BR112018067550A2 - métodos para tratar um paciente que tem câncer de pele, tumor benigno ou canceroso ou uma lesão associada a papilomavírus humano (hpv), e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
trata-se de um método para tratar ou reduzir a incidência de recorrência de câncer, tumores benignos ou lesões associadas a hpv, incluindo câncer de pele e, particularmente, carcinoma de célula escamosa (scc) e carcinoma de célula basal, administrando-se uma ou mais doses de vacina recombinante contra hpv a um paciente.
Description
MÉTODOS PARA TRATAR UM PACIENTE QUE TEM CÂNCER DE PELE, TUMOR BENIGNO OU CANCEROSO OU UMA LESÃO ASSOCIADA A PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV), E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção refere-se a tratamento de câncer, incluindo câncer de pele ou tumor benigno ou maligno, e, mais particularmente, a um método para tratamento, ou redução da incidência de recorrência, de câncer ou tumores que compreende a administração de uma vacina, incluindo administração local de uma composição que compreende a vacina como um agente terapêutico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O câncer de pele consiste em três tipos principais, a saber, carcinoma de célula basal (BCC), carcinoma de célula escamosa (SCC) e melanoma, e é a forma mais comum de câncer globalmente. De modo compreensível, há estudos em andamento por muitos anos pesquisando métodos eficazes para tratar, e possivelmente curar, esses tipos de câncer de pele.
[003] É, de modo geral, aceito que o papilomavírus humano (HPV) está associado a causar certos tipos de câncer de pele, particularmente carcinoma de célula escamosa (SCC). HPV é um vírus de DNA que pode infectar certos tipos de tecidos em seres humanos. Existem mais de trinta subtipos de HPV e alguns desses subtipos foram associados a câncer cervical, incluindo HPV16 e HPV18. HPV não é conhecido por causar ou estar associado a carcinoma de célula basal (BCC) ou melanoma.
[004] Vacinas foram desenvolvidas e mostraram prevenir câncer cervical em mulheres e outras afecções causadas por ou associadas a infecção por HPV. GARDASIL® é uma vacina
Petição 870180140060, de 10/10/2018, pág. 4/65
2/60 comercialmente disponível que tem atividade contra HPV (tipos 6, 11, 16 e 18).
[005] GARDASIL® 9 é outra vacina comercialmente disponível comercializada para prevenção de HPV (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58). GARDASIL® é indicada para uso e meninas e meninos de idades entre 9 a 26; GARDASIL® 9 é também indicada para uso em menina de idades entre 9 a 26 e em meninos de idades entre 9 a 15.
[006] Outras vacinas foram produzidas também para tratar subtipos de HPV, particularmente HPV16 e HPV18. GARDASIL® e outras vacinas conhecidas administradas profilaticamente para prevenir certas infecções por HPV e cânceres associados são denominadas no presente documento vacinas preventivas. Essas vacinas preventivas são tipicamente administradas para ação sistêmica, sendo injetadas em um paciente por via subcutânea ou intramuscular (por exemplo, deltoide), remota a partir de qualquer alvo particular, tal como colo do útero. Além disso, são, de modo geral, eficazes antes da exposição ao HPV e não são comumente conhecidas por serem eficazes para o tratamento após a exposição a ou infecção com HPV.
[007] Outras vacinas preventivas incluem, por exemplo, uma composição de vacina aprimorada conforme descrito no Pedido de Patente chinês n£ 101890160 (CN'160) que compreende certas proteínas LI de HPV (como em GARDASIL®) e componentes específicos para HPV adicionais. Sugere-se também que as vacinas preventivas que compreendem proteínas 16 e 18 do tipo HPV fornecem proteção cruzada contra outros tipos de HPV, conforme descrito na Publicação n£ U.S. 2005/0287161.
[008] As vacinas usadas para tratamento
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3/60 (denominadas no presente documento vacinas terapêuticas) são descritas. Entretanto, essas vacinas terapêuticas exigem componentes mais que específicos para vírus, tais como proteínas LI de HPV, que compreendem as vacinas preventivas comercialmente disponíveis, tais como as GARDASIL®.
