JP2023546073A - 第1の治療有効成分としてのワクチンを、第2の有効成分と組み合わせて使用する、癌を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
第1の活性治療剤として1つ以上の用量のHPV組み換えワクチンを、同時に投与される第2の活性治療剤と組み合わせて、或いは、固定用量配合剤組成物として、患者に投与することによる、皮膚癌、特に、扁平上皮細胞癌(SCC)及び基底細胞癌を含む、癌、良性腫瘍、又はHPV関連病変を治療するか又はその再発率を低下させるための方法。
Description
本発明は、皮膚癌又は悪性腫瘍を含む癌を治療すること、より特定的に、第1の活性治療剤として従来のヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンなどのワクチンを、同時に投与される第2の活性治療剤と組み合わせて投与することによる、或いは、固定用量配合剤(fixed-dose combination)組成物として第2の活性治療剤と組み合わせて投与することによる、癌又は腫瘍の治療のため、又はその発生若しくは再発を低下させるための組成物及び方法に関する。
皮膚癌は、3つの主なタイプ、すなわち、基底細胞癌(BCC)、扁平上皮細胞癌(SCC)及び黒色腫からなる。皮膚癌は、世界中で最も一般的な形態の癌である。当然ながら、これらのタイプの皮膚癌を治療する、おそらく治癒するための有効な方法を探求する進行中の研究が長年にわたって行われている。
ヒトパピローマウイルス(HPV)が、あるタイプの皮膚癌、特に、扁平上皮細胞癌(SCC)の発生に関連していることが一般に認められている。HPVは、ヒトのあるタイプの組織を感染させ得るDNAウイルスである。HPVの30以上のサブタイプがあり、HPV16及びHPV18を含む、これらのサブタイプのいくつかは、子宮頸癌に関連するとされている。HPVは、基底細胞癌(BCC)若しくは黒色腫の原因であるか又はそれに関連することは知られていない。基底細胞癌(BCC)及び黒色腫は、HPV感染に関連しないか又はそれとは無関係であると一般に認められている。
女性の子宮頸癌及びHPV感染に起因する若しくはそれに関連する他の疾患を予防するワクチンが、開発され、予防することが示されている。GARDASIL(登録商標)は、HPV(6、11、16、及び18型)に対する活性を有する市販のワクチンである。
GARDASIL(登録商標)9は、HPV(16、18、31、33、45、52、及び58型)の予防用に販売されている別の市販のワクチンである。GARDASIL(登録商標)は、9~26歳の少女及び少年における使用に適用され;GARDASIL(登録商標)9はまた、9~26歳の少女、及び9~15歳の少年における使用に適用される。
HPVのサブタイプ、特に、HPV16及びHPV18を治療するための他のワクチンも製造されている。GARDASIL(登録商標)並びに特定のHPV感染及び関連する癌を予防するために予防的に投与される他の公知のワクチンは、本明細書において「予防ワクチン」と呼ばれる。これらの予防ワクチンは、典型的に、全身作用のために投与され、子宮頸部などの任意の特定の標的から離れて、患者の皮下又は筋肉内(例えば、三角筋)に注射される。さらに、それらは、HPVの曝露の前に有効であることが一般に認められており、HPVへの曝露、又はHPVによる感染後の治療に有効であることは一般的に知られていない。
他の予防ワクチンとしては、例えば、HPVの特定のL1タンパク質(GARDASIL(登録商標)のように)、及びさらなるHPV特異的成分を含む、中国特許出願第101890160号明細書(CN’160)に記載される改良されたワクチン組成物が挙げられる。HPV16及び18型タンパク質を含む予防ワクチンはまた、米国特許出願公開第2005/0287161号明細書に記載されるように、他のHPV型に対する干渉効果(cross-protection)を提供することが示唆されている。
治療に使用されるワクチン(本明細書において「治療ワクチン」と呼ばれる)が記載されている。しかしながら、これらの治療ワクチンは、GARDASIL(登録商標)などの市販の予防ワクチンを含むHPV L1タンパク質などの2種以上のウイルス特異的成分を必要とすることが、当該技術分野において理解される。
米国特許出願公開第2007/0218074号明細書は、HPV感染細胞からの宿主細胞ペプチドを含むワクチン組成物の使用を記載している。宿主細胞ペプチド、例えば、HPVに感染した細胞の表面に存在する早期抗原、E6又はE7は、宿主細胞タンパク質の断片である。特定の癌型を治療するのに使用されるワクチンにおけるポリペプチドE6又はE7の重要性が、Development of HPV vaccines for HPV-associated head and neck squamous cell Carcinoma,Devaraj,et al.,Crit Rev Oral Biol Med.2003;14(5):345-62に記載されている。宿主細胞タンパク質(BAX)を含む別のワクチンが、米国特許第8,399,610号明細書に記載されている。
HPV-16ペプチドと組み合わせた他の又はさらなる抗原を含むさらに別のワクチン組成物は、Trojan抗原をさらに必要とする、米国特許出願公開第2011//0070252号明細書に記載されるワクチン組成物である。
米国特許出願公開第2011/0110979号明細書(US‘979)及び米国特許出願公開第2012/0288538号明細書(US‘538)は、E6又はE7ポリペプチド(HPVに感染した宿主細胞からのペプチド断片)を含むHPVワクチンの治療的使用を開示している。US‘538は、E6及びE7が、HPV感染細胞への形質転換を誘導するのに重要であることを記載しており、E6又はE7を含まないワクチン組成物が、E6又はE7を有さない細胞、すなわち、HPVに感染していないBCCなどの細胞において機能することが予想されないことを記載している。US’979公報に記載される方法は、免疫刺激剤又はアジュバントをさらに必要とする。
US‘979及びUS‘538公報は、SCC又は上皮SCCなどの皮膚癌に対する治療ワクチンの使用を記載しているが、それらは、おそらく、BCC及び黒色腫がHPV感染に関連していないという理解に基づいて、BCC又は黒色腫などの他の皮膚癌に対するワクチンの使用を記載していない。
新たな免疫療法薬が、多くの癌に対して飛躍的進歩をもたらしたが、時間と共にいくつかの不具合があった。新たな薬物の中には、CAR T細胞及び免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD-1、PD-L1、及びCTLA-4阻害剤)がある。
CAR T細胞は、固形腫瘍に関して十分に機能しなかった。免疫チェックポイント阻害剤(ICI)は、固形腫瘍に使用されている。1つのICI、セミプリマブは、進行扁平上皮細胞癌のために承認されている。栄養障害型表皮水疱症患者などの、複合皮膚扁平上皮細胞癌の患者は、セミプリマブによく反応しないようであり、これは、少なくともある程度、免疫による機能不全に起因するようである。
これらのICI療法の欠点の1つは、それらが、限られた(多くの場合1つの)経路を遮断することである。免疫療法の組合せは、より良好な結果を生じたが、少数の特異的経路のそれらの阻害により、利益が限られる。幾つかの経路が遮断されると、治療される癌はまた、耐性を有するようになることが示されており、これらの遮断された経路にもはや依存せず、生存するための他の方法を見つける。
患者並びに医療従事者にとって好都合な、安全及び有効な癌治療(皮膚癌又は典型的にHPV感染に関連しない癌を含む)が、医療・健康分野において必要とされている。
上記の治療の制限及び欠点は、本発明に係る組成物又は方法の使用によって克服され得る。
複数のレベルで阻害性である、ワクチンと組み合わせた1つ以上のICI又は他の抗癌治療薬の使用などの、これらの治療法を強化するための代替的な手法は、医療分野にとり、新規かつ必要とされる進歩である。
本発明は、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染に関連又は関係しているか否かにかかわらず、皮膚癌又は悪性腫瘍を有する患者を治療するための方法に関し、前記方法は、
癌を有するか、又は腫瘍、皮膚癌若しくは他の癌病変の治療を必要とする患者に、治療的に有効な用量の市販のHPVワクチンを投与する工程を含む。ワクチンは、腫瘍若しくは病変への直接(局所)適用によって、又は腫瘍若しくは病変への直接注射によって、癌、腫瘍、又は病変に直接投与され得る。或いは、ワクチンは、全身注射によって治療的使用のために投与され得る。本発明に係る治療の方法は、局所適用、直接又は全身注射の任意の組合せも含み得る。治療的に有効な用量は、そのラベル表示に従うワクチンの従来の認められる用量であり得る。
癌を有するか、又は腫瘍、皮膚癌若しくは他の癌病変の治療を必要とする患者に、治療的に有効な用量の市販のHPVワクチンを投与する工程を含む。ワクチンは、腫瘍若しくは病変への直接(局所)適用によって、又は腫瘍若しくは病変への直接注射によって、癌、腫瘍、又は病変に直接投与され得る。或いは、ワクチンは、全身注射によって治療的使用のために投与され得る。本発明に係る治療の方法は、局所適用、直接又は全身注射の任意の組合せも含み得る。治療的に有効な用量は、そのラベル表示に従うワクチンの従来の認められる用量であり得る。
一実施形態において、本方法は、
a)27歳以上の患者又はHPVワクチンで以前に免疫化されていない患者に、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質若しくはその分解産物を含まない、第1の用量のHPVワクチンを投与すること;
b)第1の投与の約1か月~約3か月後に、第2の用量のHPVワクチンを患者に投与すること;及び
c)任意に、第1の用量の約5か月~約7か月後に、第3の用量のHPVワクチンを患者に投与すること
を含み得る。
a)27歳以上の患者又はHPVワクチンで以前に免疫化されていない患者に、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質若しくはその分解産物を含まない、第1の用量のHPVワクチンを投与すること;
b)第1の投与の約1か月~約3か月後に、第2の用量のHPVワクチンを患者に投与すること;及び
c)任意に、第1の用量の約5か月~約7か月後に、第3の用量のHPVワクチンを患者に投与すること
を含み得る。
上記の工程a)に従うワクチンの最初の従来の投与の後、上記の工程b)及びc)に従う第2又は第3の投与が、ワクチンを含む組成物の注射によって行われ得るか、又はそのような組成物の局所投与によって行われ得る。或いは、工程b)又はc)の第2又は第3の投与は、注射及び局所投与によるものの両方を含み得る。
一実施形態において、第2の用量のHPVワクチンが、第1の用量を投与した約2か月後に投与され、第3の用量のHPVワクチンが、第1の用量を投与した約6か月後に投与される。
HPVワクチンは、HPV L1タンパク質を含むHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン及びHPV L1タンパク質を含むHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンから選択され得、好ましくは、宿主細胞早期抗原、例えば、E6又はE7を含まないか又は実質的に含まない。
好ましい一実施形態において、本方法は、さらなる又は他の免疫刺激剤若しくはアジュバントを含まないか又はそれらの投与を含まない。
好ましい一実施形態において、本方法は、免疫刺激剤又はアジュバントなどのさらなる又は他の免疫調節剤を投与することを含む。本発明の趣旨では、アジュバントなどの免疫調節剤は、一般に、第2の有効成分と見なされない。本明細書に特に示されない限り、免疫調節剤又はアジュバントは、本発明に従ってHPVワクチンと組み合わせて使用される第2の有効成分と区別される。
本方法を実施することによって、癌又はHPV関連病変のサイズが、かなり減少されるか、又は完全になくされ得る。さらに、癌又はHPV関連病変の再発率が、低下され得る。本方法は、癌、良性腫瘍、又はHPV関連病変、例えば、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、黒色腫、尋常性疣贅、又は尖圭コンジローマを治療するか又はそれらの再発率を低下させるのに有効であり得る。
一実施形態において、本方法は、単回用量のワクチンを含み得る。例えば、単回用量のワクチンは、サイズを減少させるか又は腫瘍をなくすために、局所的に、又は直接、腫瘍への注射によって又は全身に投与され得る。医師又は医療従事者は、必要に応じて又は医師若しくは医療従事者によって決定される際、第2の又は後続の用量を投与することができる。
一実施形態において、治療を必要とする患者は、ワクチンで以前に免疫化された人であり得る。別の実施形態において、治療を必要とする患者は、ワクチンで以前に免疫化されていない人であり得る。
上記の方法工程において投与されるHPVワクチンの各用量は、好ましくは、約0.5mlであり、より好ましくは、0.5mlである。
本方法は、第1の用量のHPVワクチンを投与する前に、癌、腫瘍、又はHPV関連感染の陽性診断を確立することをさらに含み得る。
本発明に係る方法の代替的な実施形態は、癌、腫瘍、若しくはヒトパピローマウイルス関連(HPV関連)又はHPV非関連癌病変を有する患者を治療することを含み、本方法は、ある用量のHPVワクチンを、癌、腫瘍、若しくは病変又は腫瘍若しくは病変を直接囲む部位に直接投与することを含む。
本発明に係る方法のこの代替的な実施形態は、
第2の用量のHPVワクチンを、第1の用量を投与した約1か月~約3か月後に、腫瘍又は病変又は腫瘍若しくは病変を直接囲む部位に直接投与する工程;及び
