KR20180112043A

KR20180112043A - 백신을 사용하여 암 또는 피부 병변을 치료하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20180112043A
Application number: KR1020187027123A
Authority: KR
Inventors: 팀 아이언니디스
Original assignee: 에이치피브이백스, 엘엘씨.
Priority date: 2016-02-27
Filing date: 2017-02-24
Publication date: 2018-10-11
Also published as: MX2018010338A; SG11201807080UA; MY194694A; AU2017223970B2; JP2021155448A; AU2017223970A1; JP2019506435A; CL2018002438A1; EP3419661A4; WO2017147475A1; HK1256935A1; JP2023110038A; CN108883168A; BR112018067550A2; IL261340A; CA3015519A1; IL261340B1; IL261340B2; ZA201805679B; CO2018009205A2

Abstract

본 발명은 HPV 재조합 백신의 1회 이상의 투여량을 환자에게 투여함으로써, 피부암, 특히 편평상피세포 암종(SCC) 및 기저-세포 암종을 포함하는 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변을 치료하거나, 이들의 재발의 발생률을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.

Description

백신을 사용하여 암 또는 피부 병변을 치료하기 위한 방법 및 조성물

본 발명은 피부암을 포함하는 암 또는 양성 또는 악성 종양의 치료, 보다 구체적으로는, 치료제로서 백신을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는, 백신의 투여를 포함하는 암 또는 종양의 치료 또는 재발의 발생률 감소 방법에 관한 것이다.

피부암은 3가지 주요 타입, 즉 기저-세포 암종(basal-cell carcinoma, BCC), 편평상피세포 암종(squamous cell carcinomas, SCC), 및 흑색종(melanoma)으로 이루어지며, 전세계적으로 가장 보편적인 형태의 암이다. 당연하게도, 다년간 이들 타입의 피부암을 치료, 가능하게는 치유하는 데 효과적인 방법을 찾기 위한 연구가 계속되어 왔다.

일반적으로, 인유두종 바이러스(human papillomavirus, HPV)는 특정 타입의 피부암, 특히 편평상피세포 암종(SCC)과 관련있는 것으로 받아들여지고 있다. HPV는 인간의 특정 타입의 조직에 감염할 수 있는 DNA 바이러스이다. 30개가 넘는 HPV의 서브타입들이 있고, 이들 서브타입 중 HPV 16 및 HPV 18을 포함하는 일부는 자궁경부암과 관련된다. HPV는 기저세포 암종(BCC) 또는 흑색종을 유발하거나 이들과 관련된다고 알려지지 않았다.

백신은 여성의 자궁 경부암, 및 HPV 감염으로 유발되거나 또는 HPV 감염과 관련된 다른 질환들을 예방하기 위해 개발되어 등장하였다. GARDASIL^®은 HPV(타입 6, 11, 16 및 18)에 대한 활성을 갖는 상용적으로 이용 가능한 백신이다.

GARDASIL^®9는 HPV(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58)의 예방을 위한 또 다른 상업적으로 이용 가능한 백신이다. GARDASIL^®은 9세 내지 26세의 소년 및 소녀에게 사용하도록 권고되며; GARDASIL^®9는 또한 9세 내지 26세의 소녀와 9세 내지 15세의 소년에게 사용하도록 권고된다.

또한 HPV의 서브타입, 특히 HPV 16 및 HPV 18의 치료를 위한 다른 백신들도 생산되었다. GARDASIL^®, 및 특정 HPV 감염 및 관련 암들을 예방하기 위해 예방적으로 투여되는 다른 공지의 백신들을, 본원에서는 "예방 백신"으로서 언급한다. 이들 예방 백신은 통상적으로 전신 작용을 위해 투여되는데, 어떠한 특정 표적, 예컨대 자궁 경관으로부터 멀리 떨어뜨려, 피하적으로 또는 근내적으로 환자(예컨대 삼각근) 내로 주사된다. 게다가, 이들은 일반적으로 HPV에 노출되기 전에 효과적인 것으로 받아들여졌으나, 보편적으로는 HPV에 노출되거나 HPV에 감염된 이후에는 치료에 효과가 없다고 알려졌다.

다른 예방 백신들은, 예를 들어 중국 특허출원 제101890160호(CN'160)에 기술되어 있는 바와 같이, (GARDASIL^® 내에서와 같이) HPV의 특정 L1 단백질, 및 추가적인 HPV-특이적 성분들을 포함하는 개선된 백신 조성물을 포함한다. 또한 HPV-타입 16 및 HPV-타입 18 단백질을 포함하는 예방 백신은 미국 특허출원공개 제2005/0287161호에 기술된 바와 같이, 다른 HPV 타입에 대한 교차-보호를 제공한다고 제안되었다.

치료에 사용되는 백신(본원에서 "치료 백신"이라고 함)이 기재되어 있다. 그러나, 상업적으로 이용 가능한 예방 백신, 예컨대 GARDASIL^®을 포함하는 이들 치료 백신은, 바이러스-특이적 성분들, 예컨대 HPV L1 단백질 이상을 요구한다.

미국 특허출원공개 제2007/0218074호는, HPV-감염 세포로부터의 숙주 세포 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 용도를 기술하였다. 숙주-세포 펩티드, 예를 들어 HPV에 감염된 세포의 표면에 제시되는 초기 항원인 E6 또는 E7은 숙주-세포 단백질의 단편이다. 특정 암의 타입을 치료하는 데 사용되는 백신에서의 폴리펩티드 E6 또는 E7의 중요성(criticality)은, 문헌[Development of HPV Vaccines for HPV-associated Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Devaraj, et al., Crit Rev Oral Biol Med. 2003:14(5):345-62]에 기술되어 있다. 숙주-세포 단백질(BAX)을 포함하는 또 다른 백신은, 미국 특허 제8,399,610호에 기술되어 있다.

HPV-16 펩티드와의 조합으로 다른 항원 또는 추가적인 항원을 포함하는 또 다른 백신 조성물은, 미국 특허출원공개 제2011/0070252호에 기술된, 트로이 항원(Trojan antigen)을 추가로 요구하는 백신 조성물이다.

미국 특허출원공개 제2011/0110979호(US'979) 및 미국 특허출원공개 제2012/0288538호(US'538)에는, E6 또는 E7 폴리펩티드(HPV에 감염된 숙주 세포 유래의 펩티드 단편)를 포함하는 HPV 백신의 치료적 용도가 기재되어 있다. US'538은, E6 및 E7이 HPV-감염 세포들로의 형질전환을 유도하는 데 중요하다는 것을 기술하였으며, E6 또는 E7를 포함하지 않는 백신 조성물은 E6 또는 E7를 갖지 않는 세포들, 즉 HPV에 감염되지 않은 BCC과 같은 세포들에는 기능할 것으로 기대되지 않는다고 기술하였다. US'979 공보에 기술된 방법은, 면역자극제 또는 애쥬번트를 추가로 요구한다.

비록 US'979 및 US'538 공보는 피부암, 예컨대 SCC 또는 상피 SCC에 대한 치료 백신의 용도에 대해 기술하였지만, 상기 공보는 BCC 또는 흑색종이 HPV 감염과 관련되지 않는다는 이해에 기초하는 것처럼, 다른 피부암, 예컨대 BCC 또는 흑색종에 대한 백신의 용도에 대해서는 기술하지 않았다.

백신의 상기 용도의 한계 및 단점은 본 발명에 따른 방법의 사용에 의해 극복될 수 있다. 환자뿐만 아니라 의료종사자(health practitioner)에게 편리한, 통상적으로 HPV 감염과 관련이 없는 암 또는 피부암을 포함하는 암의 안전하고 효과적인 치료에 대한 요구가 의료 및 건강 분야에 존재한다.

본 발명은 인유두종 바이러스(HPV) 감염 또는 다른 피부 병변과 관련되거나 관련 여부와 상관없이 피부암, 양성 또는 악성 종양을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신의 치료적 유효량을 종양, 암 또는 다른 피부 병변을 갖거나, 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 백신은 (국소) 종양 또는 병변 상에 직접 적용에 의해 또는 종양 또는 병변으로의 직접 주사에 의해 암 또는 병변에 직접 투여될 수 있다. 대안적으로, 백신은 전신 주사에 의해 치료적 용도를 위하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 치료 방법은 또한 국소 적용, 직접 또는 전신 주사의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 치료적 유효량은 라벨 표시에 따라 백신의 통상적인 승인된 투여량일 수 있다.

하나의 구현예에서, 방법은 다음을 포함할 수 있다:

a) 27세 이상의 환자 또는 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 환자에게, 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 또는 이의 분해 산물(degradant product)이 포함되지 않은 HPV 백신의 제1 투여량을 투여하는 단계;

b) 상기 제1 투여를 한 지 약 1개월 내지 3개월 후에, 환자에게 상기 HPV 백신의 제2 투여량을 투여하는 단계; 및

c) 선택적으로, 상기 제1 투여를 한 지 약 5개월 내지 약 7개월 후에, 환자에게 상기 HPV 백신의 제3 투여량을 투여하는 단계.

상기 단계 a)에 따른 백신의 초기의 통상적인 투여 후, 상기 단계 b) 및 c)에 따른 제2 또는 제3 투여는 백신을 포함하는 조성물의 주사에 의한 것이거나 국소 투여에 의한 것일 수 있다. 대안적으로, 단계 b) 또는 c)의 제2 또는 제3 투여는 주사 및 국소 투여를 둘 다 포함할 수 있다.

하나의 구현예에서, HPV 백신의 제2 투여량은 제1 투여량을 투여한 지 약 2개월 후에 투여하고, HPV 백신의 제3 투여량은 상기 제1 투여를 한 지 약 6개월 후에 투여한다.