[009] A Publicação n£ U.S. 2007/0218074 descreve o uso de uma composição de vacina que compreende peptídeos de célula hospedeira de uma célula infectada por HPV. Os peptídeos de célula hospedeira, por exemplo, os antígenos precoces, E6 ou E7, que estão presentes na superfície de células infectadas com HPV, são fragmentos de proteínas de célula hospedeira. A criticidade dos polipeptídeos E6 ou E7 em uma vacina usada para tratar certos tipos de câncer é descrita em Development of HPV vaccines for HPV-associated head and neck squamous cell Carcinoma, Devaraj, et al., Grit Rev Oral Biol Med. 2003; 14 (5) :345 a 362. Outra vacina que inclui uma proteína de
célula | hospedeira | (BAX) | é descrita na | Patente n£ U.S. |
8.399. | 610 . | |||
[010] | Ainda | outra vacina | composição que |
compreende antígenos diferentes ou adicionais em combinação com peptídeos de HPV-16 é uma composição de vacina descrita na Publicação n£ U.S. 2011//0070252 que exige adicionalmente antígeno Trojan.
[011] A Publicação n£ U.S. 2011/0110979 (US '979) e a Publicação n£ U.S.2012/0288538 (US '538) revelam o uso terapêutico de uma vacina contra HPV que compreende os polipeptídeos E6 ou E7 (fragmentos de peptídeo de células hospedeiras infectadas com HPV). O documento US '538 descreve que E6 e E7 são cruciais para induzir a transformação em células infectadas por HPV e declara que não se podería esperar
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4/60 que uma composição de vacina que não inclui E6 ou E7 funcionasse em células que não têm E6 ou E7, isto é, células tais como BCC que não estão infectadas com HPV. O método descrito na publicação US'979 adicionalmente exige um imunoestimulante ou adjuvante.
[012] Embora as publicações US '979 e US '538 descrevam o uso de vacinas terapêuticas contra cânceres de pele, tal como SCC ou SCC epitelial, as mesmas não descrevem o uso da vacina contra outros cânceres de pele, tal como BCC ou melanoma, provavelmente com base no entendimento de que BCC e melanoma não estão associados a infecção por HPV.
[013] As limitações e desvantagens dos usos acima de vacinas podem ser superadas pelo uso de um método em conformidade com a presente invenção. Há uma necessidade nos campos médico e de saúde de tratamentos para câncer seguros e eficazes, incluindo cânceres de pele ou cânceres que não estão tipicamente associados a infecção por HPV, que são convenientes para o paciente assim como para o profissional da área de saúde.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [014] A matéria da invenção refere-se a um método para tratar um paciente que tem câncer de pele, tumor benigno ou maligno, esteja ou não associado ou relacionado a infecção por papilomavirus humano (HPV), ou outra lesão na pele, em que o dito método compreende as etapas de:
[015] administrar a um paciente que tem ou que precisa de tratamento de um tumor, câncer ou outra lesão na pele uma dose terapeuticamente eficaz de uma vacina contra HPV comercialmente disponível. A vacina pode ser administrada diretamente ao câncer ou lesão, por aplicação direta sobre
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5/60 (tópica) o tumor ou lesão ou por injeção direta no tumor ou lesão. Alternativamente, a vacina pode ser administrada para uso terapêutico por injeção sistêmica. Um método de tratamento de acordo com a presente invenção pode também incluir qualquer combinação de aplicação tópica, direta ou injeção sistêmica. Uma dose terapeuticamente eficaz pode ser uma dose convencional aprovada da vacina de acordo com sua indicação autorizada.
[016] Em uma modalidade, o método pode compreender:
[017] a) administrar a um paciente com 27 anos de idade ou mais ou um paciente anteriormente imunizado com uma vacina contra HPV uma primeira dose de uma vacina contra HPV que é isenta de peptideo, polipeptideo ou proteína de célula hospedeira ou um produto degradante do mesmo;
[018] b) administrar ao paciente uma segunda dose da vacina contra HPV cerca de um mês a cerca de três meses após a primeira administração; e [019] c) opcionalmente, administrar ao paciente uma terceira dose da vacina contra HPV cerca de cinco meses a cerca de sete meses após a primeira dose.
[020] Após a administração convencional inicial da vacina de acordo com a etapa a) , acima, a segunda ou a terceira administrações de acordo com as etapas b) e c) , acima, podem ser por injeção ou podem ser por administração tópica de uma composição que compreende a vacina. Alternativamente, a segunda ou a terceira administrações das etapas b) ou c) podem incluir tanto injeção quanto por administração tópica.
