与の７日後）の選択した矢状切片における総放射能の代表的な骨盤領域組織分布を示すオートラジオグラフである。背景を超えるいずれの灰色のシグナルも組織中の化合物の存在を示す。
ＩＶ投与の４時間以内に、放射能は、調査したすべての組織に迅速かつ広範に分布し、大部分の組織は、血液中よりも高濃度を含有した（１２６１ｎｇ－ｅｑ／ｇ）。
投与の４時間後の最も高い組織濃度は、腎臓皮質（１２５１６７ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ９９．３）、関節（軟骨に接続していると思われる、５９６１２ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ４７．３）および肝臓（３４６９５ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ２７．５）内で観察された。
この時点で、いくつかの組織はＴ／Ｂ≧５を示した：唾液腺（耳下腺のＴ／Ｂ １４．２、その他のＴ／Ｂ １２．０）、骨表面および膵臓（Ｔ／Ｂ １３．９）、毛包（Ｔ／Ｂ １１．７）、大腸粘液（Ｔ／Ｂ ９．８）、大動脈壁（Ｔ／Ｂ ９．３）、小腸粘膜（Ｔ／Ｂ ８．３）、副腎皮質（Ｔ／Ｂ ８．２）、胃粘膜（Ｔ／Ｂ ７．２）、脾臓（Ｔ／Ｂ ６．６）、骨髄（Ｔ／Ｂ ５．９）、およびリンパ節（Ｔ／Ｂ ５．８）。
投与の１２時間後には、濃度は、概して、以前の時点で観察された濃度と同等であった。この時点で、腎臓皮質（１４５４９０ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ９９．１）、関節（１３０４８３ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ８８．９）、および肝臓（５６９１９ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ３８．８）は、依然として最も曝露された組織であり、最も高い濃度に達していた。
この時点で、いくつかの組織はＴ／Ｂ≧５を示した：１４６８ｎｇ－ｅｑ／ｇの心臓の血液濃度と比較して、唾液腺（耳下腺のＴ／Ｂ １３．３、その他のＴ／Ｂ ９．１）、膵臓（Ｔ／Ｂ ６．８）、副腎皮質および胃粘膜（Ｔ／Ｂ １０．９）、小腸粘膜（Ｔ／Ｂ １０．５）、毛包（Ｔ／Ｂ １０．３）、リンパ節（Ｔ／Ｂ ９．６）、骨髄（Ｔ／Ｂ ９．２）、大腸粘液（Ｔ／Ｂ ８．９）、大動脈壁および脾臓（Ｔ／Ｂ ６．３）、副腎髄質（Ｔ／Ｂ ５．３）、および胸腺（Ｔ／Ｂ ５．２）。
投与の１６８時間後に、濃度は、概して、血液中の濃度（１６４２ｎｇ－ｅｑ／ｇ）と同等の濃度まで低下した。最も高い濃度は、腎臓皮質（１０３１６０ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ６２．８）、関節（４７７６２ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ８８．９）、および肝臓（５１５７５ｎｇ－ｅｑ／ｇ、Ｔ／Ｂ ３１．４）内で観察された。この観察は、これらの組織における蓄積の可能性を示唆した。さらに、この時点で、他の組織は顕著な分布を示した（５＜Ｔ／Ｂ＜３）：副腎、骨髄、脾臓、およびリンパ節。
［１４Ｃ］－化合物１は、適度な脳への浸透を示し（Ｔ／Ｂ＜１）、分析した組織全体にわたり、すべての小領域（小脳、嗅球、視床、尾状核、被殻、大脳皮質、および黒質）内で均一に分布しているようであった。最も高い濃度は、代わりに側脳室で測定された：投与の４、１２、および１６８時間後に、それぞれ、３７６３、３７８１、２８６８ｎｇ－ｅｑ／ｇ。この放射能は、脳室内の脈絡叢に接続されている可能性が最も高い。
［１４Ｃ］－化合物１は、血液と眼のブドウ膜路（脈絡膜＋網膜色素上皮）の間にほぼ均等に分配されていた（投与の４、１２、および１６８時間後に、それぞれ、２４１６ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｔ／Ｂ １．９）、２３６６ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｔ／Ｂ １．６）、１２８６ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｔ／Ｂ ０．８））。これらの観察は、メラニン結合の可能性を示した。これと一致して、毛包内でも高濃度が測定された。
結論
雄性カニクイザルへの［１４Ｃ］－化合物１のＩＶボーラス投与後に、投与した用量の４．２％だけが、投与後１６８時間にわたって排泄され：用量の１．５％が尿中で、および１．７％が糞便中で回収された。ケージすすぎ液は、尿排泄に関連し、用量のさらに０．９％を占めた。
血液および血漿中の薬物に関連する総放射能は、すべての動物において終了時点まで定量可能であった。
投与後１６８時間にわたり（動物１０３）、ＡＵＣ０～ｔとして測定した総放射能への全身曝露は、それぞれ、血液および血漿中で２３１０００および２０５０００時間・ｎｇ－ｅｑ／ｇであったが、総放射能のＣｍａｘは、それぞれ、７５１０ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｃ０ ９２６０ｎｇ－ｅｑ／ｇ）および１１５００ｎｇ－ｅｑ／ｇ（Ｃ０ １４０００ｎｇ－ｅｑ／ｇ）であった。
［１４Ｃ］－化合物１は、適度な（０．６～５Ｌ／ｋｇ）体積の分布および低いクリアランスを示し、よって、排出半減期Ｔ１／２は、確実に算出することができなかった。Ｔ１／２の推定値は、血液および血漿内で、それぞれ、２２９および１４１時間であった。
総放射能は、１６８時間で２．１の比率が観察された場合を除き、血漿中に分配される傾向があった（血漿に対する血液の比率が０．６～０．８）。
一般に、［１４Ｃ］－化合物１薬物関連物質は、全身にわたり広く分布し、サンプリングの最終時点まですべての組織において定量可能であった。組織中の分布パターンは、投与後１６８時間にわたり選択した時点間で同等であった。腎臓皮質、関節（ほとんどが軟骨に接続していると思われる）、および肝臓では非常に高い濃度で観察され、これらの組織における蓄積の可能性を示唆した。
顕著な取込みを示した他の組織は：唾液腺、骨表面、膵臓、毛包、大腸粘膜、大動脈壁、小腸粘膜、副腎、胃粘膜、脾臓、骨髄、リンパ節、および胸腺であった。
中程度の脳への浸透が観察され（血液に対する脳の比率＜１）：総放射能は関連する小領域（小脳、嗅球、視床、尾状核、被殻、大脳皮質、および黒質）に極めて均一に分布したが、側脳室、最も可能性が高いのは脈絡叢内で最も高い濃度が測定された。
最終的に、メラニンを含有する組織（例えば、毛包および眼のブドウ膜路）内でも放射能が測定され、メラニンへの結合の可能性を示した。
（実施例３）
雄性および雌性のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の単回脳室内投与後のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態および組織分布研究。
この研究の目的は、０．６、１、および２ｍｇ／ｋｇでの単回脳室内（ＩＣＶ）投与後の雄性および雌性のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける化合物１の薬物動態および組織分布を評価することであった。１００頭の雄性および９６頭の雌性のナイーブＣ５７ＢＬ６Ｊマウスは、０．３ｍｇ／ｋｇ、（ｎ＝２４の雄および３２の雌）または０．６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３２の雄および３２の雌）または１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３２の雄および３２の雌）または２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２の雄）の化合物１を受けた。
１００頭の雄性および９６頭の雌性のナイーブＣ５７ＢＬ６Ｊマウスは、０．３ｍｇ／ｋｇ、（ｎ＝２４の雄および３２の雌）または０．６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３２の雄および３２の雌）または１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３２の雄および３２の雌）または２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１２の雄）の化合物１を受けた。
２ｍｇ／ｋｇで投与した雄において観察された重篤な臨床兆候に起因して、１２頭の雄（８時間までの各時点で４頭）に投与した後、処置を停止した。２ｍｇ／ｋｇの用量を０．３ｍｇ／ｋｇの用量で置換えた。２ｍｇ／ｋｇを与えた動物の脳内では、投与の８時間後の濃度は、１ｍｇ／ｋｇを与えた動物において同じ時点で測定した濃度よりも３倍高く、１ｍｇ／ｋｇを与えた雄において観察されたＣｍａｘよりも１．７倍高かった。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、両方の性別において用量全体にわたり脳内で、および０．３ｍｇ／ｋｇにおいてのみ心臓内で投与の６４８時間後まで（最後に収集したＰＫの時点）、ならびに両方の性別において用量全体にわたり脾臓内で投与の少なくとも３１２時間後まで、定量可能であった。この結果は、これらの組織内における試験物の蓄積を示した。概して、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および筋肉内では定量可能ではなかった。
最大濃度は、両方の性別において、評価した用量範囲全体にわたり、脳内では投与後１．５～４８時間の間に、および脾臓内では４～４８時間の間に生じた。最大濃度は、雌性および雄性において、心臓内で、それぞれ投与の２４時間後および４８時間後に生じた。
雌性および雄性の脳における複合Ｃｍａｘの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで３９３０ｎｇ／ｍＬおよび３１１０ｎｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで１１４００ｎｇ／ｍＬおよび６４９０ｎｇ／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで２１５００ｎｇ／ｍＬおよび１５５００ｎｇ／ｍＬであった。雌性および雄性の脳における複合ＡＵＣｌａｓｔの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで１８０００００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１４４００００ｎｇ・時間／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで２３６００００ｎｇ・時間／ｍＬおよび２４７００００ｎｇ・時間／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで７１５００００ｎｇ・時間／ｍＬおよび５５３００００ｎｇ・時間／ｍＬであった。雌性および雄性の脾臓における複合Ｃｍａｘの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで５８６ｎｇ／ｍＬおよび７５６ｎｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで９８４ｎｇ／ｍＬおよび１５３０ｎｇ／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで２２７０ｎｇ／ｍＬおよび２９４０ｎｇ／ｍＬであった。雌性および雄性の脾臓における複合ＡＵＣｌａｓｔの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで９６５００ｎｇ・時間／ｍＬおよび４８３００ｎｇ・時間／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで９８３００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１６６０００ｎｇ・時間／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで４４９０００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１０１００００ｎｇ・時間／ｍＬであった。
雌性および雄性の心臓における複合Ｃｍａｘの平均値は、それぞれ、７２９ｎｇ／ｍＬおよび４１６ｎｇ／ｍＬであり、雌性および雄性の心臓における複合ＡＵＣｌａｓｔの平均値は、１８４０００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１６００００ｎｇ・時間／ｍＬであった。
化合物１のＩＣＶ投与後に、０．３～１ｍｇ／ｋｇの用量の増加に関して、曝露（複合ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔの平均値として）は、両方の性別において、脳内ではＡＵＣｌａｓｔと比例し、Ｃｍａｘとわずかに超比例して、および脾臓では複合Ｃｍａｘの平均値と比例して、複合ＡＵＣの平均値と超比例して増加した。
概して、脳内では評価した用量範囲全体にわたり、心臓内では０．３ｍｇ／ｋｇで、全身曝露における性別による顕著な（ここで、顕著とは２倍を超える）差は観察されなかったが、心臓におけるＣｍａｘは、雄におけるものよりも雌においてより高かった。
脾臓におけるＣｍａｘの性別による顕著な差は、評価した用量範囲全体にわたり、０．３ｍｇ／ｋｇでのＡＵＣにおいても観察されなかったが、一方、０．６および１ｍｇ／ｋｇでは、ＡＵＣは、雌よりも雄においてより高かった。この差（ＡＵＣ０～３１２のような）は、０．６ｍｇ／ｋｇでは顕著であった。
雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、脾臓および肝臓内では投与後８時間まで（最後に収集したＰＫの時点）、腸、腎臓、および肺内では投与の８時間後においてのみ、血漿内では投与の４時間後においてのみ、定量可能であった。化合物は、両方の性別において、筋肉および心臓内では定量可能ではなかった。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、尿および糞便内で定量可能ではなかった。
試験物および対照物
試験物。
化合物１
純度：９０％より高い
保存条件：－８０°Ｃ
ビヒクル。
ＤＰＢＳ：ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（改変型、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含まない、液体、滅菌濾過済み）。
ｐＨ７．１～７．５
浸透圧：２７５～３０４ｍＯｓ／ｋｇ。
保存条件：３０℃未満（周囲温度、ＡＴ）、開封時は２～８℃。
試験物製剤。
濃度：１．５ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、および１０ｍｇ／ｍＬ（名目上の濃度）
方法：試験物をビヒクル中に溶解させた。受けた量の試験物を、必要とされる量のビヒクル中に溶解させて、製剤を調製した。１０ｍｇ／ｍＬのストック製剤を前もって調製し、アリコートに分割した。次いで、各アリコートを、各投与経路について、様々な必要とされる濃度で希釈した。各投与セッション／経路に関して、投与の最初の日の前に希釈液を調製した。希釈液の調製の当日に、ストック製剤をＡＴで解凍し、およそ６５℃で５分間加熱し、次いで、使用前に室温まで冷却させた。撹拌後に、製剤を希釈に使用した。希釈した製剤を、ＡＴで（少なくとも３日間）Ｄｉｓｐｅｎｓａｒｙ内に保存し、予定された時点に従って使用した。
ｐＨ範囲（１回目の調製後にのみ測定した）：１．５ｍｇ／ｍＬ：６．７５；３ｍｇ／ｍＬ：６．６８；５ｍｇ／ｍＬ：６．２６；１０ｍｇ／ｍＬ：３．７５。
１０ｍｇ／ｍＬのストックの安定性：－８０℃で少なくとも４週間およびＡＴで少なくとも４日。
希釈製剤の安定性：希釈製剤ではＡＴで最大４日間。
残留試験物製剤：残留製剤は投与終了時に廃棄した。
試験系
マウス Ｃ５７ＢＬ６Ｊ
研究での数：１００頭の雄性および９６頭の雌性のマウス
１日目の体重の目安：２０～２５ｇｒ
順化の種類：おがくずを含む底の硬いプラスチックケージ。
ケージあたりの数：ケージごとに、同じ性別、処置群、および時点の４頭。
最低限の順化：少なくとも５日（投与前）。
食餌、水、および環境エンリッチメント。
食餌の種類：ラットおよびマウスの維持食 Ａｌｔｒｏｍｉｎ－１３２４。
水の供給源：通常の家庭用水から濾過。
飼育：標準（社内の標準操作手順による）。
温度範囲：２０～２２℃（２４時間未満であれば１９～２３℃が許容される）。
相対湿度範囲：４５～６５％（２４時間未満であれば４０～７０％が許容される）。
照明：毎日およそ０６：００時から１８：００時まで蛍光灯の照明。
環境エンリッチメント：５頭の動物当たり１回照射したＩｓｏ－ｂｌｏｘ、ケージ当たり１つの遊び用トンネル、およびケージ当たり１つのマウスのハウス。
実験設計
研究設計は、１００頭の雄性および９６頭の雌性のナイーブＣ５７ＢＬ６Ｊマウスおよび４つの用量レベル（０．３、０．６、１、および２ｍｇ／ｋｇ）を含んだ。３２頭の雄および３２頭の雌は、それぞれ０．６および１ｍｇ／ｋｇの化合物１の単回ＩＣＶ投与を受けた。１２頭の雄は、それぞれ２ｍｇ／ｋｇの化合物１の単回ＩＣＶ投与を受け、２４頭の雄および３２頭の雌は、それぞれ０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１の単回ＩＣＶ投与を受けた。マウスをイソフルラン（isofluorane）で麻酔し、頭蓋骨上部の皮膚を切開してブレグマを見えるようにした。２７Ｇの針を備えたマイクロシリンジを使用して、脳室内への注射を実施した。投与終了時に、皮膚を縫合した。切開によって生じる痛みを制限するために、麻酔軟膏を頭蓋骨の皮膚に塗布した。投与は、獣医師の立会いのもとで実施し、何らかの臨床兆候が認められるか否かを観察した。
各用量レベルについて、４頭の雄（群４では３頭の雄）および４頭の雌を以下の時点で安楽死させた：投与の１．５、４、８、２４時間後、３日後、７日後、１４日後、および２８日後。
各動物から、血液試料を複合スキームで大静脈から収集し、剖検時に以下の組織を収集した：脳、肝臓、肺、腎臓、心臓、小腸、脾臓、および骨格筋。
加えて、投与の２４時間後、３日後、７日後、１４日後、および２８日後に安楽死させた同じ動物を、尿および糞便の収集のために安楽死の２４時間前に代謝ケージに置き、時点／性別／用量レベルごとに１つのプールした（ｎ＝３である群４の雄を除いて、ｎ＝４）尿および１つのプールした（ｎ＝３である群４の雄を除いて、ｎ＝４）糞便の試料を収集した。
方法および手順
試験物質の製剤
用量製剤は、体積で投与した。投与した用量の体積は５μＬ／マウスであった。投与手順の終了まで、製剤を周囲の室温で維持した。標的用量レベルを表１２において詳述する。
Figure 2023520405000082
 用量投与。
用量製剤をＩＣＶ経路を介して投与した。マウスをイソフルランで麻酔し、頭蓋骨上部の皮膚を切開してブレグマを見えるようにした。２７Ｇの針を備えたマイクロシリンジを使用して、脳室内への注射を実施した。投与終了時に、皮膚を縫合した。切開によって生じる痛みを制限するために、麻酔軟膏を頭蓋骨の皮膚に塗布した。
この研究では、用量分析を実施せず；したがって、名目上の用量が報告されている。
試料の収集および取り扱い。
血漿。
試験物の投与後に、終了時の血液試料を以下の時点で各動物の大静脈から収集した：
１日目：投与の１．５時間後、４時間後、８時間後および２４時間後；
投与の４８時間後に相当する３日目；
投与の１４４時間後に相当する７日目；
投与の３１２時間後に相当する１４日目；ならびに
投与の６４８時間後に相当する２８日目。
およそ０．４～０．５ｍＬの血液を、抗凝固剤（Ｋ３ＥＤＴＡ）を含有するチューブに収集し、穏やかに混合し、砕いた湿った氷上に置き、次いで、実践可能な限り素早く遠心分離（＋４℃で２０００ｇを１０分間）によってスピンさせた。得られた血漿を赤血球ペレットから分離し、次いで、固有に標識した透明ポリプロピレンチューブに移し、固体二酸化炭素上で直ちに、または名目上－８０℃の冷凍庫内で凍結した。
組織。