HPV 백신은 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신, 및 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 숙주-세포 초기 항원, 예컨대 E6 또는 E7을 포함하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않는다.

하나의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 추가적이거나 기타의 면역자극제 또는 애쥬번트를 투여하는 단계를 포함하지 않거나 배제한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 방법은 추가의 또는 다른 면역조절제, 예컨대 면역자극제 또는 애쥬번트를 투여하는 것을 포함한다.

상기 방법을 수행함으로써, 암 또는 HPV-관련 병변의 크기가 실질적으로 감소되거나, 완전히 제거될 수 있다. 또한, 암 또는 HPV-관련 병변의 재발의 발생률을 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변 예컨대 편평상피세포 암종, 기저세포 암종, 흑색종, 심상성 사마귀(verruca vulgaris), 또는 첨형 콘딜로마(condyloma accuminata)의 치료 또는 재발의 발생률을 감소시키는 데에 효과적일 수 있다.

하나의 구현예에서, 방법은 백신의 단일 투여량을 포함할 수 있다. 예를 들어, 백신의 단일 투여량은 국소로 또는 종양에 직접 주사로 또는 전신적으로 투여되어 크기를 감소시키거나 종양을 제거할 수 있다. 의사 또는 전문 의료진(healthcare professional)은 필요할 때 또는 의사 또는 전문 의료진에 의해 결정된 대로 제2 또는 후속 투여량을 투여할 수 있다.

하나의 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 이전에 백신으로 면역화된 사람일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 이전에 백신으로 면역화되지 않은 사람일 수 있다.

상기 방법의 단계들에서 투여되는 HPV 백신의 각각의 투여량은 바람직하게는 약 0.5 ㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎖이다.

상기 방법은 HPV 백신의 제1 투여량을 투여하기 전에, 암, 양성 종양, 또는 HPV 감염의 양성 진단을 확립시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 대안적인 구현예는, 암, 양성 종양, 또는 인유두종 바이러스-관련(HPV-관련) 병변을 갖는 환자를 치료하는 것을 포함하는데, 상기 방법은 암, 종양 또는 병변에, 또는 종양 또는 병변을 바로 둘러싼 영역에 HPV 백신의 1회 투여량을 직접 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따른 방법의 대안적인 구현예는, 이하의 단계들을 추가로 포함할 수 있다:

제1 투여량을 투여한 지 약 1개월 내지 약 3개월 후에, 종양 또는 병변에, 또는 종양 또는 병변을 바로 둘러싼 영역에 직접 HPV 백신의 제2 투여량을 투여하는 단계; 및

선택적으로, 상기 제1 투여량을 투여한 지 약 5개월 내지 약 7개월 후에, 종양 또는 병변에, 또는 종양 또는 병변을 바로 둘러싼 영역에 직접 HPV 백신의 제3 투여량을 투여하는 단계.

백신을 포함하는 조성물의 이러한 직접적인 제2 또는 제3 투여는 국소 적용이거나, 병변으로의 주사에 의한 것일 수 있다.

본 방법의 이러한 대안적인 구현예에서, HPV 백신의 제2 투여량은 제1 투여량을 투여한 지 약 2개월 후에 투여될 수 있고, HPV 백신의 제3 투여량은 상기 제1 투여량을 투여한 지 약 6개월 후에 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 대안적인 구현예를 수행함으로써, 암, 종양 또는 HPV-관련 병변의 크기가 실질적으로 감소되거나 완전히 제거될 수 있다. 또한, 암, 종양, 또는 HPV-관련 병변의 재발의 발생률도 감소될 수 있다.

HPV 백신의 각 후속 투여의 바람직한 투여량은, 가능한 경우, 0.5 ㎖이다.

본 발명의 임의의 구현예에 따른 방법은, HPV 감염과 관련되거나 관련되지 않은 양성 종양, 편평상피세포 암종, 기저 세포 암종, 흑색종, 심상성 사마귀, 및 첨형 콘딜로마가 포함되나, 이에 제한되지 않는, 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변의 치료에 사용될 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, 백신의 직접 또는 국소 투여는 주사에 의해 투여되며, 더욱 바람직하게는 상기 방법은 백신의 투여와 함께, 백신의 투여 동안, 또는 투여 이후에, 추가적이거나 기타의 다른 면역자극제 또는 애쥬번트를 투여하는 단계를 포함하지 않는다.

대안적으로, 본 방법은 백신의 투여와 함께, 백신의 투여 동안 또는 투여 이후에 추가의 또는 다른 면역조절제, 예를 들어 면역자극제 또는 애쥬번트를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 백신은 국소 투여를 위하여 제제화되고, 국소 용액 또는 현탁액, 예컨대 액체 또는 스프레이, 젤, 크림, 고약, 연고, 폼(foam) 또는 무스 등의 형태로 병변에 직접 적용될 수 있다.

본 발명은 구체적으로 종양의 치료 방법에 관한 것일 수 있으며, 상기 방법은 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신의 적어도 하나의 투여량을 종양을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 유리하게는, 본 방법은 선 조직, 예컨대 유방, 뇌하수체(예를 들어, 침습성 뇌하수체 아데노마), 전립선 또는 췌장에서 종양을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 본 구현예는 백신의 적어도 하나의 투여량을 종양 그 자체에 직접 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명은 백신의 적어도 하나의 투여량을 예를 들어 근육내(IM) 주사 단독에 의해 또는 백신의 종양으로의 직접 투여와 (동시에 또는 직전에 또는 그 후에) 조합하여 전신적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

대안적으로, 특정 경우에, 예를 들어 종양이 신체 표면 상에 또는 그 근처에 존재할 경우, 이러한 방법은 추가로 HPV 백신의 적어도 하나의 투여량의 국소 투여를 단독으로, 또는 종양으로의 직접 주사와 조합하거나 전신 주사와 조합하여, 또는 직접 및 전신 주사 둘 다와 조합하여 포함할 수 있다.

백신을 포함하는 조성물은 또한 본 발명의 일부분으로서 포함된다. 예를 들어, HPV 백신은 환자에게 투여하기 위하여 1종 이상의 추가의 활성 제약 성분과 함께 제제화될 수 있다. 추가의 활성 제약 성분은 백신의 효과를 조절하기 위한 1종 이상의 면역조절제, 또는 주사 동안 환자의 불편함을 감소시키기 위한 1종 이상의 국소 마취제, 예를 들어 리도카인(에피네프린과 함께 또는 에피네프린 없이)일 수 있다.

본 발명의 조성물의 한 예는 0.5 ㎖의 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신 및 0.5 ㎖의 상업적으로 이용 가능한 리도카인 용액(예를 들어, 0.5%(w/v), 1%(w/v) 또는 2%(w/v))의 1:1(v/v) 비율 혼합물을 포함한다. 조성물을 철저히 혼합하고, 치료를 위하여 환자에게 주사할 수 있다. 당 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 1:10(v/v) 백신:마취제 용액 내지 10:1(v/v) 백신:마취제 용액 범위의 비율이 사용될 수 있다.

또한, HPV 백신은 환자에게 투여하기 위하여 1종 이상의 부형제 또는 희석제와 함께 제제화될 수 있다. 부형제 및 희석제는 크림, 완화제, 젤, 로션, 고약 등의 제조를 위한 기제를 포함하나 이에 한정되지 않는, 국소 제제의 제제화에 유용한 1종 이상의 통상적인 제약학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있고, 선택적으로 침투 증강제, 방부제, 방출-제어제, 가용화제, 안정화제, 증점제 또는 희석제 등을 포함할 수 있다.

또한, 주사용 용액은 1종 이상의 완충제, 완화제, 희석제, pH 조절제, 방부제, 가용화제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.

이러한 조성물은 나중을 포함하여 필요에 따라 운송, 보관 및 사용될 수 있는 제조품으로서 제조되거나, 치료 지점에서 또는 멀리서 즉각적인 1회용 치료를 위해 배합될 수 있다.

본 발명의 조성물은 부형제 또는 희석제 없이 1종 이상의 추가의 활성 제약 성분을 포함하거나, 1종 이상의 활성 제약 성분 및 1종 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 추가의 활성 제약 성분 없이 1종 이상의 부형제 또는 희석제를 포함하거나, 1종 이상의 부형제 또는 희석제 및 1종 이상의 활성 제약 성분을 포함할 수 있다.

본 발명자의 지식에 따르면, 이전에 면역화되지 않은 환자 또는 27세 이상의 성인 환자에게 단지 HPV 항원만을 포함하는(호스트-셀 펩티드를 포함하지 않음) HPV 백신을 투여하여 피부암, 양성 또는 악성 종양, 또는 HPV-관련 병변이 아닌 다른 피부 병변을 제거하거나, 이의 재발의 발생률을 감소시키는 것은 이전에 기재된 적이 없다. 국소 적용 또는 병변 또는 종양으로의 직접 주사에 의해 백신을 직접 또는 국소 투여하여 병변을 제거하고 그의 재발의 발생률을 감소시키는 것도 이전에 기재된 적이 없다.

본 발명은 암, 양성 종양, 피부암, 예컨대 편평상피세포 암종(SCC), 또는 인유두종 바이러스(HPV) 감염과 관련된 또는 이와 관련되지 않은 피부 병변의 치료 방법에 관한 것이며, 선 조직, 예컨대 유방, 뇌하수체, 전립선 또는 췌장 조직에서 비롯된 종양의 치료를 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 하나의 구현예는 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신, 예컨대 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신을 암 또는 종양을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 본 방법은 HPV 백신의 적어도 하나의 투여량을 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 환자 또는 27세 이상의 성인 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 목적 상, 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 환자는, 환자가 다른 상태 또는 질환에 대해 받았을 수 있는 다른 면역 조치와는 무관하게 "면역화되지 않은 환자"로 칭한다.