[021] Em uma modalidade, a segunda dose da vacina contra HPV é administrada cerca de dois meses após administrar a primeira dose, e a terceira dose da vacina contra HPV é
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6/60 administrada cerca de seis meses após administrar a primeira dose.
[022] A vacina contra HPV pode ser selecionada dentre vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) que compreende proteínas LI de HPV e vacina conta HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) que compreende proteínas LI de HPV e, de preferência, é isenta ou substancialmente isenta de antígeno precoce de célula hospedeira, por exemplo, E6 ou E7.
[023] Em uma modalidade preferencial, o método não compreende ou ocorre sem administrar um imunoestimulante ou adjuvante adicional ou diferente.
[024] Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar um agente imunomodulatório adicional ou diferente, tal como um imunoestimulante ou adjuvante.
[025] Executando-se o método, o tamanho do câncer ou lesão relacionada a HPV pode ser substancialmente reduzido ou completamente eliminado. Adicionalmente, a incidência de recorrência do câncer ou lesão relacionada a HPV pode ser reduzida. O método pode ser eficaz para tratar ou reduzir a incidência de recorrência de um câncer, tumor benigno ou lesão relacionada a HPV, tal como carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, melanoma, verruca vulgaris ou condyloma accuminata.
[026] Em uma modalidade, o método pode compreender uma única dose da vacina. Por exemplo, uma dose única da vacina pode ser administrada por via tópica ou por injeção diretamente e um tumor ou sistemicamente para reduzir o tamanho ou eliminar o tumor. Um médico ou profissional da área de saúde pode administrar uma segunda dose ou dose
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7/60 subsequente, conforme necessário ou determinado pelo médico ou profissional da área de saúde.
[027] Em uma modalidade, o paciente que precisa de tratamento pode ser uma pessoa anteriormente imunizada com a vacina. Em outra modalidade, o paciente que precisa de tratamento pode ser uma pessoa que não foi anteriormente imunizada com a vacina.
[028] Cada dose de vacina contra HPV administrada nas etapas do método acima é, de preferência, cerca de 0,5 ml e é, mais preferencialmente, 0,5 ml.
[029] O método pode compreender, ainda, estabelecer um diagnóstico positivo de câncer, tumor benigno ou infecção por HPV antes de administrar a primeira dose de vacina contra HPV.
[030] Uma modalidade alternativa do método de acordo com a presente invenção compreende tratar um paciente que tem câncer, tumor benigno ou lesão relacionada a papilomavirus humano (relacionada a HPV), em que o método compreende administrar uma dose de uma vacina contra HPV diretamente ao câncer, tumor ou lesão ou uma área imediatamente circundante ao tumor ou lesão.
[031] Essa modalidade alternativa do método de acordo com a presente invenção pode compreender, ainda, as etapas de:
[032] administrar uma segunda dose da vacina contra HPV diretamente ao tumor ou lesão ou uma área imediatamente circundante ao tumor ou lesão cerca de um mês a cerca de três meses após administrar a primeira dose; e [033] opcionalmente, administrar uma terceira dose da vacina contra HPV diretamente ao tumor ou lesão ou uma
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8/60 área imediatamente circundante ao tumor ou lesão cerca de cinco meses a cerca de sete meses após administrar a primeira dose.
[034] Essa segunda e terceira administrações diretas de uma composição que compreende a vacina podem ser aplicações tópicas ou podem ser por injeção na lesão.
[035] Nessa modalidade alternativa do presente método, a segunda dose da vacina contra HPV pode ser administrada cerca de dois meses após administrar a primeira dose, e a terceira dose da vacina contra HPV pode ser administrada cerca de seis meses após administrar a primeira dose.
[036] Executando-se a modalidade alternativa do método de acordo com a presente invenção, o tamanho do câncer, tumor ou lesão relacionada a HPV pode ser substancialmente reduzido ou completamente eliminado. Adicionalmente, a incidência de recorrência do câncer, tumor ou lesão relacionada a HPV pode ser reduzida.
[037] A dose preferencial de cada administração subsequente de vacina contra HPV, se houver, é 0,5 ml.