試験物投与後に、小脳を含む脳、肝臓、肺、腎臓（両方）、心臓、小腸、脾臓、および骨格筋を以下の時点で各動物から収集した：
１日目：投与の１．５時間後、４時間後、８時間後および２４時間後；
投与の４８時間後に相当する３日目；
投与の１４４時間後に相当する７日目；
投与の３１２時間後に相当する１４日目；ならびに
投与の６４８時間後に相当する２８日目。
臓器の秤量前に、胆嚢を肝臓から除去した。小腸は生理食塩水溶液でフラッシングした。両肢から大腿四頭筋を収集した。
各組織を秤量し、重量を記録した。組織試料を生理食塩水溶液ですすぎ、ポリプロピレンチューブに移すか、またはアルミホイルで包み、－８０℃で直ちに凍結した。
尿および糞便。
尿および糞便は、以下の時点で、安楽死前の２４時間にわたり、代謝ケージ（食餌および水は自由摂取とした）内に置かれた４頭の雄（尿および糞便が３頭の雄から得られた群４を除く）および４頭の雌から得た。
１日目：投与の２４時間後；
投与の４８時間後に相当する３日目；
投与の１４４時間後に相当する７日目；
投与の３１２時間後に相当する１４日目；ならびに
投与の６４８時間後に相当する２８日目。
尿および糞便をプラスチックチューブ内に収集し、固体二酸化炭素上、または－８０℃（名目上）の冷凍庫内で凍結した。
試料の保存。
すべての血漿試料を凍結輸送し、分析されるまで、名目上－８０℃で保存した。
試料の調製および分析。
タンパク質沈殿と、それに続くＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に基づく定量方法を使用して、化合物１に関して試料をアッセイした。
データの取り扱いおよび分析
すべての計算は、名目上のサンプリング時点および名目上の用量を利用した。
同じ名目上の時間における個々のデータ点を平均し、次いで、複合濃度－時間プロファイルを各用量レベルで各性別に関して構築した。薬物動態（ＰＫ）分析を、平均濃度－時間プロファイルに関して実施し、得られた複合ＰＫパラメーターを報告した。
以下のパラメーターを報告した：
－ 名目上の用量レベル（ｍｇ／ｋｇとして表す）。
－ 化合物１の血漿および組織中濃度（ｎｇ／ｍＬとして表す）。
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用する非コンパートメント薬物動態分析によって、血漿および組織のＰＫの精緻化を実施した。実行可能な場合、試験物に関する以下のパラメーターを線形対数台形の規則を使用して決定した：
－ ＡＵＣｌａｓｔ＝測定可能な最終濃度（ｎｇ・時間／ｍＬとして表す）に対する投与時間からの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）
－ Ｃｍａｘ＝観察された血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬとして表す）の最大値
－ Ｔｍａｘ＝観察された血漿中濃度（時間として表す）の最大値の時間
－ Ｔｌａｓｔ＝測定可能な最終血漿中濃度の時間（時間として表す）
－ ｔ１／２＝見かけの終末相排出半減期；ｔ１／２のデータは、ｒ２が≧０．９（小数点以下１位を四捨五入した場合）、およびλ期間［（λｚ＿上部－λｚ＿下部）／ｔ１／２］の値が＞２である場合に、ｔ１／２データが報告される。
血漿中濃度およびＰＫパラメーターを親化合物として化合物に関して表す。用量および温度を名目上として報告する。この報告において示される数値データは、コンピューターで作成されている。
初期の時点での定量不能（ＮＱ）な値をゼロに設定し、プロファイルに含め、その他は削除した。定量不能（ＮＱ）な値は、複合平均濃度の値の計算において以下のように取り扱った：
－ ゼロに設定し、平均値の計算に含める：得られた平均値がＬＬＱ未満であった場合、ＮＱを平均値として複合プロファイルに含めるために報告し、そうでなければ数値平均値として報告した。
－ すべての結果がＮＱであった（または一部がＮＡ、ＮＲ、ＩＳであった）場合、ＮＱを平均値として報告した。
複合ＰＫの精緻化のために、平均ＮＱ値をゼロに設定し、初期時点のプロファイルに含めたが、それ以外は削除した。
ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘの値を３桁の有効数字で報告し；ＴｍａｘおよびＴｌａｓｔは、対応する名目上の時間として表示した。
結果
生活環の観察。
死亡率／罹患率。
２頭の雌（番号６２、群１、０．６ｍｇ／ｋｇおよび番号１２０；群２、１ｍｇ／ｋｇ）および２頭の雄（番号９２および９４；群２、１ｍｇ／ｋｇ）は６日目に死んでいるのが見つかった。２頭の雄（番号９６および８９；群２、１ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれ、１２日目および１３日目に死んでいるのが見つかった。４頭の雌（番号１０３、１０６、１１８、および１１９；群２、１ｍｇ／ｋｇ）および２頭の雄（番号１３６、１３８；群３、２ｍｇ／ｋｇ）は、人為的理由により１日目に安楽死させた。これらの動物は、興奮性亢進、歩行運動失調、および痙攣を示した。
１頭の雌（番号１２５；群２；１ｍｇ／ｋｇ）は、９日目に人為的理由により安楽死させた。この動物は、立毛、著しい体重減少、および運動の欠如を示した。３頭の雌（番号５８；群１；０．６ｍｇ／ｋｇ；番号１２２および１２８；群２；１ｍｇ／ｋｇ）は、１０日目に人為的理由による安楽死させた。これらの動物は、立毛、著しい体重減少および運動の欠如を示した。
７頭の雄（番号１２９、１３０、１３１、１３２、１３４、１３５、および１４０；群３、２ｍｇ／ｋｇ）は、興奮性亢進、歩行運動失調、振戦、加速してぎこちない歩行、および円運動を示した。これらの臨床兆候は、麻酔から覚めて直後に観察され、予定された剖検の時間まで（それぞれ、１．５、４、および８時間）継続した。１頭の雄（番号１３９；群３、２ｍｇ／ｋｇ）は、麻酔から覚めるのが困難であることを示し、刺激した際にのみゆっくりと反応した。この動物は、左への円運動を示した。２頭の雄（番号８５および８７；群２；１ｍｇ／ｋｇ）は、自発的運動活性の低減、猫背の姿勢、および軽度の立毛を示した。１頭の雄（番号６、群１；０．６ｍｇ／ｋｇ）は、覚醒時に頭を右に傾ける様子を示した。
薬物動態分析。
Ｃ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける血漿薬物動態パラメーターのまとめを表１３に示し、組織薬物動態パラメーターを表１４に示す。
Figure 2023520405000083
Figure 2023520405000084
Figure 2023520405000085
Figure 2023520405000086
Figure 2023520405000087
Figure 2023520405000088
Figure 2023520405000089
Figure 2023520405000090
脳試料中の化合物１の平均濃度を、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１５Ａに、０．６ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１５Ｂに、１ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１５Ｃに図示する。
脾臓試料中の化合物１の平均濃度を、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１６Ａに、０．６ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１６Ｂに、１ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１６Ｃに図示する。
心臓試料中の化合物１の平均濃度を、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１７に図示する。
雄性および雌性のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける血漿および組織の薬物動態パラメーターのまとめを表１５に示す。
Figure 2023520405000091
脳および脾臓における用量比例比率を表１６に示す。
Figure 2023520405000092
雄性および雌性のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける時間プロファイルに対する脳、脾臓、および心臓中の濃度の平均値を、０．３ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１８Ａに、０．６ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１８Ｂに、１ｍｇ／ｋｇの用量に関して図１８Ｃに図示する。
尿および糞便排出物のまとめを表１７において報告する。
Figure 2023520405000093
Figure 2023520405000094
 議論
脳
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、投与後６４８時間まで（最後に収集したＰＫ時点）脳内で定量可能であった。両方の性別において、評価した用量範囲全体にわたり、Ｔｍａｘは投与後１．５～４８時間の間の範囲であった。雌性および雄性の脳における複合Ｃｍａｘの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで３９３０ｎｇ／ｍＬおよび３１１０ｎｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで１１４００ｎｇ／ｍＬおよび６４９０ｎｇ／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで２１５００ｎｇ／ｍＬおよび１５５００ｎｇ／ｍＬであった。雌性および雄性の脳における複合ＡＵＣｌａｓｔの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで１８０００００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１４４００００ｎｇ・時間／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで２３６００００ｎｇ・時間／ｍＬおよび２４７００００ｎｇ・時間／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで７１５００００ｎｇ・時間／ｍＬおよび５５３００００ｎｇ・時間／ｍＬであった。
化合物１の脳室内投与後に、脳内の曝露（複合ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔの平均値として）は、両方の性別において、ＡＵＣｌａｓｔと比例して、およびＣｍａｘとわずかに超比例して、０．３～１ｍｇ／ｋｇの漸増用量と共に増加した。
概して、脳内の全体的曝露において顕著な（ここで、顕著とは２倍を超える）性別による差は、評価した用量範囲全体にわたり観察されなかった。
２ｍｇ／ｋｇを与えた動物の脳内では、投与の８時間後の濃度は、１ｍｇ／ｋｇを与えた動物において同じ時点で測定した濃度よりも３倍高く、１ｍｇ／ｋｇを与えた雄で観察されたＣｍａｘよりも１．７倍高かった。
脾臓。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、０．３および０．６ｍｇ／ｋｇの雌ならびに１ｍｇ／ｋｇの雄において投与後６４８時間まで（最後に収集したＰＫ時点）、０．６ｍｇ／ｋｇの雄および１ｍｇ／ｋｇの雌において３１２時間まで、ならびに０．３ｍｇ／ｋｇの雄において１４４時間まで、脾臓内で測定可能であった。両方の性別において、評価した用量範囲にわたり、Ｔｍａｘは投与後４～４８時間の間の範囲であった。雌性および雄性の脾臓における複合Ｃｍａｘの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで５８６ｎｇ／ｍＬおよび７５６ｎｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで９８４ｎｇ／ｍＬおよび１５３０ｎｇ／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで２２７０ｎｇ／ｍＬおよび２９４０ｎｇ／ｍＬであった。雌性および雄性の脾臓における複合ＡＵＣｌａｓｔの平均値は、それぞれ、０．３ｍｇ／ｋｇで９６５００ｎｇ・時間／ｍＬおよび４８３００ｎｇ・時間／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｋｇで９８３００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１６６０００ｎｇ・時間／ｍＬ、ならびに１ｍｇ／ｋｇで４４９０００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１０１００００ｎｇ・時間／ｍＬであった。
算出可能である場合（０．３ｍｇ／ｋｇ／日で投与した雌において）、ｔ１／２は２０８時間であった。
化合物１の脳室内投与後に、脾臓内の曝露は、両方の性別において、複合Ｃｍａｘの平均値と比例して、および複合ＡＵＣの平均値と超比例して、０．３～１ｍｇ／ｋｇの漸増用量と共に増加した。
概して、脾臓におけるＣｍａｘの性別による顕著な（ここで、顕著とは２倍を超える）差は、評価した用量範囲全体にわたり、０．３ｍｇ／ｋｇでのＡＵＣにおいても観察されなかったが、一方、０．６および１ｍｇ／ｋｇでは、ＡＵＣは、雌よりも雄においてより高かった。この差（ＡＵＣ０～３１２など）は、０．６ｍｇ／ｋｇでは顕著であった。
雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与の後に、化合物１は、投与後８時間まで（最後に収集したＰＫ時点）脾臓内で定量可能であり、１ｍｇ／ｋｇを与えられた雄において同じ時点で観察された濃度よりも１．４倍高い濃度を有した。
心臓。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、両方の性別において、０．３ｍｇ／ｋｇにおいてのみ投与後６４８時間まで（最後に収集したＰＫ時点）、および０．６ｍｇ／ｋｇにおいて投与後４時間まで、心臓内で定量可能であった。Ｔｍａｘは、雌性および雄性において、それぞれ投与の２４時間後および４８時間後に生じた。雌性および雄性の心臓における複合Ｃｍａｘの平均値は、７２９ｎｇ／ｍＬおよび４１６ｎｇ／ｍＬであった。雌性および雄性の心臓における複合ＡＵＣｌａｓｔの平均値は、１８４０００ｎｇ・時間／ｍＬおよび１６００００ｎｇ・時間／ｍＬであった。
概して、心臓の全体的曝露における顕著な（ここで、顕著とは２倍を超える）性別による差は観察されなかったが、Ｃｍａｘは、雄におけるよりも雌においてより高かった。雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は心臓内で定量可能ではなかった。
血漿。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、用量全体にわたり全ての時点で、両方の性別において、血漿内で定量可能ではなかった。
雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、投与の４時間後においてのみ血漿内で定量可能であった。
肝臓。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、概して、化合物１は、用量範囲全体にわたり、両方の性別において、肝臓内で定量可能ではなかった。
雄性マウスにおける２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、投与後８時間まで（組織収集の最終点）肝臓内で定量可能であった。
腎臓。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、腎臓内で定量可能ではなかった。
雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、投与の８時間後（組織収集の最終点）においてのみ腎臓内で定量可能であった。
腸。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、概して、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、腸内で定量可能ではなかった。
雄性および雌性のマウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、投与の８時間後においてのみ腸内で定量可能であった。
肺。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、用量範囲全体にわたり、両方の性別において、肺内で定量可能ではなかった。
雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、投与の８時間後（組織収集の最終点）においてのみ肺内で定量可能であった。
筋肉。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでのおよび雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、概して、化合物１は、用量範囲全体にわたり、両方の性別において、筋肉内で定量可能ではなかった。
尿。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、尿内で定量可能ではなかった。
糞便。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回脳室内投与後に、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、糞便内で定量可能ではなかった。
結論
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、両方の性別において、用量全体にわたり脳内で、および０．３ｍｇ／ｋｇにおいてのみ心臓内で投与の６４８時間後まで（最後に収集したＰＫの時点）、ならびに両方の性別において用量全体にわたり脾臓内で投与の少なくとも３１２時間後まで、定量可能であった。この結果は、これらの組織内における試験物の蓄積を示す。概して、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および筋肉においては定量可能ではなかった。
化合物１の最大濃度は、それぞれ、両方の性別において、評価した用量範囲全体にわたり、脳内では投与後１．５～４８時間の間に、および脾臓内では４～４８時間の間に、ならびに雌性および雄性の心臓内では投与の２４および４８時間後に生じた。
化合物１のＩＣＶ投与後に、０．３～１ｍｇ／ｋｇの用量の増加に関して、曝露（複合ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔの平均値として）は、両方の性別において、脳内ではＡＵＣｌａｓｔと比例し、Ｃｍａｘとわずかに超比例して、および脾臓では複合Ｃｍａｘの平均値と比例して、複合ＡＵＣの平均値と超比例して増加した。
概して、脳内では評価した用量範囲全体にわたり、心臓内では、全身曝露における性別による顕著な（ここで、顕著とは２倍を超える）差は観察されなかったが、心臓におけるＣｍａｘは、雄におけるよりも雌においてより高かった。
脾臓におけるＣｍａｘの性別による顕著な差は、評価した用量範囲全体にわたり、０．３ｍｇ／ｋｇでのＡＵＣにおいても観察されなかったが、一方、０．６および１ｍｇ／ｋｇでは、ＡＵＣは、雌よりも雄においてより高かった。この差（ＡＵＣ０～３１２）は、０．６ｍｇ／ｋｇでは顕著であった。
雄性マウスへの２ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、脾臓および肝臓内では投与後８時間まで（最後に収集したＰＫの時点）、腸、腎臓、および肺内では投与の８時間後においてのみ、血漿内では投与の４時間後においてのみ、定量可能であった。化合物は、両方の性別において、筋肉および心臓内では定量可能ではなかった。
雄性および雌性のマウスへの０．３、０．６、および１ｍｇ／ｋｇでの化合物１の単回ＩＣＶ投与後に、化合物１は、用量全体にわたり、両方の性別において、尿および糞便内で定量可能ではなかった。
