JPWO2021061698A5 - - Google Patents
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Description
治療有効量：本明細書で用いられるとき、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一環として投与されると、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、及び／又は製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、或る物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／又は病状に罹患しているか、若しくは罹患しやすい対象に投与されると、疾患、障害、及び／又は病状を治療、診断、予防する、且つ／又はその発症を遅延させるのに十分な量である。当業者には理解されるように、或る物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達しようとする物質、標的細胞又は組織などの要因に応じて変動し得る。例えば、一部の実施形態では、疾患、障害、及び／又は病状を治療するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、及び／又は病状の１つ若しくは複数の症状又は特徴を改善、緩和、軽減、阻害、予防し、その発症を遅延させ、その重症度を低減させ、且つ／又はその発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単一用量で投与され；一部の実施形態では、治療有効量を送達するために、複数回用量が必要とされる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエピジェネティック修飾部分を含むエフェクター部分と、
を含む調節剤。
（項目２）
以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができる第１エフェクター部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができる第２エフェクター部分と、
を含む調節剤であって、
前記第１及び第２エフェクター部分が、異なる部分である、調節剤。
（項目３）
以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分であって、Ｚｎフィンガー分子を含む、ターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含む調節剤。
（項目４）
項目１～３のいずれか１項に記載の調節剤をコードする核酸。
（項目５）
調節剤をコードする組換えＲＮＡであって、前記調節剤が、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含む組換えＲＮＡ。
（項目６）
調節剤をコードする核酸、例えば、組換えＲＮＡを含むナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ））であって、前記調節剤が、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含むナノ粒子。
（項目７）
細胞におけるフラタキシン（ＦＸＮ）発現を増大する方法であって、以下：
細胞を調節剤と接触させ、これにより、前記細胞におけるＦＸＮ発現を増大することを含み、前記調節剤は、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、を含み、
ＦＸＮ発現は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間にわたって（及び任意選択的に、永続的に）増大するか、或いは
前記細胞が、少なくとも４４コピーのＧＡＡ伸長を有するＦＸＮ対立遺伝子を含み、前記調節剤による治療後に、前記ＦＸＮ対立遺伝子は、前記調節剤と接触させていない類似細胞の発現レベルの少なくとも１．５×（即ち、１．５倍）のレベルで発現される、方法。
（項目８）
細胞におけるフラタキシン（ＦＸＮ）発現を増大する方法であって、以下：
細胞を項目１～７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターと接触させ、
これにより、前記細胞におけるＦＸＮ発現を増大すること
を含む、方法。
（項目９）
前記エフェクター部分が、エピジェネティック修飾部分を含む、項目１～８のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１０）
前記エピジェネティック修飾部分が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡデメチラーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、又はそのいずれかの機能性断片若しくは変異体を含む、項目１～９のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１１）
前記エフェクター部分が、ＤＮＡデメチラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＥＴ３、若しくはＴＤＧから選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性変異体若しくは断片を含む、項目１～１０のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１２）
前記エフェクター部分が、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＤＯＴ１Ｌ、ＰＲＤＭ９、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ２、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ５、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２、ＮＳＤ３から選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性変異体若しくは断片を含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１３）
前記エフェクター部分が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ｐ３００、ＣＲＥＢ－結合タンパク質（ＣＢＰ）から選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性断片若しくは変異体を含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１４）
前記エフェクター部分が、転写活性化因子又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＶＰ１６、ＶＰ６４、ＶＰ１６０、若しくはＶＰＲから選択されるタンパク質を含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１５）
前記ターゲティング部分が、Ｃａｓ９分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１６）
前記Ｃａｓ９分子が、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、化膿性レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、又はＳ．サーモフィルス（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ））、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）（例えば、Ｆ．ノビシダ（Ｆ．ｎｏｖｉｃｉｄａ））、スタフィロコッカッス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、アシダミノコッカス属（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）（例えば、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘモフィラス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、ベイロネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、又はマリノバクター属（Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ）由来のＣａｓ９タンパク質を含む、項目１５に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１７）
前記Ｃａｓ９分子が、例えば、不活性ＲｕｖＣ及び／又はＨＮＨドメインを含む、実質的にヌクレアーゼ活性を欠失したＣａｓ９タンパク質、例えば、ｄＣａｓ９を含む、項目１５又は１６に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１８）
前記Ｃａｓ９分子が、ｇＲＮＡ、例えば、ｓｇＲＮＡを含み（例えば、それと非共有結合しており）、前記ｇＲＮＡは、前記発現制御エレメントに結合する、項目１５～１７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１９）