[038] O método de acordo com qualquer modalidade da invenção pode ser usado para tratar câncer, tumor benigno ou lesão relacionada a HPV, incluindo, porém sem limitação, um tumor benigno associado ou não associado à infecção por HPV, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, melanoma, verruca vulgaris e condyloma accuminata.
[039] O método pode compreender, ainda, estabelecer um diagnóstico positivo de câncer, tumor benigno ou infecção por HPV antes de administrar a primeira dose de vacina contra HPV.
[040] Em uma modalidade preferencial, a
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9/60 administração direta ou local da vacina é administrada por injeção e, mais preferencialmente, o método não compreende administrar um imunoestimulante ou adjuvante adicional ou diferente com, durante ou após a administração da vacina.
[041] Alternativamente, o presente método pode compreender administrar um agente imunomodulatório adicional ou diferente, por exemplo, e imunoestimulante ou adjuvante, com, durante ou após a administração da vacina.
[042] Em outra modalidade preferencial, a vacina pode ser formulada para administração tópica e aplicada diretamente à lesão na forma de uma solução ou suspensão tópica, tal como um líquido ou aspersão, gel, creme, unguento, pomada, espuma ou mousse ou similares.
[043] A presente invenção pode referir-se particularmente a um método para tratar um tumor, em que o método compreende administrar pelo menos uma dose de uma vacina contra HPV comercialmente disponível a um paciente que tem um tumor. Vantajosamente, o presente método mostrou ser eficaz para tratar um tumor em tecido glandular, tal como mama, pituitária (por exemplo, adenoma invasivo da pituitária) , próstata ou pâncreas. Essa modalidade pode incluir administrar pelo menos uma dose da vacina diretamente no próprio tumor.
[044] A presente invenção pode compreender administrar pelo menos uma dose da vacina sistemicamente, por exemplo, por injeção intramuscular (IM), sozinha ou em combinação com (concomitantemente ou pouco antes ou após) a administração direta da vacina ao tumor.
[045] Alternativamente, em certos casos, por exemplo, quando o tumor está presente na ou próximo à superfície do corpo, esse método pode compreender, ainda, a
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10/60 administração tópica de pelo menos uma dose da vacina contra HPV, sozinha ou em combinação com injeção direta no tumor ou em combinação com injeção sistêmica, ou em combinação com injeção tanto direta como sistêmica.
[046] As composições que compreendem a vacina estão incluídas como parte da invenção. Por exemplo, a vacina contra HPV pode ser formulada com um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais para administração ao paciente. Os ingredientes farmacêuticos ativos adicionais podem ser um ou mais agentes imunomodulatórios para modular o efeito da vacina ou um ou mais agentes anestésicos locais, por exemplo, lidocaína (com ou sem epinefrina), para reduzir o desconforto do paciente durante a injeção.
[047] Um exemplo de uma composição da invenção compreende uma mistura de razão 1:1 (v/v) de 0,5 ml de uma vacina contra HPV comercialmente disponível e 0,5 ml de uma solução de lidocaína comercialmente disponível (por exemplo, 0,5% (p/v), 1% (p/v) ou 2% (p/v)). A composição pode ser cuidadosamente misturada e injetada em um paciente para tratamento. Razões na faixa de 1:10 (v/v) de vacina:solução anestésica a 10:1 (v/v) de vacina:solução anestésica podem ser usadas, conforme poderia ser entendido na técnica.
[048] A vacina contra HPV pode também ser formulada com um ou mais excipientes ou diluentes para administração ao paciente. Os excipientes e diluentes podem incluir um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais úteis para formular preparações tópicas, incluindo, porém sem limitação, bases para preparar um creme, um emoliente, um gel, uma loção, um unguento ou similares, e podem opcionalmente incluir intensificadores de penetração,
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11/60 conservantes, agentes de controle de liberação, solubilizantes, estabilizantes, espessantes e afinadores ou similares.
[049] As soluções para injeção podem também incluir um ou mais tampões, emolientes, diluentes, ajustadores de pH, conservantes, solubilizantes, estabilizantes ou similares.
[050] Essas composições podem ser preparadas como um produto manufaturado que pode ser enviado, armazenado e usado conforme necessário, incluindo um tempo posterior, ou pode ser composto no ponto de cuidado ou remotamente para tratamento imediato de uso único.