任意に、第3の用量のHPVワクチンを、第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、腫瘍又は病変又は腫瘍若しくは病変を直接囲む部位に直接投与する工程をさらに含み得る。
第2の用量のHPVワクチンを、第1の用量を投与した約1か月~約3か月後に、腫瘍又は病変又は腫瘍若しくは病変を直接囲む部位に直接投与する工程;及び
任意に、第3の用量のHPVワクチンを、第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、腫瘍又は病変又は腫瘍若しくは病変を直接囲む部位に直接投与する工程をさらに含み得る。
ワクチンを含む組成物のこれらの直接の第2又は第3の投与は、局所適用であり得るか、又は病変への注射によって行われ得る。
本発明の方法のこの代替的な実施形態において、第2の用量のHPVワクチンが、第1の用量を投与した約2か月後に投与され得、第3の用量のHPVワクチンが、第1の用量を投与した約6か月後に投与され得る。
本発明に係る方法の代替的な実施形態を実施することによって、癌、腫瘍、又はHPV関連病変のサイズが、かなり減少されるか、又は完全になくされ得る。さらに、癌、腫瘍、又はHPV関連病変の再発率が、低下され得る。
もしあれば、HPVワクチンの各後続の投与の好ましい用量は、0.5mlである。
本発明のいずれかの実施形態に係る方法は、限定はされないが、HPV感染に関連するか又はそれと関連しない腫瘍、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、及び黒色腫を含む、癌、腫瘍、又は悪性HPV関連病変を治療するのに使用され得る。
本方法は、第1の用量のHPVワクチンを投与する前に、癌、癌性腫瘍、又はHPV感染関連又はHPV非関連悪性病変の陽性診断を確立することをさらに含み得る。
好ましい一実施形態において、ワクチンの直接又は局所投与が、注射によって投与され、より好ましくは、本方法は、ワクチンの投与と共に、その間、又はその後、さらなる又は他の免疫刺激剤又はアジュバントを投与することを含まない。
或いは、本発明の方法は、ワクチン投与と共に、その間、又はその後、さらなる又は他の免疫調節剤、例えば、さらに免疫刺激剤又はアジュバントを投与することを含み得る。
本発明のさらに別の実施形態は、HPVワクチンである第1の活性薬剤及び免疫療法抗癌剤、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、又は「ICI」、例えば、PD-1、PD-L1、又はCTLA-4阻害剤、又はCAR T細胞であり得る第2の活性薬剤を組み合わせて含む組成物、又は組み合わせてそれらを用いる癌治療の方法を含む。本発明に係る第2の有効成分は、N-アセチルシステイン(NAC)などの準必須アミノ酸であり得る。好ましくは、NACは、ワクチン組成物の注射の前、その間又はその後、経口投与される。
本発明に従って有用な別の第2の有効成分は、サイトカインをコードするメッセンジャー(m)RNAであり得る。サイトカインコードmRNAは、1つ以上のインターロイキン、例えば、IL-12又はIL-15、インターフェロン(例えば、IFN-α)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などを産生し得る。これらのサイトカインの有効な抗腫瘍活性は、複数の免疫細胞集団と関わり、腫瘍内IFN-γ誘導、全身性抗原特異的T細胞増殖、増加したグランザイムB+T細胞浸潤、及び免疫記憶の形成を伴い得る。
好ましい一実施形態において、ワクチン及びサイトカインをコードするmRNAが、注射用に製剤化される。癌性腫瘍を治療するためのより好ましい実施形態において、ワクチン及びサイトカインをコードするmRNAは、腫瘍内注射用に製剤化されることができ、連続して、同時に、又は単一の組成物中で一緒に注射される固定用量配合剤製剤中で注射され得る。
別の好ましい実施形態において、ワクチンは、局所投与用に製剤化され、液体又はスプレー、ゲル、クリーム、サルヴ、軟膏、フォーム又はムースなどの、局所溶液又は懸濁液の形態で、病変に直接適用され得る。
本発明は、特に、腫瘍を治療するための方法に関するものであってよく、本方法は、少なくとも1つの用量の市販のHPVワクチンを、腫瘍を有する患者に投与することを含む。有利なことに、本発明の方法は、乳房、下垂体(例えば、侵襲性下垂体腺腫)、前立腺、又は膵臓などの腺組織中の腫瘍を治療するのに有効であることが分かった。この実施形態は、少なくとも1つの用量のワクチンを、腫瘍自体に直接投与することを含み得る。
本発明は、少なくとも1つの用量のワクチンを、単独で、又は腫瘍へのワクチンの直接投与と組み合わせて(同時に又は直前若しくは直後に)、例えば、筋肉内(IM)注射によって、全身に投与することを含み得る。
或いは、場合によっては、例えば、腫瘍が、体表面又はその近くに存在する場合、この方法は、単独で、又は腫瘍への直接注射と組み合わせた若しくは全身注射と組み合わせた、又は直接及び全身注射の両方と組み合わせた、少なくとも1つの用量のHPVワクチンの局所投与をさらに含み得る。
ワクチンを含む組成物もまた、本発明の一部として含まれる。例えば、HPVワクチンは、患者への投与のための1つ以上のさらなる医薬有効成分と共に使用又は製剤化され得る。さらなる医薬有効成分は、ワクチンの効果を調節するための1つ以上の免疫調節剤、又は注射の際の患者の不快感を軽減するための1つ以上の局所麻酔薬、例えば、リドカイン(エピネフリンと共に又はエピネフリンなしで)であり得る。好ましい実施形態は、HPVワクチンである第1の活性薬剤及び免疫療法抗癌剤、例えば、PD-1、PD-L1、若しくはCTLA-4阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤、又はCAR T細胞である第2の活性薬剤の使用を含み得る。より好ましくは、第1及び第2の活性薬剤は、固定用量配合剤組成物、すなわち、治療有効量の、GARDASIL、GARDASIL-9、CERVARIXなどのHPVワクチン、及び治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤又はCAR T細胞を含む組成物中で一緒に製剤化され得る。最も好ましくは、第1及び第2の活性薬剤は、注射用剤形で製剤化される。
本発明の組成物の一例は、0.5mlの市販のHPVワクチン及び0.5mlの市販のリドカイン溶液(例えば、0.5%(w/v)、1%(w/v)、又は2%(w/v))の1:1(v/v)比の混合物を含む。組成物は、十分に混合され、治療のために患者に注射され得る。当該技術分野において理解されるように、1:10(v/v)のワクチン:麻酔液から10:1(v/v)のワクチン:麻酔液の範囲の比率が使用され得る。サイトカインをコードするmRNAが、ワクチンと組み合わせて使用される場合、サイトカインをコードするmRNAは、注射のためにワクチンと混合されるか、又はワクチン及びさらなる有効成分、例えば標準的な許容される用量の局所麻酔薬と混合され得る。
HPVワクチンはまた、患者への投与のために、1つ以上の賦形剤又は希釈剤と共に製剤化され得る。賦形剤及び希釈剤は、限定はされないが、クリーム、皮膚軟化剤、ゲル、ローション、サルヴなどを調製するための基剤を含む局所製剤を製剤化するのに有用な、1つ以上の従来の薬学的に許容される成分を含み得、任意に、浸透促進剤、保存料、放出制御剤、可溶化剤、安定剤、増粘剤又は希釈剤などを含み得る。
注射用の溶液は、1つ以上の緩衝液、皮膚軟化剤、希釈剤、pH調整剤、保存料、可溶化剤、安定剤なども含み得る。
これらの組成物は、輸送され、貯蔵され、後の時点を含む必要なときに使用され得るか、又は治療現場で若しくは即時の単回使用治療のために遠隔で配合され得る製品として調製され得る。
本発明の組成物は、賦形剤若しくは希釈剤なしで1つ以上のさらなる医薬有効成分を含み得るか、又は1つ以上の医薬有効成分及び1つ以上の賦形剤又は希釈剤を含み得る。
本発明の組成物は、さらなる医薬有効成分なしで1つ以上の賦形剤又は希釈剤を含み得るか、又は1つ以上の賦形剤又は希釈剤及び1つ以上の医薬有効成分を含み得る。
本発明者が知る限りでは、皮膚癌、腫瘍又はHPV関連病変でない他の悪性皮膚病変をなくすか又はそれらの再発率を低下させるための、以前に免疫化されていない患者、又は27歳以上の成人患者への、HPV抗原のみを含む(宿主細胞ペプチドを含まない)HPVワクチンの投与は、これまでに記載されていない。病変をなくし、その再発率を低下させるための、病変又は腫瘍への局所適用又は直接注射によるワクチンの直接又は局所投与も、これまでに記載されていない。
本発明は、癌、良性又は癌性腫瘍、皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌(SCC)、又はヒトパピローマウイルス(HPV)感染に関連する若しくは関連しない癌性皮膚病変を治療する方法に関し、乳房、下垂体、前立腺、又は膵臓組織などの腺組織に由来する腫瘍を治療すること含む。本発明に係る方法の一実施形態は、癌又は腫瘍を有する患者への、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンなどの市販のHPVワクチン、及び免疫療法抗癌剤、例えば、PD-1、PD-L1、若しくはCTLA-4阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤、CAR T細胞、N-アセチルシステインなどの準必須アミノ酸、又はサイトカインをコードするmRNAである第2の活性薬剤の投与を含む。
好ましい一実施形態において、本発明の方法は、少なくとも1つの用量のHPVワクチンを、HPVワクチンで以前に免疫化されていない患者、又は27歳以上の成人患者に投与することを含む。本発明の趣旨では、HPVワクチンで以前に免疫化されていない患者は、患者が他の病態又は疾患に対して受けた可能性がある他の免疫化にかかわらず、「非免疫化患者」と呼ばれる。
投与レジメンは、直接注射、全身注射、若しくは局所適用、又はこれらの投与経路のいずれかの組合せによる単回の投与であり得る。或いは、本発明の方法は、ワクチンの直接注射、全身注射、又は局所適用による、複数回の(2回以上の)投与、又は複数回の(同時の)投与を含み得る。
本発明の方法はまた、ワクチンについて通常許容される一連の投与に従って投与することを含み得る。例えば、HPVワクチンは、典型的に、第1の用量、第1の用量の約2か月後の第2の用量、及び第1の用量の約6か月後の第3の用量を含む投与レジメンを用いて投与される。これらの第2、第3、又は後続の投与は、全身注射、例えば、従来の筋肉内注射であり得るか、又は病巣内注射又は局所投与による病変への直接投与であり得る。
本発明の方法の実施形態は、HPV感染に関連しない癌病変又は良性腫瘍、例えば、基底細胞癌(BBC)又は黒色腫を治療するか、又はその発生、再発、及び/若しくは進行を最小限に抑えるのに有益な結果をもたらすことが意外にも見出された。
何らかの特定の理論に制約されるものではないが、本発明の方法が、皮膚癌、特に、限定はされないが、SCCを生じる、異常な皮膚細胞の発生及び進行の可能性を低下させるために、皮膚細胞における強化された監視(increased surveillance)として臨床的に現れ得る患者の免疫応答を増大する、すなわち、強化し得ることが提案される。
或いは、本発明の方法は、他の機構によってウイルス及びウイルス様タンパク質の固有の機能活性に干渉し得る。この干渉は、紫外光などの外因性の要因及び/又は環境要因によって変化又は活性化されるウイルス及びウイルス様物質の完全な又は部分的な機能的不活性化を含むであろう。
本明細書において使用される際、「HPV」及び「ヒトパピローマウイルス」という用語は、パピローマウイルス科のノンエンベロープ、二本鎖DNAウイルスを指す。それらのゲノムは、環状であり、約8キロベース対のサイズである。ほとんどのHPVが、8つの主なタンパク質をコードし、6つが「早期」領域に位置し(E1~E2)、2つが「後期」領域に位置する(L1(主なカプシドタンパク質)及びL2(少量のカプシドタンパク質))。120を超えるHPV型が、同定されており、それらは、番号によって表される(例えば、HPV-16、HPV-18など)。
一実施形態において、本発明のHPVワクチンは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれ以上の異なるHPV型からの1つ以上のタンパク質(例えば、組み換えL1タンパク質)を含む。HPV L1タンパク質を発現させる方法及びHPVワクチンを作製する方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第5,820,870号明細書及び同第6,251,678号明細書に記載され、これらは、あらゆる目的のために、全体が参照により本明細書に援用される。
一実施形態において、本発明の方法において用いられるHPVワクチンは、精製された不活性ウイルス又はウイルス様タンパク質、例えば、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンである市販のGARDASIL(登録商標)、又は、HPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンであるGARDASIL(登録商標)9を含有する。別の実施形態において、HPVワクチンは、HPV2価(16及び18型)組み換えワクチンである市販のCERVARIX(登録商標)である。本発明の方法のこの実施形態に従って有用なワクチンは、好ましくは、宿主細胞及び/又は非L1 HPVペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質、例えば、HPV感染細胞の表面に存在する宿主細胞ペプチドの断片である早期抗原、E6又はE7を含まない。