（実施例４）
本開示の化合物による変異型ハンチントン病タンパク質のノックダウン。
本実施例は、細胞毒性をもたらさずに、細胞内での変異型ハンチントン病タンパク質の発現を選択的かつ強力に低下させる本開示の例示的化合物の能力を実証する。
ヒト対象に由来する線維芽細胞系ＧＭ０９１９７をＣｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ）から入手した。この細胞系における第１のハンチンチン対立遺伝子は、１５１のＣＡＧリピートを有する変異型ハンチンチン対立遺伝子（ｍＨＴＴ）であり、これは、ハンチントン病の発症に関連する。この細胞系における第２のハンチンチン対立遺伝子は、２１のＣＡＧリピートを含有する。一部の実施形態では、このレベルは、ハンチントン病の原因であるとは考えられない正常なまたは野生型ハンチンチン対立遺伝子（ｗｔＨＴＴ）であると考えることができる。非必須アミノ酸（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＹ、カタログ番号１０－００９－ＣＶ）および１０％の熱不活性化ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＪ カタログ番号３５－０１６－ＣＶ）を補充した最小必須培地（ＭＥＭ）中で、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で維持した。
本開示のペプチド核酸（ＰＮＡ）化合物を、毒性およびｍＨＴＴの発現を選択的にノックダウンする能力についてスクリーニングした。ＰＮＡ添加の１日前に、補充したＭＥＭ中に１５０，０００個の細胞／ウェルで、細胞を２４ウェルプレート中に置いた。使用前に、ＰＮＡのストック溶液を８０℃で１０分間加熱し、細胞培養物中の最終濃度が１μＭまたは５μＭとなるまで添加した。ハンチンチンのノックダウンおよび細胞毒性の評価前に、ＰＮＡ化合物の存在下または非存在下で、細胞を３日間インキュベートした。
ハンチンチンノックダウンアッセイでは、細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ溶液（０．２５％、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、カタログ番号２５２０００７２）を用いて採取し、Ｍ－Ｐｅｒ緩衝剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、カタログ番号７８５０３）を使用して溶解させた。溶解物中に存在する総タンパク質をＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡタンパク質Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ カタログ番号２３２２５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して定量した。ｍＨＴＴおよびｗｔＨＴＴタンパク質は、ｐＨ８．３のＴｒｉｓ Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ ０．１％ ＳＤＳ（Ｇｌｙｃｉｎｅ カタログ番号Ｇ８８９８、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ、Ｔｒｉ－Ｂａｓｅ カタログ番号ＢＰ１５２－５００、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｍｐｔｏｎ、ＮＨ、ＳＤＳ １０％溶液 カタログ番号１６１０４１６、Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を含む４～１５％の勾配ゲルを使用するＳＤＳ－ＰＡＧＥ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、カタログ番号４５６１０８３）によって分離した。ゲルを１６５Ｖで２時間ランした。ゲル電気泳動後に、タンパク質をニトロセルロース膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、カタログ番号１６２０１１２）に移した。
ハンチンチンに特異的な一次抗体を使用して、ｍＨＴＴとｗｔＨＴＴの両方に特異的に結合させ（１：２５００、Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ、カタログ番号ａｂ１０９１１５）、対照としてベータ－アクチンに特異的な一次抗体を用いた（１：５０００、Ａｂｃａｍ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ、カタログ番号ａｂ８２２７）。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）にコンジュゲートした抗マウスまたは抗ウサギ二次抗体（１：１０，０００、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ、カタログ番号３１５－０３５－０００３および１１１－０３５－０４５）を使用して、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、カタログ番号３４５７７）を使用してタンパク質を可視化した。ｉＢｒｉｇｈｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用してタンパク質のバンドを定量した。ｍＨＴＴとｗｔＨＴＴのバンドをベータ－アクチン発現によって正規化し、ｍＨＴＴとｗｔＨＴＴの発現阻害率を未処置対照細胞に対する相対値として算出した。
図１９Ａは、１または５μＭの化合物２による処置後のｗｔＨＴＴ（濃いバー）およびｍＨＴＴ（薄いバー）の相対的発現を示す。この図は、５μＭでｍＨＴＴとｗｔＨＴＴの両方のノックダウンを実証し、ｗｔＨＴＴよりもｍＨＴＴのノックダウンがいくらか多かった。
図１９Ｂは、１または５μＭの化合物３による処置後のｗｔＨＴＴ（濃いバー）およびｍＨＴＴ（薄いバー）の相対的発現を示す。この図は、ｍＨＴＴとｗｔＨＴＴのノックダウンを実証し、１μＭではｗｔＨＴＴと比較してｍＨＴＴに対する選択性がより高かった。これらの結果は、化合物３が、このアッセイにおいてｍＨＴＴノックダウンに関して化合物２よりもより高い有効性を示したことも示す。
図１９Ｃは、１または５μＭの化合物４による処置後のｗｔＨＴＴ（濃いバー）およびｍＨＴＴ（薄いバー、目視できない）の相対的発現を示す。ｍＨＴＴのバーは、ｍＨＴＴが検出限界に満たなかったため、目視できない。これらの結果は、化合物４が、このアッセイにおいて化合物３および化合物２と比較して、ｍＨＴＴのノックダウンに関するより高い有効性および選択性を示すことを実証する。
これらの結果は、本開示の例示的なＰＮＡ化合物と標的遺伝子およびタンパク質の発現をモジュレートするための有効性および選択性との間の構造－活性の関係を実証する。評価したＰＮＡ化合物はｍＨＴＴ転写物に対するそれらの結合親和性を変更する主鎖改変を含むため、これらの結果は、ＰＮＡ主鎖改変により結合親和性をモジュレートすることにより、標的選択性および治療的有効性を変更することができることも示す。
アッセイ条件においてＰＮＡ化合物の毒性の可能性を評価するために、Ｌａｃｔａｔｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）放出細胞毒性アッセイをＣｙＱｕａｎｔ ＬＤＨキット（カタログ番号Ｃ２０３００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を使用して実施した。
最大ＬＤＨ放出対照では、１０×Ｌｙｓｉｓ ＢｕｆｆｅｒをＧＭ０９１９７細胞を含む対照ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で５０分間インキュベートした。
各試料および対照ウェルからの５０μＬの培地を９６ウェル平底プレート内の指定のウェルに移した。キットからのＬＤＨ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌも、基礎培地ＬＤＨ活性対照と同様に、基礎ＬＤＨ対照ウェル当たり５０μＬの培養培地±血清、および未処置（ＰＢＳ）対照を用いて使用した。
５０μＬのＲｅａｃｔｉｏｎ Ｍｉｘｔｕｒｅを各試料および対照ウェルに移し、穏やかにタッピングして混合した。プレートを光から保護して室温で３０分間インキュベートし、その後、５０μＬのＳｔｏｐ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに添加した。４９０ｎｍおよび６８０ｎｍでの吸光度を測定した。ＬＤＨ活性を決定するために、６８０ｎｍの吸光度の値（機器からのバックグラウンドシグナル）を４９０ｎｍの吸光度の値から差し引いた。
ＰＮＡ化合物による処置後に検出した死細胞のパーセントは、未処置対照のものと有意な差がなかった。この結果は、ｍＨＴＴをノックダウンするのに有効な用量での、本開示のＰＮＡ化合物である化合物２（図２０Ａ）、化合物３（図２０Ｂ）、および化合物４（図２０Ｃ）により処置したＧＭ０９１９７細胞では、細胞毒性が観察されなかったことを示す。
（実施例５）
ＰＮＡ化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの忍容性。
この実施例は、本開示の例示的なＰＮＡ化合物が、対象に投与された場合に忍容性が良好である可能性を実証する。
本開示のＰＮＡ化合物を、動物ごとに単回の尾静脈注射によって、非ヒト霊長類に静脈内投与した。単回用量の注射は、５ｍｇ／ｋｇまでの用量で忍容性が良好であった。
本開示のＰＮＡ化合物を、週３回マウスに腹腔内注射により投与した。最大２ｍｇ／ｋｇの週３回の用量は、最大５週間まで忍容性が良好であった。
実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の例示的な例を提供するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施形態１．鎖を含む化合物であって、鎖が、接続されて鎖を形成する一連の原子を含み、接続されて鎖を形成する複数の原子が、グアニジノ基を有する置換基によって各々独立して置換されており、鎖が、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続くパターンを有し、鎖の第１の末端または鎖の第２の末端がペプチドによって置換された、化合物。
実施形態２．パターンが、第１の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、第２の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、第３の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第３の塩基をさらに含む、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．グアニジノ基を有する各置換基が、独立してグアニジノアルキレンである、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
実施形態４．グアニジノ基を有する各置換基が、３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
実施形態５．グアニジノ基を有する各置換基が、４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
実施形態６．第１の核酸塩基を有する置換基、第２の核酸塩基を有する置換基、および第３の核酸塩基を有する置換基が、各々独立してプリニルアシル、プリニルアルキレン、ピリミジニルアシル、またはピリミジニルアルキレンである、実施形態２に記載の化合物。
実施形態７．第１の核酸塩基を有する置換基、第２の核酸塩基を有する置換基、および第３の核酸塩基を有する置換基が、各々独立してグアニニルアシル、アデニニルアシル、シトシニルアシル、チミニルアシル、またはウラシリルアシルである、実施形態２に記載の化合物。
実施形態８．第１の核酸塩基、第２の核酸塩基、および第３の核酸塩基が、ＣＴＧ、ＴＧＣ、またはＧＣＴである配列を形成する、実施形態２に記載の化合物。
実施形態９．ペプチド核酸オリゴマーである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．ガンマペプチド核酸オリゴマーである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．化合物がペプチド核酸オリゴマーであり、ペプチド核酸オリゴマーが（ＣＴＧ）ｎである配列を形成する一連の核酸塩基側鎖を含み、ｎが１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．化合物がペプチド核酸オリゴマーであり、鎖の第１の末端がペプチド核酸オリゴマーのＮ末端であり、鎖の第２の末端がペプチド核酸オリゴマーのＣ末端である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１４．ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１５．ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端が非置換である、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．ペプチド核酸配列およびペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物であって、化合物の放射標識アナログがアッセイに供される場合、アッセイが：
（ａ）第１のコンポーネントであって：
（ｉ）放射標識アナログの５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス用量を、雄性カニクイザルであるサルの尾静脈に投与するステップ；
（ｉｉ）投与するステップの４時間後にサルを安楽死させるステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の後に、サルをヘキサンおよび固体二酸化炭素の混合物中で少なくとも２時間凍結し、凍結した死体を提供するステップ；
（ｉｖ）凍結した死体を、左側面を上にして２％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液中で包埋し、包埋された死体を提供するステップ；
（ｖ）包埋された死体を、クライオマクロトームによって４０μｍの矢状全身切片にするステップ；
（ｖｉ）４０μｍの矢状全身切片を感圧テープに載せるステップ；
（ｖｉｉ）（ｖｉ）の後に、全身切片を約－２０℃のクライオマクロトーム中で約６０時間脱水するステップ；
（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）の後、全身切片を、４日を超えない期間にわたり、炭素－１４に対して感受性の画像プレートに接して置くステップ；
（ｉｘ）（ｖｉｉｉ）の後、画像プレートを蛍光体イメージャーシステムによって走査するステップ；ならびに
（ｘ）（ｉｘ）の後、全身切片の脳組織中の放射標識アナログの濃度を決定するステップ；
を含む第１のコンポーネントと、
（ｂ）第２のコンポーネントであって、投与するステップの１６８時間後に安楽死させた別のサルを使用することを除き、第１のコンポーネントと類似である第２のコンポーネントと
を含み、
放射標識アナログが、１４Ｃ－濃縮グリシン残基によって置換されたＮ末端を含み、放射標識アナログが、化合物が放射標識アナログの１４Ｃ－濃縮グリシン残基を欠如するという点のみが化合物と異なる構造からなり、
この場合、アッセイにおいて、第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度が、第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度の少なくとも約８０％と等価である、化合物。
実施形態１８．脳組織が、皮質組織、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、または視床組織である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９．脳組織が、皮質組織、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、および視床組織である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２０．アッセイにおいて、第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度が、第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度の少なくとも約１００％と等価である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２１．切片の脳組織が、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、または視床組織である、実施形態２０に記載の化合物。
実施形態２２．切片の脳組織が、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、および視床組織である、実施形態２０に記載の化合物。
実施形態２３．アッセイにおいて、第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度が、第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度の少なくとも約１５０％と等価である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態２４．切片の脳組織が、嗅球組織である、実施形態２３に記載の化合物。
実施形態２５．アッセイが第３のコンポーネントをさらに含み、第３のコンポーネントは、第２のコンポーネントが、投与するステップの１２時間後に安楽死させた別のサルを使用することを除き、第１のコンポーネントと類似であり、アッセイにおいて、第３のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度が、第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度の少なくとも約８０％と等価である、実施形態１７～２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６．切片の脳組織が、皮質組織、嗅球組織、被殻組織、側脳室組織、または視床組織である、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２７．切片の脳組織が、皮質組織、嗅球組織、被殻組織、側脳室組織、および視床組織である、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２８．アッセイにおいて、第３のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度が、第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の放射標識アナログの濃度の少なくとも約１００％と等価である、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２９．脳組織が、嗅球組織または側脳室組織である、実施形態２８に記載の化合物。
実施形態３０．脳組織が、嗅球組織および側脳室組織である、実施形態２８に記載の化合物。
実施形態３１．細胞透過化基が、ペプチド核酸のアルファ置換基である、実施形態１７～３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２．ガンマペプチド核酸である、実施形態１７～３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３４．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、実施形態３３に記載の化合物。