투여 요법은 직접 주사, 전신 주사 또는 국소 적용에 의한 단일 투여, 또는 이러한 투여 경로 중 어느 것의 조합일 수 있다. 대안적으로, 본 방법은 백신의 직접 주사, 전신 주사 또는 국소 적용에 의한 다중 (1회 초과) 투여 또는 다중 (동시) 투여를 포함할 수 있다.

또한, 본 방법은 백신에 대해 통상적으로 허용되는 연속 투여에 따라 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, HPV 백신은 통상적으로 제1 투여, 제1 투여를 한 지 약 2개월 후에 제2 투여, 및 제1 투여를 한 지 약 6개월 후에 제3 투여를 포함하는 투여 요법을 사용하여 투여된다. 이러한 제2, 제3 또는 후속 투여는 전신 주사, 예를 들어 통상적인 근육내 주사이거나, 병변내 주사에 의해 또는 국소 투여에 의해 병변에 직접 투여되는 것일 수 있다.

본 발명의 방법 구현예들은 놀랍게도 HPV 감염과 관련되지 않는 암 병변 또는 양성 종양, 예컨대 기저-세포 암종(BBC) 또는 흑색종의 발생, 재발, 및/또는 진행을 치료 또는 최소화하는 유익한 결과들을 갖는 것으로 밝혀졌다.

어떠한 특정 이론에 제한됨이 없이, 본 발명의 방법은 피부암, 특히 비배제적으로 SCC를 생성하는 비정상 피부 세포의 발생 및 진행 경향을 감소시키기 위해, 피부 세포에서 증가된 감시로서 임상학적으로 나타날 수 있는 환자의 면역 반응을 증가, 즉 부스팅시키는 것을 제안한다.

대안적으로, 본 발명의 방법은 다른 기작에 의해 바이러스 및 바이러스-유사 단백질의 고유한 기능적 활성을 방해할 수 있다. 이러한 방해는 외인성 및/또는 환경적 작용제, 예컨대 자외광에 의해 변형되거나 활성화된 바이러스 및 바이러스-유사 물질의 완전하거나 부분적인 기능 불활성화를 포함할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "HPV" 및 "인유두종 바이러스"는 유두종 바이러스과의 외피가 없는, 이중 가닥(non-enveloped, double-stranded) DNA 바이러스를 나타낸다. 그의 게놈은 원형이고, 크기는 약 8 킬로베이스 쌍이다. 대부분의 HPV는 8개의 주요 단백질, 즉 "초기" 영역(E1-E2)에 위치한 6개 및 "후기" 영역에 위치한 2개(L1(주요 캡시드 단백질) 및 L2(마이너(minor) 캡시드 단백질))를 코딩한다. 120종을 넘는 HPV 타입이 확인되었으며, 그것은 숫자로 지정되었다(예를 들어, HPV-16, HPV-18 등).

하나의 구현예에서, 본 발명의 HPV 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 상이한 HPV 타입으로부터 하나 이상의 단백질(예를 들어, 재조합 L1 단백질)을 포함한다. HPV L1 단백질의 발현 방법 및 HPV 백신의 제조 방법은 당 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,820,870호 및 제6,251,678호에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위하여 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

하나의 구현예에서, 본 방법에 사용된 HPV 백신은 정제된 비활성 바이러스 단백질 또는 바이러스-유사 단백질, 예컨대 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신인 상업적으로 이용 가능한 GARDASIL^®, 또는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신인 GARDASIL^® 9를 함유한다. 또 다른 구현예에서, HPV 백신은 HPV 2가(타입 16 및 18) 재조합 백신인 상업적으로 이용 가능한 CERVARIX^®이다. 본 방법의 이러한 구현예에 따른 유용한 백신은, 바람직하게는 숙주-세포 및/또는 비-L1 HPV 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질, 예컨대 HPV-감염 세포의 표면에 제시되는 숙주-세포 펩티드의 단편인 초기 항원인 E6 또는 E7을 포함하지 않는다.

백신은 HPV 감염과 관련되지 않는 암 병변, HPV 감염과 관련된 암(종양 또는 병변), HPV 감염과 관련되지 않은 양성 종양, 또는 면역화되지 않은 환자의 비암성(non-cancerous) HPV-관련 병변을 포함하는, 암 종양 또는 양성 종양을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

대안적으로, 백신은 면역화되지 않은 환자의 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변의 재발의 발생률을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 백신은 27세 이상의 성인 환자에서 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변을 치료하거나 이들의 재발의 발생률을 감소시키기 위해 투여될 수 있다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 바람직한 하나의 구현예는 면역화되지 않은 환자 또는 27세 이상의 성인 환자에서 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변의 치료 방법을 포함하며, 상기 방법은 이하의 단계들을 포함한다:

ⅰ. 환자에게 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 포함되지 않은 HPV 재조합 백신의 제1 투여량을 투여하는 단계;

ⅱ. 상기 제1 투여를 한 지 약 1개월 내지 약 3개월 사이에, 환자에게 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 포함되지 않은 HPV 재조합 백신의 제2 투여량을 투여하는 단계; 및

ⅲ. 선택적으로, 상기 제1 투여를 한 지 약 5개월 내지 약 7개월 사이에, 환자에게 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 포함되지 않은 HPV 재조합 백신의 제3 투여량을 투여하는 단계.

백신 투여량의 제2 또는 제3 또는 후속 투여는 전신, 예를 들어 근육내 주사이거나, 병변에 직접 투여하는 것일 수 있다. 백신 조성물을 병변에 직접 투여하는 것은 병변내 주사에 의한 것이거나, 병변에 국소 적용하는 것일 수 있다. 추가의 구현예에서, 제2, 제3 또는 후속 투여는 전신 및 백신의 병변으로의 직접 적용 둘 다이다. 병변으로의 이러한 직접 투여는 병변내 주사 또는 국소 투여를 위하여 제제화된 백신 조성물의 국소 적용에 의한 것일 수 있다.

의료 종사자들은, 백신의 후속 투여 시점에 대한 언급이 대략적인 것이며, 수일 또는 심지어 수주까지 가변될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 가변성은 계획된 투여에 대한 환자의 순응(compliance) 또는 불순응(non-compliance), 및 의학적 이유로 후속 투여를 (더 강한 치료를 위해) 앞당기거나 늦추도록 결정할 수 있는 치료 의사의 임상적 관찰로부터 기인할 수 있다. 그러나 일반적으로, 효과적인 결과는 제2 투여량이 제1 투여의 약 2개월 이후에 투여되고, 제3 투여량이 상기 제1 투여의 약 6개월 이후에 투여되는 투여 일정을 따름으로써 달성될 수 있다. 추가적인 (제4, 또는 제5) 투여량은 의사가 후속 투여로 환자에게 편익을 제공한다고 간주하는 경우 투여될 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 각각의 투여에 대한 통상적인 총 투여량은 약 0.5 ㎖의 백신이고, 바람직하게는 0.5 ㎖의 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신이다.

수막종, 메닌지오사르코마(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양전 자궁목형성이상), 난소(난소암종[장액낭샘암종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종], 과립 협막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 난소고환종, 악성 테라토마), 외음(편평상피세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평상피세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 자궁관(암종), 유방; 혈액학: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식 질환, 다발골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평상피세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종. 또 다른 구현예에서, 암은 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종이다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 편평상피세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경아교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발골수종, 위장(관) 암, 신장암, 난소암, 간암, 림프모구 백혈병, 림프성 백혈병, 결장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골 육종, 신경아세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암을 포함한다. 특정 예시적인 구현예에서, 암은 HPV-관련 암이다.

암의 구체적인 예는 피부암, 예를 들어 다른 알려진 피부암 중에서 기저세포 암종 및/또는 편평상피세포 암종을 포함한다. 암의 또 다른 예는 유방암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 전립선 암을 포함한다. 또 다른 예는 음경암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 난소, 자궁경부, 질 및/또는 외음부암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 방광암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 결장 및/또는 항문암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 구강인두암(예를 들어, 인후, 연구개, 혓바닥, 아데노이드 및/또는 편도선의 암)을 포함한다. 암의 또 다른 예는 신장암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 간암을 포함한다.

특정 예시적인 구현예에서, 암은 Bcl-2-관련 X 단백질(BAX) 및/또는 Bcl-2 상동 길항제/킬러(killer)(BAK1)의 감소된 발현과 관련이 있다. 다른 예시적인 구현예에서, 암은 하나 이상의 이상 미토콘드리아 활성과 관련이 있다. 특정 예시적인 구현예에서, 본 발명의 HPV 백신은 종양 세포에서 BAX 및/또는 BAK1 발현을 증가시키고/거나 종양 세포의 세포자멸을 촉진시킨다. 다른 측면에서, 비타민 D와 본 발명의 HPV 백신의 조합은 종양 세포에서 BAX 및/또는 BAK1 발현을 증가시키고/거나 종양 세포의 세포자멸을 촉진시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 HPV 백신은 종양 세포에서 하나 이상의 미토콘드리아 활성을 조절한다.

본 발명에 따른 치료 방법의 상기 구현예는 환자의 피부암, 특히 편평상피세포 암종의 치료에 효과적일 수 있으며, 여기서 상기 피부암 병변은 3회의 백신 투여 후 크기가 감소하거나 제거된다.

본 발명에 따른 치료 방법은, 또한 환자의 피부암을 포함하는 양성 종양 또는 암 종양 또는 병변의 재발의 발생률을 감소시킬 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 치료 방법은 유방의 암 종양을 제거하거나, 크기 또는 재발의 발생률을 감소시키거나, 또는 전립선의 암 종양을 제거하거나, 크기 또는 재발의 발생률을 감소시키거나, 또는 췌장의 암 종양을 제거하거나, 크기 또는 재발의 발생률을 감소시키거나, 또는 뇌하수체의 암 종양, 예를 들어 침습성 뇌하수체 아데노마를 제거하거나, 크기 또는 재발의 발생률을 감소시키는 것을 포함한다.