ワクチンは、非免疫化患者における、HPV感染に関連しない癌病変、HPV感染に関連する癌(腫瘍若しくは病変)、HPV感染に関連しない良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変を含む癌性又は良性腫瘍を治療するために投与され得る。
或いは、ワクチンは、非免疫化患者における、癌、良性腫瘍、又はHPV関連若しくはHPV非関連病変の再発率を低下させるために投与され得る。別の実施形態において、ワクチンは、27歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、又はHPV関連若しくはHPV非関連病変を治療するために、又はその再発率を低下させるために投与され得る。
より特定的に、本発明の好ましい一実施形態は、免役化されていない患者、又は27歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、又はHPV関連病変の治療のための方法であって、
i.第1の用量の、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含まないHPV組み換えワクチンを患者に投与する工程;
ii.第1の用量の約1か月~約3か月後に、第2の用量の、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含まないHPV組み換えワクチンを患者に投与する工程;及び
iii.任意に、第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、第3の用量の、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含まないHPVワクチンを患者に投与する工程
を含む方法を含む。
i.第1の用量の、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含まないHPV組み換えワクチンを患者に投与する工程;
ii.第1の用量の約1か月~約3か月後に、第2の用量の、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含まないHPV組み換えワクチンを患者に投与する工程;及び
iii.任意に、第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、第3の用量の、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を含まないHPVワクチンを患者に投与する工程
を含む方法を含む。
ワクチン用量の第2又は第3、又は後続の投与は、全身性、例えば、筋肉内注射であり得るか、又は病変への直接投与によるものであり得る。病変へのワクチン組成物の直接投与は、病巣内注射によるものであり得るか、又は病変に局所的に適用され得る。さらなる実施形態において、第2、第3又は後続の投与は、両方とも全身性であり、病変へのワクチンの直接適用による。病変へのこのような直接投与は、局所投与用に製剤化されたワクチン組成物の病巣内注射又は局所適用によるものであり得る。
ワクチンの後続の投与のタイミングへの言及が近似値であり、数日又は数週間さえ変動し得ることが、医師によって理解されるであろう。この変動は、予定された投薬に対する患者の服薬順守又は服薬不履行、医学的な理由で後続の投与を早めるか(より積極的な治療のため)又は遅らせるかを決定し得る治療医師による臨床観察に起因し得る。しかしながら、一般に、有効な結果は、投薬スケジュールに従うことによって達成され得、第2の用量が、第1の用量の約2か月後に投与され、第3の用量が、第1の用量の約6か月後の時点で投与される。さらなる(第4、又は第5の)用量は、医師が、後続の投与が患者に利益を与え得ると見なす場合に投与され得る。
本発明の方法に従う各投与のための典型的な総用量は、約0.5mlのワクチンであり、好ましくは、0.5mlの市販のHPVワクチンである。
「癌」、「癌性」、又は「悪性」という用語は、典型的に無制御の細胞増殖によって特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指す又は表す。癌の例としては、限定はされないが:心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)結腸直腸;尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨肉腫(osteogenic sarcoma)(骨肉腫(osteosarcoma))、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科系:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌]、顆粒膜・莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌)、乳房;血液系:血液(骨髄性白血病(急性及び慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎:神経芽細胞腫が挙げられる。別の実施形態において、癌は、癌、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、及び肉腫である。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、胃腸(管)癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、多形性膠芽腫、子宮頸癌、脳腫瘍、胃癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、及び頭頸部癌が挙げられる。特定の例示的な実施形態において、癌は、HPV関連癌である。
癌の特定の例としては、皮膚癌、例えば、他の公知の皮膚癌の中でも特に、基底細胞癌及び/又は扁平上皮細胞癌が挙げられる。癌の別の例としては、乳癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、前立腺癌が挙げられる。さらに別の例としては、陰茎癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、卵巣癌、子宮頸部癌、膣癌及び/又は外陰癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、膀胱癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、結腸直腸及び/又は肛門癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、口腔咽頭癌(例えば、咽喉、軟口蓋、舌根部、咽頭へんとう腺及び/又はへんとう腺の癌)が挙げられる。癌のさらに別の例としては、腎臓癌が挙げられる。癌のさらに別の例としては、肝臓癌が挙げられる。
特定の例示的な実施形態において、癌は、Bcl-2関連Xタンパク質(BAX)及び/又はBcl-2相同アンタゴニスト/キラー(BAK1)の低下した発現に関連する。他の例示的な実施形態において、癌は、1つ以上の異常なミトコンドリア活性に関連する。特定の例示的な実施形態において、本発明のHPVワクチンは、腫瘍細胞におけるBAX及び/又はBAK1発現を増加させ、及び/又は腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。他の態様において、ビタミンD及び本発明のHPVワクチンの組合せは、腫瘍細胞におけるBAX及び/又はBAK1発現を増加させ、及び/又は腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。別の実施形態において、本発明のHPVワクチンは、腫瘍細胞における1つ以上のミトコンドリア活性を調節する。
本発明に係る治療の方法の上記の実施形態は、患者における皮膚癌、特に、扁平上皮細胞癌を治療するのに有効であり得、ここで、皮膚癌病変は、ワクチンの3回の投与後に、サイズが減少されるか又はなくなる。
本発明に係る治療方法はまた、患者における、皮膚癌を含む、良性腫瘍又は癌腫瘍又は病変の再発率を低下させ得る。
特に、本発明に係る治療方法は、乳房の癌性腫瘍をなくすか、又はそのサイズ若しくは再発率を減少させること、前立腺の癌性腫瘍をなくすか、又はそのサイズ若しくは再発率を減少させること、膵臓の癌性腫瘍をなくすか、又はそのサイズ若しくは再発率を減少させること、或いは下垂体の癌性腫瘍、例えば、侵襲性下垂体腺腫をなくすか、又はそのサイズ若しくは再発率を減少させることを含む。
本発明の方法に係るHPVワクチンを用いた治療から利益を得られる他の特定のタイプの癌又は腫瘍としては、子宮頸癌、肛門癌、口腔咽頭癌(咽喉、軟口蓋、舌根部、若しくはへんとう腺)、膣癌、外陰癌、陰茎癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肺癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓粘液性嚢胞性新生物、胃癌(gastric cancer)又は胃癌(stomach cancer)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に係る方法はまた、HPVに関連するが、非癌性の病変、例えば、生殖器疣贅、例えば、尋常性疣贅又は尖圭コンジローマを含む疣贅のサイズを減少させるか又はそれをなくすのに有効であり得る。
本発明のさらなる予想外の結果は、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンの1回以上の注射の投与後に、皮膚癌、特に、扁平上皮細胞癌の再発率を低下させる方法を提供することであり、ここで、前記ワクチンは、細胞のHPV感染の結果として感染細胞の表面に存在する、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を実質的に含まない。本発明の治療方法のさらなる予想外の結果は、HPV感染に関連しない皮膚病変、例えば、基底細胞癌又は黒色腫のサイズを減少させるか、それをなくすか、又はその再発率を低下させることを含む。
本発明は、癌の治療処置のための上記の薬剤の使用に関する。したがって、本発明のHPVワクチン組成物は、投与に好適な医薬組成物に組み込まれる。このような組成物は、典型的に、HPVウイルス又はウイルス様タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬品投与に適合する、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が、活性化合物と非相溶性でない限り、組成物におけるそれらの使用が想定される。補足的な活性化合物も、組成物に組み込まれ得る。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内(IV)、皮内、皮下(SC又はSQ)、腹腔内、筋肉内、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含み得る:注射用蒸留水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤;ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;アセテート、シトレート又はホスフェートなどの緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度の調整のための物質。pHは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの、酸又は塩基で調整され得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチックで作製される、アンプル、使い捨て注射器又は複数回投与バイアルに封入され得る。