[051] Uma composição da invenção pode incluir um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais sem um excipiente ou diluente ou pode incluir um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos e um ou mais excipientes ou diluentes.
[052] Uma composição da invenção pode incluir um ou mais excipientes ou diluentes sem um ingrediente farmacêutico ativo adicional, ou pode incluir um ou mais excipientes ou diluentes e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
[053] Ao conhecimento do inventor, a administração de vacinas contra HPV que compreendem apenas antigenos de HPV (sendo isenta de peptideos de célula hospedeira) a um paciente anteriormente não imunizado ou um paciente adulto com 27 de idade ou mais para eliminar ou reduzir a incidência de recorrência de câncer de pele, tumor benigno ou maligno ou outra lesão na pele que não seja uma lesão associada a HPV não foi anteriormente descrita. Tampouco a administração direta ou local de uma vacina por aplicação
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12/60 tópica ou por injeção direta na lesão ou tumor foi anteriormente descrita para eliminar a lesão e reduzir a incidência de sua recorrência.
DESCRIÇÃO DETALHADA [054] A presente invenção é direcionada a um método para tratar câncer, tumor benigno, câncer de pele, tal como carcinoma de célula escamosa (SCC), ou uma lesão na pele associada ou não associada a infecção por papilomavirus humano (HPV) e inclui tratar um tumor que se origina em tecido glandular, tal como tecido de mama, pituitária, próstata ou pâncreas. Uma modalidade de um método em conformidade com a presente invenção compreende a administração de uma vacina contra HPV comercialmente disponível, tal como uma vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), a um paciente que tem um câncer ou tumor.
[055] Em uma modalidade preferencial, o presente método compreende administrar pelo menos uma dose da vacina contra HPV a um paciente que não foi anteriormente imunizado com uma vacina contra HPV ou a um paciente adulto com 27 anos de idade ou mais. Para os propósitos da presente invenção, um paciente não imunizado anteriormente com uma vacina contra HPV é denominado um paciente não imunizado a despeito de outras imunizações que o paciente possa ter recebido contra outras afecções ou doenças.
[056] O regime de dosagem pode ser uma administração única por injeção direta, injeção sistêmica ou aplicação tópica ou uma combinação de qualquer uma dessas vias de administração. Alternativamente, o presente método pode compreender administração múltipla (mais de uma) ou administrações múltiplas (concomitantes) por injeção direta,
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13/60 injeção sistêmica ou aplicação tópica da vacina.
[057] O presente método pode também compreender administrar em conformidade com a série de dosagem convencionalmente aceita para uma vacina. Por exemplo, as vacinas contra HPV são tipicamente administradas com o uso de um regime de dosagem que compreende uma primeira dose, uma segunda dose cerca de dois meses após a primeira dose e uma terceira dose cerca de seis meses após a primeira dose. Essa segunda, terceira ou subsequente administrações podem ser injeção sistêmica, por exemplo, injeção intramuscular convencional, ou podem ser administração direta à lesão por injeção intralesional ou por administração tópica.
[058] As modalidades de método da presente invenção mostraram surpreendentemente ter resultados benéficos para tratar ou minimizar a ocorrência, recorrência e/ou progressão de lesões cancerosas ou tumores benignos que não estão associados a infecções por HPV, tal como carcinoma de célula basal (BBC) ou melanoma.
[059] Embora sem se ater a qualquer teoria particular, propõe-se que o presente método podería aumentar, isto é, reforçar a resposta imunológica de um paciente que pode se manifestar clinicamente como vigilância aumentada em células da pele para diminuir a probabilidade de desenvolvimento e progressão de células anormais na pele que produzem o câncer de pele, particularmente, mas não exclusivamente, SCC.
[060] Alternativamente, o método da invenção pode interferir nas atividades funcionais inerentes de proteínas virais ou do tipo viral por outros mecanismos. Essa interferência podería incluir a inativação funcional completa
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14/60 ou parcial de materiais virais ou do tipo viral alterados ou ativados por agentes exógenos e/ou ambientais, tais como luz ultravioleta.
