JPWO2020240434A5

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Publication number: JPWO2020240434A5
Application number: JP2021570263A
Authority: JP
Publication date: 2023-06-05

Description

当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、具体的な説明によって定義された本発明の趣旨と範囲内の変更をカバーすることが意図されていることが理解される。

以下の態様を包含し得る。
［１］進行性固形腫瘍と診断されたヒト対象に対して抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、前記対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは７５μｇ～２０００μｇ／ｋｇである、方法。
［２］前記抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［１］に記載の方法。
［３］前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、上記［１］又は［２］に記載の方法。
［４］投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、前記対象の体重１ｋｇ当たり、７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１８００μｇ／ｋｇ、若しくは２０００μｇ／ｋｇ、又はこれらの間にある任意の投与量である、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］前記医薬組成物の総投与量は、約２時間にわたって前記ヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、前記医薬組成物は、前記ヒト対象に繰り返し、より好ましくは２週間に１回静脈内投与される、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与の前又は後に治療薬を前記ヒト対象に投与することを更に含み、好ましくは、前記治療薬は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ _２－アンタゴニスト、及び制吐薬からなる群に対して選択される、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］前記抗ＣＤ４０抗体と組み合わせて、有効量のセチリジン及びモンテルカストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することによって、輸液関連反応（ＩＲＲＳ）又は掻痒の反応を低減させることを更に含み、好ましくはセチリジン及びモンテルカストは、前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与前３日以内及び前記投与後３日以内に投与される、上記［１］～［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり６００μｇ／ｋｇであるとき、前記抗ＣＤ４０抗体は、約１０～１６時間、好ましくは約１３時間のインビボ半減期を有し、又は投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇ以上であるとき、前記抗ＣＤ４０抗体は、約２０～２８時間、好ましくは２４時間のインビボ半減期を有する、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］前記医薬組成物が前記ヒト対象に繰り返し静脈内投与されるとき、前記ヒト対象は、前記抗ＣＤ４０抗体の蓄積を有さない、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり約１０００～１４００μｇ／ｋｇ、好ましくは前記対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇであるとき、前記抗ＣＤ４０の前記投与は、標的飽和をもたらす、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞の辺縁趨向、及び前記細胞の後続の回復を引き起こす、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、及びＩＬ－８からなる群から選択される１つ以上のケモカインの上昇を達成する、上記［１］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ１２ｐ７０からなる群から選択される１つ以上のサイトカインの上昇を達成する、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、末梢血Ｂリンパ球上の１つ以上の活性化マーカーの増加をもたらし、前記活性化マーカーは、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ５４、ＣＤ８０、及びＣＤ８６からなる群から選択される、上記［１］～［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］前記ヒト対象は、少なくとも部分奏効を有するか、又は６か月以上の間、疾患が長期的に安定している、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］進行性固形腫瘍と診断されたヒト対象に対する抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法であって、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、前記対象の体重１ｋｇ当たり、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇなど、約６００μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇであり、好ましくは、前記ヒト対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵癌、又は皮膚黒色腫と診断されている、方法。
［１７］前記抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、上記［１６］に記載の方法。
［１８］前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、上記［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］抗ＣＤ４０抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、医薬組成物。
［２０］医療における使用のための抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、抗ＣＤ４０抗体。
［２１］進行性固形腫瘍の処置における使用のための抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、抗ＣＤ４０抗体。

Claims

進行性固形腫瘍と診断されたヒト対象に対して抗ＣＤ４０抗体の臨床的に証明された安全な投与を提供する方法に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、前記抗体及び医薬的に許容される担体を含み、前記方法が、前記医薬組成物を前記対象に静脈内投与することを含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、前記対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは７５μｇ～２０００μｇ／ｋｇである、医薬組成物。
前記抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量は、前記対象の体重１ｋｇ当たり、７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇ、１３００μｇ／ｋｇ、１４００μｇ／ｋｇ、１５００μｇ／ｋｇ、１８００μｇ／ｋｇ、若しくは２０００μｇ／ｋｇ、又はこれらの間にある任意の投与量である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の総投与量は、約２時間にわたって前記ヒト対象に静脈内投与され、好ましくは、前記医薬組成物は、前記ヒト対象に繰り返し、より好ましくは２週間に１回静脈内投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与の前又は後に治療薬を前記ヒト対象に投与することを更に含み、好ましくは、前記治療薬は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、解熱薬、Ｈ_２－アンタゴニスト、及び制吐薬からなる群に対して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗ＣＤ４０抗体と組み合わせて、有効量のセチリジン及びモンテルカストのうちの少なくとも一方を前記対象に投与することによって、輸液関連反応（ＩＲＲＳ）又は掻痒の反応を低減させることを更に含み、好ましくはセチリジン及びモンテルカストは、前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与前３日以内及び前記投与後３日以内に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり６００μｇ／ｋｇであるとき、前記抗ＣＤ４０抗体は、約１０～１６時間、好ましくは約１３時間のインビボ半減期を有し、又は投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇ以上であるとき、前記抗ＣＤ４０抗体は、約２０～２８時間、好ましくは２４時間のインビボ半減期を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が前記ヒト対象に繰り返し静脈内投与されるとき、前記ヒト対象は、前記抗ＣＤ４０抗体の蓄積を有さない、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
投与１回当たり投与される前記抗ＣＤ４０抗体の総投与量が、前記対象の体重１ｋｇ当たり約１０００～１４００μｇ／ｋｇ、好ましくは前記対象の体重１ｋｇ当たり１２００μｇ／ｋｇであるとき、前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、標的飽和をもたらす、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記抗ＣＤ４０抗体の前記投与は、前記ヒト対象の末梢血において、
（ａ）Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなる群から選択される１つ以上の細胞の辺縁趨向、及び前記細胞の後続の回復；
（ｂ）ＭＣＰ－１、ＩＰ－１０、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、及びＩＬ－８からなる群から選択される１つ以上のケモカインの上昇；
（ｃ）ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、及びＩＬ１２ｐ７０からなる群から選択される１つ以上のサイトカインの上昇；及び／又は
（ｄ）末梢血Ｂリンパ球上の１つ以上の活性化マーカーの増加（ここで、前記活性化マーカーは、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ５４、ＣＤ８０、及びＣＤ８６からなる群から選択される）
を引き起こす、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象は、少なくとも部分奏効を有するか、又は６か月以上の間、疾患が長期的に安定している、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、前記対象の体重１ｋｇ当たり、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、１１００μｇ／ｋｇ、１２００μｇ／ｋｇなど、約６００μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇであり、好ましくは、前記ヒト対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膵癌、又は皮膚黒色腫と診断されている、請求項１に記載の医薬組成物。
（ａ）前記抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、及び／又は
（ｂ）前記抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
医療における使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗ＣＤ４０抗体を含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、医薬組成物。
進行性固形腫瘍の処置における使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗ＣＤ４０抗体を含み、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、それぞれ配列番号１、２、及び３の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域は、それぞれ配列番号４、５、及び６の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含み、投与される前記抗体の総投与量は、投与１回当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、５０μｇ／ｋｇ～２５００μｇ／ｋｇ、好ましくは、７５μｇ／ｋｇ～２０００μｇ／ｋｇである、医薬組成物。