注射用の用途に好適な医薬組成物は、滅菌水溶液(水溶性である場合)又は分散体及び滅菌注射用溶液又は分散体の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与のために、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF,Parsippany,N.J.)又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。いかなる場合も、組成物は、滅菌されていなければならず、容易な注射針通過性(syringe-ability)を有する程度に流動性であるべきである。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、並びにそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散体の場合に必要とされる粒径の維持、又は界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、上に列挙される成分の1つ又は組合せと共に適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、その後、ろ過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散体は、活性化合物を、塩基性分散媒及び上に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分の粉末及びその予め滅菌ろ過された溶液からの任意のさらなる所望の成分をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は可食性担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入されるか又は錠剤へと圧縮され得る。経口の治療的投与のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物はまた、溶液若しくは懸濁液として飲み込まれるか若しくは摂取されるように、又は洗口液としての使用のために、流体担体を用いて調製され得、ここで、流体担体中の化合物は、経口で適用され、口の中でゆすがれ、吐き出されるか又は飲み込まれる。薬学的に適合する結合剤、及び/又はアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分のいずれか、又は同様の性質の化合物を含有し得る:微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどのバインダー;デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Primogel、若しくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム若しくはSterotesなどの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロース若しくはサッカリンなどの甘味料;又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料などの香味剤。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器若しくはディスペンサー、又は噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によって行われ得る。経粘膜又は経皮投与では、透過されるべきバリアに適した浸透剤が、製剤中に使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与では、洗浄剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー又は坐薬の使用によって達成され得る。経皮投与では、活性化合物は、当該技術分野において一般に公知であるように、軟膏、サルヴ、ゲル、又はクリームへと製剤化される。
化合物はまた、坐薬(例えば、カカオ脂及び他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む)又は直腸送達のための停留かん腸の形態で調製され得る。
一実施形態において、HPVウイルス又はウイルス様タンパク質は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、身体からの急速な排除から化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の調製のための方法は、当業者に明らかであろう。材料はまた、Alza Corporation及びNova Pharmaceuticals,Inc.から市販品として入手することもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞に標的化されたリポソームを含む)も、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号明細書に記載されるように、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で経口又は非経口組成物を製剤化するのが特に有利である。本明細書において使用される際の投与単位形態は、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し;各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、活性化合物の独自の特徴及び達成される特定の治療効果、及び個体の治療のためのこのような活性化合物の配合の技術分野において固有の制約によって左右され、それらに直接依存する。
このような化合物の毒性及び治療効果は、例えば、LD50(集団の50%に致死的な用量)及びED50(集団の50%において治療的に有効な用量)を決定するために、細胞培養物又は実験動物において標準的な調剤手順によって決定され得る。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、比率LD50/ED50として表され得る。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用され得るが、非感染細胞への潜在的な損傷を最小限に抑え、それによって、副作用を軽減するために、このような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達系を設計することが留意されるべきである。
細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のためのある範囲の投与量を配合する際に使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないか又は毒性を伴わずに、ED50を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び用いられる投与経路に依存してこの範囲内で変化し得る。本発明の方法において使用されるいずれの化合物についても、治療的に有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養物中で決定される際にEC50(すなわち、半最大応答を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて配合され得る。このような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
医薬組成物は、投与のための任意の説明書と一緒に、容器、パック、又はディスペンサーに含まれ得る。
送達経路は、患者の疾患に依存し得る。特定の例示的な実施形態において、皮膚癌と診断された対象は、局所投与によって本発明のHPVワクチン組成物を投与され得る。本発明のHPVワクチン組成物に加えて、患者は、二次療法、例えば、緩和療法及び/又は疾患特異的療法を施され得る。二次療法は、例えば、対症療法(例えば、症状を緩和するため)、保護療法(例えば、疾患進行を遅らせるか若しくは停止させるため)、又は回復療法(例えば、疾患過程を回復に向かわせるため)であり得る。癌の治療の場合、例えば、対症療法は、本明細書においてさらに記載される組合せ治療として使用される別の化学療法剤をさらに含み得る。
一般に、本発明のHPVワクチン組成物は、任意の好適な方法によって投与され得る。本明細書において使用される際、局所送達は、眼、粘膜、体腔の表面、又はいずれかの内側面を含む身体のいずれかの表面への、HPVワクチン組成物の直接の適用であってよい。局所投与用の製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴剤、スプレー、及び液体を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが、必要であるか又は望ましいことがある。局所投与はまた、HPVワクチン組成物を、対象の表皮若しくは真皮、又はその特定の層、又は下層組織に選択的に送達する手段として使用され得る。
非経口投与用の製剤は、緩衝液、希釈剤、及び他の好適な添加剤も含有し得る滅菌水溶液を含み得る。脳室内注射は、例えば、リザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にされ得る。静脈内使用では、溶質の総濃度は、製剤を等張にするように制御されるべきである。
本発明のHPVワクチン組成物は、経肺送達によって対象に投与され得る。経肺送達組成物は、分散体内の組成物が肺に到達し、肺胞部を介して直接血液循環中に容易に吸収されるように、分散体の吸入によって送達され得る。経肺送達は、全身送達及び肺の疾患を治療するための局所送達の両方に有効であり得る。
経肺送達は、霧状、エアロゾル化、ミセル及び乾燥粉末ベースの製剤の使用を含む様々な手法によって達成され得る。送達は、液体ネブライザー、エアロゾルベースの吸入器、及び乾燥粉末分散デバイスを用いて達成され得る。計量式デバイスが好ましい。噴霧器又は吸入器を用いる利益の1つは、デバイスが自給式であるため、汚染の可能性が最小限に抑えられることである。乾燥粉末分散デバイスは、例えば、乾燥粉末として容易に製剤化され得る薬物を送達する。HPVワクチン組成物は、それ自体で又は好適な粉末担体と組み合わせて、凍結乾燥又は噴霧乾燥された粉末として安定的に貯蔵され得る。吸入用の組成物の送達は、デバイスに組み込まれる場合、用量追跡、順守監視、及び/又はエアロゾル薬剤の投与中の患者への投与開始を可能にする、タイマー、用量カウンター、時間測定デバイス、又は時間インジケータを含み得る投与タイミング要素によって仲介され得る。
担体として有用な医薬品賦形剤のタイプとしては、ヒト血清アルブミン(HSA)などの安定剤、炭水化物、アミノ酸、及びポリペプチドなどの増量剤;pH調整剤若しくは緩衝液;塩化ナトリウムなどの塩などが挙げられる。これらの担体は、結晶若しくは非晶質形態であり得、又は両者の混合物であり得る。
特に有益な増量剤としては、適合する炭水化物、ポリペプチド、アミノ酸、又はそれらの組合せが挙げられる。好適な炭水化物としては、ガラクトース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖;ラクトース、トレハロースなどの二糖;2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン;及びラフィノース、マルトデキストリン、デキストランなどの多糖;マンニトール、キシリトールなどのアルジトールが挙げられる。炭水化物の好ましい群としては、ラクトース、トレハロース、ラフィノースマルトデキストリン、及びマンニトールが挙げられる。好適なポリペプチドとしては、アスパルテームが挙げられる。アミノ酸としては、アラニン及びグリシンが挙げられ、グリシンが好ましい。
好適なpH調整剤又は緩衝液としては、有機酸及び塩基から調製される有機塩、例えば、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられ;クエン酸ナトリウムが好ましい。
本発明の1つ以上のHPVウイルス又はウイルス様タンパク質(すなわち、HPVワクチン)は、経口又は経鼻送達によって投与され得る。例えば、これらの膜を介して投与される薬物は、作用発現が速く、治療的血漿中濃度を提供し、肝代謝の初回通過効果を回避し、過酷な胃腸(GI)環境への薬物の曝露を回避する。さらなる利点は、薬物が、容易に適用され、局在化され、除去され得るような、膜部位への容易なアクセスを含む。
本発明に係る別の実施形態は、直接又は局所投与、例えば、皮膚病変又は病変の周辺部位への注射によって、患者に投与されるHPVワクチンを投与することを含む。この直接投与方法は、癌、特に皮膚癌に罹患している患者において有用であり得る。本方法のこの実施形態はまた、非癌性(良性)腫瘍、又は疣贅、例えば、尋常性疣贅又は尖圭コンジローマなどの、HPVに関連する非癌病変を治療するのに有用であり得る。
病変中又は病変周辺への直接注射を含む一実施形態において、投与レジメンは、単回投与又は2回以上の投与を含み得る。例えば、上記のように、3回投与の一連の投与に従ってもよい。或いは、医師が、直接、病変中又は病変周辺への最初の投与後に、必要に応じて(prn)後続の用量を投与することができる。任意の特定の単一の時点のワクチンの分割投与は、単一投与であると見なされる。
本発明のこの直接投与の実施形態は、基底細胞癌(BBC)若しくは黒色腫などの癌病変若しくは腫瘍、又はHPV感染に関連しない非癌性(良性)腫瘍を治療するか、又はそれらの発生、再発、及び/若しくは進行を最小限に抑える際に有益な結果を有し得る。
本発明の一実施形態において、本方法は、本発明の治療方法と共に、又はその間、又はその後の、さらなる又は他の免疫刺激剤又はアジュバントの投与を伴わずに実施される。
或いは、本発明の方法は、ワクチンの投与と共に、又はその間又はその後、さらなる又は他の免疫調節剤、例えば、及び免疫刺激剤又はアジュバントを投与することを含み得る。本発明の方法の一部として有用な免疫調節剤の非限定的な例としては、
1)ビタミンD及びその類似体;
2)シロリムス;
3)インターフェロン及びその類似体;
4)ビタミンA及びその類似体、例えば、Soriatane(レチノイド)
5)イミキモド;
6)インゲノールメブテート;及び
7)T4エンドヌクレアーゼ
8)代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、メトトレキサート
9)シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジクロフェナク
が挙げられる。
1)ビタミンD及びその類似体;
2)シロリムス;
3)インターフェロン及びその類似体;
4)ビタミンA及びその類似体、例えば、Soriatane(レチノイド)
5)イミキモド;
6)インゲノールメブテート;及び
7)T4エンドヌクレアーゼ
8)代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、メトトレキサート
9)シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジクロフェナク
が挙げられる。