実施形態３５．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、実施形態３３に記載の化合物。
実施形態３６．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、実施形態３３に記載の化合物。
実施形態３７．ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態１７～３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８．ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、実施形態１７～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９．ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、実施形態１７～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０．化合物のペプチド核酸のＮ末端が非置換である、実施形態１７～３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．ペプチド核酸配列を含む化合物であって、ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、化合物がアッセイに供される場合、アッセイが：
（ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
（ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点でマウスを安楽死させるステップ；
（ｃ）安楽死させるステップ後のマウスから脳組織を収集するステップ；および
（ｄ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、マウスの脳組織の濃度を決定するステップ
を含み、この場合、アッセイにおいて、平均最高脳内濃度が、投与後約１時間～約５０時間の最高脳内濃度までの時間でマウスにおいて観察され、マウスの平均最高脳内濃度が約３０００ｎｇ／ｍＬ～約２２０００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、
化合物。
実施形態４２．ガンマペプチド核酸である、実施形態４１に記載の化合物。
実施形態４３．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のアルファ置換基である、実施形態４２に記載の化合物。
実施形態４４．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、実施形態４２に記載の化合物。
実施形態４５．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、実施形態４３に記載の化合物。
実施形態４６．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、実施形態４３に記載の化合物。
実施形態４７．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、実施形態４３に記載の化合物。
実施形態４８．ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態４１～４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４９．ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５０．ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１．化合物のペプチド核酸配列のＮ末端が非置換である、実施形態４１～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２．（１）マウスが雄性マウスである場合、雄性マウスの平均最高脳内濃度が、約１．５時間の最高脳内濃度までの時間および約０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で約３１１０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、雄性マウスの平均最高脳内濃度が、約４時間の最高脳内濃度までの時間および約０．６ｍｇ／ｋｇの投与量で約６４９０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、雄性マウスの平均最高脳内濃度が、約２４時間の最高脳内濃度までの時間および約１ｍｇ／ｋｇの投与量で約１５５００ｎｇ／ｍＬであることが観察され；（２）マウスが雌性マウスである場合、雌性マウスの平均最高脳内濃度が、約４８時間の最高脳内濃度までの時間および約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で約３９３０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、雌性マウスの平均最高脳内濃度が、約１．５時間の最高脳内濃度までの時間および約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で約１１４００ｎｇ／ｍＬであることが観察され、雌性マウスの平均最高脳内濃度が、約８時間の最高脳内濃度までの時間および約１ｍｇ／ｋｇの用量で約２１５００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、実施形態４１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３．ペプチド核酸配列を含む化合物であって、ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、化合物がアッセイに供される場合、アッセイが：
（ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの投与量の化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
（ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点でマウスの大静脈から血液試料を収集するステップ；
（ｃ）血液試料を収集するステップ後、脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で、マウスを安楽死させるステップ；
（ｄ）安楽死させるステップ後、マウスから脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織を収集するステップ；および
（ｅ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、収集された脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織中の化合物の濃度を決定するステップ；および
（ｆ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、マウスから収集された血液試料から血漿中の化合物の濃度を決定するステップ
を含み、この場合、アッセイにおいて、化合物が、投与するステップ後最大で約１ヶ月間マウスの脳に蓄積することが観察され、化合物が、その１ヶ月間、マウスの血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉中で検出可能なレベルで観察されない、
化合物。
実施形態５４．マウスの血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および筋肉中に検出可能なレベルで観察されない、実施形態５３に記載の化合物。
実施形態５５．ガンマペプチド核酸である、実施形態５３または実施形態５４に記載の化合物。
実施形態５６．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のアルファ置換基である、実施形態５５に記載の化合物。
実施形態５７．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、実施形態５５に記載の化合物。
実施形態５８．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態５９．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６０．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６１．ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態５３～６０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６２．ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、実施形態５３～６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３．ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、実施形態５３～６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４．化合物のペプチド核酸配列のＮ末端が非置換である、実施形態５３～６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５．ペプチド核酸配列を含む化合物であって、ペプチド核酸配列が：（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、化合物が、血漿タンパク質結合アッセイに供される場合、血漿タンパク質結合アッセイが：
（ａ）血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントが、（１）ヒト血漿の単一のアリコートに１０ｍｇ／ｍＬの化合物の第１の溶液を添加して、濃度約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの化合物の少なくとも第２の溶液を得ること；（２）化合物の少なくとも第２の溶液の超遠心分離を使用して、血漿タンパク質に結合した化合物を含む混合物を分離すること；（３）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、ヒト血漿中の血漿タンパク質結合パーセンテージを決定することを含む、ステップ；
（ｂ）血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントが、マウス血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｃ）血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントが、イヌ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｄ）血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントが、ミニブタ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
（ｅ）血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントが、ヒツジ血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；および
（ｆ）血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントを実施するステップであって、血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントが、サル血漿をヒト血漿の代わりに使用するという点のみが血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントと異なる、ステップ
を含み、この場合、血漿タンパク質結合アッセイにおいて、血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約８５％である、化合物。
実施形態６６．血漿タンパク質結合アッセイにおいて、血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約８５％である、実施形態６５に記載の化合物。
実施形態６７．ガンマペプチド核酸である、実施形態６５に記載の化合物。
実施形態６８．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のアルファ置換基である、実施形態６７に記載の化合物。
実施形態６９．細胞透過化基が、ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、実施形態６７に記載の化合物。
実施形態７０．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７１．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７２．ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７３．ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態６５～７２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７４．ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、実施形態６５～７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５．ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、実施形態６５～７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６．化合物のペプチド核酸のＮ末端が非置換である、実施形態６５～７５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７．血漿タンパク質結合パーセンテージが、約１μｇ／ｍＬの濃度で、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約９５％である、実施形態６５～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８．血漿タンパク質結合パーセンテージが、約１μｇ／ｍＬの濃度で、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約９５％である、実施形態７７に記載の化合物。
実施形態７９．式（Ｉ）を有する化合物であって：
Figure 2023520405000095
 式中：
－ 各Ｂは、独立して核酸塩基であり；
－ 各Ｒ１は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
－ 各Ｒ２は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
－ Ｒ５は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；水素；または水溶化基であり；
－ ｎは、３～３０の整数であり；
－ Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２、または
Figure 2023520405000096
 であり、
式中：
－ Ｒ３は、水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
－ Ｒ４は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；または水素であり；
－ ｍは、０または１であり；
少なくとも１つのグアニン－シトシン－チミン配列を含む、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８０．各Ｂが、独立してグアニン、チミンまたはシトシンである、実施形態７９に記載の化合物。
実施形態８１．少なくとも１つのＲ１が、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、実施形態７９または実施形態８０に記載の化合物。
実施形態８２．少なくとも１つのＲ２が、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、実施形態７９～８１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８３．少なくとも１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態７９～８２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４．少なくとも１つのＲ１が、３－グアニジノプロパ－１－イルである、実施形態７９～８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８５．少なくとも１つのＲ２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態７９～８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６．少なくとも１つのＲ２が、３－グアニジノプロパ－１－イルである、実施形態７９～８５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８７．Ｇが、
Figure 2023520405000097
 である、実施形態７９～８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８．Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態８７に記載の化合物。
実施形態８９．Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態８７に記載の化合物。
実施形態９０．ｍが０である、実施形態８７～８９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９１．ｍが１である、実施形態８７～８９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９２．Ｒ４が水素である、実施形態８７～９１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９３．Ｒ４が、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基を含む配列である、実施形態８７～９１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９４．Ｒ４が、
Figure 2023520405000098
 であり、
式中、
－ ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ 各Ｒ６が、独立して水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、実施形態８７～９１および９３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９５．Ｒ４が、
Figure 2023520405000099
 であり、式中、