본 발명의 방법에 따라 HPV 백신을 사용하는 치료로부터 이점을 얻을 수 있는 암 또는 종양의 다른 특정 유형은 자궁경부암, 항문암, 구강인두암(인후, 연구개, 혓바닥 또는 편도선), 질암, 외음부암, 음경암, 결장암, 방광암, 폐암, 신장암, 간암, 난소암, 췌장 점액 낭성종양, 위 또는 복부 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 방법은 또한 HPV-관련되지만 비암성 병변, 예컨대 생식기 사마귀(genital wart)를 포함하는 사마귀, 예를 들어 심상성 사마귀 또는 첨형 콘딜로마의 크기를 감소시키거나 이를 제거하는 데 효과적일 수 있다.

본 발명의 추가적인 예상치 못한 결과는 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 1회 이상의 주사 투여 이후, 피부암, 특히 편평상피세포 암종의 재발의 발생률이 감소되는 방법을 제공하며, 여기서 상기 백신은 세포에 HPV가 감염된 결과로서 감염 세포의 표면에 제시되는 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 실질적으로 포함하지 않는다. 본 치료 방법의 추가적인 예상치 못한 결과는, HPV 감염과 관련없는 피부 병변, 예컨대 기저 세포 암종 또는 흑색종의 크기가 감소되거나, 제거되거나, 재발의 발생률이 감소되는 것을 포함한다.

본 발명은 암의 치료법상 치료를 위한 상기한 제제의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 HPV 백신 조성물은 투여에 적합한 제약 조성물에 포함된다. 이러한 조성물은 통상적으로 HPV 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용 가능한 담체"는 제약 투여와 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당 기술분야에 널리 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내(IV), 피내, 피하(SC 또는 SQ), 복강내, 근육내, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 점막경유 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예컨대 주사용 증류수, 식염수, 고정유(fixed oil), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조정제(agents for the adjustment of tonicity), 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 주사액병(multiple dose vial)에 봉해질 수 있다.

주사용으로 적합한 제약 조성물은 무균 수용액(수용성일 경우) 또는 분산액 및 무균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제를 위한 무균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위하여, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL^TM(미국 뉴저지주 파르시파니 소재 BASF) 또는 인산완충생리식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하고, 용이한 주사능(syringability)이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 다수의 경우에, 조성물에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장기 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

무균 주사 가능한 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합을 갖는 적절한 용매에 필요량의 활성 화합물을 도입한 후, 여과 살균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클로 도입함으로써 제조된다. 무균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이것은 미리 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성한다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 그것은 젤라틴 캡슐에 봉해지거나, 정제로 압축될 수 있다. 경구 요법 투여의 목적을 위하여, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함되고, 정제, 구내정 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 또한, 경구 조성물은 용액 또는 현탁액으로서 삼켜지거나 섭취되도록 또는 구강 청결제로서 사용하기 위하여 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중 화합물은 경구로 적용되고, 스위시되고(swished), 뱉거나 삼켜진다. 제약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 애쥬번트 물질이 조성물의 일부분으로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 구내정 등은 임의의 다음의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 검 트래거캔스(gum tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 글리단트(glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 착향료, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료.

흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 가스, 예컨대 이산화탄소를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.

또한, 전신 투여는 점막경유 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 점막경유 또는 경피 투여를 위하여, 침투되는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 기술분야에 알려져 있고, 예를 들어 점막경유 투여에 대하여 세제, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 점막경유 투여는 비측 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 수행될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 활성 화합물은 당 기술분야에 일반적으로 알려진 바와 같은 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제제화된다.

화합물은 또한 좌약(예를 들어, 통상적인 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 함께) 또는 직장 전달을 위한 정체 관장 형태로 제조될 수 있다.

하나의 구현예에서, HPV 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 지효성 제제와 같은 신체로부터 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생물분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 물질은 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.에서 구매할 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일 클론 항체를 갖는 감염된 세포를 표적으로 하는 리포솜 포함)이 또한 제약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이것은, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이, 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체를 위한 단일 투여로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 칭하고; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 정해진 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성되어야 하는 특정 치료 효과 및 개체의 치료를 위하여 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에서 고유한 제한사항에 의해 좌우되고 직접적으로 의존한다.

이러한 화합물의 독성 및 치료 효과는, 예를 들어 LD50(모집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 비감염된 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여 부작용을 감소시키기 위하여 감염된 조직 부위에 이러한 화합물을 표적으로 하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.

세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터가 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 만드는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대하여, 치료적 유효량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 EC50(즉, 최대 절반 반응을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위하여 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에서 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

제약 조성물은 용기, 팩 또는 디스펜서에 투여에 대한 선택적인 설명서와 함께 포함될 수 있다.

전달 경로는 환자의 장애에 따라 달라질 수 있다. 특정 예시적인 구현예에서, 피부암으로 진단받은 대상체는 본 발명의 HPV 백신 조성물을 국소 투여에 의해 투여받을 수 있다. 본 발명의 HPV 백신 조성물 이외에, 환자는 제2 요법, 예를 들어 완화 요법 및/또는 질환-특이적 요법을 투여받을 수 있다. 이차적인 요법은, 예를 들어 증상적(예를 들어, 증상의 완화를 위하여), 방어적(예를 들어, 질환 진행을 늦추거나 중단시키기 위하여) 또는 복원적(예를 들어, 질환 과정을 역전시키기 위하여)일 수 있다. 암의 치료를 위하여, 예를 들어, 증상적 용법은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 병용 요법으로서 사용되는 또 다른 화학 요법제를 더 포함할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 HPV 백신 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 국소 전달은 HPV 백신 조성물을 눈, 점막, 체강 표면을 포함하는 신체의 임의의 표면 또는 임의의 내부 표면에 직접 적용하는 것을 의미할 수 있다. 국소 투여용 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 액적, 스프레이 및 액체를 포함할 수 있다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 국소 투여는 HPV 백신 조성물을 대상체의 표피 또는 진피에 또는 그의 특정 층에 또는 기저 조직에 선택적으로 전달하는 수단으로 사용될 수 있다.

비경구 투여용 제제는 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제를 또한 함유할 수 있는 무균 수용액을 포함할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들어 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이하게 될 수 있다. 정맥내 사용을 위하여, 용질의 총 농도를 제어하여 제제를 등장성으로 만들어야 한다.

본 발명의 HPV 백신 조성물은 폐 전달에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 폐 전달 조성물은 분산액의 흡입에 의해 전달되어 분산액 내 조성물이 폐에 도달할 수 있게 하고, 여기서 폐포 영역을 통해 직접 혈액 순환으로 용이하게 흡수될 수 있다. 폐 전달은 폐의 질환을 치료하기 위한 전신 전달 및 국소 전달 둘 다에 효과적일 수 있다.

폐 전달은 분무된, 에어로졸화된, 교질 입자 및 건조 분말-기재 제제의 사용을 포함하는 상이한 접근법에 의해 달성될 수 있다. 전달은 액체 네뷸라이저, 에어로졸-기재 흡입기 및 건조 분말 분산액 장치로 이루어질 수 있다. 계량 투여량 장치가 바람직하다. 애터마이저(atomizer) 또는 흡입기를 사용하는 것의 이점 중 하나는, 장치가 독립적이기 때문에 오염 가능성이 최소화된다는 것이다. 건조 분말 분산액 장치는, 예를 들어 건조 분말로서 용이하게 제제화될 수 있는 약물을 전달한다. HPV 백신 조성물은 동결건조된 또는 스프레이-건조된 분말 그 자체로서 또는 적합한 분말 담체와 조합하여 안정하게 저장될 수 있다. 흡입을 위한 조성물의 전달은, 장치에 통합될 때 에어로졸 약제의 투여 동안 투여량 추적, 순응도 모니터링 및/또는 환자로의 투여 유발(triggering)을 가능하게 하는, 타이머, 투여량 계수기, 시간 측정 장치 또는 시간 표시기를 포함할 수 있는 투여 타이밍 요소에 의해 매개될 수 있다.

담체로서 유용한 제약 부형제의 유형은 안정화제, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA), 증량제(bulking agent), 예컨대 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드; pH 조절제 또는 완충제; 염, 예컨대 염화나트륨 등을 포함한다. 이러한 담체는 결정질 또는 비정질 형태이거나, 이 둘의 혼합물일 수 있다.

구체적으로 가치 있는 증량제는 상용성 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 탄수화물은 단당류, 예컨대 갈락토스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예컨대 락토스, 트레할로스 등; 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 및 다당류, 예컨대 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등; 알디톨, 예컨대 만니톨, 크실리톨 등을 포함한다. 탄수화물의 바람직한 군은 락토스, 트레할로스, 라피노스 말토덱스트린 및 만니톨을 포함한다. 적합한 폴리펩티드는 아스파탐을 포함한다. 아미노산은 알라닌 및 글리신을 포함하며, 글리신이 바람직하다.

적합한 pH 조절제 또는 완충제는 유기산 및 염기로부터 제조된 유기 염, 예컨대 시트르산나트륨, 아스코르브산나트륨 등을 포함하며; 시트르산나트륨이 바람직하다.