[061] Conforme usado no presente documento, os termos HPV e papilomavirus humano referem-se a virus de DNA de fita duplas não envelopados da familia do papilomavirus. Esses genomas são circulares e têm aproximadamente 8 pares de quilobases de tamanho. A maioria dos HPVs codifica oito proteínas principais, seis localizadas na região precoce (E1-E2) e duas na região tardia (LI (a proteína de capsídeo principal) e L2 (a proteína de capsídeo secundária)). Mais de 120 tipos de HPV foram identificados, e os mesmos são designados por números (por exemplo, HPV-16, HPV-18, etc.).
[062] Em uma modalidade, uma vacina contra HPV da presente invenção compreende uma ou mais proteínas (por exemplo, uma proteína LI recombinante) de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais tipos de HPV diferentes. Os métodos para expressar proteínas LI de HPV e métodos para produzir vacinas contra HPV são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nas Patentes nos U.S. 5.820.870 e 6.251.678, que estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
[063] Em uma modalidade, a vacina contra HPV empregada no presente método contém proteínas virais ou do tipo viral purificadas, tais como a GARDASIL®, comercialmente disponível, que é uma vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), ou GARDASIL® 9, uma vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58). Em outra modalidade, a vacina contra HPV é
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15/60 a CERVARIX® comercialmente disponível, que é uma vacina contra HPV recombinante bivalente (tipos 16 e 18). Uma vacina útil em conformidade com essa modalidade do presente método é, de preferência, isenta de peptídeo, polipeptídeo ou proteína de célula hospedeira e/ou de HPV não Ll, tais como os antígenos precoces, E6 ou E7, que são fragmentos de peptídeos de célula hospedeira que estão presentes na superfície de uma célula infectada por HPV.
[064] A vacina pode ser administrada para tratar tumores cancerosos ou benignos, incluindo lesões cancerosas não associadas a infecção por HPV, câncer (tumores ou lesões) associado a infecção por HPV, tumores benignos não associados a infecção por HPV ou lesões não cancerosas relacionadas a HPV em um paciente não imunizado.
[065] Alternativamente, a vacina pode ser administrada para reduzir a incidência de recorrência de câncer, um tumor benigno ou uma lesão relacionada a HPV em um paciente não imunizado. Em outra modalidade, a vacina pode ser administrada para tratar câncer, tumor benigno ou uma lesão relacionada a HPV ou reduzir a incidência de recorrência da mesma, em um paciente adulto com 27 anos ou mais.
[066] Mais particularmente, uma modalidade preferencial da invenção compreende um método para o tratamento de câncer, tumor benigno ou lesão relacionada a HPV, em um paciente que é imunizado, ou um paciente adulto com 27 de idade ou mais, que compreende as etapas de:
[067] i. administrar ao paciente uma primeira dose de uma vacina recombinante contra HPV isenta de peptídeos, polipeptídeos ou proteínas de célula hospedeira;
[068] ii. administrar ao paciente uma segunda
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16/60 dose da vacina recombinante contra HPV isenta de peptídeos, polipeptídeos ou proteínas de célula hospedeira entre cerca de um mês e cerca de três meses após a primeira dose; e [069] iii. opcionalmente, administrar ao paciente uma terceira dose da vacina contra HPV isenta de peptídeos, polipeptídeos ou proteínas de célula hospedeira entre cerca de cinco meses a cerca de sete meses após administrar a primeira dose.
[070] A segunda ou terceira administração ou administração subsequente da dose de vacina pode ser sistêmica, por exemplo, injeção intramuscular, ou pode ser por administração direta à lesão. A administração direta da composição de vacina à lesão pode ser por injeção intralesional ou pode ser aplicada por via tópica à lesão. Em outra modalidade, a segunda, terceira ou subsequente administrações tão todas sistêmicas e por aplicação direta de vacina à lesão. Tal administração direta à lesão pode ser injeção intralesional ou por aplicação tópica de uma composição de vacina formulada para administração tópica.
[071] Seria entendido por profissionais da área médica que a referência à temporização de administrações subsequentes da vacina é aproximada e pode variar em dias ou mesmo semanas. Essa variação pode resultar da adesão ou não adesão do paciente à dosagem programada, observação clínica pelo médico responsável pelo tratamento que pode decidir avançar (para tratamento mais agressivo) ou retardar uma administração subsequente por razões médicas. De modo geral, entretanto, um resultado eficaz pode ser atingido seguindo-se um cronograma de dosagem, em que a segunda dose é administrada cerca de dois meses após a primeira dose e uma terceira dose
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17/60 em cerca de seis meses após a primeira dose. Doses adicionais (quarta ou quinta) podem ser administradas se o médico considerar que administrações subsequentes podem fornecer beneficio ao paciente.