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態８７～９１、９３、および９４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９６．ｐが、３、４、５、６、７、または８である、実施形態９５に記載の化合物。
実施形態９７．ｐが７である、実施形態９５に記載の化合物。
実施形態９８．Ｒ５が水素である、実施形態７９～９７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９９．Ｒ５が、
Figure 2023520405000100
 であり、
式中、
－ 各Ｒ７が、独立して天然アミノ酸の側鎖であり；
－ ｑが、０または１である、実施形態７９～９７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１００．Ｒ５が、
Figure 2023520405000101
 である、実施形態７９～９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０１．Ｒ５が、
Figure 2023520405000102
 である、実施形態７９～９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０２．Ｒ５が、水溶化基である、実施形態７９～８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０３．水溶化基が、少なくとも６個の連続する構築ブロックを含む複数の正に帯電した領域である、実施形態１０２に記載の化合物。
実施形態１０４．連続する構築ブロックの各々が独立して、中性ｐＨで正の形式電荷を有する側鎖を含む、実施形態１０３に記載の化合物。
実施形態１０５．Ｇが、ＯＨまたはＮＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、天然アミノ酸の側鎖またはグアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は、水素ではない、実施形態７９～８６および１０２～１０４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０６．式
Figure 2023520405000103
 を有する、実施形態７９に記載の化合物。
実施形態１０７．ｎが６である、実施形態１０６に記載の化合物。
実施形態１０８．少なくとも１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１０６または実施形態１０７に記載の化合物。
実施形態１０９．各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１０６または実施形態１０７に記載の化合物。
実施形態１１０．少なくとも１つのＲ２が水素である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１１．各Ｒ２が水素である、実施形態１０６～１０９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１２．Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１０６～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１３．Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１０６～１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１４．Ｒ４が水素である、実施形態１０６～１１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１５．Ｒ４が、
Figure 2023520405000104
 であり、
式中、
ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態１０６～１１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１６．ｐが、３、４、５、６、７、または８である、実施形態１１５に記載の化合物。
実施形態１１７．ｐが７である、実施形態１１５に記載の化合物。
実施形態１１８．Ｒ５が水素である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１９．Ｒ５が
Figure 2023520405000105
 である、実施形態１０６～１１７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２０．式：
Figure 2023520405000106
 を有し、
式中：
－ 各Ｂ１ａ、Ｂ２ａおよびＢ３ａが、独立してシトシン、グアニンまたはチミンであり；
－ ｎ１が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態７９または実施形態１０６に記載の化合物。
実施形態１２１．ｎ１が２である、実施形態１２０に記載の化合物。
実施形態１２２．各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１２０または実施形態１２１に記載の化合物。
実施形態１２３．式：
Figure 2023520405000107
 を有する、実施形態１２０に記載の化合物。
実施形態１２４．Ｂ１ａがシトシンであり、Ｂ２ａがチミンであり、Ｂ３ａがグアニンである、実施形態１２３に記載の化合物。
実施形態１２５．ｎ１が２である、実施形態１２３または実施形態１２４に記載の化合物。
実施形態１２６．式：
Figure 2023520405000108
 を有する、実施形態７９または実施形態１２３に記載の化合物。
実施形態１２７．式
Figure 2023520405000109
 を有する、実施形態７９または実施形態１０６に記載の化合物。
実施形態１２８．ｎが６である、実施形態１２７に記載の化合物。
実施形態１２９．式：
Figure 2023520405000110
 を有し、
式中：
－ 各Ｂ１ｂ、Ｂ２ｂおよびＢ３ｂが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態１２７に記載の化合物。
実施形態１３０．ｎ２が２である、実施形態１２９に記載の化合物。
実施形態１３１．各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１２９または実施形態１３０に記載の化合物。
実施形態１３２．式：
Figure 2023520405000111
 を有する、実施形態１２９に記載の化合物。
実施形態１３３．Ｂ１ｂがシトシンであり、Ｂ２ｂがチミンであり、Ｂ３ｂがグアニンである、実施形態１３２に記載の化合物。
実施形態１３４．ｎ２が２である、実施形態１３２または実施形態１３３に記載の化合物。
実施形態１３５．式：
Figure 2023520405000112
 を有する、実施形態７９または実施形態１３２に記載の化合物。
実施形態１３６．式：
Figure 2023520405000113
 を有し、
式中；
－ ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ 各Ｒ６が、独立して水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、実施形態７９または実施形態１０６に記載の化合物。
実施形態１３７．ｎが、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、実施形態１３６に記載の化合物。
実施形態１３８．ｎが１９である、実施形態１３６に記載の化合物。
実施形態１３９．少なくとも１つのＲ１が水素である、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４０．ｎが１より大きく、２つに１つのＲ１が水素である、実施形態１３６～１３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４１．少なくとも１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１３６～１４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４２．ｎが１より大きく、２つに１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１３６～１４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４３．少なくとも１つのＲ２が水素である、実施形態１３６～１４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４４．各Ｒ２が水素である、実施形態１３６～１４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４５．少なくとも１つのＲ２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１３６～１４３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４６．ｎが１より大きく、２つに１つのＲ２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１３６～１４３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４７．Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１３６～１４６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４８．Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１３６～１４６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４９．Ｒ５が水素である、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５０．Ｒ５が
Figure 2023520405000114
 である、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５１．Ｒ５が、
Figure 2023520405000115
 である、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５２．Ｒ６が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５３．Ｒ６が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５４．ｐが７である、実施形態１３６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５５．ｐが、３、４、５、６、７、または８である、実施形態１１５に記載の化合物。
実施形態１５６．式：
Figure 2023520405000116
 を有し、
式中：
Ｒ７が、天然アミノ酸の側鎖である、実施形態７９、１０６、および１３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５７．Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１５６に記載の化合物。
実施形態１５８．Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１５６に記載の化合物。
実施形態１５９．構造：
Figure 2023520405000117
 を有し、
式中：
－ 各Ｂ１ｃ、Ｂ２ｃ、Ｂ３ｃおよびＢ４ｃが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ３が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態１５６に記載の化合物。
実施形態１６０．Ｂ１ｃがグアニンである、実施形態１５９に記載の化合物。
実施形態１６１．Ｂ２ｃがシトシンである、実施形態１５９または実施形態１６０に記載の化合物。
実施形態１６２．Ｂ３ｃがチミンである、実施形態１５９～１６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６３．Ｂ４ｃがグアニンである、実施形態１５９～１６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６４．ｎ３が６である、実施形態１５９～１６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６５．ｐが７である、実施形態１５９～１６４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６６．Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１５９～１６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６７．Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１５９～１６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６８．Ｒ６が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１５９～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６９．Ｒ６が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１５９～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７０．Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１５９～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７１．Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１５９～１６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７２．構造：
Figure 2023520405000118
 を有する、実施形態１５９～１６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７３．構造：
Figure 2023520405000119
 を有する、実施形態７９または実施形態１５９に記載の化合物。
実施形態１７４．構造：
Figure 2023520405000120
 を有し、
式中、Ｒ７が天然アミノ酸の側鎖である、実施形態７９または実施形態１０６に記載の化合物。
実施形態１７５．Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１７４に記載の化合物。
実施形態１７６．Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１７４に記載の化合物。
実施形態１７７．構造：
Figure 2023520405000121
 を有し、
式中：
－ Ｘが、
Figure 2023520405000122
 であり、
－ Ｙが、
Figure 2023520405000123
 であり；
－ 各Ｂ１ｄ、Ｂ２ｄ、Ｂ３ｄ、Ｂ４ｄ、Ｂ５ｄ、Ｂ６ｄ、Ｂ７ｄ、Ｂ８ｄ、Ｂ９ｄ、およびＢ１０ｄが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ４が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ ｎ５が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態７９、１０６、および１７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７８．Ｂ１ｄがグアニンである、実施形態１７７に記載の化合物。
実施形態１７９．Ｂ２ｄがシトシンである、実施形態１７７または実施形態１７８に記載の化合物。
実施形態１８０．Ｂ３ｄがチミンである、実施形態１７７～１７９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８１．Ｂ４ｄがグアニンである、実施形態１７７～１８０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８２．Ｂ５ｄがシトシンである、実施形態１７７～１８１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８３．Ｂ６ｄがチミンである、実施形態１７７～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８４．Ｂ７ｄがグアニンである、実施形態１７７～１８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８５．Ｂ８ｄがシトシンである、実施形態１７７～１８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８６．Ｂ９ｄがチミンである、実施形態１７７～１８５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８７．Ｂ１０ｄがグアニンである、実施形態１７７～１８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８８．ｎ４が３である、実施形態１７７～１８７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８９．ｎ５が２である、実施形態１７７～１８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９０．少なくとも１つのＲ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１７７～１８９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９１．各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１７７～１８９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９２．Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１７７～１９１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９３．Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１７７～１９１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９４．Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１７７～１９４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９５．Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１７７～１９４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９６．構造：
Figure 2023520405000124
 を有し、
式中：
－ Ｘ１が、
Figure 2023520405000125
 であり；
－ Ｙ１が、
Figure 2023520405000126
 である、実施形態１７７～１８９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９７．構造：
Figure 2023520405000127