본 발명의 하나 이상의 HPV 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질(즉, HPV 백신)은 경구 또는 비측 전달에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 막을 통해 투여되는 약물은 신속하게 작용을 개시하고, 치료적 혈장 수준을 제공하고, 간 대사의 일차 통과 효과를 방지하고, 약물의 적대적인 위장(GI) 환경에 대한 노출을 방지한다. 추가의 장점은 약물이 용이하게 적용되고, 국소화되고, 제거될 수 있도록 막 부위로의 용이한 접근을 포함한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예는, 직접 또는 국소 투여, 예컨대 주사에 의해 피부 병변, 또는 피부 병변의 주변 영역 내로 투여되는 HPV 백신을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 직접 투여 방법은 암, 특히 피부암에 걸린 환자에게 유용할 수 있다. 상기 방법의 이러한 구현예는 또한 비-암성 (양성) 종양, 또는 HPV와 관련된 비-암성 병변, 예컨대 심상성 사마귀 또는 첨형 콘딜로마와 같은 사마귀의 치료에도 유용할 수 있다.

병변내로 또는 병변 주위에 직접 주사하는 것을 포함하는 구현예에서, 투여 요법은 단회 투여, 또는 1회 초과의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같이 3회-투여의 일련의 투여가 후속될 수 있다. 대안적으로, 의사는 직접적으로 병변내로 또는 병변 주변에 최초 투여한 후, 필요한 경우(prn) 후속 투여량을 투여할 수 있다. 임의의 특정한 단일 시점 동안의 백신의 분산 투여(divided dosing)도 단회 투여로 간주된다.

본 발명의 이러한 직접-투여 구현예는 암 병변 또는 종양, 예컨대 기저-세포 암종(BBC) 또는 흑색종, 또는 HPV 감염과 관련없는 비-암성 (양성) 종양의 발생, 재발, 및/또는 진행을 치료하거나, 최소화시키는 유익한 결과를 가져올 수 있다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 방법은 본 발명의 치료 방법과 함께, 본 발명의 치료 동안 또는 치료 이후에 추가의 또는 다른 면역자극제 또는 애쥬번트의 투여 없이 수행된다.

대안적으로, 본 방법은 백신의 투여와 함께, 백신의 투여 동안 또는 투여 이후에 추가의 또는 다른 면역조절제, 예를 들어 면역자극제 또는 애쥬번트를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법의 일부분으로서 유용한 면역조절제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

1) 비타민 D 및 그의 유사체;

2) 시롤리무스;

3) 인터페론 및 그의 유사체;

4) 비타민 A 및 그의 유사체, 예를 들어 소리아테인(Soriatane)(레티노이드)

5) 이미퀴모드;

6) 이게놀 메부테이트; 및

7) T4 엔도뉴클레아제

8) 항대사제, 예를 들어 5 플루오로우라실, 메토트렉세이트

9) 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 디클로페낙(Diclofenac).

이러한 제제는 본원에 기재된 바와 같은 HPV 백신과 조합하여 국소적으로 또는 전신적으로 또는 그와 동시에 제공되어 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 종양(피부, 폐 등)을 갖는 이전에 HPV 면역화된 환자에서, 인터페론 및 HPV 항원 백신의 조합은 국소적으로 제공될 수 있었다. 인터페론은 또한 동시에 전신적으로 제공되거나, 제공되지 않을 수 있다. 이러한 투여는 인터페론과 관련된 전신 부작용 없이 종양 또는 다른 병변의 국소 파괴를 향상시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 HPV 백신, 및 HPV 백신 이외의 1종 이상의 추가의 화학 요법제를 포함하는 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암의 치료 방법을 제공한다. 추가의 치료제의 특정 투여량 및 투여 스케쥴은 또한 다양할 수 있으며, 최적의 투여량, 투여 스케쥴 및 투여 경로는 사용되는 특정 치료제를 기초로 결정될 것이다.

화학 요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민, 및 알트레트아민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타신온); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리 스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(구체적으로 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티 스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로수레아스, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네다인(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감말 및 칼리케아미신 필(예를 들어, 문헌[Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소 단백질 에네다인 항생제 크로모모포레스), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트레세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토테인, 트릴로스테인; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP- 16); 이포스파미드; 미토산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오름틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 것의 제약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜(파레스톤(Fareston))을 포함하는 항에스트로겐제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스테인, 포르메스테인, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸; 및 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 및 상기 중 어느 것의 제약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다.

본 발명의 병용 요법에서 각각의 치료제는 단독으로, 또는 치료제 및 표준 제약 관례에 따라 1종 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약제(본원에서 제약 조성물로 또한 칭해짐)로 투여될 수 있다.

본 발명의 병용 요법에서 각각의 치료제는 동시에(즉, 동일한 약제로), 함께(즉, 임의의 순서로 잇따라 투여되는 별도의 약제로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 병용 요법에서 치료제가 상이한 투여 형태(한 제제는 정제 또는 캡슐이고, 또 다른 제제는 무균 액체임)이고/거나 상이한 투여 스케쥴, 예를 들어 적어도 매일 투여되는 화학 요법제 및 덜 빈번하게, 예컨대 주 1회, 2주에 한번 또는 3주에 한번 투여되는 HPV 백신으로 투여될 때 특히 유용하다.

일부 구현예에서, HPV 백신은 화학 요법제의 투여 전에 투여되는 한편, 다른 구현예에서, HPV 백신은 화학 요법제의 투여 후에 투여된다. 또 다른 구현예에서, HPV 백신은 화학 요법제와 함께 투여된다.

일부 구현예에서, 병용 요법에서 치료제 중 적어도 하나는, 제제가 동일한 암의 치료를 위하여 단일요법으로 사용될 때 통상적으로 사용되는 동일한 투여 요법(투여량, 빈도 및 치료 기간)을 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 환자는 병용 요법에서 치료제 중 적어도 하나를 제제가 단일요법으로 사용될 때보다 더 적은 총량으로 예를 들어 더 적은 투여량, 덜 빈번한 투여 및/또는 더 짧은 치료 기간으로 투여 받는다.

본 발명의 병용 요법에서 각각의 치료제는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소, 및 경피 경로의 투여를 포함하는 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.

본 발명의 병용 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 수술 후에 사용될 수 있고, 방사선 치료 전, 방사선 치료 동안 또는 치료 이후에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법은 생물 요법제 또는 화학 요법제로 이전에 치료되지 않은 환자, 즉 미치료 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 생물 요법제 또는 화학 요법제를 이용한 이전의 치료 후 지속된 반응을 달성하는 데 실패한 환자, 즉 치료 경험이 있는 환자에게 투여된다.

본 발명의 병용 요법은 통상적으로 촉진, 육안 관찰에 의해 또는 당 기술분야에 널리 알려진 영상 기술, 예컨대 MRI, 초음파 또는 CAT 스캔에 의해 발견될 정도로 충분히 큰 종양을 치료하기 위하여 사용된다.

임의의 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신은 암 또는 HPV-관련 병변에 직접 투여하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법의 이러한 구현예는 정제된 불활성 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질을 포함하는 백신, 예컨대 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신인 상업적으로 이용 가능한 GARDASIL^®, 또는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신인 GARDASIL^® 9, 또는 HPV 2가(타입 16 및 18) 재조합 백신인 CERVARIX^®를 병변에 또는 그 주위에 직접 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 방법의 이러한 구현예에 따른 유용한 백신은, 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질, 예컨대 초기 항원인 E6 또는 E7을 포함하거나, 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질, 예컨대 초기 항원인 E6 또는 E7을 배제하거나 이를 불포함할 수 있다. 백신은 환자가 면역화되지 않았거나 이전에 HPV 백신으로 면역화되었던 것에 관계없이, 모든 연령대의 환자에서 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변을 치료하기 위해 투여될 수 있다.

백신은 환자의 병변 또는 종양내로 또는 그 주위에 직접 또는 국소 투여되어, 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변의 재발의 발생률을 감소시킬 수 있다.

또 다른 구현예에서, 백신은 26세 이하의 환자(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년 또는 청년), 또는 대안적으로 27세 이상의 성인 환자에서 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변을 치료하거나, 이의 재발의 발생률을 감소시키기 위해 투여될 수 있다.

더욱 구체적으로는, 본 발명의 바람직한 하나의 구현예는 환자의 암 종양 또는 비암성 종양 또는 병변의 치료 방법을 포함하며, 상기 방법은 병변, 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변에 HPV 재조합 백신의 1회 투여량을 직접 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 상기 방법은 이하의 선택적인 단계들을 포함할 수 있다:

i. 제1 투여를 한 지 약 1개월 내지 약 3개월 후에 HPV 백신의 제2 투여량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비-암 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계;

ii. 제1 투여량을 투여한 지 약 5개월 내지 약 7개월 후에 HPV 백신의 후속 투여량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비-암 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계; 또는

iii. 제1 투여를 한 지 약 1개월 내지 약 3개월 후에 HPV 백신의 제2 투여량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비-암 HPV-관련 병변에 직접 투여하고, 제1 투여량을 투여한 지 약 5개월 내지 약 7개월 후에 HPV 백신의 후속 투여량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비-암 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계.

의료 종사자들은, 백신의 후속 투여 시점에 대한 언급이 대략적인 것이며, 수일 또는 심지어 수주까지 가변될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 가변성은 계획된 투여에 대한 환자의 순응(compliance) 또는 불순응(non-compliance), 및 의료적 이유로 (더 강력한 치료를 위해) 후속 투여를 앞당기거나 늦추도록 결정할 수 있는 치료 의사의 임상적 관찰로부터 기인할 수 있다. 그러나 일반적으로, 효과적인 결과는 제2 투여량이 제1 투여의 약 2개월 이후에 투여되고, 제3 투여량이 상기 제1 투여의 약 6개월 이후에 투여되는 투여 일정을 따름으로써 달성될 수 있다. 추가적인 (제4, 또는 제5) 투여량은 의사가 후속 투여로 환자에게 편익을 제공한다고 간주하는 경우에 투여될 수 있다.

