KR20230117106A - 제1 치료 활성 성분으로서의 백신을 제2 활성 성분과 조합하여 사용하여 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
제1 치료 활성 성분으로서의 백신을 제2 활성 성분과 조합하여 사용하여 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
제1 활성 치료제로서의 HPV 재조합 백신을 동시에 투여되는 제2 활성 치료제와 조합하여 또는 고정 용량 조합 조성물로서 1회 이상의 용량으로 환자에게 투여함으로써, 피부암, 특히 편평 세포 암종(SCC 및 기저 세포 암종을 포함하는, 암, 양성 종양 또는 HPV-연관 병변을 치료하거나 이의 재발률을 감소시키는 방법.
Description
본 발명은 피부암 또는 악성 종양을 포함하는 암의 치료, 보다 구체적으로는 제1 활성 치료제로서의 통상적인 인유두종 바이러스(HPV) 백신과 같은 백신을 동시에 투여되는 제2 활성 치료제와 조합하여, 또는 고정 용량 조합 조성물로서 투여함으로써 암 또는 종양의 치료 또는 이의 발생 또는 재발을 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
피부암은 3가지 주요 유형, 즉 기저 세포 암종(BCC), 편평 세포 암종(SCC) 및 흑색종으로 이루어진다. 피부암은 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 암이다. 당연히 이들 유형의 피부암을 치료하고, 가능하게는 치유할 효과적인 방법을 찾는 연구가 수년 동안 진행되어 왔다.
인유두종 바이러스(HPV)는 특정 유형의 피부암, 특히 편평 세포 암종(SCC)을 야기하는 것과 연관되어 있음이 일반적으로 받아들여지고 있다. HPV는 인간 내의 특정 유형의 조직을 감염시킬 수 있는 DNA 바이러스이다. HPV에는 30개 이상의 하위 유형이 있으며 이들 하위 유형 중 일부는 HPV16 및 HPV18을 포함하는 자궁경부암과 연관되어 있다. HPV가 기저 세포 암종(BCC) 또는 흑색종의 원인이거나 이와 연관되어 있다는 것은 알려져 있지 않다. 기저 세포 암종(BCC) 및 흑색종은 일반적으로 HPV 감염과는 관련되어 있지 않거나 무관한 것으로 받아들여지고 있다.
개발되어 온 백신은 여성의 자궁경부암, 및 HPV 감염으로 인해 야기되거나 이와 연관된 다른 질병을 예방하는 것으로 나타났다. GARDASIL®은 HPV(6형, 11형, 16형 및 18형)에 대한 활성을 갖는 시판되는 백신이다.
GARDASIL® 9는 HPV(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형)의 예방을 위해 판매되는 또 다른 시판 중인 백신이다. GARDASIL®은 9세 내지 26세의 소녀 및 소년용으로 권고되어 있으며; 또한 GARDASIL® 9는 9세 내지 26세의 소녀 및 9세 내지 15세의 소년용으로 권고되어 있다.
HPV의 하위 유형, 특히 HPV16 및 HPV18을 치료하기 위한 다른 백신 또한 생산되었다. 본원에서는 특정 HPV 감염 및 연관 암을 예방하기 위해 예방적으로 투여되는 GARDASIL® 및 다른 알려진 백신을 "예방 백신"이라고 칭한다. 이러한 예방 백신은 전형적으로 전신 작용을 위해 투여되며, 임의의 특정 표적, 예컨대 자궁경부로부터 멀리 떨어진 피하 또는 근육내(예를 들어, 삼각근)로 환자에게 주사된다. 또한, 이들은 일반적으로 HPV에 노출되기 전에 효과적인 것으로 받아들여지고 있으며, 보통 HPV에 노출되거나 감염된 후의 치료에는 효과적인 것으로 알려져 있지 않다.
다른 예방 백신은, 예를 들어 HPV의 특정 L1 단백질(GARDASIL®에서와 같이) 및 추가의 HPV-특이적 구성요소를 포함하는, 중국 특허 출원 제101890160호(CN '160)에 기술된 개선된 백신 조성물을 포함한다. 미국 공개 제2005/0287161호에 기술된 바와 같이, 다른 HPV 유형에 대한 교차-보호를 제공하기 위해 HPV 16형 및 18형 단백질을 포함하는 예방 백신도 제안된다.
치료에 사용되는 백신(본원에서는 "치료용 백신"이라고 칭함)이 기술되어 있다. 그러나, 이러한 치료용 백신은 GARDASIL®과 같은 시판되는 예방 백신을 구성하는 HPV L1 단백질과 같은 바이러스-특이적 구성요소보다 많은 것을 필요로 하는 것으로 당업계에서 이해되고 있다.
미국 공개 제2007/0218074호는 HPV-감염된 세포로부터의 숙주 세포 펩티드를 포함하는 백신 조성물의 사용을 기술한다. HPV에 감염된 세포의 표면에 존재하는 숙주 세포 펩티드, 예를 들어, 초기 항원인 E6 또는 E7은 숙주 세포 단백질의 단편이다. 특정 암 유형을 치료하는 데 사용되는 백신 내 폴리펩티드 E6 또는 E7의 중요성은 문헌[Development of HPV vaccines for HPV-associated head and neck squamous cell Carcinoma, Devaraj, et al., Crit Rev Oral Biol Med. 2003;14(5):345-62]에 기술되어 있다. 숙주 세포 단백질(BAX)을 포함하는 또 다른 백신은 미국 특허 제8,399,610호에 기술되어 있다.
HPV-16 펩티드와 조합하여 다른 또는 추가의 항원을 포함하는 또 다른 백신 조성물은 트로이(Trojan) 항원을 추가로 필요로 하는 미국 공개 제2011//0070252호에 기술된 백신 조성물이다.
미국 공개 제2011/0110979호(US '979) 및 미국 공개 제2012/0288538호(US '538)는 E6 또는 E7 폴리펩티드(HPV로 감염된 숙주 세포로부터의 펩티드 단편)를 포함하는 HPV 백신의 치료적 용도를 개시한다. US '538은 E6 및 E7이 HPV-감염 세포로의 형질전환을 유도하는 데 결정적임을 기술하며, E6 또는 E7을 포함하지 않는 백신 조성물이 E6 또는 E7을 갖지 않는 세포, 즉, HPV에 감염되지 않은 BCC와 같은 세포에서 작용할 것으로 예상되지 않을 것임을 기재하고 있다. US '979 공개공보에 기술된 방법은 면역자극제 또는 보조제를 추가로 필요로 한다.
US '979 및 US '538 공개공보에는 SCC 또는 상피 SCC와 같은 피부암에 대한 치료용 백신의 사용이 기술되어 있으나, BCC 및 흑색종이 HPV 감염과는 연관되어 있지 않다는 이해에 근거하고 있듯, BCC 또는 흑색종과 같은 다른 피부암에 대한 백신의 사용은 기술되어 있지 않다.
새로운 면역요법 약물은 많은 암에 대한 돌파구를 열었으나, 시간이 지남에 따라 몇몇 실패가 있었다. 새로운 약물 중에는 CAR T-세포 및 면역관문억제제(예를 들어, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4 억제제)가 있다.
CAR T-세포는 고형 종양에서 제 역할을 잘 해내지 못했다. 면역관문억제제(ICI)는 고형 종양에 사용되었다. 하나의 ICI인 세미플리맙이 진행성 편평 세포 암종에 대해 승인되었다. 이영양성 수포성 표피박리증 환자와 같은 복합 피부 편평 세포 암종 환자는 세미플리맙에도 반응하지 않는 것으로 보이며, 이는 적어도 어느 정도는 면역 기반 기능장애로 인한 것으로 보인다.
이러한 ICI 요법의 단점 중 하나는 요법이 제한된(대개 단일) 경로를 차단한다는 것이다. 면역요법의 조합은 더 나은 결과를 낳았으나, 이의 소수의 특이적 경로의 억제로 인해 이익이 제한적이다. 몇 안되는 경로가 차단됨으로써, 치료되는 암은 또한 내성이 생겨 더 이상 이러한 차단된 경로에 의존하지 않고 다른 생존 방법을 찾는 것으로 나타났다.
환자뿐만 아니라 의료 종사자에게 편리한, 안전하고 효과적인 암(피부암 또는 전형적으로 HPV 감염과 연관되어 있지 않은 암을 포함함) 치료가 의료 및 건강 분야에 필요하다.
전술한 치료의 한계 및 단점은 본 발명에 따른 조성물 또는 방법을 사용함으로써 극복될 수 있다.
이러한 요법을 증대시키기 위한 대안적 접근법, 예컨대 다중 수준에서 억제하는 백신과 조합하여 하나 이상의 ICI 또는 다른 항암 치료제를 사용하는 것은 의료 분야에서 신규하고 필요한 발전이다.
본 발명은 인유두종 바이러스(HPV) 감염과의 연관 또는 관련 여부와 관계없이, 피부암 또는 악성 종양을 가진 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
암을 갖고 있거나 종양, 피부암 또는 다른 암 병변의 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 시판되는 HPV 백신을 투여하는 단계를 포함한다. 백신은 (국소) 종양 또는 병변에 직접 적용하거나 종양 또는 병변 내에 직접 주사함으로써 암, 종양 또는 병변에 직접 투여될 수 있다. 대안적으로, 백신은 치료적 용도를 위해 전신 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 치료 방법은 또한 국소 적용, 직접 또는 전신 주사의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 치료적 유효 용량은 라벨 표시에 따른 백신의 통상적인 승인된 용량일 수 있다.
일 구현예에서, 방법은 다음을 포함할 수 있다:
a)
27세 이상의 환자 또는 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 환자에게 숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 또는 이의 분해 생성물이 없는 HPV 백신의 제1 용량을 투여하는 단계;
b)
제1 투여 후 약 1개월 내지 약 3개월째에 환자에게 HPV 백신의 제2 용량을 투여하는 단계; 및
c)
선택적으로, 제1 용량 후 약 5개월 내지 약 7개월째에 환자에게 HPV 백신의 제3 용량을 투여하는 단계.
상기 단계 a)에 따른 백신의 최초의 통상적인 투여 후, 상기 단계 b) 및 c)에 따른 제2 또는 제3 투여는 주사에 의해 이루어질 수 있거나, 백신을 포함하는 조성물의 국소 투여에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 단계 b) 또는 c)의 제2 또는 제3 투여는 주사 및 국소 투여에 의해 이루어지는 것 둘 모두를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, HPV 백신의 제2 용량은 제1 용량을 투여한 후 약 2개월째에 투여되고 HPV 백신의 제3 용량은 제1 용량을 투여한 후 약 6개월째에 투여된다.
HPV 백신은 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신, 및 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 숙주 세포 초기 항원, 예를 들어, E6 또는 E7이 없거나 실질적으로 없다.