これらの薬剤は、治療の効果を促進するために、本明細書に記載されるHPVワクチンと共に、又はそれと同時に、局所的に又は全身的に組み合わせて投与され得る。例えば、腫瘍(皮膚、肺など)を有する以前にHPVで免疫化された患者において、インターフェロン及びHPV抗原ワクチンの組合せが、局所的に投与され得る。インターフェロンはまた、全身的に同時に投与されても又は投与されなくてもよい。この投与は、インターフェロンに関連する全身性副作用を伴わずに、腫瘍又は他の病変の局所破壊を促進し得る。
本発明の別の態様において、本発明は、個体における癌を治療するための方法であって、HPVワクチン及びHPVワクチン以外の1つ以上のさらなる化学療法剤を含む組合せ治療を個体に投与することを含む方法を提供する。さらなる治療剤の特定の投与量及び投薬スケジュールは、さらに変化し得、至適用量、投薬スケジュール及び投与経路は、使用されている特定の治療剤に基づいて決定されるであろう。
化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)を含む、エチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(cally statin);CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCBI-TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア;エンジイン抗生物質などの抗生物質(例えばカリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマll及びカリケアミシンファイll、例えば、Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)を参照;ジネマイシンAを含むジネマイシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラマイシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal);フォリン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクオン;エフロルニチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル及びドセタキセル(doxetaxel);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylormthine)(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)を含む、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)などの、腫瘍におけるホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤;例えば、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、及びアナストロゾールなどの、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤;並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も挙げられる。
好ましい一実施形態において、本発明に係る治療の方法は、本明細書に記載されるHPVワクチンである第1の活性薬剤、及び免疫チェックポイント阻害剤又はCAR T細胞である第2の活性薬剤を投与することを含む。免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死1(PD-1)阻害剤;又はプログラム死1リガンド(PD-1L)阻害剤を含み得る。PD-1及びPD-1L阻害剤の例は、
■セミプリマブ
■アテゾリズマブ
■アベルマブ
■バベンチオ
■デュルバルマブ
■イミフィンジ
■キイトルーダ
■ニボルマブ
■オプジーボ
■ペムブロリズマブ、及び
■テセントリク
である。
■セミプリマブ
■アテゾリズマブ
■アベルマブ
■バベンチオ
■デュルバルマブ
■イミフィンジ
■キイトルーダ
■ニボルマブ
■オプジーボ
■ペムブロリズマブ、及び
■テセントリク
である。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)阻害剤の一例は、イピリムマブ(Ipilumumab)である。
CAR T細胞は、キメラ抗原受容体T細胞の略語であり、二重特異性抗体、例えばカツマキソマブ、又はモノクローナル抗体、例えばキャンパス、ブルツキシマブ(Brutuximab)、ビスモデギブ(Vismodigib)、又はBRAF阻害剤、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ(Dabrfenib)、又はエンコラフェニブ(ecorafenib)を含み得る。単独で、又は互いに組み合わせた、これらの免疫に基づく治療の制限を考慮すると、複数のレベルで阻害性であるHPVワクチンは、免疫に基づく治療の有効性を有利に高めることができる。HPV感染に対するワクチン接種は、天然に存在する、一般的に遭遇される感染性因子に対する抵抗性をもたらし、単独で使用される免疫に基づく治療によって生じるようなごく少数の経路の阻害より複雑な免疫応答を予想外に提供することができる。高齢の患者に見られるワクチンへの応答は、免疫学的監視機能の衰えた対象における免疫に基づく効果を示す。HPVワクチンの病巣内注射も、治療される腫瘍に対する直接の局所効果を示す。
本発明に係る、癌を有する患者にHPVワクチンと組み合わせて投与するのに有用な別の第2の有効成分は、N-アセチルシステイン(NAC)などの準必須アミノ酸であり得る。好ましくは、NACは、注射によるワクチン組成物の投与の前、その間又はその後、経口投与される。NACは、典型的に、経口剤形として、1日当たり600~1200mgを投与され、好ましくは、1日2回(BID)、600mgを経口投与され、その低い毒性のため、長期間、例えば、患者の生涯にわたって投与され得る。
本発明によれば、NACは、完全な一連のHPVワクチン注射の後、投与され得る。或いは、NACは、患者が完全な一連のHPVワクチン注射を開始する前に、投与のために処方され得る。HPVワクチン投与前の時間は、重要でなく、最初のHPVワクチン注射前の1日から1年までであり得る。別の代替例は、一連のHPVワクチン注射の開始と同時に患者がNAC治療を開始することであり、例えば、第1のHPVワクチン注射の初日に又は一連のHPVワクチン注射の途中の任意の時点でNACの1日1回投与を開始する。
本発明の別の実施形態において、HPVワクチンは、サイトカインをコードするmRNAの投与と組み合わせて投与され得る。サイトカインコードmRNAは、1つ以上のインターロイキン、例えば、IL-12又はIL-15、インターフェロン(例えば、IFN-α)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などを産生し得る。これらのサイトカインの有効な抗腫瘍活性は、複数の免疫細胞集団と関わり、腫瘍内IFN-γ誘導、全身性抗原特異的T細胞増殖、増加したグランザイムB+T細胞浸潤、及び免疫記憶の形成を伴い得る。
好ましい一実施形態において、ワクチン及びサイトカインをコードするmRNAが、注射用に製剤化される。癌性腫瘍を治療するためのより好ましい実施形態において、ワクチン及びサイトカインをコードするmRNAは、腫瘍内注射用に製剤化され得、連続して、同時に、又は単一の組成物中で一緒に注射される固定用量配合製剤中で注射され得る。
本発明の組合せ治療における各治療剤は、単独で、又は治療剤及び標準的な医薬品の慣例に準拠して1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、及び希釈剤を含む薬剤(本明細書において、医薬組成物又は固定用量配合剤製品とも呼ばれる)中のいずれかで投与され得る。
本発明の組合せ治療における各治療剤は、同時に(すなわち、同じ薬剤中で)、並行して(すなわち、任意の順序で次々に投与される別個の薬剤中で)又は任意の順序で連続して投与され得る。連続投与は、組合せ治療における治療剤が、異なる剤形中にあり(1つの薬剤が、錠剤又はカプセル剤であり、別の薬剤が、滅菌液体である)、及び/又は異なる投薬スケジュールで投与される場合(例えば、少なくとも1日1回投与される化学療法薬及び週1回、2週間に1回、又は3週間に1回などのより少ない頻度で投与されるHPVワクチン)に特に有用である。
ある実施形態において、HPVワクチンは、化学療法剤の投与前に投与される一方、他の実施形態において、HPVワクチンは、化学療法剤の投与後に投与される。別の実施形態において、HPVワクチンは、化学療法剤と同時に投与される。
ある実施形態において、組合せ治療における治療剤の少なくとも1つが、薬剤が、同じ癌を治療するための単剤療法として使用される場合に典型的に用いられる同じ投薬レジメン(用量、頻度、及び治療期間)を用いて投与される。他の実施形態において、患者は、組合せ治療において治療剤の少なくとも1つを、薬剤が単剤療法として使用される場合より少ない総量で、例えば、より少ない用量、より少ない頻度の投与、及び/又はより短い治療時間で投与される。
本発明の組合せ治療における各治療剤は、経口で又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所、及び経皮の投与経路を含め非経口的に投与され得る。
本発明の組合せ治療は、腫瘍を除去するための外科手術の前又は後に使用され得、放射線治療の前、その間又はその後に使用され得る。
ある実施形態において、本発明の組合せ治療は、生物学的製剤又は化学療法剤で以前に治療されていない、すなわち、治療未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組合せ治療は、生物学的製剤又は化学療法剤による以前の治療後に持続的な反応を得られなかった、すなわち、治療を経験した患者に投与される。
本発明の組合せ治療は、典型的に、触診、目視観察によって、又はMRI、超音波、若しくはCATスキャンなどの当該技術分野において周知のイメージング技術によって見つけるのに十分に大きい腫瘍を治療するのに使用される。
いずれの市販のHPVワクチンも、直接、癌又はHPV関連病変への投与に用いられ得る。例えば、本発明の方法のこの実施形態は、病変中又は病変の周辺に、精製された不活性ウイルス又はウイルス様タンパク質を含むワクチン、例えば、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンである市販のGARDASIL(登録商標)又は、HPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンであるGARDASIL(登録商標)9、又は、HPV2価(16及び18型)組み換えワクチンであるCERVARIX(登録商標)、を直接投与することを含み得る。
本発明の方法のこの実施形態に従って有用なワクチンは、宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質、例えば、早期抗原、E6若しくはE7を含み得、又は宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質、例えば、早期抗原、E6若しくはE7を除外するか若しくはそれらを含まなくてもよい。ワクチンは、非免疫化患者であるか又はHPVワクチンで以前に免疫化された患者であるかにかかわらず、任意の年齢の患者における癌、良性腫瘍、又はHPV関連病変を治療するために投与され得る。
ワクチンは、患者における癌、良性腫瘍、又はHPV関連病変の再発率を低下させるために、病変若しくは腫瘍中又はその周辺に、直接又は局所的に投与され得る。
別の実施形態において、ワクチンは、26歳以下の患者(例えば、乳幼児、小児、思春期又は若年成人)又は、代わりに、27歳以上の成人患者における、癌、良性腫瘍、若しくはHPV関連病変を治療するために、又はそれらの再発率を低下させるために投与され得る。
より特定的に、本発明の好ましい一実施形態は、患者における癌性若しくは非癌性腫瘍又は病変の治療のための方法であって、病変、腫瘍、又は非癌性HPV関連病変へ直接、HPV組み換えワクチンの用量を患者に投与する工程を含む方法を含む。
或いは、本方法は、以下の任意の工程:
i.第1の用量の約1か月~約3か月後に、第2の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程;
ii.第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、後続の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程;又は
iii.第1の用量の約1か月~約3か月後に、第2の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程、及び第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、後続の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程を含み得る。
i.第1の用量の約1か月~約3か月後に、第2の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程;
ii.第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、後続の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程;又は
iii.第1の用量の約1か月~約3か月後に、第2の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程、及び第1の用量を投与した約5か月~約7か月後に、後続の用量のHPVワクチンを、患者の癌病変、良性腫瘍、又は非癌性HPV関連病変に直接投与する工程を含み得る。