 を有し、
式中：
－ Ｘ２が、
Figure 2023520405000128
 であり；
－ Ｙ２が、
Figure 2023520405000129
 である、実施形態７９、１０６、１７４、１７７、および１９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９８．構造：
Figure 2023520405000130
 を有し、
式中：
－ Ｌが、
Figure 2023520405000131
 であり；
－ Ｍが、
Figure 2023520405000132
 であり；
－ 各Ｂ１ｅ、Ｂ２ｅ、Ｂ３ｅ、Ｂ４ｅ、Ｂ５ｅ、Ｂ６ｅ、Ｂ７ｅ、Ｂ８ｅ、Ｂ９ｅ、およびＢ１０ｅが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
－ ｎ６が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
－ ｎ７が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態７９、１０６、または１７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９９．Ｂ１ｅがグアニンである、実施形態１９８に記載の化合物。
実施形態２００．Ｂ２ｅがシトシンである、実施形態１９８または実施形態１９９に記載の化合物。
実施形態２０１．Ｂ３ｅがチミンである、実施形態１９８～２００のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０２．Ｂ４ｅがグアニンである、実施形態１９８～２０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０３．Ｂ５ｅがシトシンである、実施形態１９８～２０２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０４．Ｂ６ｅがチミンである、実施形態１９８～２０３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０５．Ｂ７ｅがグアニンである、実施形態１９８～２０４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０６．Ｂ８ｅがシトシンである、実施形態１９８～２０５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０７．Ｂ９ｅがチミンである、実施形態１９８～２０６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０８．Ｂ１０ｅがグアニンである、実施形態１９８～２０７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０９．ｎ６が３である、実施形態１９８～２０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１０．ｎ７が２である、実施形態１９８～２０９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１１．少なくとも１つのＲ２が３－グアニジノプロパ－１－イルである、実施形態１９８～２１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１２．各Ｒ２が３－グアニジノプロパ－１－イルである、実施形態１９８～２１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１３．少なくとも１つのＲ２が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１９８～２１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１４．各Ｒ２が４－グアニジノブタ－１－イルである、実施形態１９８～２１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１５．Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１９８～２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１６．Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１９８～２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１７．Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、実施形態１９８～２１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１８．Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、実施形態１９８～２１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１９．構造：
Figure 2023520405000133
 を有し、
式中：
－ Ｌ１が、
Figure 2023520405000134
 であり；
－Ｍ１が、
Figure 2023520405000135
 である、実施形態１９８に記載の化合物。
実施形態２２０．構造：
Figure 2023520405000136
 を有し、
式中：
－ Ｌ２が、
Figure 2023520405000137
 であり；
－Ｍ２が、
Figure 2023520405000138
 である、実施形態７９、１０６、１７４、１９８、および２１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２１．対象における状態を処置する方法であって、実施形態６５～２２０のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法。
実施形態２２２．対象がヒトである、実施形態２２１に記載の方法。
実施形態２２３．状態が神経学的状態である、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２４．神経学的状態がハンチントン病である、実施形態２２３に記載の方法。
実施形態２２５．状態がポリグルタミン病である、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２６．ポリグルタミン病がハンチントン病である、実施形態２２５に記載の方法。
実施形態２２７．状態が中枢神経系の状態である、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２８．状態が加齢に関連する、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２２９．状態が認知障害に関連する、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２３０．状態が記憶喪失に関連する、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２３１．状態が運動技能の悪化に関連する、実施形態２２１または実施形態２２２に記載の方法。
実施形態２３２．化合物の治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、実施形態２２１～２３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３３．化合物がＲＮＡに結合する、実施形態２２１～２３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３４．化合物がＤＮＡに結合する、実施形態２２１～２３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３５．化合物が核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、実施形態２２１～２３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３６．投与するステップが静脈内投与である、実施形態２２１～２３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３７．投与するステップが皮下投与である、実施形態２２１～２３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３８．投与するステップが脳室内投与である、実施形態２２１～２３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３９．投与するステップが経口投与である、実施形態２２１～２３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４０．投与するステップが髄腔内投与である、実施形態２２１～２３５のいずれか１つに記載の方法。

Claims (260)

  1. 鎖を含む化合物であって、前記鎖が、接続されて前記鎖を形成する一連の原子を含み、前記接続されて前記鎖を形成する複数の前記原子が、グアニジノ基を有する置換基によって各々独立して置換されており、前記鎖が、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、グアニジノ基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子が続くパターンを有し、前記鎖の第１の末端または前記鎖の第２の末端がペプチドによって置換された、化合物。
  2. 前記パターンが、第１の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された１つの原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない５個の連続する原子、その後に、第２の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第２の原子、その後に、核酸塩基を有する置換基によって置換されていない別の５個の連続する原子、その後に、第３の核酸塩基を有する置換基によって独立して置換された第３の原子をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
  3. グアニジノ基を有する各置換基が、独立してグアニジノアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  4. グアニジノ基を有する各置換基が、３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、請求項１に記載の化合物。
  5. グアニジノ基を有する各置換基が、４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記第１の核酸塩基を有する前記置換基、前記第２の核酸塩基を有する前記置換基、および前記第３の核酸塩基を有する前記置換基が、各々独立してプリニルアシル、プリニルアルキレン、ピリミジニルアシル、またはピリミジニルアルキレンである、請求項２に記載の化合物。
  7. 前記第１の核酸塩基を有する前記置換基、前記第２の核酸塩基を有する前記置換基、および前記第３の核酸塩基を有する前記置換基が、各々独立してグアニニルアシル、アデニニルアシル、シトシニルアシル、チミニルアシル、またはウラシリルアシルである、請求項２に記載の化合物。
  8. 前記第１の核酸塩基、前記第２の核酸塩基、および前記第３の核酸塩基が、ＣＴＧ、ＴＧＣ、またはＧＣＴである配列を形成する、請求項２に記載の化合物。
  9. 前記化合物がペプチド核酸オリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
  10. 前記化合物がガンマペプチド核酸オリゴマーである、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物がペプチド核酸オリゴマーであり、前記ペプチド核酸オリゴマーが（ＣＴＧ）ｎである配列を形成する一連の核酸塩基側鎖を含み、ｎが１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物がペプチド核酸オリゴマーであり、前記鎖の前記第１の末端が前記ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端であり、前記鎖の前記第２の末端が前記ペプチド核酸オリゴマーのＣ末端である、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記ペプチド核酸オリゴマーの前記Ｃ末端が、ペプチド結合によって前記ペプチドに結合している、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記ペプチド核酸オリゴマーの前記Ｃ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、請求項１２に記載の化合物。
  15. 前記ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端が非置換である、請求項１２に記載の化合物。
  16. 前記ペプチド核酸オリゴマーのＮ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、請求項１２に記載の化合物。
  17. ペプチド核酸配列および前記ペプチド核酸配列に結合した細胞透過化基を含む化合物であって、前記化合物の放射標識アナログがアッセイに供される場合、前記アッセイが：
    （ａ）第１のコンポーネントであって、前記第１のコンポーネントが：
    （ｉ）前記放射標識アナログの５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス用量を、雄性カニクイザルであるサルの尾静脈に投与するステップ；
    （ｉｉ）前記投与するステップの４時間後に前記サルを安楽死させるステップ；
    （ｉｉｉ）（ｉｉ）の後に、前記サルをヘキサンおよび固体二酸化炭素の混合物中で少なくとも２時間凍結し、凍結した死体を提供するステップ；
    （ｉｖ）前記凍結した死体を、左側面を上にして２％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液中で包埋し、包埋された死体を提供するステップ；
    （ｖ）前記包埋された死体を、クライオマクロトームによって４０μｍの矢状全身切片にするステップ；
    （ｖｉ）前記４０μｍの矢状全身切片を感圧テープに載せるステップ；
    （ｖｉｉ）（ｖｉ）の後に、前記全身切片を約－２０℃の前記クライオマクロトーム中で約６０時間脱水するステップ；
    （ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）の後、前記全身切片を、４日を超えない期間にわたり、炭素－１４に対して感受性の画像プレートに接して置くステップ；
    （ｉｘ）（ｖｉｉｉ）の後、前記画像プレートを蛍光体イメージャーシステムによって走査するステップ；ならびに
    （ｘ）（ｉｘ）の後、前記全身切片の脳組織中の前記放射標識アナログの濃度を決定するステップ；
    を含む、第１のコンポーネントと、
    （ｂ）第２のコンポーネントであって、前記第２のコンポーネントが前記投与するステップの１６８時間後に安楽死させた別のサルを使用することを除き、前記第２のコンポーネントが前記第１のコンポーネントと類似である、第２のコンポーネントと
    を含み、
    前記放射標識アナログが、１４Ｃ－濃縮グリシン残基によって置換されたＮ末端を含み、前記放射標識アナログが、前記化合物が前記放射標識アナログの前記１４Ｃ－濃縮グリシン残基を欠如するという点のみが前記化合物と異なる構造からなり、
    この場合、前記アッセイにおいて、前記第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度が、前記第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度の少なくとも約８０％と等価である、化合物。
  18. 前記切片の前記脳組織が、皮質組織、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、または視床組織である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記アッセイにおいて、前記第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度が、前記第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度の少なくとも約１００％と等価である、請求項１７に記載の化合物。
  20. 前記切片の前記脳組織が、尾状核組織、嗅球組織、被殻組織、または視床組織である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 前記アッセイにおいて、前記第２のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度が、前記第１のコンポーネントにおいて決定された脳組織中の前記放射標識アナログの前記濃度の少なくとも約１５０％と等価である、請求項１７に記載の化合物。
  22. 前記切片の前記脳組織が、嗅球組織である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記細胞透過化基が、前記ペプチド核酸のアルファ置換基である、請求項１７に記載の化合物。
  24. 前記化合物がガンマペプチド核酸である、請求項１７に記載の化合物。
  25. 前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、請求項２５に記載の化合物。
  29. 前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１７に記載の化合物。
  30. 前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、請求項１７に記載の化合物。
  31. 前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、請求項１７に記載の化合物。
  32. 前記化合物の前記ペプチド核酸のＮ末端が非置換である、請求項１７に記載の化合物。
  33. ペプチド核酸配列を含む化合物であって、前記ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）前記一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、前記化合物がアッセイに供される場合、前記アッセイが：
    （ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの投与量の前記化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
    （ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で前記マウスを安楽死させるステップ；
    （ｃ）前記安楽死させるステップ後の前記マウスから脳組織を収集するステップ；および
    （ｄ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、前記マウスの前記脳組織の濃度を決定するステップ
    を含み、この場合、前記アッセイにおいて、平均最高脳内濃度が、投与後約１時間～約５０時間の最高脳内濃度までの時間で前記マウスにおいて観察され、前記マウスの前記平均最高脳内濃度が約３０００ｎｇ／ｍＬ～約２２０００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、
    化合物。
  34. 前記化合物がガンマペプチド核酸である、請求項３３に記載の化合物。