바람직한 일 구현예에서, 방법은 추가의 또는 다른 면역자극제 또는 보조제를 투여하는 것을 포함하지 않거나 투여하지 않는 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 방법은 추가의 또는 다른 면역조절제, 예컨대 면역자극제 또는 보조제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 면역조절제, 예컨대 보조제는 일반적으로 제2 활성 성분으로 간주되지 않는다. 본원에서 달리 지정된 경우를 제외하고, 면역조절제 또는 보조제는 본 발명에 따라 HPV 백신과 조합하여 사용되는 제2 활성 성분과 구별된다.
이 방법을 수행함으로써, 암 또는 HPV-관련 병변의 크기를 실질적으로 감소시키거나 완전히 제거할 수 있다. 또한, 암 또는 HPV-관련 병변의 재발률을 감소시킬 수 있다. 방법은 암, 양성 종양, 또는 HPV-관련 병변, 예컨대 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 흑색종, 심상성 우췌 또는 첨형콘딜로마를 치료하거나 이의 재발률을 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
일 구현예에서, 방법은 백신의 단회 용량을 포함할 수 있다. 예를 들어, 백신의 단회 용량을 국소적으로, 또는 종양 내로의 직접 주사에 의해, 또는 전신적으로 투여하여 종양을 제거하거나 크기를 감소시킬 수 있다. 의사 또는 의료 전문가는 필요에 따라, 또는 의사 또는 의료 전문가의 결정에 따라 제2 또는 후속 용량을 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 치료가 필요한 환자는 이전에 백신으로 면역화된 사람일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 치료가 필요한 환자는 이전에 백신으로 면역화되지 않은 사람일 수 있다.
상기 방법의 단계에서 투여되는 HPV 백신의 각 용량은 바람직하게는 약 0.5 ml이고, 보다 바람직하게는 0.5 ml이다.
방법은 HPV 백신의 제1 용량을 투여하기 전에 암, 종양 또는 HPV-관련 감염의 양성 진단을 확립하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 대안적 구현예는 암, 종양, 또는 인유두종 바이러스-관련(HPV-관련) 또는 HPV-비관련 암성 병변을 가진 환자를 치료하는 것을 포함하며, 방법은 HPV 백신의 용량을 암, 종양 또는 병변, 또는 종양 또는 병변의 바로 주변 영역에 직접 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 이러한 대안적 구현예는 다음 단계를 추가로 포함할 수 있다:
제1 용량을 투여한 후 약 1개월 내지 약 3개월째에 HPV 백신의 제2 용량을 종양 또는 병변, 또는 종양 또는 병변의 바로 주변 영역에 직접 투여하는 단계; 및
선택적으로, 제1 용량을 투여한 후 약 5개월 내지 약 7개월째에 HPV 백신의 제3 용량을 종양 또는 병변, 또는 종양 또는 병변의 바로 주변 영역에 직접 투여하는 단계.
백신을 포함하는 조성물의 이러한 직접적인 제2 또는 제3 투여는 국소 적용일 수 있거나, 병변 내에 주사하는 것에 의해 이루어질 수 있다.
본 방법의 이러한 대안적 구현예에서, HPV 백신의 제2 용량은 제1 용량을 투여한 후 약 2개월째에 투여될 수 있고 HPV 백신의 제3 용량은 제1 용량을 투여한 후 약 6개월째에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 대안적 구현예를 수행함으로써, 암, 종양 또는 HPV-관련 병변의 크기는 실질적으로 감소되거나 완전히 제거될 수 있다. 또한, 암, 종양 또는 HPV-관련 병변의 재발률이 감소할 수 있다.
HPV 백신의 각 후속 투여의 바람직한 용량은, 존재하는 경우 0.5 ml이다.
본 발명의 임의의 구현예에 따른 방법은 HPV 감염과 연관되거나 연관되지 않은 종양, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종 및 흑색종을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 암, 종양 또는 악성 HPV-관련 병변을 치료하는 데 사용될 수 있다.
방법은 HPV 백신의 제1 용량을 투여하기 전에 암, 암성 종양 또는 HPV 감염-연관 또는 HPV-비관련 악성 병변의 양성 진단을 확립하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 백신의 직접 또는 국소 투여는 주사에 의해 시행되고, 보다 바람직하게는 방법은 백신 투여와 함께, 백신 투여 동안, 또는 백신 투여 후에 추가의 또는 다른 면역자극제 또는 보조제를 투여하는 것을 포함하지 않는다.
대안적으로, 본 방법은 백신 투여와 함께, 백신 투여 동안, 또는 백신 투여 후에 추가의 또는 다른 면역조절제, 예를 들어, 면역자극제 또는 보조제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 HPV 백신인 제1 활성제 및 면역요법 암 약물, 예를 들어, 면역관문억제제 또는 "ICI", 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 억제제, 또는 CAR T-세포일 수 있는 제2 활성제를 포함하는 조성물 또는 이들을 조합하여 사용하는 암 치료 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 제2 활성 성분은 N-아세틸 시스테인(NAC)과 같은 준필수 아미노산일 수 있다. 바람직하게는, NAC는 백신 조성물의 주사 전, 주사 동안, 또는 주사 후에 경구 투여된다.
본 발명에 따른 유용한 또 다른 제2 활성은 사이토카인을 인코딩하는 메신저 (m)RNA일 수 있다. 사이토카인-인코딩 mRNA는 하나 이상의 인터류킨, 예컨대 IL-12 또는 IL-15, 인터페론(예를 들어, IFN-α), 과립구 대식세포 집락자극인자(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) 등을 생성할 수 있다. 이러한 사이토카인의 효과적인 항종양 활성은 다중 면역 세포 집단을 수반하고 종양내 IFN-γ 유도, 전신 항원-특이적 T 세포 확장, 그랜자임 B+ T 세포 침윤 증가 및 면역 기억 형성을 동반할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 백신 및 사이토카인을 인코딩하는 mRNA는 주사용으로 제형화된다. 암성 종양을 치료하기 위한 보다 바람직한 구현예에서, 백신 및 사이토카인을 인코딩하는 mRNA는 종양내 주사용으로 제형화될 수 있고, 순차적으로, 동시에, 또는 단일 조성물로 함께 주사되는 고정 용량 조합 제형으로 주사될 수 있다.
바람직한 또 다른 구현예에서, 백신은 국소 투여용으로 제형화될 수 있고 국소 용액 또는 현탁액, 예컨대 액체 또는 스프레이, 겔, 크림, 납고(salve), 연고, 폼(foam) 또는 무스 등의 형태로 병변에 직접 적용될 수 있다.
본 발명은 특히 종양의 치료 방법에 관한 것일 수 있으며, 방법은 시판되는 HPV 백신의 적어도 1회의 용량을, 종양을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 유리하게는, 본 방법은 선조직, 예컨대 유방, 뇌하수체(예를 들어, 침습성 뇌하수체 선종), 전립선 또는 췌장 내의 종양을 치료하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이 구현예는 백신의 적어도 1회의 용량을 종양 자체 내에 직접 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 백신의 적어도 1회의 용량을 전신적으로, 예를 들어, 근육내(IM) 주사에 의해 단독으로, 또는 종양으로의 백신의 직접 투여와 조합하여(동시에 또는 그 직전 또는 직후에) 투여하는 것을 포함할 수 있다.
대안적으로, 특정 경우에, 예를 들어, 종양이 신체 표면 상에 또는 그 근처에 존재할 때, 이 방법은 HPV 백신의 적어도 1회의 용량을 단독으로, 또는 종양 내로의 직접 주사와 조합하여, 또는 전신 주사와 조합하여, 또는 직접 및 전신 주사 둘 모두와 조합하여 국소 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
백신을 포함하는 조성물도 본 발명의 일부로서 포함된다. 예를 들어, HPV 백신은 환자에게 투여하기 위해 하나 이상의 추가의 원료의약품(active pharmaceutical ingredient)과 함께 사용되거나 제형화될 수 있다. 추가의 원료의약품은 백신의 효과를 조절하기 위한 하나 이상의 면역조절제, 또는 주사 동안 환자의 불편함을 감소시키기 위한 하나 이상의 국소 마취제, 예를 들어, 리도카인(에피네프린을 포함하거나 포함하지 않음)일 수 있다. 바람직한 구현예는 HPV 백신인 제1 활성제 및 면역요법 암 약물, 예를 들어, 면역관문억제제, 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 억제제, 또는 CAR T-세포인 제2 활성제의 사용을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 제1 및 제2 활성제는 고정 용량 조합 조성물, 즉 치료적 유효량의 HPV 백신, 예컨대 GARDASIL, GARDASIL-9, CERVARIX 등 및 치료적 유효량의 면역관문억제제 또는 CAR T-세포를 포함하는 조성물로 함께 제형화될 수 있다. 가장 바람직하게는, 제1 및 제2 활성제는 주사 가능한 투여형으로 제형화된다.
본 발명의 조성물의 일 예는 시판되는 HPV 백신 0.5 ml와 시판되는 리도카인 용액 0.5 ml의 1:1(v/v) 비율 혼합물을 포함한다(예를 들어, 0.5%(w/v), 1%(w/v) 또는 2%(w/v)). 조성물을 완전히 혼합하고, 치료를 위해 환자에게 주사할 수 있다. 당업계에서 이해될 바와 같이, 백신:마취액 1:10(v/v) 내지 백신:마취액 10:1(v/v) 범위의 비율을 사용할 수 있다. 사이토카인을 인코딩하는 mRNA를 백신과 조합하여 사용하는 경우, 사이토카인을 인코딩하는 mRNA는 주사용 백신과 혼합되거나 백신 및 추가의 활성 성분, 예컨대 국소 마취약과 표준 허용 용량으로 혼합될 수 있다.
HPV 백신은 또한 환자에게 투여하기 위해 하나 이상의 부형제 또는 희석제와 함께 제형화될 수 있다. 부형제 및 희석제는 크림, 완화제, 겔, 로션, 납고 등을 제조하기 위한 기제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 제제를 제형화하는 데 유용한 하나 이상의 통상적인 약학적으로 허용되는 성분을 포함할 수 있고, 경피흡수 촉진제, 방부제, 방출 조절제, 가용화제, 안정화제, 증점제 또는 시너(thinner) 등을 선택적으로 포함할 수 있다.
주사용액은 하나 이상의 완충제, 완화제, 희석제, pH 조정제, 방부제, 가용화제, 안정화제 등도 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 필요에 따라, 가령 추후에 운송, 보관 및 사용할 수 있는 제조품으로 제조될 수 있거나 즉각적인 일회용 치료를 위해 의료 현장(point of care)에서 또는 원격으로 배합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 부형제 또는 희석제 없이 하나 이상의 추가의 원료의약품을 포함할 수 있거나, 하나 이상의 원료의약품 및 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가의 원료의약품 없이 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있거나, 하나 이상의 부형제 또는 희석제 및 하나 이상의 원료의약품을 포함할 수 있다.