前記ｇＲＮＡが、配列番号４～２６のいずれか、又は配列番号４～２６のいずれかに対して少なくとも８０、８５、９０、９５、若しくは９９％同一性を有する配列から選択される核酸配列を含む、項目１８に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２０）
前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２１）
前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２２）
前記ターゲティング部分が、２、３、４、５、又は６つのＺｎフィンガータンパク質を有するＺｎフィンガー分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２３）
前記発現制御エレメントが、前記ＦＸＮ遺伝子と作動可能に連結されたエンハンサー若しくはプロモータ又はその部分を含む、項目１～２２のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２４）
前記ターゲティング部分が、前記ＦＸＮ遺伝子の転写開始部位から５００、４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、３５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０、２７０、２６０、２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、若しくは１ヌクレオチド以下上流又は下流（及び任意選択的に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、若しくは９０ヌクレオチド上流又は下流）の核酸配列に結合する、項目１～２３のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２５）
前記ターゲティング部分が、表３のゲノムの座標により描かれる配列から選択される核酸配列に結合する、項目１～２４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２６）
前記ターゲティング部分が、Ｃａｓ９分子、例えば、ｄＣａｓ９分子を含み、前記エフェクター部分が、ｐ３００又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２７）
前記ターゲティング部分が、Ｃａｓ９分子、例えば、ｄＣａｓ９分子を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２８）
前記ターゲティング部分が、酵素として不活性のＣａｓヌクレアーゼ、例えば、ｄＣａｓ９分子を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、及びＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２９）
前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子（例えば、前記ＴＡＬエフェクター分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰＲ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３０）
前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子分子（例えば、前記ＴＡＬエフェクター分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、及びＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３１）
前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子（例えば、前記Ｚｎフィンガー分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰＲ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３２）
前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子分子（例えば、前記Ｚｎフィンガー分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、及びＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３３）
前記調節剤が、融合分子を含むか、又は融合分子である、項目１～３２のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３４）
前記調節剤が、配列番号３０４～３０９のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目１～２５又は３３のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３５）
項目１～３又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤と、前記ＦＸＮ遺伝子の発現制御配列を有する核酸配列と、を含む複合体。
（項目３６）
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを含む細胞。
（項目３７）
項目１～３又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤をコードする核酸を含む細胞。
（項目３８）
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを細胞に送達する方法であって、
前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターと前記細胞を接触させ、
これにより、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを前記細胞に送達すること
を含む方法。
（項目３９）
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の転写を調節、例えば、増大する方法であって、以下：
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターと細胞を接触させ、
これにより、前記ＦＸＮ遺伝子の発現を調節、例えば、増大すること
を含む方法。
（項目４０）
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）を有する患者を治療する方法であって、以下：
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを前記患者に投与し、
これにより、前記患者を治療すること
を含む方法。
（項目４１）
前記方法が、血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルを、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターの非存在下での血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルに比して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、３００、若しくは４００％増大する、項目３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記方法が、ＦＤＲＡの少なくとも１つの症状、例えば、以下：運動失調、構音障害、筋力低下、痙性（例えば、下肢痙縮）、脊椎側彎症、膀胱機能障害、反射障害、位置覚及び／若しくは振動感覚の消失、心筋症、又は糖尿病から選択される症状を軽減又は排除する、項目３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
血液（例えば、全血）中のＦＸＮの前記レベルを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０週間、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２ヶ月、又は少なくとも１、２、３、４、若しくは５年にわたって増大する、項目４１又は４２に記載の方法。
（項目４４）
前記方法が、血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルを少なくとも１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、又は９６時間にわたって増大する、項目３８～４３のいずれか１項に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエピジェネティック修飾部分を含むエフェクター部分と、
を含む調節剤。
（項目２）
以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができる第１エフェクター部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができる第２エフェクター部分と、
を含む調節剤であって、
前記第１及び第２エフェクター部分が、異なる部分である、調節剤。
（項目３）