ワクチンの後続の投与のタイミングへの言及が近似値であり、数日又は数週間さえ変動し得ることが、医師によって理解されるであろう。この変動は、予定された投薬に対する患者の服薬順守又は服薬不履行、医学的な理由で後続の投与を早めるか(より積極的な治療のため)又は遅らせるかを決定し得る治療医師による臨床観察に起因し得る。しかしながら、一般に、有効な結果は、投薬スケジュールに従うことによって達成され得、第2の用量が、第1の用量の約2か月後に投与され、第3の用量が、第1の用量の約6か月後の時点で投与される。さらなる(第4、又は第5の)用量は、医師が、後続の投与が患者に利益を与え得ると見なす場合に投与され得る。
投薬レジメン(本明細書において投与レジメンとも呼ばれる)を選択することは、実体の血清又は組織ターンオーバー速度、症状のレベル、実体の免疫原性、及び治療される個体における標的細胞、組織又は器官のアクセスしやすさを含むいくつかの要因に依存する。好ましくは、投薬レジメンは、副作用を許容されるレベルとしながら、患者に送達される治療剤の量を最大化する。したがって、投与量及び投与頻度は、部分的に、特定の治療剤、治療される癌の重症度、及び患者の特徴に依存する。抗体、サイトカイン、及び小分子の適切な用量を選択する際の指針が入手可能である。例えば、Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,Bios Scientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY;Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker,New York,NY;Baert et al.(2003)New Engl.J.Med.348:601-608;Milgrom et al.(1999)New Engl.J.Med.341:1966-1973;Slamon et al.(2001)New Engl.J.Med.344:783-792;Beniaminovitz et al.(2000)New Engl.J.Med.342:613-619;Ghosh et al.(2003)New Engl.J.Med.348:24-32;Lipsky et al.(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602;Physicians’ Desk Reference 2003(Physicians’ Desk Reference,57th Ed);Medical Economics Company;ISBN:1563634457;57th edition(November 2002)を参照されたい。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、治療に影響するか又は治療に影響すると予測されることが当該技術分野において公知であるか又は疑われるパラメータ又は要因を用いて、臨床医によって行われ得、例えば、患者の病歴(例えば、前治療歴)、治療される癌のタイプ及びステージ並びに組合せ治療における治療剤の1つ以上に応答するバイオマーカーに依存するであろう。
本発明のHPVウイルス又はウイルス様タンパク質は、持続注入によって、又は例えば、1日1回、1日置きに、週に3回、又は毎週、2週間に1回、3週間に1回、月に1回、2か月に1回などの間隔での投与によって、投与され得る。1週間当たりの総用量は、一般に、少なくとも0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg体重又はそれ以上である。例えば、Yang et al.(2003)New Engl.J.Med.349:427-434;Herold et al.(2002)New Engl.J.Med.346:1692-1698;Liu et al.(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456;Portielji et al.(20003)Cancer Immunol.Immunother.52:133-144を参照されたい。
ある実施形態において、投与レジメンは、治療過程にわたって約14日(±2日)若しくは約21日(±2日)若しくは約30日(±2日)又は約1週間(±2日)、2週間(±2日)、3週間(±2日)若しくは4週間(±2日)の間隔で、1、2、3、5又は10mg/kgの用量でHPVワクチンを投与することを含むであろう。
他の実施形態において、投与レジメンは、患者内用量漸増を伴い、約0.005mg/kg~約10mg/kgの用量でHPVワクチンを投与することを含むであろう。他の用量漸増実施形態において、投与間の間隔は、徐々に短縮され、例えば、第1及び第2の投与間で約30日(±2日)、第2及び第3の投与間で約14日(±2日)である。特定の実施形態において、投与間隔は、第2の投与に続く投与については、約14日(±2日)であろう。本発明の方法に従う各直接又は局所投与の典型的な総用量は、約0.5mlのワクチン、例えば、市販のワクチンである。各0.5mlの用量が、例えば、病巣内注射によって、全0.5mlのボーラス投与として投与され得、又は病変、病変の周辺の部位、若しくは両方への複数の0.1~0.2mlの部分的投与としての分割投与として、投与され得る。
特定の実施形態によれば、複数回用量のHPVワクチンが、規定の時間経過にわたって対象に投与され得る。本方法は、例えば、複数回用量のHPVワクチンを対象に連続して投与することを含む。本明細書において使用される際、「連続して投与する」は、各用量のHPVワクチンが、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日数、週、又は月数)を隔てた異なる日に、対象に投与されることを意味する。本発明は、単回の初期用量のHPVワクチン、続いて、1回以上の第2の用量のHPVワクチンを患者に連続して投与することを含み、更に続いて、1回以上の第3の用量のHPVワクチンを投与することを含んでもよい、方法を含む。
「初期用量」、「第2の用量」、及び「第3の用量」という用語は、HPVワクチンの投与の時系列を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量(「ベースライン用量」とも呼ばれる)であり;「第2の用量」は、初期用量の後に投与される用量であり;「第3の用量」は、第2の用量の後に投与される用量である。初期、第2、及び第3の用量は全て、同じ量のHPVワクチン(例えば、1つ以上のHPVウイルス又はウイルス様タンパク質)を含有し得るが、一般に、投与の頻度に関して互いに異なるであろう。しかしながら、特定の実施形態において、初期、第2及び/又は第3の用量に含まれるHPVワクチン(例えば、1つ以上のHPVウイルス又はウイルス様タンパク質)の量は、治療過程中に互いに変化するであろう(例えば、必要に応じて上方又は下方に調整される)。
例示的な一実施形態において、各第2及び/又は第3の用量が、直前の用量の1~14週間(例えば、1、1 1/2、2、2 1/2、3、3 1/2、4、4 1/2、5、5 1/2、6、6 1/2、7、7 1/2、8、8 1/2、9、9 1/2、10、10 1/2、11、11 1/2、12、12 1/2、13、13 1/2、14、14 1/2週間、又はそれ以上)後に投与される。別の例示的な実施形態において、各第2及び/又は第3の用量が、直前の用量の1~14か月(例えば、1、1 1/2、2、2 1/2、3、3 1/2、4、4 1/2、5、5 1/2、6、6 1/2、7、7 1/2、8、8 1/2、9、9 1/2、10、10 1/2、11、11 1/2、12、12 1/2、13、13 1/2、14、14 1/2か月、又はそれ以上)後に投与される。本明細書において使用される際の「直前の用量」という語句は、一連の複数回投与において、介在する投与なしで次の順序の投与の前に患者に投与されるHPVワクチンの用量を意味する。
これらの方法は、任意の回数の第2及び/又は第3の用量のHPVワクチンを患者に投与することを含み得る。例えば、特定の実施形態において、1回のみの第2の用量が、患者に投与される。他の実施形態において、2回以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8回、又はそれ以上)の第2の用量が、患者に投与される。同様に、特定の実施形態において、1回のみの第3の用量が、患者に投与される。他の実施形態において、2回以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8回、又はそれ以上)の第3の用量が、患者に投与される。
複数回の第2の用量を含む実施形態において、各第2の用量が、他の第2の用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各第2の用量が、直前の用量の1~3か月後に、患者に投与され得る。同様に、複数回の第3の用量を含む実施形態において、各第3の用量が、他の第3の用量と同じ頻度で投与され得る。例えば、各第3の用量が、直前の用量の1~3か月後に、患者に投与され得る。或いは、第2及び/又は第3の用量が患者に投与される頻度は、治療計画の過程にわたって変化し得る。投与の頻度はまた、臨床検査後に、個々の患者の必要性に応じて、医師によって治療の過程中に調整され得る。
特定の実施形態において、初期用量(例えば、「負荷用量」)は、第2及び第3の用量のいずれか又は両方より多い。例えば、初期用量は、第2の用量より1.5倍、2倍、2.5倍、3倍又はそれ以上多い負荷用量であり得る。
治療の上記の直接又は局所投与は、患者における皮膚癌、特に、扁平上皮細胞癌を治療するのに有効であり得、ここで、皮膚癌病変は、ワクチンの3回の投与後に、サイズが減少されるか又はなくなる。
本発明に係る直接又は局所投与治療方法はまた、患者における、皮膚癌を含む癌の再発率を低下させ得る。
直接又は局所投与方法はまた、HPV感染に関連するか否かにかかわらない良性腫瘍、又はHPVに関連するが、非癌性の病変、例えば、生殖器疣贅、例えば、尋常性疣贅若しくは尖圭コンジローマを含む疣贅のサイズを減少させるか又はそれをなくすのに有効であり得る。
直接又は局所投与方法はまた、HPV感染に関連するか否かにかかわらない良性腫瘍、又はHPVに関連するが、非癌性の病変、例えば、生殖器疣贅、例えば、尋常性疣贅若しくは尖圭コンジローマを含む疣贅の再発率を低下させるのに有効であり得る。
本発明のさらなる予想外の結果は、HPV2価(16及び18型)組み換えワクチン、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン又はHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンの1回以上の注射の直接又は局所投与後に、皮膚癌、特に、扁平上皮細胞癌をなくすか又はサイズ若しくは再発率を減少させる方法を提供することである。
本発明の治療の直接又は局所投与方法のさらなる予想外の結果は、基底細胞癌又は黒色腫などの、HPV感染に関連しない皮膚病変のサイズを減少させるか、それをなくすか、又はその再発率を低下させることを含む。
本発明の一実施形態において、直接又は局所投与方法は、さらなる又は他の免疫刺激剤又はアジュバントの投与を伴わずに実施される。
特定の実施形態において、本発明の方法は、ワクチンの投与と共に、その間又はその後、さらなる又は他の免疫調節剤、例えば、及び免疫刺激剤又はアジュバントを投与することを含み得る。本発明の方法の一部として有用な免疫調節剤の非限定的な例としては、
1)ビタミンD及びその類似体;
2)シロリムス;
3)インターフェロン及びその類似体;
4)ビタミンA及びその類似体、例えば、Soriatane(レチノイド)
5)イミキモド;
6)インゲノールメブテート;及び
7)T4エンドヌクレアーゼ
8)代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、メトトレキサート
9)シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジクロフェナク
が挙げられる。
1)ビタミンD及びその類似体;
2)シロリムス;
3)インターフェロン及びその類似体;
4)ビタミンA及びその類似体、例えば、Soriatane(レチノイド)
5)イミキモド;
6)インゲノールメブテート;及び
7)T4エンドヌクレアーゼ
8)代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、メトトレキサート
9)シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジクロフェナク
が挙げられる。
これらの薬剤は、治療の効果を促進するために、本明細書に記載されるHPVワクチンと共に、又はそれと同時に、局所的に又は全身的に組み合わせて投与され得る。例えば、腫瘍(皮膚、肺など)を有する以前にHPVで免疫化された患者において、インターフェロン及びHPV抗原ワクチンの組合せが、局所的に投与され得る。インターフェロンはまた、全身的に同時に投与されても又は投与されなくてもよい。この投与は、インターフェロンに関連する全身性副作用を伴わずに、腫瘍又は他の病変の局所破壊を促進し得る。
局所適用は、注射によって引き起こされる感染リスクの除去を含むいくつかの理由で有益であり得るが、前癌性(光線角化症)並びに悪性腫瘍を治療するために、より大きな領域にわたって広がった適用によっても有利であり得る。さらに、局所投与は、顔料のむらの出現、多形皮膚萎縮症、及び落屑を減少させることによって、皮膚の美容上の改善を提供し得る。