본 발명자가 아는 한, 피부암, 종양, 또는 HPV-연관 병변이 아닌 다른 악성 피부 병변을 제거하거나 이의 재발률을 감소시키기 위해, 이전에 면역화되지 않은 환자 또는 27세 이상의 성인 환자에게 HPV 항원만(숙주 세포 펩티드가 없음)을 포함하는 HPV 백신을 투여하는 것은 이전에 기술된 바 없다. 국소 적용에 의해, 또는 병변 또는 종양 내로의 직접 주사에 의해 백신을 직접 또는 국소 투여하여 병변을 제거하고 이의 재발률을 감소시키는 것은 이전에 기술된 바 없다.
본 발명은 암, 양성 또는 암성 종양, 편평 세포 암종(SCC)과 같은 피부암, 또는 인유두종 바이러스(HPV) 감염과 연관되거나 연관되지 않은 암성 피부 병변을 치료하는 방법에 관한 것이고, 선조직, 예컨대 유방, 뇌하수체, 전립선 또는 췌장 조직에서 기원하는 종양을 치료하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 방법의 일 구현예는 시판되는 HPV 백신, 예컨대 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신 및 면역요법 암 약물, 예를 들어, 면역관문억제제, 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 억제제, CAR T-세포, 준필수 아미노산, 예컨대 N-아세틸 시스테인, 또는 사이토카인을 인코딩하는 mRNA인 제2 활성제를 암 또는 종양을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 방법은 HPV 백신의 적어도 1회의 용량을 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 환자 또는 27세 이상의 성인 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은 환자는, 환자가 기타 질병 또는 질환에 대해 제공받았을 수 있는 다른 면역화와 상관없이 "면역화되지 않은 환자"로 지칭된다.
투여 계획(dosing regimen)은 직접 주사, 전신 주사 또는 국소 적용에 의한 단회 투여, 또는 이들 투여 경로 중 임의의 것의 조합일 수 있다. 대안적으로, 본 방법은 다회(1회 초과) 투여, 또는 백신의 직접 주사, 전신 주사 또는 국소 적용에 의한 다회(동시) 투여를 포함할 수 있다.
본 방법은 또한 백신에 대해 통상적으로 허용되는 투약 시리즈에 따라 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, HPV 백신은 전형적으로 제1 용량, 제1 용량 후 약 2개월째에 제2 용량, 및 제1 용량 후 약 6개월째에 제3 용량을 포함하는 투약 계획을 이용하여 투여된다. 이러한 제2, 제3 또는 후속 투여는 전신 주사, 예를 들어, 통상적인 근육내 주사일 수 있거나, 병변내 주사에 의해 또는 국소 투여에 의해 병변에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 방법 구현예는 놀랍게도 암 병변 또는 HPV 감염과 연관되지 않은 양성 종양, 예컨대 기저 세포 암종(BBC) 또는 흑색종의 발생, 재발 및/또는 진행을 치료하거나 최소화함에 있어 유익한 결과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
임의의 특정 이론에 제한되지 않으면서, 본 방법은 피부암, 특히 배타적이지는 않지만 SCC를 일으키는 비정상 피부 세포의 발달 및 진행 가능성을 감소시키기 위해 피부 세포 내 감시 증가로서 임상적으로 나타날 수 있는 환자의 면역 반응을 증가, 즉 증대시킬 수 있는 것으로 제안된다.
대안적으로, 본 발명의 방법은 다른 메커니즘에 의해 바이러스 및 바이러스 유사 단백질의 고유한 기능적 활성을 방해할 수 있다. 이러한 방해는 외인성 및/또는 환경적 요인, 예컨대 자외선에 의해 변경되거나 활성화된 바이러스 및 바이러스 유사 물질의 전체적 또는 부분적 기능 비활성화를 포함할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HPV" 및 "인유두종 바이러스"는 유두종 바이러스과의 외피-비보유 이중 가닥 DNA 바이러스를 지칭한다. 이의 게놈은 원형이며 크기는 대략 8 킬로베이스 쌍이다. 대부분의 HPV는 8개의 주요 단백질을 인코딩하며, 6개는 "초기" 영역(E1-E2)에 위치하고 2개는 "후기" 영역(L1(주 캡시드 단백질) 및 L2(부 캡시드 단백질))에 위치한다. 120개 초과의 HPV 유형이 식별되었으며 번호로 지정된다(예를 들어, HPV-16, HPV-18 등).
일 구현예에서, 본 발명의 HPV 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 상이한 HPV 유형으로부터의 하나 이상의 단백질(예를 들어, 재조합 L1 단백질)을 포함한다. HPV L1 단백질을 발현시키는 방법 및 HPV 백신을 제조하는 방법은 당업계에 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 제5,820,870호 및 제6,251,678호에 기술되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 본 방법에 사용된 HPV 백신은 정제된 비활성 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질, 예컨대 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신인 시판되는 GARDASIL® 또는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신인 GARDASIL® 9를 함유한다. 또 다른 구현예에서, HPV 백신은 HPV 2가(16형 및 18형) 재조합 백신인 시판되는 CERVARIX®이다. 본 방법의 이러한 구현예에 따른 유용한 백신은 바람직하게는 숙주 세포 및/또는 비-L1 HPV 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질, 예컨대 HPV-감염 세포의 표면에 존재하는 숙주 세포 펩티드의 단편인 초기 항원 E6 또는 E7이 없다.
백신은 면역화되지 않은 환자에서 HPV 감염과 연관되지 않은 암 병변, HPV 감염과 연관된 암(종양 또는 병변), HPV 감염과 연관되지 않은 양성 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변을 포함하는 암성 또는 양성 종양을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
대안적으로, 백신은 면역화되지 않은 환자에서 암, 양성 종양 또는 HPV-관련 또는 HPV-비관련 병변의 재발률을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 백신은 27세 이상의 성인 환자에서 암, 양성 종양 또는 HPV-관련 또는 HPV-비관련 병변을 치료하거나 이의 재발률을 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 바람직한 일 구현예는 면역화되지 않은 환자 또는 27세 이상의 성인 환자에서 암, 양성 종양 또는 HPV-관련 병변을 치료하는 방법을 포함하며, 하기 단계를 포함한다:
i.
숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 없는 HPV 재조합 백신의 제1 용량을 환자에게 투여하는 단계;
ii.
제1 용량 후 약 1개월 내지 약 3개월째에 숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 없는 HPV 재조합 백신의 제2 용량을 환자에게 투여하는 단계; 및
iii.
선택적으로, 제1 용량을 투여한 후 약 5개월 내지 약 7개월째에 숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 없는 HPV 백신의 제3 용량을 환자에게 투여하는 단계.
백신 용량의 제2 또는 제3, 또는 후속 투여는 전신, 예를 들어, 근육내 주사일 수 있거나 병변에 대한 직접 투여에 의해 이루어질 수 있다. 병변에 대한 백신 조성물의 직접 투여는 병변내 주사에 의해 이루어질 수 있거나 병변에 국소적으로 적용될 수 있다. 추가 구현예에서, 제2, 제3 또는 후속 투여는 전신 투여, 및 병변에 대한 백신의 직접 적용에 의한 투여 둘 모두이다. 병변에 대한 이러한 직접 투여는 병변내 주사일 수 있거나, 국소 투여용으로 제형화된 백신 조성물의 국소 적용에 의해 이루어질 수 있다.
의료 종사자는 백신의 후속 투여 시기에 대한 언급이 대략적인 것이며 며칠 또는 심지어 몇 주까지 다양할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 변동은 예정된 투약에 대한 환자의 순응 또는 불순응, 의학적 이유로 후속 투여를 진행(더 적극적인 치료를 위해)하거나 연기하기로 결정할 수 있는 담당 의사에 의한 임상 관찰로 인해 초래될 수 있다. 그러나 일반적으로 제2 용량을 제1 용량 후 약 2개월째에, 제3 용량을 제1 용량 후 약 6개월째에 투여하는 투약 일정을 따르면 효과적인 결과를 달성할 수 있다. 후속 투여가 환자에게 유익할 수 있다고 의사가 간주하는 경우 추가(제4 또는 제5) 용량을 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 각 투여에 대한 전형적인 총 용량은 백신 약 0.5 ml이고, 바람직하게는 시판되는 HPV 백신 0.5 ml이다.
용어 "암", "암성" 또는 "악성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 질병을 지칭 또는 설명한다. 암의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종) 결장직장; 비뇨생식기: 신장(선암종, 윌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간종양(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 상의세포종, 생식종(송과체종), 다형 교모세포종, 희돌기교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양 전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종[장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막 막세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상육종(태아 횡문근육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액학적: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 맥관종, 피부 섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 또 다른 구현예에서, 암은 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종이다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경아교종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 위장관(관) 암, 신장암, 난소암, 간암, 림프모구 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암 및 두경부암을 포함한다. 특정 예시적 구현예에서, 암은 HPV-연관 암이다.
암의 특정 예는 피부암, 예를 들어, 다른 알려진 피부암 중에서도 기저 세포 암종 및/또는 편평 세포 암종을 포함한다. 암의 또 다른 예는 유방암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 전립선암을 포함한다. 또 다른 예는 음경암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 난소암, 자궁경부암, 질암 및/또는 외음부암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 방광암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 결장직장암 및/또는 항문암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 구강인두암(예를 들어, 인후암, 연구개암, 설저암, 아데노이드 및/또는 편도암)을 포함한다. 암의 또 다른 예는 신장암을 포함한다. 암의 또 다른 예는 간암을 포함한다.
특정 예시적 구현예에서, 암은 Bcl-2-연관 X 단백질(BAX) 및/또는 Bcl-2 동종 길항제/킬러(BAK1)의 감소된 발현과 연관된다. 다른 예시적 구현예에서, 암은 하나 이상의 비정상적인 미토콘드리아 활성과 연관된다. 특정 예시적 구현예에서, 본 발명의 HPV 백신은 종양 세포에서 BAX 및/또는 BAK1 발현을 증가시키고/시키거나 종양 세포의 아폽토시스를 촉진한다. 다른 양태에서, 비타민 D와 본 발명의 HPV 백신의 조합은 종양 세포에서 BAX 및/또는 BAK1 발현을 증가시키고/시키거나 종양 세포의 아폽토시스를 촉진한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 HPV 백신은 종양 세포에서 하나 이상의 미토콘드리아 활성을 조절한다.
본 발명에 따른 치료 방법의 상기 구현예는 환자에서 피부암, 특히 편평 세포 암종을 치료하는 데 효과적일 수 있으며, 피부암 병변은 3회의 백신 투여 후에 제거되거나 크기가 감소한다.
본 발명에 따른 치료 방법은 또한 환자에서 양성 종양, 또는 피부암을 포함하는 암 종양 또는 병변의 재발률을 감소시킬 수 있다.