투여량 요법(본원에서 또한 투여 요법으로 칭해짐)의 선택은 개체의 혈청 또는 조직 회전율(turnover rate), 증상 수준, 개체의 면역원성 및 치료될 개체에서 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성을 포함하는 몇 가지 인자에 따라 달라진다. 바람직하게는, 투여량 요법은 부작용의 허용 가능한 수준과 일치하는 환자에게 전달되는 치료제의 양을 최대화시킨다. 따라서, 투여량 및 투여 빈도는 부분적으로 특정 치료제, 치료될 암의 중증도 및 환자 특성에 따라 달라진다. 항체, 시토카인 및 소분자의 적절한 투여량의 선택의 지침이 이용가능하다. 예를 들어, 문헌[Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK]; 문헌[Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY]; 문헌[Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY]; 문헌[Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608]; 문헌[Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341 : 1966-1973]; 문헌[Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792]; 문헌[Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619]; 문헌[Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32]; 문헌[Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343 : 1594-1602]; 문헌[Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed)]; 문헌[Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투여량 요법의 결정은, 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 당 기술 분야에 알려진 또는 의심되는 또는 치료에 영향을 미칠 것으로 예상되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있고, 예를 들어 환자의 병력(예를 들어, 이전의 치료), 치료될 암의 유형 및 단계, 그리고 병용 요법에서 하나 이상의 치료제에 대한 반응의 바이오마커(biomarker)에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 HPV 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질은 지속 주입에 의해 또는 예를 들어 매일, 하루 걸러, 주 3회, 또는 매주 1회, 2주간, 3주간, 매월, 2개월마다 등의 간격의 투여에 의해 투여될 수 있다. 총 주간 투여량은 일반적으로 적어도 0.05 ㎍/kg, 0.2 ㎍/kg, 0.5 ㎍/kg, 1 ㎍/kg, 10 ㎍/kg, 100 ㎍/kg, 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg(체중) 이상이다. 예를 들어, 문헌[Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434]; 문헌[Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698]; 문헌[Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456]; 문헌[Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144]을 참조한다.

일부 구현예에서, 투여 요법은 HPV 백신을 치료 기간 전체에 걸쳐 약 14일(±2일) 또는 약 21일(±2일) 또는 약 30일(±2일) 또는 약 1주(±2일), 2주(±2일), 3주(±2일) 또는 4주(±2일)의 간격으로 1, 2, 3, 5 또는 10 mg/kg의 투여량으로 투여하는 것을 포함할 것이다.

다른 구현예에서, 투여 요법은 HPV 백신을 환자 내 투여량 증가와 함께 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 투여량 증가 구현예에서, 투여 사이 간격은 예를 들어 제1 투여와 제2 투여 사이에 약 30일(±2일), 제2 투여와 제3 투여 사이에 약 14일(±2일)로 계속해서 짧아질 것이다. 특정 구현예에서, 제2 투여 후 투여를 위하여 투여 간격은 약 14일(±2일)일 것이다. 본 발명의 방법에 따른 직접 또는 국소 투여 각각에 대한 통상적인 총 투여량은 약 0.5 ㎖의 백신, 예를 들어 상업적으로 이용 가능한 백신이다. 각각 0.5 ㎖ 투여량이 예를 들어 병변내 주사에 의해 전체 0.5 ㎖의 1회 분으로서 투여될 수 있거나, 병변, 병변 주위의 부분 또는 둘 다에 복수의 0.1 내지 0.2 ㎖ 부분 투여로서 분할 투여량으로 투여될 수 있다.

특정 구현예에 따라, HPV 백신의 다중 투여량이 소정 시간에 걸쳐 대상체에 투여될 수 있다. 방법은 HPV 백신의 다중 투여량을 대상체에게 예를 들어 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 "순차적으로 투여"는 HPV 백신의 각각의 투여량이 대상체에게 상이한 시점, 예를 들어 미리 정해진 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날에 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 환자에게 HPV 백신의 단일 초기 투여량, 그 다음 HPV 백신의 하나 이상의 제2 투여량, 및 선택적으로 그 다음 HPV 백신의 하나 이상의 제3 투여량을 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.

용어 "초기 투여량", "제2 투여량" 및 "제3 투여량"은 HPV 백신의 투여의 시간 순서를 의미한다. 따라서, "초기 투여량"은 치료 요법의 개시 시 투여되는 투여량(또한 "기준 투여량"으로 칭해짐)이고; "제2 투여량"은 초기 투여량 후에 투여되는 투여량이고; "제3 투여량"은 제2 투여량 후에 투여되는 투여량이다. 초기, 제2 및 제3 투여량은 모두 동일한 양의 HPV 백신(예를 들어, 1종 이상의 HPV 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질)을 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 면에서 서로 상이할 것이다. 그러나, 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 투여량에 함유된 HPV 백신(예를 들어, 1종 이상의 HPV 바이러스 또는 바이러스-유사 단백질)의 양은 치료 기간 동안 서로 상이할 것이다(예를 들어, 적절하게 위아래로 조정됨).

일 예시적인 구현예에서, 각각의 제2 및/또는 제3 투여량은 바로 선행 투여 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 또는 그 이상)주 후에 투여된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 각각의 제2 및/또는 제3 투여량은 바로 선행 투여 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 또는 그 이상)개월 후에 투여된다. 본원에서 사용된 구 "바로 선행 투여"는 다중 투여 순서에서 개재된 투여가 없는 순서로 바로 다음 투여량의 투여 전에 환자에게 투여되는 HPV 백신의 투여를 의미한다.

이러한 방법은 환자에게 HPV 백신의 임의의 수의 제2 및/또는 제3 투여량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단지 단일 제2 투여량이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 이상)의 제2 투여량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단지 단일 제3 투여량이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 이상)의 제3 투여량이 환자에게 투여된다.

다중 제2 투여량을 포함하는 구현예에서, 각각의 제2 투여량은 다른 제2 투여량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 제2 투여량은 바로 선행 투여 후 1 내지 3개월 후에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 제3 투여량을 포함하는 구현예에서, 각각의 제3 투여량은 다른 제3 투여량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 제3 투여량은 바로 선행 투여 후 1 내지 3개월 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 및/또는 제3 투여량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 기간에 걸쳐 다양할 수 있다. 또한 투여 빈도는 임상 시험 후 개별 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 기간 동안 조정될 수 있다.

특정 구현예에서, 초기 투여량(예를 들어, "부하량(loading dose)")은 제2 및 제3 투여량 중 어느 하나 또는 둘 다보다 더 높다. 예를 들어, 초기 투여량은 제2 투여량보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배 또는 그 이상 더 많은 부하량일 수 있다.

치료를 위한 상기 직접 또는 국소 투여 방법은, 환자의 피부암, 특히 평편상피세포 암종을 치료하는 데 효과적일 수 있는데, 여기서 피부암 병변은 백신을 3회 투여한 후 크기가 감소되거나 제거된다.

본 발명에 따른 직접 또는 국소 투여 치료 방법은 또한 환자에서 피부암을 포함하는 암의 재발의 발생률을 감소시킬 수 있다.

직접 또는 국소 투여 방법은 또한 HPV 감염 관련 여부와 관계없이 양성 종양, 또는 HPV-관련되지만 비암성인 병변, 예컨대 생식기 사마귀를 포함하는 사마귀, 예를 들어 심상성 사마귀 또는 첨형 콘딜로마의 크기를 감소시키거나, 이들을 제거하는 데에 효과적일 수 있다.

직접 또는 국소 투여 방법은 또한 HPV 감염과의 관련 여부와 관계없이 양성 종양, 또는 HPV-관련되지만 비암성인 병변, 예컨대 생식기 사마귀를 포함하는 사마귀, 예를 들어 심상성 사마귀 또는 첨형 콘딜로마의 재발의 발생률을 감소시키는 데에 효과적일 수 있다.

본 발명의 추가적인 예상치 못한 결과는 HPV 2가(타입 16 및 18) 재조합 백신, HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신, 또는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신을 1회 이상의 주사에 의해 직접 또는 국소 투여한 후에, 피부암, 특히 평편상피세포 암종을 제거하거나, 이의 크기 또는 재발의 발생률을 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 직접 또는 국소 투여에 의한 치료 방법의 추가적인 예상치 못한 결과는, HPV 감염과 관련 없는 피부 병변, 예를 들어 기저세포 암종 및 흑색종의 크기를 감소시키거나, 이를 제거하거나, 또는 재발의 발생률을 감소시키는 방법을 추가로 포함한다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 직접 또는 국소 투여 방법은 추가적이거나 기타의 면역자극제 또는 애쥬번트의 투여 없이 수행된다.

특정 구현예에서, 본 방법은 백신의 투여와 함께, 백신의 투여 동안 또는 투여 이후에 추가의 또는 다른 면역조절제, 예를 들어 면역자극제 또는 애쥬번트를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법의 일부분으로서 유용한 면역조절제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

1) 비타민 D 및 그의 유사체;

2) 시롤리무스;

3) 인터페론 및 그의 유사체;

4) 비타민 A 및 그의 유사체, 예를 들어 소리아테인(레티노이드)

5) 이미퀴모드;

6) 이게놀 메부테이트; 및

7) T4 엔도뉴클레아제

8) 항대사제, 예를 들어 5 플루오로우라실, 메토트렉세이트

9) 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 디클로페낙.

이러한 제제는 본원에 기재된 바와 같은 HPV 백신과 조합하여 국소적으로 또는 전신적으로, 또는 그와 동시에 제공되어 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 종양(피부, 폐 등)을 갖는 이전에 HPV 면역화된 환자에서, 인터페론 및 HPV 항원 백신의 조합이 국소적으로 제공될 수 있다. 인터페론은 동시에 전신적으로 제공되거나, 제공되지 않을 수 있다. 이러한 투여는 인터페론과 관련된 전신적인 부작용없이 종양 또는 다른 병변의 국소 파괴를 향상시킬 수 있다.