以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分であって、Ｚｎフィンガー分子を含む、ターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含む調節剤。
（項目４）
項目１～３のいずれか１項に記載の調節剤をコードする核酸。
（項目５）
調節剤をコードする組換えＲＮＡであって、前記調節剤が、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含む組換えＲＮＡ。
（項目６）
調節剤をコードする核酸、例えば、組換えＲＮＡを含むナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ））であって、前記調節剤が、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含むナノ粒子。
（項目７）
細胞におけるフラタキシン（ＦＸＮ）発現を増大する方法であって、以下：
細胞を調節剤と接触させ、これにより、前記細胞におけるＦＸＮ発現を増大することを含み、前記調節剤は、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、を含み、
ＦＸＮ発現は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間にわたって（及び任意選択的に、永続的に）増大するか、或いは
前記細胞が、少なくとも４４コピーのＧＡＡ伸長を有するＦＸＮ対立遺伝子を含み、前記調節剤による治療後に、前記ＦＸＮ対立遺伝子は、前記調節剤と接触させていない類似細胞の発現レベルの少なくとも１．５×（即ち、１．５倍）のレベルで発現される、方法。
（項目８）
細胞におけるフラタキシン（ＦＸＮ）発現を増大する方法であって、以下：
細胞を項目１～７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターと接触させ、
これにより、前記細胞におけるＦＸＮ発現を増大すること
を含む、方法。
（項目９）
前記エフェクター部分が、エピジェネティック修飾部分を含む、項目１～８のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１０）
前記エピジェネティック修飾部分が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡデメチラーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、又はそのいずれかの機能性断片若しくは変異体を含む、項目１～９のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１１）
前記エフェクター部分が、ＤＮＡデメチラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＥＴ３、若しくはＴＤＧから選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性変異体若しくは断片を含む、項目１～１０のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１２）
前記エフェクター部分が、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＤＯＴ１Ｌ、ＰＲＤＭ９、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ２、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ５、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２、ＮＳＤ３から選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性変異体若しくは断片を含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１３）
前記エフェクター部分が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ｐ３００、ＣＲＥＢ－結合タンパク質（ＣＢＰ）から選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性断片若しくは変異体を含む、項目１～１２のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１４）
前記エフェクター部分が、転写活性化因子又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＶＰ１６、ＶＰ６４、ＶＰ１６０、若しくはＶＰＲから選択されるタンパク質を含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１５）
前記ターゲティング部分が、Ｃａｓ９分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１６）
前記Ｃａｓ９分子が、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、化膿性レンサ球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、又はＳ．サーモフィルス（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ））、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）（例えば、Ｆ．ノビシダ（Ｆ．ｎｏｖｉｃｉｄａ））、スタフィロコッカッス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ））、アシダミノコッカス属（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、アシダミノコッカス属種（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）ＢＶ３Ｌ６）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）（例えば、髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ヘモフィラス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、ベイロネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、又はマリノバクター属（Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ）由来のＣａｓ９タンパク質を含む、項目１５に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１７）
前記Ｃａｓ９分子が、例えば、不活性ＲｕｖＣ及び／又はＨＮＨドメインを含む、実質的にヌクレアーゼ活性を欠失したＣａｓ９タンパク質、例えば、ｄＣａｓ９を含む、項目１５又は１６に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１８）
前記Ｃａｓ９分子が、ｇＲＮＡ、例えば、ｓｇＲＮＡを含み（例えば、それと非共有結合しており）、前記ｇＲＮＡは、前記発現制御エレメントに結合する、項目１５～１７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目１９）
前記ｇＲＮＡが、配列番号４～２６のいずれか、又は配列番号４～２６のいずれかに対して少なくとも８０、８５、９０、９５、若しくは９９％同一性を有する配列から選択される核酸配列を含む、項目１８に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２０）
前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２１）
前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２２）
前記ターゲティング部分が、２、３、４、５、又は６つのＺｎフィンガータンパク質を有するＺｎフィンガー分子を含む、項目１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２３）
前記発現制御エレメントが、前記ＦＸＮ遺伝子と作動可能に連結されたエンハンサー若しくはプロモータ又はその部分を含む、項目１～２２のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２４）
前記ターゲティング部分が、前記ＦＸＮ遺伝子の転写開始部位から５００、４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、３５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０、２７０、２６０、２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、若しくは１ヌクレオチド以下上流又は下流（及び任意選択的に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、若しくは９０ヌクレオチド上流又は下流）の核酸配列に結合する、項目１～２３のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２５）