특히 본 발명에 따른 치료 방법은 유방의 암성 종양을 제거하거나 이의 크기 또는 재발률을 감소시키거나, 전립선의 암성 종양을 제거하거나 이의 크기 또는 재발률을 감소시키거나, 췌장의 암성 종양을 제거하거나 이의 크기 또는 재발률을 감소시키거나, 뇌하수체의 암성 종양, 예를 들어, 침습성 뇌하수체 선종을 제거하거나 이의 크기 또는 재발률을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 HPV 백신을 사용하여 치료함으로써 이익을 얻을 수 있는 다른 특정 유형의 암 또는 종양은 자궁경부암, 항문암, 구강인두암(인후암, 연구개암, 설저암 또는 편도암), 질암, 외음부암, 음경암, 결장직장암, 방광암, 폐암, 신장암, 간암, 난소암, 췌장 점액성 낭성 종양, 위암(gastric 또는 stomach cancer)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 방법은 또한, HPV와 연관되지만 비암성인 병변, 예컨대 생식기 사마귀를 포함하는 사마귀, 예를 들어, 심상성 우췌 또는 첨형콘딜로마의 크기를 감소시키거나 이를 제거하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 추가의 예상 밖의 결과는 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신의 1회 이상의 주사를 시행한 후 피부암, 특히 편평 세포 암종의 재발률을 감소시키는 방법을 제공하는 것이며, 백신은 세포의 HPV 감염의 결과로서, 감염된 세포의 표면에 존재하는 숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 실질적으로 없다. 본 치료 방법의 추가의 예상 밖의 결과는 HPV 감염과 연관되지 않은 피부 병변, 예컨대 기저 세포 암종 또는 흑색종의 크기를 감소시키거나, 이를 제거하거나 이의 재발률을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명은 암의 치료적 처리(therapeutic treatment)를 위한 전술한 제제의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 HPV 백신 조성물은 투여에 적합한 약학 조성물에 혼입된다. 이러한 조성물은 전형적으로 HPV 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물에 부적합한 경우를 제외하고는, 조성물에서 이를 사용하는 것이 고려된다. 보조 활성 화합물도 조성물에 혼입될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내(IV), 피내, 피하(SC 또는 SQ), 복강내, 근육내, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 구성요소를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장성의 조정을 위한 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포(Cremophor) ELTM(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하고, 용이한 주사능(syringe-ability)이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제를 사용하거나, 분산의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 내에 등장화제, 예를 들어, 당, 다가알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장기적 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사액은 적절한 용매 내에 필요량의 활성 화합물을, 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합과 함께 혼입한 후, 여과 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이는 활성 성분 + 임의의 추가적인 요망되는 성분의 분말을 사전에 멸균 여과된 이들의 용액으로부터 얻는다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 용액 또는 현탁액으로서 삼켜지거나 섭취되도록 또는 구강 청결제로서 사용하기 위해 유동성 담체를 이용하여 제조될 수 있으며, 유동성 담체 내 화합물은 경구로 적용하고 헹구어내고 뱉거나 삼킬 수 있다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 결정셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 압축가스, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
또한 전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투될 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 계면활성제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약을 사용하여 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려진 연고, 납고, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
화합물은 또한 직장 전달을 위한 좌약(예를 들어, 통상적인 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세리드 이용) 또는 정체 관장의 형태로 제조될 수 있다.
일 구현예에서, HPV 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질은 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같이 체내로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리산 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 또한 재료는 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 또한 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체로 감염된 세포를 표적화하는 리포솜 포함)은 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료받을 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 회합된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세한 설명은 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재하는 제약에 의해 결정지어지고 직접적으로 이에 좌우된다.
이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의 50%에서 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비로 표시될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물을 사용할 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하여 부작용을 줄이기 위해, 영향을 받은 조직의 부위에 이러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여형 및 활용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 EC50(즉, 최대 반응의 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도의 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정할 수 있다.
약학 조성물은 투여를 위한 선택적인 지침서와 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
전달 경로는 환자의 장애에 좌우될 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 피부암으로 진단받은 대상체는 국소 투여에 의해 본 발명의 HPV 백신 조성물을 투여받을 수 있다. 본 발명의 HPV 백신 조성물 외에도, 환자에게 제2 요법, 예를 들어, 완화 요법 및/또는 질환-특이적 요법을 시행할 수 있다. 2차 요법은 예를 들어, 대증적(예를 들어, 증상을 완화시키기 위해), 보호적(예를 들어, 질환 진행을 늦추거나 정지시키기 위해) 또는 회복적(예를 들어, 질환 과정을 역전시키기 위해)일 수 있다. 암 치료의 경우, 예를 들어, 대증 요법은 본원에 추가로 기술된 병용 요법으로서 사용되는 또 다른 화학치료제를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 HPV 백신 조성물은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 전달은 눈, 점막, 체강의 표면을 포함하는 신체의 임의의 표면에 또는 임의의 내부 표면에 HPV 백신 조성물을 직접 적용하는 것을 지칭할 수 있다. 국소 투여용 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 스프레이 및 액체를 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한 국소 투여는 HPV 백신 조성물을 대상체의 표피 또는 진피, 또는 이의 특정 층, 또는 하부 조직으로 선택적으로 전달하는 수단으로서 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제도 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들어, 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 촉진될 수 있다. 정맥내 사용의 경우, 용질의 총 농도를 제어하여 제제를 등장성으로 만들어야 한다.
본 발명의 HPV 백신 조성물은 폐 전달에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 폐 전달 조성물은 분산액의 흡입에 의해 전달될 수 있으며, 그에 따라 분산액 내의 조성물은 폐에 도달하여 폐포 영역을 통해 직접 혈액 순환으로 쉽게 흡수될 수 있다. 폐 전달은 폐 질환의 치료를 위한 전신 전달 및 국소 전달 둘 모두에 효과적일 수 있다.
폐 전달은 분무형, 에어로졸형, 미셀성(micellular) 및 건조 분말 기반 제형의 사용을 포함하는 다양한 접근법에 의해 달성될 수 있다. 전달은 액체 네뷸라이저, 에어로졸 기반 흡입기 및 건조 분말 분산 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 정량 장치가 바람직하다. 아토마이저(atomizer) 또는 흡입기 사용의 이익 중 하나는 장치가 자체-봉인되어 있기 때문에 오염 가능성이 최소화된다는 것이다. 건조 분말 분산 장치는, 예를 들어 쉽게 제형화될 수 있는 약물을 건조 분말로서 전달한다. HPV 백신 조성물은 자체적으로 또는 적합한 분말 담체와 조합되어 동결건조 또는 분무 건조 분말로서 안정적으로 보관될 수 있다. 흡입용 조성물의 전달은 타이머, 용량 계수기, 시간 측정 장치, 또는 장치에 통합될 때 용량 추적, 순응도 모니터링, 및/또는 에어로졸 약제를 투여하는 동안 환자에 대한 용량 트리거링을 가능하게 하는 시간 표시기를 포함할 수 있는 투약 타이밍 요소에 의해 매개될 수 있다.
담체로서 유용한 약학적 부형제의 유형은 안정화제, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA), 증량제, 예컨대 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드; pH 조정제 또는 완충제; 염, 예컨대 염화나트륨 등을 포함한다. 이러한 담체는 결정질 또는 비정질 형태일 수 있거나, 둘의 혼합물일 수 있다.
특히 유용한 증량제는 적합한 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 탄수화물은 단당류, 예컨대 갈락토스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예컨대 락토스, 트레할로스 등; 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 및 다당류, 예컨대 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등; 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨 등을 포함한다. 탄수화물의 바람직한 군은 락토스, 트레할로스, 라피노스 말토덱스트린 및 만니톨을 포함한다. 적합한 폴리펩티드는 아스파탐을 포함한다. 아미노산은 알라닌 및 글리신을 포함하며, 글리신이 바람직하다.
적합한 pH 조정제 또는 완충제는 유기 산 및 염기, 예컨대 구연산나트륨, 아스코르브산나트륨 등으로부터 제조된 유기염을 포함하며; 시트르산나트륨이 바람직하다.
본 발명의 하나 이상의 HPV 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질(즉, HPV 백신)은 경구 또는 비강 전달에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 막을 통해 투여되는 약물은 신속한 작용 개시를 갖고, 치료 혈장 수준을 제공하고, 간 대사의 초회 통과 효과를 방지하고, 적대적인 위장(GI) 환경에 대한 약물의 노출을 방지한다. 추가의 장점은 막 부위에 대한 용이한 접근을 포함하며, 그에 따라 약물은 용이하게 적용, 국소화 및 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 구현예는 피부 병변, 또는 병변의 주변 영역 내로의 직접 또는 국소 투여, 예를 들어, 주사에 의해 환자에게 투여되는 HPV 백신을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 직접 투여 방법은 암, 특히 피부암을 앓고 있는 환자에게 유용할 수 있다. 방법의 이러한 구현예는 또한 비암성(양성) 종양, 또는 HPV와 연관된 비암성 병변, 예컨대 사마귀, 예를 들어, 심상성 우췌 또는 첨형콘딜로마를 치료하는 데 유용할 수 있다.
병변 내 또는 그 주변으로의 직접 주사를 포함하는 구현예에서, 투여 계획은 단회 투여 또는 1회 초과의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같이 3회 투여 투약 시리즈를 따를 수 있다. 대안적으로, 의사는 초기 용량 후 필요에 따라(prn) 후속 용량을 병변 내 또는 그 주변에 직접 투여할 수 있다. 임의의 특정 단일 시점에서의 백신의 분할 투약은 단회 투여로 간주된다.
본 발명의 이러한 직접-투여 구현예는 암 병변 또는 종양, 예컨대 기저 세포 암종(BBC) 또는 흑색종, 또는 HPV 감염과 연관되지 않은 비암성(양성) 종양을 치료하거나, 이의 발생, 재발 및/또는 진행을 최소화함에 있어 유익한 결과를 가질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 방법은 본 발명의 치료 방법과 함께, 치료 방법 동안, 또는 치료 방법 후에 추가의 또는 다른 면역자극제 또는 보조제의 투여 없이 수행된다.
대안적으로, 본 방법은 백신 투여와 함께, 백신 투여 동안, 또는 백신 투여 후에 추가의 또는 다른 면역조절제, 예를 들어, 면역자극제 또는 보조제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법의 일부로서 유용한 면역조절제의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
1)
비타민 D 및 그 유사체
2)
시롤리무스(Sirolimus);
3)
인터페론 및 그 유사체;
4)
비타민 A 및 그 유사체, 예를 들어, 소리아탄(Soriatane)(레티노이드)
5)
이미퀴모드(Imiquimod);
6)
인게놀 메부테이트(Ingenol mebutate); 및
7)
T4 엔도뉴클레아제
8)
항대사제, 예를 들어, 5 플루오로우라실(Fluorouracil), 메토트렉세이트(Methotrexate)
9)
시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 디클로페낙(Diclofenac).