したがって、本発明の目的は、SCC、BCC又は黒色腫腫瘍又は病変などの皮膚癌病変を含む癌腫瘍又は病変の成長又はサイズを減少させるか又は改善するための、コスト効率が高い、安全な、有効な、及び便利な治療を提供することである。本発明の別の目的は、皮膚癌病変を治癒するための、コスト効率が高い、有効な、及び便利な治療を提供することであり、本発明のさらに別の目的は、皮膚癌病変を含む癌の再発率を低下させるための、コスト効率が高い、有効な、及び便利な方法を提供することである。
皮膚癌を治療するか又はその再発率を低下させる本発明の方法は、1つ以上の用量のHPVワクチンを患者に投与することを含む。一実施形態において、本方法は、患者への第1の用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン、その約2か月後に第2の用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン、及び第2の用量の約4か月後に第3の用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンの投与を含む。好ましい実施形態において、各用量は、0.5mlである。
本発明の方法は、予防ワクチンとしてのその使用ではなく又は予防ワクチンとしてのその使用に加えて、治療剤として市販のHPV2価(16及び18型)組み換えワクチン、HPV4価(6、11、16、及び18型)ワクチン又はHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンを用いて実施され得る点で有利であり得る。
予防ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(HPV)などの病原体への曝露又はそのような病原体による感染の前に投与されるワクチン組成物であることが理解される。HPV感染及び関連する癌からの防護又はそれらの予防のための予防ワクチンは、市販されており、したがって、安全であることが分かっている。GARDASIL(登録商標)は、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンであり、GARDASIL(登録商標)9は、Merck & Co.,Inc.(Whitehouse Station,NJ 08889 USA)によって米国において予防ワクチンとして現在販売されているHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンである。CERVARIX(登録商標)は、GlaxoSmithKline(Brentford,England)から入手可能なHPV2価(16及び18型)組み換えワクチンである。
市販のワクチンの使用によって、ワクチンは、医師又は医療従事者によって容易に利用され得る。さらに、本発明の方法に従うHPV2価(16及び18型)組み換えワクチン、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン又はHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンの使用は、第2の又はさらなる免疫刺激剤又はアジュバントを必要としない。これらの市販のHPV2価(16及び18型)、HPV4価(6、11、16、及び18型)又はHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンは、宿主細胞及び/又は非L1ウイルスペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質、例えば抗原、E6若しくはE7を含まないか、又は実質的に含まない。
有利なことに、HPV感染に関連する皮膚癌又はHPV感染に関連しない皮膚癌を含む、癌、良性腫瘍、又はHPV関連皮膚病変を治療する予想外の結果が、本明細書に記載される本発明の方法を用いて達成され得る。
本発明の別の実施形態は、記載されるように治療の方法を実施するための組成物を含む。ワクチン及び添加される成分(例えば、医薬有効成分、賦形剤、又は希釈剤の1つ以上)を含む組成物も、本発明の一部として含まれる。本発明の組成物において、HPVワクチンは、患者への投与のための1つ以上のさらなる医薬有効成分と共に製剤化され得る。さらなる医薬有効成分は、ワクチンの効果を調節するための1つ以上の免疫調節剤、又は注射の際の患者の不快感を軽減するための1つ以上の局所麻酔薬、例えば、リドカイン(エピネフリンと共に又はエピネフリンなしで)であり得る。
本発明の組成物の一実施形態は、1つ以上の免疫調節剤と共に製剤化される市販のHPVワクチンを含む。1つ以上の免疫調節剤は、
1)ビタミンD及びその類似体;
2)シロリムス;
3)インターフェロン及びその類似体;
4)ビタミンA及びその類似体、例えば、Soriatane(レチノイド)
5)イミキモド;
6)インゲノールメブテート;及び
7)T4エンドヌクレアーゼ
8)代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、メトトレキサート
9)シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジクロフェナク
からなる群から選択され得る。
1)ビタミンD及びその類似体;
2)シロリムス;
3)インターフェロン及びその類似体;
4)ビタミンA及びその類似体、例えば、Soriatane(レチノイド)
5)イミキモド;
6)インゲノールメブテート;及び
7)T4エンドヌクレアーゼ
8)代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、メトトレキサート
9)シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジクロフェナク
からなる群から選択され得る。
HPVワクチン及び少なくとも1つの免疫調節剤を含む組成物は、HPVワクチンの抗癌治療活性の向上した効果を有利に提供し得る。
別の実施形態において、本発明に係る組成物は、単一の固定用量配合剤組成物中のサイトカインをコードするmRNAと共に製剤化されたHPVワクチンを含む。
本発明の組成物の一実施形態は、1つ以上の局所麻酔薬と共に製剤化された市販のHPVワクチンを含む。1つ以上の局所麻酔薬は、エステル局所麻酔薬、すなわち、プロカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン/ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、及びテトラカイン、又はアミド局所麻酔薬、すなわち、リドカイン、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、及びトリメカインからなる群から選択され得る。
本発明の組成物の一例は、0.5mlの市販のHPVワクチン及び0.5mlの市販のリドカイン溶液(例えば、0.5%(w/v)、1%(w/v)、又は2%(w/v))の1:1(v/v)比の混合物を含む。組成物は、十分に混合され、治療のために患者に注射され得る。当該技術分野において理解されるように、1:10(v/v)のワクチン:麻酔液から10:1(v/v)のワクチン:麻酔液の範囲の比率が使用され得る。
本発明の組成物の一実施形態は、免疫チェックポイント阻害剤及びCAR T細胞からなる群から選択される1つ以上の抗癌剤と共に固定用量配合剤製品中で製剤化された市販のHPVワクチンを含む。
本発明の免疫チェックポイント阻害剤としては、限定はされないが、PD-1/PD-L1阻害剤セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、バベンチオ、デュルバルマブ、イミフィンジ、キイトルーダ、ニボルマブ、オプジーボ、ペムブロリズマブ、及びテセントリクが挙げられ、又はCRLA-4阻害剤イピリムマブが挙げられ得る。HPVワクチンと共に固定用量配合剤製品中で製剤化され得るCAR T細胞は、カツマキソマブなどの二重特異性抗体;キャンパス、ブルツキシマブ(Brutuximab)、又はビスモデギブ、又はBRAF阻害剤、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、又はエンコラフェニブなどのモノクローナル抗体を含む。
HPVワクチン並びに免疫チェックポイント阻害剤及びCAR T細胞などの第2の活性薬剤はまた、患者への投与のために、1つ以上の賦形剤又は希釈剤と共に製剤化され得る。注射用の溶液は、1つ以上の緩衝液、皮膚軟化剤、希釈剤、pH調整剤、保存料、可溶化剤、安定剤なども含み得る。
賦形剤及び希釈剤は、限定はされないが、クリーム、皮膚軟化剤、ゲル、ローション、サルヴなどを調製するための基剤を含む、局所製剤を製剤化するのに有用な1つ以上の従来の薬学的に許容される成分を含み得、任意に、浸透促進剤、保存料、放出制御剤、可溶化剤、安定剤、増粘剤又は希釈剤などを含み得る。
本発明に従って有用なワクチンを含む局所組成物は、調剤分野において通常知られているように製剤化され得、有機又は無機溶媒(水性又は非水性)、安定剤、浸透促進剤、緩衝液、ゲル化剤、高分子剤、滑沢剤、流動促進剤、クリーム、ワックス、懸濁化剤、界面活性剤などの1つ以上のさらなる成分又は賦形剤を含み得る。製剤は、DMSOなどの浸透促進剤をさらに含み得る。製剤は、局所溶液、ローション又はシェイクローション、軟膏、クリーム、ゲル、フォーム、経皮パッチ、バイオ周波数チップ(biofrequency chip)、粉末、固体、スポンジ、テープ、ペースト、チンキ、ミセル又はリポソームなどとして提供され得る。
これらの組成物は、輸送され、貯蔵され、後の時点を含む必要なときに使用され得るか、又は治療現場で若しくは即時の単回使用治療のために遠隔で配合され得る製品として調製され得る。
本発明の組成物は、賦形剤若しくは希釈剤なしで1つ以上のさらなる医薬有効成分を含み得るか、又は1つ以上の医薬有効成分及び1つ以上の賦形剤又は希釈剤を含み得る。
本発明の組成物は、さらなる医薬有効成分なしで1つ以上の賦形剤又は希釈剤を含み得るか、又は1つ以上の賦形剤又は希釈剤及び1つ以上の医薬有効成分を含み得る。
実施例1-皮膚癌
以下の表は、扁平上皮細胞癌(SCC)並びに基底細胞癌を含む皮膚癌の比較的頻度の高い再発率を生じる3人の患者において実施される本発明の治療の方法からの結果を示す。
以下の表は、扁平上皮細胞癌(SCC)並びに基底細胞癌を含む皮膚癌の比較的頻度の高い再発率を生じる3人の患者において実施される本発明の治療の方法からの結果を示す。
以下に示されるデータは、本明細書に記載される治療の方法を実施する前及び後の所定の期間にわたる、1か月当たりの皮膚癌の顕著な再発の平均数を表す。
A.患者1
患者1に、第1の0.5mlの用量、2か月後の第2の0.5mlの用量、及び第2の用量の4か月後の第3の0.5mlの用量を含む3回の0.5mlの用量を投与した。第3の用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンの投与の3か月後のフォローアップ検査において、患者1は、3か月の期間中に、SCC及びBCC型の両方を含む皮膚癌の再発が0であった。治療方法の開始前に、患者1は、生涯に300回を超える皮膚癌の顕著な発生を有していた。
患者1に、第1の0.5mlの用量、2か月後の第2の0.5mlの用量、及び第2の用量の4か月後の第3の0.5mlの用量を含む3回の0.5mlの用量を投与した。第3の用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンの投与の3か月後のフォローアップ検査において、患者1は、3か月の期間中に、SCC及びBCC型の両方を含む皮膚癌の再発が0であった。治療方法の開始前に、患者1は、生涯に300回を超える皮膚癌の顕著な発生を有していた。
B.患者2
患者2に、第1の0.5mlの用量、2か月後の第2の0.5mlの用量、及び第2の用量の4か月後の第3の0.5mlの用量を含む3回の0.5mlの用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンを投与した。
患者2に、第1の0.5mlの用量、2か月後の第2の0.5mlの用量、及び第2の用量の4か月後の第3の0.5mlの用量を含む3回の0.5mlの用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンを投与した。
C.患者3
患者3に、第1の0.5mlの用量、2か月後の第2の0.5mlの用量、及び第2の用量の8か月後の第3の0.5mlの用量を含む3回の0.5mlの用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンを投与した。
患者3に、第1の0.5mlの用量、2か月後の第2の0.5mlの用量、及び第2の用量の8か月後の第3の0.5mlの用量を含む3回の0.5mlの用量のHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンを投与した。
群として、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンを用いた治療の方法を受けた患者のそれぞれは、皮膚癌の再発の回数の有意な減少、並びに落屑の減少及び全般的な皮膚の柔軟性の増加と共に皮膚のきめ及び外観の改善を生じた。
一般に、本明細書に記載される治療の方法は、皮膚癌を生じる異常な皮膚細胞の発生の可能性を低下させるために、皮膚細胞における患者の免疫学的監視を有効に増大する、すなわち、強化するのに役立つ。本発明の方法は、SCCを治療し、その再発を防止し、BCCの再発を有意に減少させることが示された。治療方法の結果としての、免疫学的監視の増加が、悪性黒色腫の発生率を同時に低下させることも可能である。