前記ターゲティング部分が、表３のゲノムの座標により描かれる配列から選択される核酸配列に結合する、項目１～２４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２６）
前記ターゲティング部分が、Ｃａｓ９分子、例えば、ｄＣａｓ９分子を含み、前記エフェクター部分が、ｐ３００又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２７）
前記ターゲティング部分が、Ｃａｓ９分子、例えば、ｄＣａｓ９分子を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２８）
前記ターゲティング部分が、酵素として不活性のＣａｓヌクレアーゼ、例えば、ｄＣａｓ９分子を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、及びＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目２９）
前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子（例えば、前記ＴＡＬエフェクター分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰＲ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３０）
前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子分子（例えば、前記ＴＡＬエフェクター分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、及びＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３１）
前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子（例えば、前記Ｚｎフィンガー分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰＲ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３２）
前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子分子（例えば、前記Ｚｎフィンガー分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、及びＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む、
項目１～２５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３３）
前記調節剤が、融合分子を含むか、又は融合分子である、項目１～３２のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３４）
前記調節剤が、配列番号３０４～３０９のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目１～２５又は３３のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、ウイルスベクター、又は方法。
（項目３５）
項目１～３又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤と、前記ＦＸＮ遺伝子の発現制御配列を有する核酸配列と、を含む複合体。
（項目３６）
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを含む細胞。
（項目３７）
項目１～３又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤をコードする核酸を含む細胞。
（項目３８）
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを細胞に送達する方法であって、
前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターと前記細胞を接触させ、
これにより、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを前記細胞に送達すること
を含む方法。
（項目３９）
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の転写を調節、例えば、増大する方法であって、以下：
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターと細胞を接触させ、
これにより、前記ＦＸＮ遺伝子の発現を調節、例えば、増大すること
を含む方法。
（項目４０）
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）を有する患者を治療する方法であって、以下：
項目１～６又は９～３４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターを前記患者に投与し、
これにより、前記患者を治療すること
を含む方法。
（項目４１）
前記方法が、血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルを、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又はウイルスベクターの非存在下での血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルに比して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、３００、若しくは４００％増大する、項目３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記方法が、ＦＤＲＡの少なくとも１つの症状、例えば、以下：運動失調、構音障害、筋力低下、痙性（例えば、下肢痙縮）、脊椎側彎症、膀胱機能障害、反射障害、位置覚及び／若しくは振動感覚の消失、心筋症、又は糖尿病から選択される症状を軽減又は排除する、項目３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
血液（例えば、全血）中のＦＸＮの前記レベルを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０週間、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２ヶ月、又は少なくとも１、２、３、４、若しくは５年にわたって増大する、項目４１又は４２に記載の方法。
（項目４４）
前記方法が、血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルを少なくとも１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、又は９６時間にわたって増大する、項目３８～４３のいずれか１項に記載の方法。
Claims (27)
- 以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエピジェネティック修飾部分を含むエフェクター部分と、
を含む調節剤。 - 以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができる第１エフェクター部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができる第２エフェクター部分と、
を含む調節剤であって、
前記第１及び第２エフェクター部分が、異なる部分である、調節剤。 - 以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分であって、Ｚｎフィンガー分子を含む、ターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含む調節剤。 - 請求項１～３のいずれか１項に記載の調節剤をコードする核酸。
- 調節剤をコードする組換えＲＮＡであって、前記調節剤が、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含む組換えＲＮＡ。 - 調節剤をコードする核酸、例えば、組換えＲＮＡを含むナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ））であって、前記調節剤が、以下：
フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の発現制御エレメントに結合するターゲティング部分と、
ＦＸＮの発現を増大することができるエフェクター部分と、
を含むナノ粒子。 - 請求項１～６のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を含む、細胞におけるフラタキシン（ＦＸＮ）発現を増大する方法における使用のための組成物であって、ここで、前記方法は、以下：
細胞を前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子と接触させ、
これにより、前記細胞におけるＦＸＮ発現を増大すること
を含む、組成物。 - 前記エフェクター部分が、エピジェネティック修飾部分を含む、請求項２～７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。