이들 제제는 치료의 효과를 향상시키기 위해 본원에 기술된 HPV 백신과 국소적으로 또는 전신적으로 조합되어, 또는 이와 동시에 제공될 수 있다. 예를 들어, 이전에 HPV 면역화된, 종양(피부, 폐 등)을 가진 환자에게는 인터페론과 HPV 항원 백신의 조합이 국소적으로 제공될 수 있다. 인터페론은 전신적으로 동시에 제공될 수 있거나 제공되지 않을 수도 있다. 이러한 투여는 인터페론과 연관된 전신 부작용 없이 종양 또는 다른 병변의 국소적 파괴를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 HPV 백신, 및 HPV 백신 이외의 하나 이상의 추가 화학치료제를 포함하는 병용 요법을 개체에게 시행하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 치료제의 특정 투여량 및 투여량 일정은 더욱 다양할 수 있으며, 최적 용량, 투약 일정 및 투여 경로는 사용되는 특정 치료제에 따라 결정될 것이다.
화학치료제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파(thiotepa) 및 시클로스포스파미드(cyclosphosphamide); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘(aziridine), 예컨대 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa) 및 우레도파(uredopa); 에틸렌이민, 및 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포르아미드(triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포르아미드(triethylenethiophosphoramide) 및 트리메틸올로멜라민(trimethylolomelamine)을 포함하는 메틸아멜라민(methylamelamine); 아세토제닌(acetogenin)(특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄프토테신(camptothecin)(합성 유사체 토포테칸(topotecan) 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 콜리 스타틴(cally statin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토피신(cryptophycin)(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴(dolastatin); 듀오카르마이신(duocarmycin)(합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘류테로빈(eleutherobin); 판크라티 스타틴(pancrati statin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰기스타틴(spongistatin); 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 콜로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드; 니트로스우레아(nitrosurea), 예컨대 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine); 항생제, 예컨대 엔다인(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케아미신(calicheamicin), 특히 칼리케아미신 감말(calicheamicin gammall) 및 칼리케아미신 필(calicheamicin phill), 예를 들어, 문헌[Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33 : 183-186 (1994)] 참조); 다이네미신(dynemicin) A를 포함하는 다이네미신; 비스포스포네이트(bisphosphonate), 예컨대 클로드로네이트(clodronate); 에스페라마이신(esperamicin)뿐만 아니라; 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin) 발색단 및 관련 발색단백 엔다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신(aclacinomysin), 악티노마이신(actinomycin), 아우트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycin), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(doxorubicin)(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신(mitomycin), 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데놉테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테롭테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토퓨린(mercaptopurine), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine); 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(azauridine), 카르모푸르(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine); 안드로겐(androgen), 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 트릴로스탄(trilostane); 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐루라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지큐온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 질산갈륨; 히드록시우레아(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 메이탄시노이드(maytansinoid), 예컨대 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드(ethylhydrazide); 프로카르바진(procarbazine); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조푸란(sizofuran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(trichlorotriethylamine); 트리코테센(trichothecene)(특히 T-2 독소, 베라쿠린(verracurin) A, 로리딘(roridin) A 및 안귀딘(anguidine)); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미톨락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(arabinoside)("아라-C(Ara-C)"); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파; 탁소이드(taxoid), 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 독세탁셀(doxetaxel); 클로람부실; 젬시타빈(gemcitabine); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 빈블라스틴(vinblastine); 백금; 에토포사이드(etoposide)(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine); 노반트론(novantrone); 테니포사이드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오름틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈(capecitabine); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone) 및 토레미펜(toremifene)(Fareston)을 포함하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 예를 들어, 4(5)-이미다졸(imidazole), 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 엑세메스탄(exemestane), 포르메스탄(formestane), 파드로졸(fadrozole), 보로졸(vorozole), 레트로졸(letrozole) 및 아나스트로졸(anastrozole)과 같은, 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 류프로라이드(leuprolide) 및 고세렐린(goserelin); 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 따른 치료 방법은 본원에 기술된 바와 같은 HPV 백신인 제1 활성제, 및 면역관문억제제 또는 CAR T-세포인 제2 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 면역관문억제제는 예정사(programmed death) 1(PD-1) 억제제; 또는 예정사 1 리간드(PD-1L) 억제제를 포함할 수 있다. PD-1 및 PD-1L 억제제의 예는 다음과 같다:
■ 세미플리맙
■ 아테졸리주맙
■ 아벨루맙
■ 바벤시오
■ 더발루맙
■ 임핀지
■ 키트루다
■ 니볼루맙
■ 옵디보
■ 펨브롤리주맙, 및
■ 티센트릭
세포독성 T-림프구 연관 단백질 4(CTLA-4) 억제제의 예는 이필루무맙이다.
CAR T-세포는 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor) T 세포의 약자이며, 이중특이성 항체, 예컨대 카투막소맙 또는 단클론 항체, 예컨대 캄파트, 브루툭시맙, 비스모디집, 또는 BRAF 억제제, 베무라페닙, 다브르페닙 또는 에코라페닙을 포함할 수 있다. 이러한 면역 기반 요법의 한계를 고려할 때, 단독으로 또는 서로 조합되어 다중 수준에서 억제하는 HPV 백신은 면역 기반 요법의 효능을 유리하게 증대시킬 수 있다. HPV 감염에 대한 백신 접종은 자연적으로 발생하는 흔히 접하는 감염원에 대한 내성을 초래하고, 단독으로 사용되는 면역 기반 요법에 의해 생성되는 선택된 몇 가지 경로의 억제에 비해 더 복잡한 면역 반응을 예기치 않게 제공할 수 있다. 노인 환자에서 보이는 백신에 대한 반응은 면역 감시 기능이 실패한 대상체에서 면역 기반 효과를 나타낸다. HPV 백신의 병변내 주사는 치료되는 종양에 대한 직접적인 국소 효과도 나타낸다.
본 발명에 따라 암을 가진 환자에게 HPV 백신과 조합하여 투여하기에 유용한 또 다른 제2 활성 성분은 준필수 아미노산, 예컨대 N-아세틸 시스테인(NAC)일 수 있다. 바람직하게는 NAC는 주사를 통한 백신 조성물의 투약 전, 투약 동안, 또는 투약 후에 경구 투여된다. NAC는 전형적으로 일일 600 내지 1200 mg의 경구 투여형으로 투여되고, 바람직하게는 600 mg이 BID로 경구 투여되며, 이의 낮은 독성으로 인해 장기간, 예를 들어, 환자의 일생 동안 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, NAC는 전체 시리즈의 HPV 백신 주사 후에 투여될 수 있다. 대안적으로, NAC는 환자가 전체 시리즈의 HPV 백신 주사를 시작하기 전에 투여하도록 처방될 수 있다. HPV 백신 투여 전 시간은 중요하지 않으며 제1 HPV 백신 주사 전 1일째부터 최대 1년째까지일 수 있다. 또 다른 대안은 HPV 백신 주사 시리즈의 시작과 동시에 환자에서 NAC 요법을 시작하는 것이며, 예를 들어, 제1 HPV 백신 주사를 주사하는 첫째 날 또는 HPV 백신 주사의 시리즈 과정 중 임의의 시간에 NAC의 일일 투약을 시작한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, HPV 백신은 사이토카인을 인코딩하는 mRNA의 투여와 조합되어 투여될 수 있다. 사이토카인-인코딩 mRNA는 하나 이상의 인터류킨, 예컨대 IL-12 또는 IL-15, 인터페론(예를 들어, IFN-α), 과립구 대식세포 집락자극인자 등을 생성할 수 있다. 이러한 사이토카인의 효과적인 항종양 활성은 다중 면역 세포 집단을 수반하고 종양 내 IFN-γ 유도, 전신 항원-특이적 T 세포 확장, 그랜자임 B+ T 세포 침윤 증가 및 면역 기억 형성을 동반할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 백신 및 사이토카인을 인코딩하는 mRNA는 주사용으로 제형화된다. 암성 종양을 치료하기 위한 보다 바람직한 구현예에서, 백신 및 사이토카인을 인코딩하는 mRNA는 종양내 주사용으로 제형화될 수 있고, 순차적으로, 동시에, 또는 단일 조성물로 함께 주사되는 고정 용량 조합 제형으로 주사될 수 있다.
본 발명의 병용 요법에서 각 치료제는 표준 약학적 관례에 따라 단독으로 또는 치료제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약제(본원에서 약학 조성물 또는 고정 용량 조합 생성물로도 지칭됨)로 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 요법에서 각 치료제는 동시에(즉, 동일한 약제로), 동시적으로(즉, 임의의 순서로 차례로 투여되는 별개의 약제로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 병용 요법에서의 치료제가 상이한 투여형(하나의 제제는 정제 또는 캡슐이고 또 다른 제제는 멸균 액체임)이고/이거나 상이한 투약 일정으로 투여되는(예를 들어, 화학치료제는 적어도 매일 투여되고 HPV 백신은 덜 자주, 예컨대 주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여되는) 경우에 특히 유용하다.
일부 구현예에서, HPV 백신은 화학치료제의 투여 전에 투여되는 반면, 다른 구현예에서, HPV 백신은 화학치료제의 투여 후에 투여된다. 또 다른 구현예에서, HPV 백신은 화학치료제와 동시적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 병용 요법에서의 치료제 중 적어도 하나는, 동일한 암을 치료하기 위한 단일 요법으로 치료제가 사용될 때 전형적으로 사용되는 동일한 투약 계획(용량, 빈도 및 치료 기간)을 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 환자는 치료제를 단일 요법으로 사용할 때에 비해 병용 요법에서 치료제 중 적어도 하나의 더 적은 총량, 예를 들어, 더 적은 용량, 덜 빈번한 용량 및/또는 더 짧은 치료 기간을 제공받는다.
본 발명의 병용 요법에서 각 치료제는 경구, 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소 및 경피 투여 경로를 포함하는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 수술 후에 사용될 수 있고 방사선 요법 전, 방사선 요법 동안, 또는 방사선 요법 후에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법은 이전에 바이오치료제 또는 화학치료제로 치료받지 않은, 즉 치료 경험이 없는 환자에게 시행된다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 바이오치료제 또는 화학치료제를 이용한 이전 치료 후에 지속적인 반응을 달성하지 못한, 즉 치료 경험이 있는 환자에게 시행된다.
본 발명의 병용 요법은 전형적으로 촉진, 시각적 관찰 또는 당업계에 잘 알려진 영상 기법, 예컨대 MRI, 초음파 또는 CAT 스캔에 의해 발견될 만큼 충분히 큰 종양을 치료하는 데 사용된다.