  35. 前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、請求項３４に記載の化合物。
  36. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、請求項３５に記載の化合物。
  38. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、請求項３５に記載の化合物。
  39. 前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項３３に記載の化合物。
  40. 前記ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、請求項３３に記載の化合物。
  41. 前記ペプチド核酸配列の前記Ｃ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、請求項３３に記載の化合物。
  42. 前記化合物の前記ペプチド核酸配列のＮ末端が非置換である、請求項３３に記載の化合物。
  43. （１）前記マウスが雄性マウスである場合、前記雄性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約１．５時間の最高脳内濃度までの時間および約０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で約３１１０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雄性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約４時間の最高脳内濃度までの時間および約０．６ｍｇ／ｋｇの投与量で約６４９０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雄性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約２４時間の最高脳内濃度までの時間および約１ｍｇ／ｋｇの投与量で約１５５００ｎｇ／ｍＬであることが観察され；（２）前記マウスが雌性マウスである場合、前記雌性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約４８時間の最高脳内濃度までの時間および約０．３ｍｇ／ｋｇの用量で約３９３０ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雌性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約１．５時間の最高脳内濃度までの時間および約０．６ｍｇ／ｋｇの用量で約１１４００ｎｇ／ｍＬであることが観察され、前記雌性マウスの前記平均最高脳内濃度が、約８時間の最高脳内濃度までの時間および約１ｍｇ／ｋｇの用量で約２１５００ｎｇ／ｍＬであることが観察される、請求項３３に記載の化合物。
  44. 対象における状態を処置する方法であって、前記方法が、請求項３３に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
  45. 前記対象がヒトである、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記状態が神経学的状態である、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記神経学的状態がハンチントン病である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記状態がポリグルタミン病である、請求項４４に記載の方法。
  49. 前記状態が中枢神経系の状態である、請求項４４に記載の方法。
  50. 前記状態が加齢に関連する、請求項４４に記載の方法。
  51. 前記状態が認知障害に関連する、請求項４４に記載の方法。
  52. 前記状態が記憶喪失に関連する、請求項４４に記載の方法。
  53. 前記状態が運動技能の悪化に関連する、請求項４４に記載の方法。
  54. 前記化合物の前記治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、請求項４４に記載の方法。
  55. 前記化合物がＲＮＡに結合する、請求項４４に記載の方法。
  56. 前記化合物がＤＮＡに結合する、請求項４４に記載の方法。
  57. 前記化合物が、核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、請求項４４に記載の方法。
  58. 前記投与するステップが静脈内投与である、請求項４４に記載の方法。
  59. 前記投与するステップが皮下投与である、請求項４４に記載の方法。
  60. 前記投与するステップが脳室内投与である、請求項４４に記載の方法。
  61. 前記投与するステップが経口投与である、請求項４４に記載の方法。
  62. ペプチド核酸配列を含む化合物であって、前記ペプチド核酸配列が、（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）前記一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、前記化合物がアッセイに供される場合、前記アッセイが：
    （ａ）約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの投与量の前記化合物をマウスに脳室内投与することによって投与するステップ；
    （ｂ）脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で前記マウスの大静脈から血液試料を収集するステップ；
    （ｃ）前記血液試料を収集するステップ後、脳室内投与後の約１時間～２８日の間の時点で、前記マウスを安楽死させるステップ；
    （ｄ）前記安楽死させるステップ後、前記マウスから脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織を収集するステップ；および
    （ｅ）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、収集された脳、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉組織中の前記化合物の濃度を決定するステップ；および
    （ｆ）前記液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、前記マウスから収集された前記血液試料から血漿中の前記化合物の濃度を決定するステップ
    を含み、この場合、前記アッセイにおいて、前記化合物が、前記投与するステップ後最大で約１ヶ月間、前記マウスの前記脳に蓄積することが観察され、前記化合物が、前記１ヶ月間、前記マウスの前記血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、または筋肉中で検出可能なレベルで観察されない、
    化合物。
  63. 前記化合物が、前記１ヶ月間、前記マウスの前記血漿、腸、肝臓、肺、腎臓、および筋肉中に検出可能なレベルで観察されない、請求項６２に記載の化合物。
  64. 前記化合物がガンマペプチド核酸である、請求項６２に記載の化合物。
  65. 前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、請求項６４に記載の化合物。
  66. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、請求項６５に記載の化合物。
  67. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、請求項６５に記載の化合物。
  68. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、請求項６５に記載の化合物。
  69. 前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項６２に記載の化合物。
  70. 前記ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、請求項６２に記載の化合物。
  71. 前記ペプチド核酸配列のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、請求項６２に記載の化合物。
  72. 化合物の前記ペプチド核酸配列のＮ末端が非置換である、請求項６２に記載の化合物。
  73. 対象における状態を処置する方法であって、請求項６２に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
  74. 前記対象がヒトである、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記状態が神経学的状態である、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記神経学的状態がハンチントン病である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記状態がポリグルタミン病である、請求項７３に記載の方法。
  78. 前記状態が中枢神経系の状態である、請求項７３に記載の方法。
  79. 前記状態が加齢に関連する、請求項７３に記載の方法。
  80. 前記状態が認知障害に関連する、請求項７３に記載の方法。
  81. 前記状態が記憶喪失に関連する、請求項７３に記載の方法。
  82. 前記状態が運動技能の悪化に関連する、請求項７３に記載の方法。
  83. 前記化合物の前記治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約１５０μｇ／ｋｇである、請求項７３に記載の方法。
  84. 前記化合物がＲＮＡに結合する、請求項７３に記載の方法。
  85. 前記化合物がＤＮＡに結合する、請求項７３に記載の方法。
  86. 前記化合物が、核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、請求項７３に記載の方法。
  87. 前記投与するステップが静脈内投与である、請求項７３に記載の方法。
  88. 前記投与するステップが皮下投与である、請求項７３に記載の方法。
  89. 前記投与するステップが脳室内投与である、請求項７３に記載の方法。
  90. 前記投与するステップが経口投与である、請求項７３に記載の方法。
  91. ペプチド核酸配列を含む化合物であって、前記ペプチド核酸配列が：（ｉ）核酸塩基側鎖の三つ組の繰り返しを有する一連のペプチド核酸残基；および（ｉｉ）前記一連のペプチド核酸残基に結合した細胞透過化基を含み、前記化合物が、血漿タンパク質結合アッセイに供される場合、前記血漿タンパク質結合アッセイが：
    （ａ）前記血漿タンパク質結合アッセイのヒト用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントが、（１）ヒト血漿の単一のアリコートに１０ｍｇ／ｍＬの前記化合物の第１の溶液を添加して、濃度約１μｇ／ｍＬ～約５０μｇ／ｍＬの前記化合物の少なくとも第２の溶液を得ること；（２）前記化合物の前記少なくとも第２の溶液の超遠心分離を使用して、血漿タンパク質に結合した前記化合物を含む混合物を分離すること；（３）液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法を使用して、前記ヒト血漿中の血漿タンパク質結合パーセンテージを決定することを含む、ステップ；
    （ｂ）前記血漿タンパク質結合アッセイのマウス用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記マウス用コンポーネントが、マウス血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
    （ｃ）前記血漿タンパク質結合アッセイのイヌ用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記イヌ用コンポーネントが、イヌ血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
    （ｄ）前記血漿タンパク質結合アッセイのミニブタ用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ミニブタ用コンポーネントが、ミニブタ血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；
    （ｅ）前記血漿タンパク質結合アッセイのヒツジ用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒツジ用コンポーネントが、ヒツジ血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ；および
    （ｆ）前記血漿タンパク質結合アッセイのサル用コンポーネントを実施するステップであって、前記血漿タンパク質結合アッセイの前記サル用コンポーネントが、サル血漿を前記ヒト血漿の代わりに使用するという点のみが前記血漿タンパク質結合アッセイの前記ヒト用コンポーネントと異なる、ステップ
    を含み、この場合、前記血漿タンパク質結合アッセイにおいて、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約８５％である、化合物。
  92. 前記血漿タンパク質結合アッセイにおいて、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約８５％である、請求項９１に記載の化合物。
  93. ガンマペプチド核酸である、請求項９１に記載の化合物。
  94. 前記細胞透過化基が、前記ガンマペプチド核酸のガンマ置換基である、請求項９３に記載の化合物。
  95. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々独立してグアニジノアルキレンである、請求項９４に記載の化合物。
  96. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々３－グアニジノ－プロパ－１－イルである、請求項９４に記載の化合物。
  97. 前記ガンマペプチド核酸の複数のガンマ置換基が、各々４－グアニジノ－ブタ－１－イルである、請求項９４に記載の化合物。
  98. 前記ペプチド核酸配列が（ＣＴＧ）ｎであり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項９１に記載の化合物。
  99. 前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってペプチドに結合している、請求項９１に記載の化合物。
  100. 前記ペプチド核酸のＣ末端が、ペプチド結合によってアミド化リシン残基に結合している、請求項９１に記載の化合物。
  101. 化合物の前記ペプチド核酸のＮ末端が非置換である、請求項９１に記載の化合物。
  102. 約１μｇ／ｍＬの濃度で、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、前記ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、またはサルにおいて少なくとも約９５％である、請求項９１に記載の化合物。
  103. 約１μｇ／ｍＬの前記濃度で、前記血漿タンパク質結合パーセンテージが、前記ヒト、マウス、イヌ、ミニブタ、ヒツジ、およびサルの各々において少なくとも約９５％である、請求項１０２に記載の化合物。
  104. 対象における状態を処置する方法であって、請求項９１に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
  105. 前記対象がヒトである、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記状態が神経学的状態である、請求項１０４に記載の方法。
  107. 前記神経学的状態がハンチントン病である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記状態がポリグルタミン病である、請求項１０４に記載の方法。
  109. 前記状態が中枢神経系の状態である、請求項１０４に記載の方法。
  110. 前記状態が加齢に関連する、請求項１０４に記載の方法。
  111. 前記状態が認知障害に関連する、請求項１０４に記載の方法。
  112. 前記状態が記憶喪失に関連する、請求項１０４に記載の方法。
  113. 前記状態が運動技能の悪化に関連する、請求項１０４に記載の方法。
  114. 前記化合物の前記治療有効量が、約８μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、請求項１０４に記載の方法。
  115. 前記化合物がＲＮＡに結合する、請求項１０４に記載の方法。
  116. 前記化合物がＤＮＡに結合する、請求項１０４に記載の方法。
  117. 前記化合物が、核酸分子中のＣＡＧリピート配列に結合する、請求項１０４に記載の方法。
  118. 前記投与するステップが静脈内投与である、請求項１０４に記載の方法。
  119. 前記投与するステップが皮下投与である、請求項１０４に記載の方法。
  120. 前記投与するステップが脳室内投与である、請求項１０４に記載の方法。
  121. 前記投与するステップが経口投与である、請求項１０４に記載の方法。
  122. 式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって：
    Figure 2023520405000139
     式中：
    － 各Ｂは、独立して核酸塩基であり；
    － 各Ｒ１は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
    － 各Ｒ２は、独立して天然アミノ酸の側鎖、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または水素であり；
    － Ｒ５は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；水素；または水溶化基であり；
    － ｎは、３～３０の整数であり；
    － Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２、または
    Figure 2023520405000140
     であり、
    式中：
    － Ｒ３は、水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり；
    － Ｒ４は、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基、ベータアミノ酸残基、ガンマアミノ酸残基、もしくはその組合せを含む配列；または水素であり；
    － ｍは、０または１であり；
    前記化合物は少なくとも１つのグアニン－シトシン－チミン配列を含む、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  123. 各Ｂが、独立してグアニン、チミンまたはシトシンである、請求項１２２に記載の化合物。
  124. 少なくとも１つのＲ１が、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１２２に記載の化合物。
  125. 少なくとも１つのＲ２が、グアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１２２に記載の化合物。
  126. 少なくとも１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１２２に記載の化合物。
  127. 少なくとも１つのＲ１が、３－グアニジノプロパ－１－イルである、請求項１２２に記載の化合物。