[072] Uma dose total típica para cada administração de acordo com o método da presente invenção é cerca de 0,5 ml da vacina e é, de preferência, 0,5 ml de vacina contra HPV comercialmente disponível.
[073] Os termos câncer, canceroso ou maligno se referem ou descrevem a afecção fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pela proliferação de células não regulada. Os exemplos de câncer incluem, porém sem limitação: Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não diferenciada, célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino fino (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma) colorretal; Trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma) , linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula
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18/60 transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular), mieloma múltiplo, cordoma tumoral de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma de medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula tecal da granulosa, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de Falópio
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19/60 (carcinoma), mama; Hematológico: sangue (leucemia mieloide (aguda e crônica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, sindrome mielodisplástica), doença de Hodgkin, doença não Hodgkin (linfoma maligno); Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos de pintas, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. Em outra modalidade, o câncer é carcinoma, linfoma, leucemia, blastoma e sarcoma. Os exemplos mais particulares de tais cânceres incluem carcinoma de células escamosas, mieloma, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, glioma, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiplo, câncer (trato) gastrointestinal, câncer renal, câncer de ovário, câncer de fígado, leucemia linfoblástica, leucemia linfocitica, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de tireoide, melanoma, condrossarcoma, neuroblastoma, câncer pancreático, glioblastoma multiforme, câncer cervical, câncer cerebral, câncer de estômago, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma do cólon e câncer de cabeça e pescoço. Em certas modalidades exemplificativas, um câncer é um câncer associado a HPV.
[074] Um exemplo particular de câncer inclui câncer de pele, por exemplo, carcinoma de célula basal e/ou carcinoma de célula escamosa, entre outros cânceres de pele conhecidos. Outro exemplo de câncer inclui câncer de mama. Ainda outro exemplo de câncer inclui câncer de próstata. Ainda outro exemplo inclui câncer de pênis. Ainda outro exemplo de
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20/60 câncer inclui câncer ovariano, cervical, vaginal e/ou vulvar. Ainda outro exemplo de câncer inclui câncer de bexiga. Ainda outro exemplo de câncer inclui câncer colorretal e/ou anal. Ainda outro exemplo de câncer inclui câncer de orofaringe (por exemplo, câncer da garganta, palato mole, base da língua, adenoide e/ou amígdalas). Ainda outro exemplo de câncer inclui câncer renal. Ainda outro exemplo de câncer inclui câncer de fígado.
[075] Em certas modalidades exemplificativas, um câncer está associado à expressão diminuída de proteína X associada a Bcl-2 (BAX) e/ou antagonista/exterminador homólogo a Bcl-2 (BAK1). Em outras modalidades exemplificativas, um câncer está associado a uma ou mais atividades mitocondriais anormais. Em certas modalidades exemplificativas, uma vacina contra HPV da invenção aumenta a expressão de BAX e/ou BAK1 em uma célula tumoral e/ou promove a apoptose da célula tumoral. Em outros aspectos, a combinação de vitamina D e uma vacina contra HPV da invenção aumenta a expressão de BAX e/ou BAK1 em
uma célula | tumoral | e/ou promove a apoptose | de | uma célula |
tumoral. Em | outra modalidade, uma vacina contra | HPV | da invenção | |
modula uma | ou mais | atividades mitocondriais | em | uma célula |
tumoral. | ||||
[076] | As modalidades acima de | um | método de |
tratamento de acordo com a presente invenção podem ser eficazes para tratar câncer de pele no paciente e, particularmente, carcinoma de célula escamosa, em que uma lesão de câncer de pele é reduzida em tamanho ou eliminada após as três administrações da vacina.
[077] O método de tratamento em conformidade com a presente invenção pode também reduzir a incidência de
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21/60 recorrência de tumores benignos ou tumores ou lesões cancerosas, incluindo câncer de pele, no paciente.