임의의 시판되는 HPV 백신은 암 또는 HPV-관련 병변 내에 직접 투여하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법의 이러한 구현예는 정제된 비활성 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질, 예컨대 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신인 시판되는 GARDASIL® 또는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신인 GARDASIL® 9, 또는 HPV 2가(16형 및 18형) 재조합 백신인 CERVARIX®를 포함하는 백신을 병변 내 또는 그 주변에 직접 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 방법의 이러한 구현예에 따른 유용한 백신은 숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질, 예컨대 초기 항원인 E6 또는 E7을 포함하거나, 숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질, 예컨대 초기 항원인 E6 또는 E7을 배제하거나, 이들이 없을 수 있다. 백신은 면역화되지 않은 환자인지, 이전에 HPV 백신으로 면역화된 환자인지에 관계없이, 임의의 연령의 환자에서 암, 양성 종양 또는 HPV-관련 병변을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
백신은 환자에서 암, 양성 종양 또는 HPV-관련 병변의 재발률을 감소시키기 위해 병변 또는 종양 내 또는 그 주변에 직접적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 백신은 최대 26세의 환자(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년 또는 젊은 성인) 또는 대안적으로 27세 이상의 성인 환자에서 암, 양성 종양 또는 HPV-관련 병변을 치료하거나 이의 재발률을 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 바람직한 일 구현예는 환자에게 HPV 재조합 백신의 용량을 병변, 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암성 또는 비암성 종양 또는 병변을 치료하는 방법을 포함한다.
대안적으로, 본 방법은 다음의 선택적인 단계를 포함할 수 있다:
i.
제1 용량 후 약 1개월 내지 약 3개월째에 HPV 백신의 제2 용량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계;
ii.
제1 용량을 투여한 후 약 5개월 내지 약 7개월째에 HPV 백신의 후속 용량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계; 또는
iii.
제1 용량 후 약 1개월 내지 약 3개월째에 HPV 백신의 제2 용량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변에 직접 투여하고, 제1 용량을 투여한 후 약 5개월 내지 약 7개월째에 HPV 백신의 후속 용량을 환자의 암 병변, 양성 종양 또는 비암성 HPV-관련 병변에 직접 투여하는 단계.
의료 종사자는 백신의 후속 투여 시기에 대한 언급이 대략적인 것이며 며칠 또는 심지어 몇 주까지 다양할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 변동은 예정된 투약에 대한 환자의 순응 또는 불순응, 의학적 이유로 후속 투여를 진행(더 적극적인 치료를 위해)하거나 연기하기로 결정할 수 있는 담당 의사에 의한 임상 관찰로 인해 초래될 수 있다. 그러나 일반적으로 제2 용량을 제1 용량 후 약 2개월째에, 제3 용량을 제1 용량 후 약 6개월째에 투여하는 투약 일정을 따르면 효과적인 결과를 달성할 수 있다. 후속 투여가 환자에게 유익할 수 있다고 의사가 간주하는 경우 추가(제4 또는 제5) 용량을 투여할 수 있다.
투약 계획(dosage regimen)(본원에서는 투여 방식(administration regimen)으로도 지칭됨)의 선택은 엔티티(entity)의 혈청 또는 조직 교체율, 증상의 수준, 엔티티의 면역원성 및 치료받는 개체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성을 포함하는 몇몇 요인에 좌우된다. 바람직하게는, 투약 계획은 허용되는 수준의 부작용과 일치하도록 환자에게 전달되는 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 용량 및 투약 빈도는 특정 치료제, 치료할 암의 중증도 및 환자 특성에 부분적으로 좌우된다. 항체, 사이토카인 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 지침이 이용 가능하다. 예를 들어, 문헌[Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341 : 1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343 : 1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투약 계획의 결정은 예를 들어, 치료에 영향을 미칠 것으로 당업계에 알려져 있거나 추정되는 또는 치료에 영향을 미칠 것으로 예상되는 매개변수 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 환자의 임상 병력(예를 들어, 이전 요법), 치료할 암의 유형 및 병기, 및 병용 요법에서 치료제 중 하나 이상에 대한 반응의 바이오마커에 좌우될 것이다.
본 발명의 HPV 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질은 연속 주입에 의해, 또는 용량별로 예를 들어, 매일, 격일로, 주 3회, 또는 매주, 2주, 3주, 매월, 격월로 1회 등의 간격을 두고 투여될 수 있다. 총 주당 용량은 일반적으로 체중 1 kg당 적어도 0.05 μg, 0.2 μg, 0.5 μg, 1 μg, 10 μg, 100 μg, 0.2 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg 이상이다. 예를 들어, 문헌[Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144]을 참조한다.
일부 구현예에서, 투여 계획은 치료 과정 전체에 걸쳐 HPV 백신을 약 14일(±2일) 또는 약 21일(±2일) 또는 약 30일(±2일) 또는 약 1주(±2일), 2주(±2일), 3주(±2일) 또는 4주(±2일) 간격으로 1, 2, 3, 5 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다.
다른 구현예에서, 투여 계획은 HPV 백신을 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 환자내 용량 상승과 함께 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 용량 상승 구현예에서, 용량 사이의 간격은, 예를 들어 제1 용량과 제2 용량 사이에 약 30일(±2일), 제2 용량과 제3 용량 사이에 약 14일(±2일)로 점진적으로 단축될 것이다. 특정 구현예에서, 제2 용량에 후속하는 용량에 대해 투약 간격은 약 14일(±2일)일 것이다. 본 발명의 방법에 따른 각각의 직접 또는 국소 투여에 대한 전형적인 총 용량은 약 0.5 ml의 백신, 예를 들어, 시판되는 백신이다. 각각의 0.5 ml 용량은 예를 들어, 전체 0.5 ml의 볼루스로서 병변내 주사에 의해 투여될 수 있거나, 병변 내, 병변 주변 영역, 또는 둘 모두에 복수의 0.1 내지 0.2 ml의 부분 투여로 분할된 용량으로서 투여될 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 대상체에게 HPV 백신의 다회 용량을 정의된 시간 경과에 걸쳐 투여할 수 있다. 방법은 예를 들어, 대상체에게 HPV 백신의 다회 용량을 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "순차적으로 투여하는"은 대상체에게 HPV 백신의 각 용량을 상이한 시점, 예를 들어, 사전결정된 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 구분된 상이한 일자에 투여함을 의미한다. 본 발명은 환자에게 HPV 백신의 단회 초기 용량, 이어서 HPV 백신의 1회 이상의 2차 용량, 및 선택적으로 이어서 HPV 백신의 1회 이상의 3차 용량을 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 HPV 백신 투여의 시간적 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 계획(treatment regimen)의 시작 시 투여되는 용량이고("기준선 용량"으로도 지칭됨); "2차 용량"은 초기 용량 이후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 (예를 들어, 하나 이상의 HPV 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질의) HPV 백신을 함유할 수 있지만 일반적으로 투여 빈도 면에서 서로 상이할 것이다. 그러나 특정 구현예에서, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 (예를 들어, 하나 이상의 HPV 바이러스 또는 바이러스 유사 단백질의) HPV 백신의 양은 치료 과정 동안 서로 다를(예를 들어, 위로 또는 아래로 적절하게 조정될)것이다.
일 예시적 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 이상)주째에 투여된다. 또 다른 예시적 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 14(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 이상)개월째에 투여된다. 본원에서 사용된 어구 "직전 용량"은 다회 투여의 순서에서, 개재된 용량 없이 순서대로 바로 다음 용량을 투여하기 전에 환자에게 투여되는 HPV 백신의 용량을 의미한다.
이러한 방법은 환자에게 HPV 백신의 2차 및/또는 3차 용량을 임의의 횟수로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단회 2차 용량만을 환자에게 투여한다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 2차 용량을 환자에게 투여한다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 단회 3차 용량만을 환자에게 투여한다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 3차 용량을 환자에게 투여한다.
다회 2차 용량을 수반하는 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1 내지 3개월째에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다회 3차 용량을 수반하는 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 1 내지 3개월째에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량을 환자에게 투여하는 빈도는 치료 계획의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 투여 빈도는 또한 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
특정 구현예에서, 초기 용량(예를 들어, "로딩 용량")은 2차 및 3차 용량 중 하나 또는 둘 모두보다 높다. 예를 들어, 초기 용량은 2차 용량보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배 이상 높은 로딩 용량일 수 있다.
상기 직접 또는 국소 투여 치료 방법은 환자에서 피부암, 특히 편평 세포 암종을 치료하는 데 효과적일 수 있으며, 피부암 병변은 3회의 백신 투여 후 제거되거나 크기가 감소한다.
본 발명에 따른 직접 또는 국소 투여 치료 방법은 또한 환자에서 피부암을 포함하는 암의 재발률을 감소시킬 수 있다.
직접 또는 국소 투여 방법은 또한 HPV 감염과 연관이 있는지 여부와 관계없는 양성 종양, 또는 HPV와 연관되지만 비암성인 병변, 예컨대 생식기 사마귀를 포함하는 사마귀, 예를 들어, 심상성 우췌 또는 첨형콘딜로마의 크기를 감소시키거나 이를 제거하는 데 효과적일 수 있다.
직접 또는 국소 투여 방법은 또한 HPV 감염과 연관이 있는지 여부와 관계없는 양성 종양, 또는 HPV와 연관되지만 비암성인 병변, 예컨대 생식기 사마귀를 포함하는 사마귀, 예를 들어, 심상성 우췌 또는 첨형콘딜로마의 재발률을 감소시키는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 추가의 예상 밖의 결과는 HPV 2가(16형 및 18형) 재조합 백신, HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신 또는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신의 1회 이상의 주사를 직접 또는 국소 시행한 후 피부암, 특히 편평 세포 암종을 제거하거나 이의 크기 또는 재발률을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 직접 또는 국소 투여 치료 방법의 추가의 예상 밖의 결과는 HPV 감염과 연관되지 않은 피부 병변, 예컨대 기저 세포 암종 또는 흑색종의 크기를 감소시키거나, 이를 제거하거나 이의 재발률을 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 직접 또는 국소 투여 방법은 추가의 또는 다른 면역자극제 또는 보조제의 투여 없이 수행된다.
특정 구현예에서, 본 방법은 백신 투여와 함께, 백신 투여 동안, 또는 백신 투여 후에 추가의 또는 다른 면역조절제, 예를 들어, 면역자극제 또는 보조제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법의 일부로서 유용한 면역조절제의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
1)
비타민 D 및 그 유사체
2)
시롤리무스;
3)
인터페론 및 그 유사체;
4)
비타민 A 및 그 유사체, 예를 들어, 소리아탄(레티노이드)
5)
이미퀴모드;
6)
인게놀 메부테이트; 및
7)
T4 엔도뉴클레아제
8)
항대사제, 예를 들어, 5 플루오로우라실, 메토트렉세이트
9)
시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 디클로페낙.
이들 제제는 치료의 효과를 향상시키기 위해 본원에 기술된 HPV 백신과 국소적으로 또는 전신적으로 조합되어, 또는 이와 동시에 제공될 수 있다. 예를 들어, 이전에 HPV 면역화된, 종양(피부, 폐 등)을 가진 환자에게는 인터페론과 HPV 항원 백신의 조합이 국소적으로 제공될 수 있다. 인터페론은 전신적으로 동시에 제공될 수 있거나 제공되지 않을 수도 있다. 이러한 투여는 인터페론과 연관된 전신 부작용 없이 종양 또는 다른 병변의 국소적 파괴를 향상시킬 수 있다.