一実施形態において、皮膚癌をなくすか又はその再発率を低下させるための治療の方法は、直接、癌性組織又は癌性組織を直接囲む組織の部位への注射の形態で、HPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチンを投与することを含む。
実施例2-乳癌
乳癌の病歴がなく、家族歴がなく、リスク因子のない、以前にHPVをワクチン接種された32歳の女性が、転移性乳癌と診断された。彼女の主要な腫瘍は、直径約4.1センチメートルであると超音波によって測定された。これらの転移性腫瘍は、約12週間でサイズが2倍になり得る。
乳癌の病歴がなく、家族歴がなく、リスク因子のない、以前にHPVをワクチン接種された32歳の女性が、転移性乳癌と診断された。彼女の主要な腫瘍は、直径約4.1センチメートルであると超音波によって測定された。これらの転移性腫瘍は、約12週間でサイズが2倍になり得る。
患者の十分なインフォームドコンセント及び理解を得た上で、腫瘍に、標準的な初期用量(約0.5ml)の市販のHPVワクチンを直接注射した。生理食塩水及びリドカインで約3mlに希釈された第2の用量の0.5mlを、最初の注射の約2週間後に、腫瘍に直接投与した。その時点で、注射するべき腫瘍を見つけるのが困難であり、サイズが減少したと考えられた。
フォローアップ超音波は、腫瘍のサイズが、直径約2.7センチメートルに減少していたことを最近示したが、これは、直径の約35%の減少、及び腫瘍体積の75%の減少(球体の体積は、4/3π×半径の3乗として計算される)に対応する。
予測されるサイズの倍加では、腫瘍は、約4.6センチメートルの腫瘍直径まで約40%増加されたはずである。
実施例3-転移性基底扁平上皮癌
99歳の女性は、脚に転移性基底扁平上皮癌を示した。転移性基底扁平上皮癌は、緩和治療のために皮膚科に回されるほど重度であり、癌のさらなる転移を防止するために肢を切断する以外に利用できる他の選択肢はなかった。
99歳の女性は、脚に転移性基底扁平上皮癌を示した。転移性基底扁平上皮癌は、緩和治療のために皮膚科に回されるほど重度であり、癌のさらなる転移を防止するために肢を切断する以外に利用できる他の選択肢はなかった。
従来の用量(約0.5ml)の市販のHPVワクチンの単回の注射を、患者の筋肉内に(全身的に)投与した。さらなる標準的な用量のHPVワクチンを、より大きい病変の2つ以上の部位のそれぞれに注射した。
HPVワクチンによる治療の4週間以内に、病変は、かなり視覚的に改善され、癌は、脚におけるさらなる転移を有していなかった。患者は、現在、病変のさらなる又は増加したサイズからの寛解期にある。
実施例4-陰茎癌
様々な局所及び外科手技による治療に対して抵抗性の陰茎の扁平上皮細胞癌の2年の病歴を有する45歳のHIV陽性の男性を、ラベル表示に従って、筋肉内に3つの等しい用量のGARDASIL(登録商標)で処置した。
様々な局所及び外科手技による治療に対して抵抗性の陰茎の扁平上皮細胞癌の2年の病歴を有する45歳のHIV陽性の男性を、ラベル表示に従って、筋肉内に3つの等しい用量のGARDASIL(登録商標)で処置した。
4日以内に、患者の疼痛は、軽減され始め、数週間にわたって、10段階スケール評価で9~10の疼痛スケール評価からゼロになった。
共焦点顕微鏡による最近の検査は、悪性腫瘍の証拠を示さない。共焦点写真撮影を用いて、生検の必要なく皮膚における癌を検出することができる。
実施例5-侵襲性の強い扁平上皮細胞癌
腎細胞癌の病歴、及び化学療法歴を有する高齢の男性の下肢における、侵襲性の強い急速に増殖する再発性扁平上皮細胞癌を、エピネフリンと共にリドカイン1%と混合されたGARDASIL(登録商標)の2回の病巣内注射で処置した。
腎細胞癌の病歴、及び化学療法歴を有する高齢の男性の下肢における、侵襲性の強い急速に増殖する再発性扁平上皮細胞癌を、エピネフリンと共にリドカイン1%と混合されたGARDASIL(登録商標)の2回の病巣内注射で処置した。
患者は、筋肉内にGARDASIL(登録商標)を以前に接種されていた。
この腫瘍は、最初の治療の直後に、完全に退行及び退縮し、悪性腫瘍のさらなる証拠を有さなかった。
実施例6-前立腺癌
前立腺癌治療は、筋肉内HPVで患者を処置することを含み、前立腺への直接注射も含み得る。
前立腺癌治療は、筋肉内HPVで患者を処置することを含み、前立腺への直接注射も含み得る。
実施例7-多形性膠芽腫
多形性膠芽腫治療は、筋肉内HPVで患者を処置すること、次に、多形性膠芽腫の腫瘍への直接注射を含むであろう。
多形性膠芽腫治療は、筋肉内HPVで患者を処置すること、次に、多形性膠芽腫の腫瘍への直接注射を含むであろう。
実施例8-子宮頸癌
子宮頸癌治療は、筋肉内HPVで患者を処置することを含み、子宮頸部への直接注射も含み得る。
子宮頸癌治療は、筋肉内HPVで患者を処置することを含み、子宮頸部への直接注射も含み得る。
実施例9-肛門癌
肛門癌治療は、筋肉内HPVで患者を処置することを含み、肛門への直接注射又は局所適用も含み得る。
肛門癌治療は、筋肉内HPVで患者を処置することを含み、肛門への直接注射又は局所適用も含み得る。
実施例10-症例報告:ワクチン及びN-アセチルシステイン(NAC)の使用
患者は、70を超えるケラチノサイト癌腫の約20年の病歴を有する74歳の女性である。患者に、一連の3つの用量のGardasilワクチンを投与した。この過程を、2年後に繰り返した。
患者は、70を超えるケラチノサイト癌腫の約20年の病歴を有する74歳の女性である。患者に、一連の3つの用量のGardasilワクチンを投与した。この過程を、2年後に繰り返した。
患者は、治療に反応しなかった。この特定の患者における単位時間当たりの皮膚癌の数の減少は観察されなかった。Gardasilのこれらの2つの過程は、患者が有する皮膚癌の数を減少させないようであった。
患者に、この試験においてプロトコルに従って一連のmTOR阻害剤(6週間にわたってシロリムス10mg/週)を投与した。
この時点で患者に、N-アセチルシステイン600mg bidも開始した。患者が、2か月後に、フォローアップに戻ったとき、患者は、目視可能な皮膚癌を有していなかった。この観察は、身体検査によって確認された。
ケラチノサイト癌腫の非存在に加えて、患者の皮膚の外観が改善され、光線角化症前癌状態の出現もより少なかった。
この患者における皮膚癌の長期の寛解が得られるかどうかは不明である。フォローアップが予定される。
本明細書に記載される方法に従って癌又は腫瘍を治療する際の他のHPVワクチンの使用は、十分に考えられ、本発明の範囲内である。
本発明が、そのいくつかの好ましい及び実用的な実施形態に従って示されたが、本開示からの逸脱が、本発明の趣旨及び範囲内で十分に考えられることが認識される。
Claims (31)
- 皮膚癌、癌性腫瘍、又は癌病変を有する患者を治療するための方法であって、
宿主細胞ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質若しくはその分解産物を含まないHPVワクチンを、免疫チェックポイント阻害剤、CAR T細胞、N-アセチルシステイン、又はサイトカインをコードするmRNAから選択される、免疫に基づく治療薬である第2の有効成分と組み合わせて、患者に投与することを含む方法。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死1阻害剤、プログラム死リガンド阻害剤、及び細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記プログラム死1阻害剤又はプログラム死リガンド阻害剤が、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、バベンチオ、デュルバルマブ、イミフィンジ、キイトルーダ、ニボルマブ、オプジーボ、ペムブロリズマブ、又はテセントリクである、請求項2に記載の方法。
- 前記CAR T細胞が、二重特異性抗体又はモノクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記二重特異性抗体が、カツマキソマブである、請求項4に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、キャンパス、ブルツキシマブ(Brutuximab)、ビスモデギブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、又はエンコラフェニブである、請求項4に記載の方法。
- 前記N-アセチルシステインが、1日当たり600~1200mg経口投与される、請求項6に記載の方法。
- mRNAによってコードされる前記サイトカインが、インターロイキン、インターフェロン、又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記インターロイキンが、IL-12又はIL-15である、請求項8に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、IFN-αである、請求項8に記載の方法。
- 前記HPVワクチンが、HPV L1タンパク質を含むHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン及びHPV L1タンパク質を含むHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ワクチンが、宿主細胞早期抗原、E6又はE7を実質的に含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記皮膚癌、癌性腫瘍、又は癌病変が、サイズが実質的に減少されるか又はなくされる、請求項1に記載の方法。
- HPVワクチンの有効な用量が、0.5mlである、請求項1に記載の方法。
- 前記癌又は癌病変が、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、黒色腫、腺管腫瘍、及び腺腫からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、27歳以上であるか、又はHPVワクチンで以前に免疫化されていない、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、
前記第1の用量のHPVワクチンを投与する前に、皮膚癌の陽性診断、良性若しくは癌性腫瘍の診断、又はHPV感染の診断を確立することをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記方法が、
ある用量のHPVワクチン又は免疫に基づく治療薬を、腫瘍若しくは皮膚癌病変又は前記腫瘍を直接囲む部位、又は皮膚癌病変に直接投与することを含む、請求項1に記載の方法。 - 前記ワクチン又は免疫に基づく治療薬が、注射によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、免疫調節剤又はアジュバントを前記患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ワクチン及び免疫に基づく治療薬が、固定用量配合剤製品中で前記患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、第1の投与の少なくとも1か月後に第2の用量のワクチン及び免疫に基づく治療薬を投与され、任意に、第2の投与の少なくとも1か月後に第3の用量のワクチン及び免疫に基づく治療薬を投与される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの精製されたウイルスL1タンパク質又はその断片;
免疫チェックポイント阻害剤、CAR T細胞及びサイトカインをコードするmRNAから選択される免疫に基づく治療薬である第2の医薬有効成分;及び
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死1阻害剤、プログラム死リガンド阻害剤、及び細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4阻害剤からなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記プログラム死1阻害剤又はプログラム死リガンド阻害剤が、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、バベンチオ、デュルバルマブ、イミフィンジ、キイトルーダ、ニボルマブ、オプジーボ、ペムブロリズマブ、又はテセントリクである、請求項24に記載の組成物。
- 前記CAR T細胞が、カツマキソマブである二重特異性抗体、或いは、モノクローナル抗体キャンパス、ブルツキシマブ(Brutuximab)、ビスモデギブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、又はエンコラフェニブである、請求項23に記載の組成物。
- 前記mRNAによってコードされる前記サイトカインが、インターロイキン、インターフェロン、又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記インターロイキンが、IL-12又はIL-15である、請求項27に記載の組成物。
- 前記インターフェロンが、IFN-αである、請求項27に記載の組成物。
- 前記HPVワクチンが、HPV L1タンパク質を含むHPV4価(6、11、16、及び18型)組み換えワクチン及びHPV L1タンパク質を含むHPV多価(16、18、31、33、45、52、及び58型)組み換えワクチンからなる群から選択される、請求項23に記載の組成物。
- 前記ワクチンが、宿主細胞早期抗原、E6又はE7を実質的に含まない、請求項23に記載の組成物。
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