  128. 少なくとも１つのＲ２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１２２に記載の化合物。
  129. 少なくとも１つのＲ２が、３－グアニジノプロパ－１－イルである、請求項１２２に記載の化合物。
  130. Ｇが、
    Figure 2023520405000141
     である、請求項１２２に記載の化合物。
  131. Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１３０に記載の化合物。
  132. Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１３０に記載の化合物。
  133. ｍが０である、請求項１３０に記載の化合物。
  134. ｍが１である、請求項１３０に記載の化合物。
  135. Ｒ４が水素である、請求項１３０に記載の化合物。
  136. Ｒ４が、少なくとも１つのアルファアミノ酸残基を含む配列である、請求項１３０に記載の化合物。
  137. Ｒ４が、
    Figure 2023520405000142
     であり、
    式中、
    － ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    － 各Ｒ６が、独立して水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１２２に記載の化合物。
  138. Ｒ４が、
    Figure 2023520405000143
     である、請求項１３７に記載の化合物。
  139. ｐが、３、４、５、６、７、または８である、請求項１３８に記載の化合物。
  140. ｐが７である、請求項１３８に記載の化合物。
  141. Ｒ５が水素である、請求項１２２に記載の化合物。
  142. Ｒ５が、
    Figure 2023520405000144
     であり、
    式中、
    － 各Ｒ７が、独立して天然アミノ酸の側鎖であり；
    － ｑが、０または１である、請求項１２２に記載の化合物。
  143. Ｒ５が、
    Figure 2023520405000145
     である、請求項１４２に記載の化合物。
  144. Ｒ５が、
    Figure 2023520405000146
     である、請求項１４２に記載の化合物。
  145. Ｒ５が、前記水溶化基である、請求項１２２に記載の化合物。
  146. 前記水溶化基が、少なくとも６個の連続する構築ブロックを含む複数の正に帯電した領域である、請求項１４５に記載の化合物。
  147. 前記連続する構築ブロックの各々が独立して、中性ｐＨで正の形式電荷を有する側鎖を含む、請求項１４６に記載の化合物。
  148. Ｇが、ＯＨまたはＮＨ２である場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、天然アミノ酸の側鎖またはグアニジノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５は、水素ではない、請求項１２２に記載の化合物。
  149. 式
    Figure 2023520405000147
     を有する、請求項１２２に記載の化合物。
  150. ｎが６である、請求項１４９に記載の化合物。
  151. 少なくとも１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１４９に記載の化合物。
  152. 各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１４９に記載の化合物。
  153. 少なくとも１つのＲ２が水素である、請求項１４９に記載の化合物。
  154. 各Ｒ２が水素である、請求項１４９に記載の化合物。
  155. Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１４９に記載の化合物。
  156. Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１４９に記載の化合物。
  157. Ｒ４が水素である、請求項１４９に記載の化合物。
  158. Ｒ５が水素である、請求項１４９に記載の化合物。
  159. Ｒ５が、
    Figure 2023520405000148
     である、請求項１４９に記載の化合物。
  160. 式：
    Figure 2023520405000149
     を有し、
    式中：
    － 各Ｂ１ａ、Ｂ２ａおよびＢ３ａが、独立してシトシン、グアニンまたはチミンであり；
    － ｎ１が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１４９に記載の化合物。
  161. ｎ１が２である、請求項１６０に記載の化合物。
  162. 各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１６０に記載の化合物。
  163. 式：
    Figure 2023520405000150
     を有する、請求項１６０に記載の化合物。
  164. Ｂ１ａがシトシンであり、Ｂ２ａがチミンであり、Ｂ３ａがグアニンである、請求項１６３に記載の化合物。
  165. ｎ１が２である、請求項１６３に記載の化合物。
  166. 式：
    Figure 2023520405000151
     を有する、請求項１６３に記載の化合物。
  167. 式
    Figure 2023520405000152
     を有する、請求項１４９に記載の化合物。
  168. ｎが６である、請求項１６７に記載の化合物。
  169. 式：
    Figure 2023520405000153
     を有し、
    式中：
    － 各Ｂ１ｂ、Ｂ２ｂおよびＢ３ｂが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
    － ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１６７に記載の化合物。
  170. ｎ２が２である、請求項１６９に記載の化合物。
  171. 各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１６９に記載の化合物。
  172. 式：
    Figure 2023520405000154
     を有する、請求項１６９に記載の化合物。
  173. Ｂ１ｂがシトシンであり、Ｂ２ｂがチミンであり、Ｂ３ｂがグアニンである、請求項１７２に記載の化合物。
  174. ｎ２が２である、請求項１７２に記載の化合物。
  175. 式：
    Figure 2023520405000155
     を有する、請求項１７２に記載の化合物。
  176. 式：
    Figure 2023520405000156
     を有し、
    式中；
    － ｐが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    － 各Ｒ６が、独立して水素またはアミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１４９に記載の化合物。
  177. ｎが、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である、請求項１７６に記載の化合物。
  178. ｎが１９である、請求項１７７に記載の化合物。
  179. 少なくとも１つのＲ１が水素である、請求項１７６に記載の化合物。
  180. ｎが１より大きく、２つに１つのＲ１が水素である、請求項１７６に記載の化合物。
  181. 少なくとも１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  182. ｎが１より大きく、２つに１つのＲ１が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  183. 少なくとも１つのＲ２が水素である、請求項１７６に記載の化合物。
  184. 各Ｒ２が水素である、請求項１７６に記載の化合物。
  185. 少なくとも１つのＲ２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  186. ｎが１より大きく、２つに１つのＲ２が、４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  187. Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  188. Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  189. Ｒ５が水素である、請求項１７６に記載の化合物。
  190. Ｒ５が
    Figure 2023520405000157
     である、請求項１７６に記載の化合物。
  191. Ｒ５が、
    Figure 2023520405000158
     である、請求項１７６に記載の化合物。
  192. Ｒ６が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  193. Ｒ６が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１７６に記載の化合物。
  194. ｐが、３、４、５、６、７、または８である、請求項１７６に記載の化合物。
  195. ｐが７である、請求項１７６に記載の化合物。
  196. 式：
    Figure 2023520405000159
     を有し、
    式中、Ｒ７が天然アミノ酸の側鎖である、請求項１７６に記載の化合物。
  197. Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１９６に記載の化合物。
  198. Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１９６に記載の化合物。
  199. 構造：
    Figure 2023520405000160
     を有し、
    式中：
    － 各Ｂ１ｃ、Ｂ２ｃ、Ｂ３ｃおよびＢ４ｃが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
    － ｎ３が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１９６に記載の化合物。
  200. Ｂ１ｃがグアニンである、請求項１９９に記載の化合物。
  201. Ｂ２ｃがシトシンである、請求項１９９に記載の化合物。
  202. Ｂ３ｃがチミンである、請求項１９９に記載の化合物。
  203. Ｂ４ｃがグアニンである、請求項１９９に記載の化合物。
  204. ｎ３が６である、請求項１９９に記載の化合物。
  205. ｐが７である、請求項１９９に記載の化合物。
  206. Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１９９に記載の化合物。
  207. Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１９９に記載の化合物。
  208. Ｒ６が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１９９に記載の化合物。
  209. Ｒ６が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１９９に記載の化合物。
  210. Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、請求項１９９に記載の化合物。
  211. Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項１９９に記載の化合物。
  212. 構造：
    Figure 2023520405000161
     を有する、請求項１９９に記載の化合物。
  213. 構造：
    Figure 2023520405000162
     を有する、請求項１９９に記載の化合物。
  214. 構造：
    Figure 2023520405000163
     を有し、
    式中、Ｒ７が天然アミノ酸の側鎖である、請求項１４９に記載の化合物。
  215. Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、請求項２１４に記載の化合物。
  216. Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項２１４に記載の化合物。
  217. 構造：
    Figure 2023520405000164
     を有し、
    式中：
    － Ｘが、
    Figure 2023520405000165
     であり、
    － Ｙが、
    Figure 2023520405000166
     であり；
    － 各Ｂ１ｄ、Ｂ２ｄ、Ｂ３ｄ、Ｂ４ｄ、Ｂ５ｄ、Ｂ６ｄ、Ｂ７ｄ、Ｂ８ｄ、Ｂ９ｄ、およびＢ１０ｄが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
    － ｎ４が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    － ｎ５が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項２１４に記載の化合物。
  218. Ｂ１ｄがグアニンである、請求項２１７に記載の化合物。
  219. Ｂ２ｄがシトシンである、請求項２１７に記載の化合物。
  220. Ｂ３ｄがチミンである、請求項２１７に記載の化合物。
  221. Ｂ４ｄがグアニンである、請求項２１７に記載の化合物。
  222. Ｂ５ｄがシトシンである、請求項２１７に記載の化合物。
  223. Ｂ６ｄがチミンである、請求項２１７に記載の化合物。
  224. Ｂ７ｄがグアニンである、請求項２１７に記載の化合物。
  225. Ｂ８ｄがシトシンである、請求項２１７に記載の化合物。
  226. Ｂ９ｄがチミンである、請求項２１７に記載の化合物。
  227. Ｂ１０ｄがグアニンである、請求項２１７に記載の化合物。
  228. ｎ４が３である、請求項２１７に記載の化合物。
  229. ｎ５が２である、請求項２１７に記載の化合物。
  230. 少なくとも１つのＲ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項２１７に記載の化合物。
  231. 各Ｒ１が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項２１７に記載の化合物。
  232. Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、請求項２１７に記載の化合物。
  233. Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項２１７に記載の化合物。
  234. Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、請求項２１７に記載の化合物。
  235. Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項２１７に記載の化合物。
  236. 構造：
    Figure 2023520405000167
     を有し、
    式中：
    － Ｘ１が、
    Figure 2023520405000168
     であり；
    － Ｙ１が、
    Figure 2023520405000169
     である、請求項２１７に記載の化合物。
  237. 構造：
    Figure 2023520405000170
     を有し、
    式中：
    － Ｘ２が、
    Figure 2023520405000171
     であり；
    － Ｙ２が、
    Figure 2023520405000172
     である、請求項２３６に記載の化合物。
  238. 構造：
    Figure 2023520405000173
     を有し、
    式中：
    － Ｌが、
    Figure 2023520405000174
     であり；
    － Ｍが、
    Figure 2023520405000175
     であり；
    － 各Ｂ１ｅ、Ｂ２ｅ、Ｂ３ｅ、Ｂ４ｅ、Ｂ５ｅ、Ｂ６ｅ、Ｂ７ｅ、Ｂ８ｅ、Ｂ９ｅ、およびＢ１０ｅが、独立してシトシン、グアニン、またはチミンであり；
    － ｎ６が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
    － ｎ７が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項２１４に記載の化合物。
  239. Ｂ１ｅがグアニンである、請求項２３８に記載の化合物。
  240. Ｂ２ｅがシトシンである、請求項２３８に記載の化合物。
  241. Ｂ３ｅがチミンである、請求項２３８に記載の化合物。
  242. Ｂ４ｅがグアニンである、請求項２３８に記載の化合物。
  243. Ｂ５ｅがシトシンである、請求項２３８に記載の化合物。
  244. Ｂ６ｅがチミンである、請求項２３８に記載の化合物。
  245. Ｂ７ｅがグアニンである、請求項２３８に記載の化合物。
  246. Ｂ８ｅがシトシンである、請求項２３８に記載の化合物。
  247. Ｂ９ｅがチミンである、請求項２３８に記載の化合物。
  248. Ｂ１０ｅがグアニンである、請求項２３８に記載の化合物。
  249. ｎ６が３である、請求項２３８に記載の化合物。
  250. ｎ７が２である、請求項２３８に記載の化合物。
  251. 少なくとも１つのＲ２が３－グアニジノプロパ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  252. 各Ｒ２が３－グアニジノプロパ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  253. 少なくとも１つのＲ２が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  254. 各Ｒ２が４－グアニジノブタ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  255. Ｒ３が４－アミノブタ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  256. Ｒ３が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  257. Ｒ７が４－アミノブタ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  258. Ｒ７が３－アミノプロパ－１－イルである、請求項２３８に記載の化合物。
  259. 構造：
    Figure 2023520405000176
     を有し、
    式中：
    － Ｌ１が、
    Figure 2023520405000177
     であり；
    －Ｍ１が、
    Figure 2023520405000178
     である、請求項２３８に記載の化合物。
  260. 構造：
    Figure 2023520405000179
     を有し、
    式中：
    － Ｌ２が、
    Figure 2023520405000180
     であり；
    －Ｍ２が、
    Figure 2023520405000181
     である、請求項２５９に記載の化合物。
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