국소 적용은 주사에 의해 야기된 감염 위험의 제거를 포함하는 몇몇 이유로 유익할 수 있지만, 전암성(광선 각화증)뿐만 아니라 악성 종양을 치료하기 위해 넓은 영역에 걸쳐 광범위하게 적용함으로써 유리해질 수도 있다. 또한, 국소 투여는 불규칙한 색소, 다형피부증 및 스케일링의 출현을 감소시킴으로써 피부의 미용적 향상을 제공할 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 피부암 병변, 예컨대 SCC, BCC 또는 흑색종 종양 또는 병변을 포함하는 암 종양 또는 병변의 성장 또는 크기를 감소시키거나 개선하기 위한 비용 효율적이고, 안전하고, 효과적이고, 편리한 치료를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 피부암 병변을 치유하기 위한 비용 효율적이고, 효과적이고, 편리한 치료를 제공하는 것이며, 본 발명의 또 다른 목적은 피부암 병변을 포함하는 암의 재발률을 감소시키는 비용 효율적이고, 효과적이고, 편리한 방법을 제공하는 것이다.
피부암을 치료하거나 이의 재발률을 감소시키는 본 방법은 환자에게 HPV 백신을 1회 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 환자에게 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신의 제1 용량, 이로부터 대략 2개월 후에 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신의 제2 용량, 및 제2 용량 후 대략 4개월째에 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신의 제3 용량을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 각각의 용량은 0.5 ml이다.
본 방법은 시판되는 HPV 2가(16형 및 18형) 재조합 백신, HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 백신 또는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신을 예방 백신으로서의 사용보다는 또는 이에 더하여 치료제로서 사용하여 수행될 수 있다는 점에서 유리할 수 있다.
예방 백신은 인유두종 바이러스(HPV)와 같은 제제에 노출되거나 감염되기 전에 투여되는 백신 조성물인 것으로 이해된다. HPV 감염 및 연관된 암에 대한 보호 또는 이의 예방을 위한 예방 백신은 시판되고 있으며, 이에 따라 안전한 것으로 알려져 있다. GARDASIL®은 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신이고, GARDASIL® 9는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신이며, 현재 Merck & Co., Inc.(Whitehouse Station, NJ 08889 USA)에 의해 미국에서 예방 백신으로서 판매되고 있다. CERVARIX®는 GlaxoSmithKline(Brentford, England)에서 시판하는 HPV 2가(16형 및 18형) 재조합 백신이다.
시판되는 백신을 사용함으로써 의사 또는 보건 종사자는 백신에 쉽게 접근할 수 있다. 또한, 본 방법에 따른 HPV 2가(16형 및 18형) 재조합 백신, HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신 또는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신을 사용하는 것은 이차적인 또는 추가의 면역자극제 또는 보조제를 필요로 하지 않는다. 이러한 시판되는 HPV 2가(16형 및 18형), HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 또는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신은 숙주 세포 및/또는 비-L1 바이러스 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질, 예컨대 항원인 E6 또는 E7이 없거나 실질적으로 없다.
유리하게는, 암, 양성 종양, 또는 HPV 감염과 연관된 피부암 또는 HPV 감염과 연관되지 않은 피부암을 포함하는 HPV-관련 피부 병변 치료의 예상 밖의 결과는 본원에 기술된 본 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 기술된 바와 같은 치료 방법을 수행하기 위한 조성물을 포함한다. 백신 및 추가된 성분(예를 들어, 원료의약품 중 하나 이상, 부형제 또는 희석제)을 포함하는 조성물도 본 발명의 일부로서 포함된다. 본 발명의 조성물에서, HPV 백신은 환자에게 투여하기 위해 하나 이상의 추가의 원료의약품과 함께 제형화될 수 있다. 추가의 원료의약품은 백신의 효과를 조절하기 위한 하나 이상의 면역조절제, 또는 주사 동안 환자의 불편함을 감소시키기 위한 하나 이상의 국소 마취제, 예를 들어, 리도카인(에피네프린을 포함하거나 포함하지 않음)일 수 있다.
본 발명의 조성물의 일 구현예는 하나 이상의 면역조절제와 함께 제형화된 시판되는 HPV 백신을 포함한다. 하나 이상의 면역조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1) 비타민 D 및 그 유사체
2) 시롤리무스;
3) 인터페론 및 그 유사체;
4) 비타민 A 및 그 유사체, 예를 들어, 소리아탄(레티노이드)
5) 이미퀴모드;
6) 인게놀 메부테이트; 및
7) T4 엔도뉴클레아제
8) 항대사제, 예를 들어, 5 플루오로우라실, 메토트렉세이트
9) 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 디클로페낙.
HPV 백신 및 적어도 하나의 면역조절제를 포함하는 조성물은 유리하게는 HPV 백신의 항암 치료 활성의 효과를 향상시킬 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 단일 고정 용량 조합 조성물에서 사이토카인을 인코딩하는 mRNA로 제형화된 HPV 백신을 포함한다.
본 발명의 조성물의 일 구현예는 하나 이상의 국소 마취제와 함께 제형화된 시판되는 HPV 백신을 포함한다. 하나 이상의 국소 마취제는 에스테르 국소 마취약, 즉 프로카인, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인 및 테트라카인, 또는 아미드 국소 마취약, 즉 리도카인, 아르티카인, 부피바카인, 신초카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물의 일 예는 시판되는 HPV 백신 0.5 ml와 시판되는 리도카인 용액 0.5 ml의 1:1(v/v) 비율 혼합물을 포함한다(예를 들어, 0.5%(w/v), 1%(w/v) 또는 2%(w/v)). 조성물을 완전히 혼합하고, 치료를 위해 환자에게 주사할 수 있다. 당업계에서 이해될 바와 같이, 백신:마취액 1:10(v/v) 내지 백신:마취액 10:1(v/v) 범위의 비율을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 일 구현예는 면역관문억제제 및 CAR T-세포로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항암제와 함께 고정 용량 조합 생성물로 제형화된 시판되는 HPV 백신을 포함한다.
본 발명의 면역관문억제제는 PD-1/PD-L1 억제제인 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바벤시오, 더발루맙, 임핀지, 키트루다, 니볼루맙, 옵디보, 펨브롤리주맙 및 티센트릭을 포함하지만 이에 제한되지 않거나, CRLA-4 억제제인 이필루무맙을 포함할 수 있다. HPV 백신과 함께 고정 용량 조합 생성물로 제형화될 수 있는 CAR T-세포는 이중특이성 항체, 예컨대 카투막소맙; 단클론 항체, 예컨대 캄파트, 브루툭시맙 또는 비스모디집, 또는 BRAF 억제제, 베무라페닙, 다브르페닙 또는 에코라페닙을 포함한다.
HPV 백신 및 제2 활성제, 예컨대 면역관문억제제 및 CAR T-세포는 또한 환자에게 투여하기 위해 하나 이상의 부형제 또는 희석제와 함께 제형화될 수 있다. 주사용액은 하나 이상의 완충제, 완화제, 희석제, pH 조정제, 방부제, 가용화제, 안정화제 등도 포함할 수 있다.
부형제 및 희석제는 크림, 완화제, 겔, 로션, 납고 등을 제조하기 위한 기제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소 제제를 제형화하는 데 유용한 하나 이상의 통상적인 약학적으로 허용되는 성분을 포함할 수 있고, 경피흡수 촉진제, 방부제, 방출 조절제, 가용화제, 안정화제, 증점제 또는 시너 등을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 유용한 백신을 포함하는 국소 조성물은 제약 분야에서 통상적으로 알려진 바와 같이 제형화될 수 있고, 하나 이상의 추가 성분 또는 부형제, 예컨대 유기 또는 무기 용매(수성 또는 비수성), 안정화제, 경피흡수 촉진제, 완충제, 겔화제, 고분자제, 윤활제, 활택제, 크림, 왁스, 현탁제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 제형은 경피흡수 촉진제, 예컨대 DMSO를 추가로 포함할 수 있다. 제형은 국소 용액, 로션 또는 쉐이크 로션, 연고, 크림, 겔, 폼, 경피 패치, 생체주파수 칩, 분말, 고체, 스폰지, 테이프, 페이스트, 팅크, 미셀 또는 리포솜 등으로 제공될 수 있다.
이러한 조성물은 필요에 따라, 가령 추후에 운송, 보관 및 사용할 수 있는 제조품으로 제조될 수 있거나 즉각적인 일회용 치료를 위해 의료 현장에서 또는 원격으로 배합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 부형제 또는 희석제 없이 하나 이상의 추가의 원료의약품을 포함할 수 있거나, 하나 이상의 원료의약품 및 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가의 원료의약품 없이 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있거나, 하나 이상의 부형제 또는 희석제 및 하나 이상의 원료의약품을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1 - 피부암
다음 차트는 편평 세포 암종(SCC)뿐만 아니라 기저 세포 암종을 포함하는 피부암의 비교적 빈번한 재발률을 경험하는 3명의 환자에서 수행된 본 치료 방법으로부터의 결과를 제공한다.
데이터는 본원에 기술된 치료 방법을 거치기 전 및 거친 후 일정 기간 동안의 매월 피부암의 특징적 재발의 평균 수를 나타낸다.
A. 환자 1
환자 1은 제1 0.5 ml 용량, 2개월 후 제2 0.5 ml 용량, 및 제2 용량 후 4개월째에 제3 0.5 ml 용량을 포함하는, 3회의 0.5 ml 용량을 투여받았다. HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신의 제3 용량을 투여한 후 3개월째의 추적 검사에서, 환자 1은 3개월의 기간 동안 SCC형 및 BCC형 둘 모두를 포함하는 피부암의 재발을 경험하지 않았다. 치료 방법을 시작하기 전, 환자 1에게는 평생 동안 300회 초과의 특징적 피부암 발생이 있었다.
B. 환자 2
환자 2는 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신을 제1 0.5 ml 용량, 2개월 후 제2 0.5 ml 용량, 및 제2 용량 후 4개월째에 제3 0.5 ml 용량을 포함하는, 3회의 0.5 ml 용량을 투여받았다.
C. 환자 3
환자 3은 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신을 제1 0.5 ml 용량, 2개월 후 제2 0.5 ml 용량, 및 제2 용량 후 8개월째에 제3 0.5 ml 용량을 포함하는, 3회의 0.5 ml 용량을 투여받았다.
집단적으로, HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신을 이용한 치료 방법을 거친 환자 각각은 피부암 재발 횟수의 유의한 감소뿐만 아니라 스케일링 감소 및 전반적인 피부 탄력 증가와 함께 피부의 질감 및 외관의 개선을 경험하였다.
일반적으로, 본원에 기술된 치료 방법은 피부암을 생성하는 비정상 피부 세포의 발생 가능성을 감소시키기 위해 피부 세포에서 환자의 면역 감시를 효과적으로 증가, 즉 증대시키는 역할을 한다. 본 발명의 방법은 SCC를 치료하고 이의 재발을 예방하며, BCC의 재발을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 치료 방법의 결과로서, 면역 감시의 증가는 동시에 악성 흑색종의 발생을 감소시킬 가능성이 있다.