국소 적용은 주사에 의해 야기되는 감염 위험성의 제거를 포함하는 몇 가지 이유로 이로울 수 있지만, 전암성(광선 각화증)뿐만 아니라 악성 종양을 치료하기 위하여 대면적에 걸쳐 광범위하게 적용함으로써 유리할 수 있다. 또한, 국소 투여는 색소 불규칙함의 외관, 다형피부증 및 스케일링을 감소시켜 피부의 미용 향상을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 피부암 병변, 예를 들어 SCC, BCC 또는 흑색종 종양 또는 병변을 포함하는 암 종양 또는 병변의 성장 또는 크기를 감소시키거나 완화시키기 위한 비용-효율적이고 안전하며 효과 좋고 편리한 치료를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 피부암 병변을 치유하기 위한 비용-효율적이고 효과 좋고 편리한 치료를 제공하는 것이고, 본 발명의 또 다른 목적은 피부암 병변을 포함하는 암의 재발의 발생률을 감소시키기 위한, 비용-효율적이고 효과 좋고 편리한 방법을 제공하는 것이다.

피부암을 치료하거나 재발의 발생률을 감소시키는 본 방법은, HPV 백신을 1회 이상의 투여량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 제1 투여량을 환자에게 투여하는 단계, 그로부터 대략 2개월 후에 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 제2 투여량을 환자에게 투여하는 단계, 및 제2 투여의 대략 4개월 후에 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 제3 투여량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 각각의 투여량은 0.5 ㎖이다.

본 방법은 예방 백신이라기보다는 치료제로서, 또는 예방 백신으로서 이의 용도에 더하여 치료제로서 사용적으로 이용 가능한 HPV 2가(타입 16 및 18) 재조합 백신, HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 백신 또는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신을 사용하여 수행될 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.

예방 백신은 인유두종 바이러스(HPV)와 같은 작용제에 노출되거나 감염되기 전에 투여되는 백신 조성물로 이해된다. HPV 감염 및 관련 암에 대한 보호 또는 이들의 예방용 예방 백신은 상업적으로 이용 가능하며, 따라서 안전하다고 알려졌다. GARDASIL^®은 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신이고, GARDASIL^®9는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신으로, 현재 미국에서 Merck & Co., Inc.(미국 NJ08889 화이트하우스 스테이션 소재)에 의해 예방 백신으로 판매 중이다. CERVARIX^®는 GlaxoSmithKline(영국 브렌트퍼드 소재)에서 입수할 수 있는 HPV 2가(타입 16 및 18) 재조합 백신이다.

상업적으로 이용 가능한 백신을 사용함으로써, 의사 또는 의료 종사자가 백신에 쉽게 접근할 수 있다. 나아가, 본 방법에 따른 HPV 2가(타입 16 및 18) 재조합 백신, HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신 또는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신의 사용은, 2차 또는 추가적인 면역자극제 또는 애쥬번트를 요구하지 않는다. 이들 상업적으로 이용 가능한 HPV 2가(타입 16 및 18), HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 또는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신은 숙주-세포 및/또는 비-L1 바이러스 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질, 예를 들어 항원 E6 또는 E7를 포함하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않는다.

유리하게도, HPV 감염과 관련된 피부암, 또는 HPV 감염과 관련되지 않는 피부암을 포함하여, 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 피부 병변을 치료하여 얻은 예기치 않은 결과는, 본원에 기술된 바와 같이 본 방법을 사용하여 달성될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예는 기재된 바와 같은 치료 방법을 수행하기 위한 조성물을 포함한다. 백신 및 추가된 성분(예를 들어, 활성 제약 성분, 부형제 또는 희석제 중 하나 이상)을 포함하는 조성물이 또한 본 발명의 일부분으로서 포함된다. 본 발명의 조성물에서, HPV 백신은 환자에게 투여하기 위한 1종 이상의 추가의 활성 제약 성분과 함께 제제화될 수 있다. 추가의 활성 제약 성분은 백신의 효과를 조절하기 위한 1종 이상의 면역조절제 또는 주사 동안 환자의 불편함을 감소시키기 위한 1종 이상의 국소 마취제, 예를 들어 리도카인(에피네프린과 함께 또는 에피네프린 없이)일 수 있다.

본 발명의 조성물의 하나의 구현예는 1종 이상의 면역조절제와 함께 제제화된 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신을 포함한다. 1종 이상의 면역조절제는

1) 비타민 D 및 그의 유사체;

2) 시롤리무스;

3) 인터페론 및 그의 유사체;

5) 이미퀴모드;

6) 이게놀 메부테이트; 및

7) T4 엔도뉴클레아제

8) 항대사제, 예를 들어 5 플루오로우라실, 메토트렉세이트

9) 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 디클로페낙

으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

HPV 백신 및 적어도 1종의 면역조절제를 포함하는 조성물은 유리하게는 HPV 백신의 항암 치료 작용의 향상된 효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물의 하나의 구현예는 1종 이상의 국소 마취제와 함께 제제화된 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신을 포함한다. 1종 이상의 국소 마취제는 에스테르 국소 마취제, 즉 프로카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인 및 테트라카인, 또는 아미드 국소 마취제, 즉 리도카인, 아르티카인, 부피바카인, 신코카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물의 한 예는 0.5 ㎖의 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신 및 0.5 ㎖의 상업적으로 이용 가능한 리도카인 용액의 1:1(v/v) 비율 혼합물(예를 들어, 0.5%(w/v), 1%(w/v) 또는 2%(w/v))을 포함한다. 조성물은 철저히 혼합되고, 치료를 위하여 환자에게 주사될 수 있다. 당 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 1:10(v/v) 백신:마취제 용액 내지 10:1(v/v) 백신:마취제 용액 범위의 비율이 사용될 수 있다.

또한, HPV 백신은 환자에게 투여하기 위하여 1종 이상의 부형제 또는 희석제와 함께 제제화될 수 있다. 부형제 및 희석제는 크림, 완화제, 젤, 로션, 고약 등을 제조하기 위한 기제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 국소 제제의 제제화에 유용한 1종 이상의 통상적인 제약학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있고, 선택적으로 침투 증강제, 방부제, 방출-제어제, 가용화제, 안정화제, 증점제 또는 희석제 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 유용한 백신을 포함하는 국소 조성물은 제약 기술분야에서 통상적으로 알려진 바와 같이 제제화될 수 있고, 1종 이상의 추가의 성분 또는 부형제, 예컨대 유기 또는 무기 용매(수성 또는 비수성), 안정화제, 침투 증강제, 완충제, 겔화제, 중합제, 윤활제, 글리단트, 크림, 왁스, 현탁화제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 제제는 침투 증강제, 예컨대 DMSO를 더 포함할 수 있다. 제제는 국소 용액, 로션 또는 셰이크 로션, 연고, 크림, 젤, 폼, 경피 패치, 바이오프리퀀시 칩(biofrequency chip), 분말, 고체, 스펀지, 테이프, 페이스트, 팅크, 미셀 또는 리포솜 등으로서 제공될 수 있다.

실시예

실시예 1 - 피부암

다음의 차트들은 편평상피세포 암종(SCC)뿐만 아니라 기저-세포 암종을 포함하는 피부암의 비교적 빈번한 재발률을 경험한 3명의 환자에서 수행된 본 치료 방법으로부터 얻은 결과를 제공한다.

이하에 제시된 데이터는 본원에 기술된 치료 방법을 실시하기 전과 실시한 후의 시기 동안, 매월 피부암이 명확히 재발하는 평균 횟수를 나타낸 것이다.

A. 환자 1

환자 1은 0.5 ㎖의 제1 투여량, 2개월 후 0.5 ㎖의 제2 투여량, 및 상기 제2 투여의 4개월 후 0.5 ㎖의 제3 투여량을 포함하는 3회의 0.5 ㎖ 투여량을 투여받았다. HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 제3 투여량을 투여한 지 3개월 후에 실시한 후속 조사에서, 환자 1은 3개월의 기간 동안 SCC 및 BCC를 모두 포함하여, 피부암이 전혀 재발하지 않았다. 상기 치료 방법의 개시 전에, 환자 1은 일생 동안 피부암의 명확한 재발이 300회 이상이었다.

환자 1

B. 환자 2

환자 2는 0.5 ㎖의 제1 투여량, 2개월 후 0.5 ㎖의 제2 투여량, 및 상기 제2 투여의 4개월 후 0.5 ㎖의 제3 투여량을 포함하는, HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 3회의 0.5 ㎖ 투여량을 투여받았다.

환자 2

C. 환자 3

환자 3은 0.5 ㎖의 제1 투여량, 2개월 후 0.5 ㎖의 제2 투여량, 및 상기 제2 투여의 8개월 후 0.5 ㎖의 제3 투여량을 포함하는, HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신의 3회의 0.5 ㎖ 투여량을 투여받았다.

환자 3

하나의 그룹으로서, HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신을 사용하는 치료 방법을 겪은 환자들 각각은, 피부암 재발 횟수에서의 현저한 감소, 뿐만 아니라 스케일링(scaling)이 감소하고 일반적인 피부 탄력이 증가하여 피부의 질감 및 외견이 개선된 것을 경험하였다.

일반적으로, 본원에 기술된 치료 방법은 피부암을 생성하는 비정상 피부 세포의 발생 경향을 감소시키기 위하여, 피부 세포에서 환자의 면역 감시를 효과적으로 증가, 즉 부스팅시키는 역할을 한다. 본 발명의 방법은 SCC의 치료 및 재발 방지, 그리고 BCC의 재발을 현저히 감소시키는 것을 보여주었다. 또한, 상기 치료 방법의 결과로서 면역 감시의 증가는 악성 흑색종의 발생률을 부수적으로 감소시킬 수도 있다.

하나의 구현예에서, 피부암의 재발의 발생률을 소멸 또는 감소시키기 위한 치료 방법은, 주사 형태로 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신을 직접 암조직, 또는 암조직을 바로 둘러싼 조직의 영역에 투여하는 단계를 포함한다.