- 前記エフェクター部分が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、ＤＮＡデメチラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体を含むエピジェネティック修飾部分を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。
- 前記エフェクター部分が、
（ｉ）ＤＮＡデメチラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＴＥＴ１、ＴＥＴ２、ＴＥＴ３、若しくはＴＤＧから選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性変異体若しくは断片；
（ｉｉ）ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＤＯＴ１Ｌ、ＰＲＤＭ９、ＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ２、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ５、ＮＳＤ１、ＮＳＤ２、ＮＳＤ３から選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性変異体若しくは断片；
（ｉｉｉ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ｐ３００、ＣＲＥＢ－結合タンパク質（ＣＢＰ）から選択されるタンパク質、又はそのいずれかの機能性断片若しくは変異体；
（ｉｖ）転写活性化因子又はその機能性断片若しくは変異体、例えば、ＶＰ１６、ＶＰ６４、ＶＰ１６０、若しくはＶＰＲから選択されるタンパク質；
（ｖ）ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体；あるいは
（ｖｉ）ＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体
を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。 - 前記ターゲティング部分が、
（ｉ）Ｃａｓ９分子；
（ｉｉ）Ｚｎフィンガー分子；あるいは
（ｉｉｉ）ＴＡＬエフェクター分子
を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。 - 前記ターゲティング部分が、Ｚｎフィンガー分子又はＴＡＬエフェクター分子を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。
- 前記エフェクター部分が、
（ｉ）ＶＰＲ又はその機能性断片若しくは変異体；
（ｉｉ）ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体；
（ｉｉｉ）ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体；あるいは
（ｉｖ）ＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体
を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。 - 前記ターゲティング部分が、
（ｉ）２、３、４、５、又は６つのＺｎフィンガータンパク質を有するＺｎフィンガー分子を含む；
（ｉｉ）ＦＸＮ遺伝子の転写開始部位から５００、４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、３５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０、２７０、２６０、２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、若しくは１ヌクレオチド以下上流又は下流の核酸配列に結合する；
（ｉｉｉ）表３のゲノムの座標により描かれる配列から選択される核酸配列に結合する；
（ｉｖ）ＴＡＬエフェクター分子を含み、前記エフェクター部分がＶＰＲ又はその機能性断片若しくは変異体を含む；
（ｖ）ＴＡＬエフェクター分子を含み、前記エフェクター部分が、ＶＰ６４又はその機能性断片若しくは変異体、ｐ６５又はその機能性断片若しくは変異体、あるいはＲＴＡ又はその機能性断片若しくは変異体を含む；
（ｖｉ）ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流に結合するＺｎフィンガー分子を含む；あるいは
（ｖｉｉ）ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流に結合するＴＡＬエフェクター分子を含む、
請求項１～１１のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。 - 前記発現制御エレメントが、前記ＦＸＮ遺伝子と作動可能に連結されたエンハンサー若しくはプロモータ又はその部分を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。
- 前記ターゲティング部分が、ＴＡＬエフェクター分子又はＺｎフィンガー分子（例えば、前記Ｚｎフィンガー分子は、ＦＸＮ遺伝子ＴＳＳの上流、例えば、約５０～１５０ヌクレオチド上流、例えば、約１００ヌクレオチド上流に結合する）を含む、
請求項１～１５のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。 - （ｉ）前記調節剤が、融合分子を含むか、又は融合分子である；あるいは
（ｉｉ）前記調節剤が、配列番号３１～３４のいずれかから選択されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、若しくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項１～１６のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、ナノ粒子、又は組成物。 - 請求項１～３又は８～１７のいずれか１項に記載の調節剤と、前記ＦＸＮ遺伝子の発現制御配列を有する核酸配列と、を含む複合体。
- 請求項１～６又は８～１７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を含む細胞。
- 請求項１～３又は８～１７のいずれか１項に記載の調節剤をコードする核酸を含む細胞。
- 請求項１～６又は８～１７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を含む、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を送達する方法における使用のための組成物であって、ここで、前記方法は、
前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子と前記細胞を接触させ、
これにより、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を前記細胞に送達すること
を含む、組成物。 - 請求項１～６又は８～１７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を含む、フラタキシン（ＦＸＮ）遺伝子の転写を調節、例えば、増大する方法における使用のための組成物。
- 請求項１～６又は８～１７のいずれか１項に記載の調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子を含む、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）を有する患者を治療する方法における使用のための組成物。
- 前記方法が、血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルを、前記調節剤、核酸、組換えＲＮＡ、又はナノ粒子の非存在下での血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルに比して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、３００、若しくは４００％増大する、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記方法が、ＦＤＲＡの少なくとも１つの症状、例えば、以下：運動失調、構音障害、筋力低下、痙性（例えば、下肢痙縮）、脊椎側彎症、膀胱機能障害、反射障害、位置覚及び／若しくは振動感覚の消失、心筋症、又は糖尿病から選択される症状を軽減又は排除する、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の組成物。
- 血液（例えば、全血）中のＦＸＮの前記レベルを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０週間、又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２ヶ月、又は少なくとも１、２、３、４、若しくは５年にわたって増大する、請求項２４又は２５に記載の組成物。
- 前記方法が、血液（例えば、全血）中のＦＸＮレベルを少なくとも１２、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、又は９６時間にわたって増大する、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の組成物。
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