일 구현예에서, 피부암을 제거하거나 이의 재발률을 감소시키기 위한 치료 방법은 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신을 암성 조직 또는 암성 조직의 바로 주변 조직 영역 내에 직접 주사하는 형태로 투여하는 것을 포함한다.
실시예 2 - 유방암
유방암 병력, 가족력 및 위험 요인이 없는, 이전에 HPV 백신 접종을 받은 32세 여성이 전이성 유방암 진단을 받았다. 그녀의 주요 종양의 직경은 초음파에 의해 약 4.1 센티미터인 것으로 측정되었다. 이러한 전이성 종양의 크기는 약 12주 내에 두 배가 될 수 있다.
환자의 충분한 정보에 입각한 동의 및 지식을 바탕으로, 시판되는 HPV 백신의 표준 초기 용량(약 0.5 ml)을 종양에 직접 주사하였다. 제2 용량 0.5 ml를 식염수 및 리도카인으로 약 3 ml로 희석하여, 제1 주사 후 약 2주째에 종양에 직접 투여하였다. 그 당시에는, 주사할 종양을 찾기가 더 어려워졌고 크기가 감소한 것으로 여겨졌다.
최근에는 추적 초음파에 의해 종양의 직경이 약 2.7 센티미터 크기로 감소한 것으로 나타났으며, 이는 대략 직경이 35% 감소하고 종양 부피가 75% 감소한 것에 해당하였다(구체의 부피는 4/3 파이 x 반경의 세제곱으로 계산함).
크기 배가의 예상에 따르면, 종양은 약 4.6 센티미터의 종양 직경으로 약 40% 증가했어야 했다.
실시예 3 - 전이성 기저 편평 암종
99세 여성이 다리에 전이성 기저 편평 암종이 있었다. 그녀는 완화 치료를 위해 피부과에 보내질 정도로 중증인 전이성 기저 편평 암종을 앓았고, 암이 더 퍼지는 것을 예방하기 위해 사지를 절단하는 것 외에는 더 이상의 선택지가 없었다.
시판되는 HPV 백신의 통상적인 용량(약 0.5 ml)을 환자에게 근육내(전신적으로) 단회 주사하였다. HPV 백신의 추가 표준 용량을 더 큰 병변의 두 개 이상의 부위 각각에 주사하였다.
HPV 백신으로 치료한 지 4주 이내에, 병변은 시각적으로 상당히 개선되었고 암은 더 이상 다리로 퍼지지 않았다. 환자는 현재 병변의 추가 또는 크기 확대로부터 관해 중이다.
실시예 4 - 음경암
다양한 국소 및 외과적 방법으로 치료하기 힘든, 2년 병력의 음경의 편평 세포 암종을 가진 45세의 HIV 양성 남성을 라벨 지침에 따라, 근육내로 3회의 동일 용량의 GARDASIL®로 치료하였다.
4일 이내에, 환자의 통증은 감소하기 시작하였으며, 몇 주의 기간에 걸쳐 10-척도 등급상 통증 척도 등급 9 내지 10으로부터 0으로 감소하였다.
공초점 현미경을 이용한 최근 검사에서는 악성의 증거가 보이지 않는다. 공초점 사진은 생검을 필요로 하지 않으면서 피부 상의 암을 검출하는 데 사용할 수 있다.
실시예 5 - 공격적인 편평 세포 암종
신장 세포 암종의 병력 및 화학치료 이력이 있는 노인 남성의 하지 상에서 급속히 성장하는 공격적인 재발성 편평 세포 암종을 에피네프린과 리도카인 1%가 혼합된 GARDASIL®의 2회 병변내 주사로 치료하였다.
환자는 이전에 GARDASIL®을 근육내로 접종받은 적이 있었다.
이 종양은 악성의 추가 증거 없이, 제1 치료 직후 완전히 퇴행 및 쇠퇴(involute)하였다.
실시예 6 - 전립선암
전립선암 치료는 근육내 HPV로 환자를 치료하는 것을 수반할 것이며, 또한 전립선 내에 직접 주사하는 것을 포함할 수 있다.
실시예 7 - 다형성 교모세포종
다형성 교모세포종 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료한 후, 다형성 교모세포종의 종양 내에 직접 주사하는 것을 수반할 것이다.
실시예 8 - 자궁경부암
자궁경부암 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료하는 것을 수반할 것이며, 또한 자궁경부 내에 직접 주사하는 것을 포함할 수 있다.
실시예 9 - 항문암
항문암 치료는 환자를 근육내 HPV로 치료하는 것을 수반할 것이며, 또한 항문에 직접 주사하거나 국소 적용하는 것을 포함할 수 있다.
실시예 10 - 사례 보고: 백신 + N-아세틸 시스테인(NAC)의 사용
환자는 70개 초과의 각질형성세포 암종의 대략 20년 병력을 갖는 74세 여성이다. 환자는 Gardasil 백신을 일련의 3회 용량으로 제공받았다. 이 과정을 2년 후에 반복하였다.
환자는 치료에 반응하지 않았다. 이 특정 환자에서 단위 시간당 피부암 수의 감소는 관찰되지 않았다. Gardasil의 이 두 과정은 그녀가 가진 피부암의 수를 줄이는 것 같지 않았다.
환자에게 이 연구의 프로토콜에 따라 mTOR 억제제(6주 동안 시롤리무스 10 mg/주) 과정을 제공하였다.
이때 환자는 N-아세틸시스테인 600 mg bid도 시작하였다. 환자가 2개월 후 추적조사를 위해 돌아왔을 때, 환자에게 가시적인 피부암은 없었다. 이 관찰은 신체 검사에 의해 확인되었다.
각질형성세포 암종의 부재 외에도, 환자의 피부 외관이 개선되었으며 광선 각화증 전암의 출현도 거의 없었다.
이 환자에서 피부암의 장기적 관해가 초래될지는 알려지지 않았다. 추적조사가 예정되어 있다.
본원에 기술된 방법에 따라 암 또는 종양의 치료에 다른 HPV 백신을 사용하는 것이 충분히 고려되며 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 이의 몇몇 바람직하고 실용적인 구현예에 따라 제시되었지만, 본 개시내용으로부터의 이탈이 본 발명의 사상 및 범위 내에서 충분히 고려됨이 인식된다.
Claims (31)
- 피부암, 암성 종양 또는 암성 병변을 가진 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
숙주 세포 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 또는 이의 분해 생성물이 없는 HPV 백신을, 면역관문억제제, CAR T-세포, N-아세틸 시스테인 또는 사이토카인을 인코딩하는 mRNA로부터 선택된 면역 기반 치료제인 제2 활성 성분과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 면역관문억제제는 예정사(programmed death) 1 억제제, 예정사 리간드 억제제 및 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 예정사 1 억제제 또는 예정사 리간드 억제제는 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바벤시오, 더발루맙, 임핀지, 키트루다, 니볼루맙, 옵디보, 펨브롤리주맙 또는 티센트릭인, 방법.
- 제1항에 있어서, CAR T-세포는 이중특이성 항체 또는 단클론 항체인, 방법.
- 제4항에 있어서, 이중특이성 항체는 카투막소맙인, 방법.
- 제4항에 있어서, 단클론 항체는 캄파트, 브루툭시맙, 비스모디집, 베무라페닙, 다브르페닙 또는 에코라페닙인, 방법.
- 제6항에 있어서, N-아세틸 시스테인은 일일 600 내지 1200 mg으로 경구 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, mRNA에 의해 인코딩되는 사이토카인은 인터류킨, 인터페론, 또는 과립구 대식세포 집락자극인자(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)로부터 선택되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 인터류킨은 IL-12 또는 IL-15인, 방법.
- 제8항에 있어서, 인터페론은 IFN-α인, 방법.
- 제1항에 있어서, HPV 백신은 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신, 및 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 백신은 숙주 세포 초기 항원인 E6 또는 E7이 실질적으로 없는, 방법.
- 제1항에 있어서, 피부암, 암성 종양 또는 암성 병변은 실질적으로 제거되거나 크기가 감소하는, 방법.
- 제1항에 있어서, HPV 백신의 유효 용량은 0.5 ml인, 방법.
- 제1항에 있어서, 암 또는 암성 병변은 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 흑색종, 선종양(glandular tumor) 및 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 27세 이상이거나 이전에 HPV 백신으로 면역화되지 않은, 방법.
- 제1항에 있어서, 방법은
HPV 백신의 제1 용량을 투여하기 전에, 피부암의 양성 진단, 양성 또는 암성 종양의 진단 또는 HPV 감염의 진단을 확립하는 것을 추가로 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 방법은
HPV 백신 또는 면역 기반 치료제의 용량을 종양 또는 피부암 병변, 또는 종양 또는 피부암 병변의 바로 주변 영역에 직접 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 백신 또는 면역 기반 치료제는 주사에 의해 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 방법은 면역조절제 또는 보조제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 백신 및 면역 기반 치료제는 고정 용량 조합 생성물로 환자에게 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 환자는 제1 투여 후 적어도 1개월째에 백신 및 면역 기반 치료제의 제2 용량을 투여받고, 선택적으로 제2 투여 후 적어도 1개월째에 백신 및 면역 기반 치료제의 제3 용량을 투여받는, 방법.
- 적어도 하나의 정제된 바이러스 L1 단백질 또는 이의 단편;
면역관문억제제, CAR T-세포 및 사이토카인을 인코딩하는 mRNA로부터 선택되는 면역 기반 치료제인 제2 원료의약품(active pharmaceutical ingredient); 및
약학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 약학 조성물. - 제23항에 있어서, 면역관문억제제는 예정사 1 억제제, 예정사 리간드 억제제 및 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제24항에 있어서, 예정사 1 억제제 또는 예정사 리간드 억제제는 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바벤시오, 더발루맙, 임핀지, 키트루다, 니볼루맙, 옵디보, 펨브롤리주맙 또는 티센트릭인, 조성물.
- 제23항에 있어서, CAR T-세포는 카투막소맙인 이중특이성 항체, 또는 캄파트, 브루툭시맙, 비스모디집, 베무라페닙, 다브르페닙 또는 에코라페닙인 단클론 항체인, 조성물.
- 제23항에 있어서, mRNA에 의해 인코딩되는 사이토카인은 인터류킨, 인터페론, 또는 과립구 대식세포 집락자극인자로부터 선택되는, 조성물.
- 제27항에 있어서, 인터류킨은 IL-12 또는 IL-15인, 조성물.
- 제27항에 있어서, 인터페론은 IFN-α인, 조성물.
- 제23항에 있어서, HPV 백신은 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 4가(6형, 11형, 16형 및 18형) 재조합 백신, 및 HPV L1 단백질을 포함하는 HPV 다가(16형, 18형, 31형, 33형, 45형, 52형 및 58형) 재조합 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
- 제23항에 있어서, 백신은 숙주 세포 초기 항원인 E6 또는 E7이 실질적으로 없는, 조성물.
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