실시예 2 - 유방암

유방암 병력이 없고, 가족력이 없고, 위험 인자를 갖지 않는 이전에 HPV-백신 접종을 한 32세 여성이 전이성 유방암을 진단받았다. 그녀의 주 종양은 초음파에 의해 직경이 약 4.1 센티미터인 것으로 측정되었다. 이러한 전이성 종양은 약 12주 후에 크기가 두 배가 될 수 있다.

환자의 충분한 사전 동의 및 주지 하에, 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신의 표준 초기 투여량(약 0.5 ㎖)으로 종양에 직접 주사하였다. 식염수 및 리도카인으로 약 3 ㎖로 희석된 제2 투여량 0.5 ㎖를 제1 주사 후 약 2주 후에 종양에 직접 투여하였다. 이때, 주사할 종양을 찾기가 더 어려웠으며, 크기가 감소된 것으로 생각되었다.

후속 초음파는 최근에 종양이 직경 약 2.7 센티미터로 크기가 감소되었다는 것을 보여주었으며, 이는 직경의 대략 35%의 감소 및 종양 체적의 75% 감소에 상응하였다(구에 대한 체적은 4/3 pi × 반경의 세제곱으로 계산됨).

크기가 두 배가 될 것이라는 예상에 따르면, 종양은 약 4.6 센티미터의 종양 직경까지 약 40% 증가했어야만 한다.

실시예 3 - 전이성 기저편평세포 암종

다리에 전이성 기저편평세포 암종을 갖는 99세 여성이 참여하였다. 전이성 기저편평세포 암종은, 그녀가 완화 치료를 위해 피부과로 보내질 정도로 충분히 심각하였고, 암의 추가 확산을 방지하기 위하여 사지 절단 외에 다른 선택은 없었다.

통상적인 투여량(약 0.5 ㎖)의 상업적으로 이용 가능한 HPV 백신의 단일 주사를 환자에게 근육내(전신적으로) 투여하였다. HPV 백신의 추가의 표준 투여량을 2개 이상의 더 큰 병변 부위 각각에 주사하였다.

HPV 백신으로 치료한 지 4주 이내에, 병변은 실질적으로 시각적으로 개선되었고, 암은 다리 상에 더 이상 확산되지 않았다. 환자는 현재 병변의 추가 또는 크기 증가로부터 차도가 있다.

실시예 4 - 음경암

다양한 국소적 방법 및 외과적 방법을 이용한 치료에 저항하는 음경의 편평상피세포 암종의 2년 병력을 가진 45세 HIV-양성 남성을 라벨의 지시사항에 따라 3개의 동일한 투여량의 GARDASIL^®로 근육내로 치료하였다.

4일 이내에 환자의 통증은 10-평가 척도에 대해 9 내지 10의 통증 평가 척도에서 0으로 몇 주의 과정에 걸쳐 줄어들기 시작하였다.

공초점 현미경 관찰을 이용한 최근의 시험은 악성 종양의 증거를 나타내지 않았다. 공초점 사진술을 사용하여 생검을 필요로 하지 않고 피부 상 암을 발견할 수 있다.

실시예 5 - 침습 편평상피세포 암종

신장 세포 암종의 병력 및 화학요법의 이력을 갖는 노인의 하지 상 침습성의 급격하게 성장하는 재발성 편평상피세포 암종을 에피네프린을 갖는 리도카인 1%와 혼합된 GARDASIL^®의 2개의 병변내 주사로 치료하였다.

환자는 이전에 GARDASIL^®을 근육내 접종한 적이 있었다.

이 종양은 악성 종양의 추가의 증거 없이, 제1 치료 바로 뒤에 완전히 퇴행하고 원상태로 돌아갔다.

실시예 6 - 전립선 암

전립선 암 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료하는 것을 포함하였고, 또한 전립선에 직접 주사하는 것을 포함할 수 있다.

실시예 7 - 다형성 교모세포종

다형성 교모세포종 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료한 후, 다형성 교모세포종의 종양으로 직접 주사하는 것을 포함하였다.

실시예 8 - 자궁경부 암

자궁경부 암 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료하는 것을 포함하였고, 또한 자궁경부에 직접 주사하는 것을 포함할 수 있다.

실시예 9 - 항문암

항문암 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료하는 것을 포함하였고, 또한 항문에 직접 주사 또는 국소 적용하는 것을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법에 따른 암 또는 종양의 치료에서 다른 HPV 백신의 사용은 충분히 고려되며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명은 이의 몇 가지 바람직하고 실질적인 구현예에 따라 제시되기는 하였지만, 본 개시로부터 벗어나는 것은 본 발명의 사상 및 범주 내에서 충분히 고려될 수 있음이 인정된다.

Claims

피부암, 양성 또는 암 종양, 또는 인유두종 바이러스(HPV)-관련 병변(lesion)을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
a) 환자에게 숙주-세포 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 또는 이의 분해 산물(degradant product)을 포함하지 않은 HPV 백신의 제1 투여량을 투여하는 단계;
b) 제1 투여를 한 지 약 1개월 내지 약 3개월 후에, 환자에게 HPV 백신의 제2 투여량을 투여하는 단계; 및
c) 선택적으로, 제1 투여를 한 지 약 5개월 내지 약 7개월 후에, 환자에게 HPV 백신의 제3 투여량을 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, HPV 백신의 제2 투여량은 제1 투여량을 투여한 지 약 2개월 후에 투여되며, 선택적인 HPV 백신의 제3 투여량은 제1 투여량을 투여한 지 약 6개월 후에 투여되는 것인, 방법.
제1항에 있어서, HPV 백신은 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 4가(타입 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신, 및 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 다가(타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58) 재조합 백신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 백신이 숙주-세포 초기 항원인 E6 또는 E7을 실질적으로 포함하지 않는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 면역조절제 또는 애쥬번트를 환자에게 투여하는 것을 포함하지 않거나 배제하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 피부암, 양성 또는 암 종양, 또는 HPV-관련 병변이 실질적으로 크기가 감소되거나 제거되는 것인, 방법.
제1항에 있어서, HPV 백신의 각각의 투여량이 0.5 ㎖인, 방법.
제1항에 있어서, 암 또는 HPV-관련 병변이 편평상피세포 암종, 기저세포 암종, 흑색종, 샘 종양, 아데노마, 심상성 사마귀 및 첨형 콘딜로마(condyloma accuminata)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
제1항에 있어서, 환자가 27세 이상이거나, 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 것인, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 HPV 백신의 제1 투여량을 투여하기 전에, 피부암의 양성 진단, 양성 또는 암 종양의 진단, 또는 HPV 감염의 진단을 확립하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이
a) HPV 백신의 1회 투여량을 종양 또는 피부암 병변에 또는 종양 또는 피부암 병변을 바로 둘러싼 영역에 직접 투여하는 단계
를 포함하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 종양, 피부암 병변, 또는 HPV-관련 병변의 재발의 발생률이 감소되는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 백신이 주사에 의해 투여되는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 방법이 면역조절제 또는 애쥬번트를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 방법이 면역조절제 또는 애쥬번트를 환자에게 투여하는 것을 포함하지 않거나 배제하는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 면역자극제 또는 애쥬번트를 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함하지 않거나 배제하는 것인, 방법.
적어도 하나의 정제된 바이러스 L1 단백질 또는 그의 단편;
제2 활성 제약 성분; 및
제약학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 제약 조성물.
제17항에 있어서, 제2 활성 제약 성분이 국소 마취제인, 제약 조성물.
제18항에 있어서, 국소 마취제가 프로카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인 및 테트라카인, 리도카인, 아르티카인, 부피바카인, 신코카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제약 조성물.
제18항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인인, 제약 조성물.
제17항에 있어서, 제2 활성 제약 성분이 비타민 D, 비타민 D 유사체, 비타민 A, 비타민 A 유사체, 시롤리무스, 인터페론, 인터페론 유사체, 이미퀴모드, 이게놀 메부테이트, T4 엔도뉴클레아제, 항대사물질 및 시클로옥시게나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조절제인, 제약 조성물.
제21항에 있어서, 항대사물질이 5-플루오로우라실 또는 메토트렉세이트인, 제약 조성물.
제21항에 있어서, 시클로옥시게나제 억제제가 디클로페낙인, 제약 조성물.
제17항에 있어서, 주사 가능한 형태인, 제약 조성물.
제17항에 있어서, 국소 형태인, 제약 조성물.
제17항에 있어서, 적어도 하나의 정제된 바이러스 L1 단백질 또는 그의 단편이 인유두종 바이러스(HPV) L1 단백질 또는 그의 단편인, 제약 조성물.
제26항에 있어서, HPV 타입 6, 11, 16 및 18 각각으로부터 정제된 바이러스 L1 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 것인, 제약 조성물.
제26항에 있어서, HPV 타입 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58 각각으로부터 정제된 바이러스 L1 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 것인, 제약 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 정제된 바이러스 L1 단백질 또는 그의 단편이 바이러스-유사 입자(VLP)에 존재하는 것인, 제약 조성물.
a) 비-L1 바이러스 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 또는 이의 분해 산물(degradant product)을 포함하지 않는 HPV 백신의 제1 투여량을 환자에게 투여하는 단계;
b) 제1 투여를 한 지 약 1개월 내지 약 3개월 후에 HPV 백신의 제2 투여량을 환자에게 투여하는 단계; 및
c) 선택적으로, 제1 투여를 한 지 약 5개월 내지 약 7개월 후에 HPV 백신의 제3 투여량을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는, 피부암, 양성 또는 암 종양, 또는 인유두종 바이러스(HPV)-관련 병변을 갖는 환자의 치료 방법.