[078] Em particular, o método de tratamento de acordo com a presente invenção compreende eliminar ou reduzir o tamanho ou a incidência de recorrência de um tumor canceroso da mama, eliminar ou reduzir o tamanho ou a incidência de recorrência em um tumor canceroso da próstata, eliminar ou reduzir o tamanho ou a incidência de recorrência de um tumor canceroso do pâncreas ou eliminar ou reduzir o tamanho ou a incidência de recorrência de um tumor canceroso da glândula pituitária, por exemplo, adenoma invasivo da pituitária.
[079] Outros tipos particulares de cânceres ou tumores que podem se beneficiar do tratamento com o uso de uma vacina contra HPV em conformidade com o método da presente invenção incluem, porém sem limitação, câncer cervical, câncer anal, cânceres orofaríngeos (garganta, palato mole, base da língua ou amídalas), câncer vaginal, câncer vulvar, câncer de pênis, câncer colorretal, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de fígado, câncer ovariano, neoplasmas císticos mucinosos pancreáticos, câncer gástrico ou de estômago.
[080] O método de acordo com a presente invenção pode ser também eficaz para reduzir o tamanho ou eliminar uma lesão associada a HPV, mas não cancerosa, tais como verrugas, incluindo verrugas genitais, por exemplo, verruca vulgaris ou condyloma accuminata.
[081] Outro resultado inesperado da presente invenção é fornecer um método para reduzir a incidência de recorrência de câncer de pele e, particularmente, carcinoma de célula escamosa após a administração de uma ou mais infecções
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22/60 de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), em que a vacina é substancialmente isenta de peptideos, polipeptideos ou proteínas de célula hospedeira que, como resultado de infecção por HPV da célula, estão presentes na superfície da célula infectada. Outros resultados inesperados do presente método de tratamento compreendem reduzir o tamanho, eliminar ou reduzir a incidência de
recorrência de | lesões na pele que não | estão associadas a | ||
infecção | por HPV, tal como carcinoma | de | célula basal ou | |
melanoma. | ||||
[082] | A invenção refere-se | a | usos dos agentes |
descritos ama para o tratamento terapêutico de câncer. Consequentemente, uma composição de vacina contra HPV da presente invenção é incorporada em composições farmacêuticas adequadas para administração. Tais composições tipicamente compreendem uma proteína semelhante a viral ou viral do HPV e um carreador farmaceuticamente aceitável. Conforme usado no presente documento, o termo carreador farmaceuticamente aceitável pretende incluir qualquer e todos os solventes, mídia de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de atraso de absorção, e similares, compatíveis com administração farmacêutica. O uso de tais mídia e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer mídia ou agente convencional é incompatível com o composto ativo, o uso da mesma nas composições é contemplado. Compostos ativos complementares também podem ser incorporados nas composições.
[083] Uma composição farmacêutica da invenção é formulada para ser compatível com sua via de administração
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23/60 pretendida. Os exemplos de vias de administração incluem administração parenteral, por exemplo, intravenosa (IV), intradérmica, subcutânea (SC ou SQ) , intraperitoneal, intramuscular, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica) e transmucosal. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetra-acético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade, tal como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser confinada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses produzidos a partir de vidro ou plástico.
[084] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para a administração intravenosa, os carreadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição precisa ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que exista fácil seringabilidade. A mesma precisa ser estável sob condições de fabricação e armazenamento e precisa
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24/60 ser conservada contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e similares) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido, no caso de dispersão, ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, tais como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada incluindo-se na composição um agente que atrasa a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[085] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o composto ativo na quantidade exigida em um solvente adequado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme exigido, seguido por esterilização filtrada. De modo geral, as dispersões são preparadas incorporando-se o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários dentre aqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação são secagem a vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional
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25/60 de uma solução anteriormente filtrada estéril do mesmo.
[086] As composições orais incluem, de modo geral, um diluente inerte ou um carreador comestível. As mesmas podem ser confinadas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em tabletes. Para o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de tabletes, trociscos ou cápsulas. As composições orais podem ser também preparadas com o uso de um carreador fluido a ser engolido ou ingerido como uma solução ou suspensão ou para uso como enxaguatório bucal, em que o composto no carreador fluido é aplicado por via oral e bochechado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os tabletes, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente de desintegração, tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante, tal como hortelã pimenta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.
[087] Para administração por inalação, os compostos são entregues na forma de uma aspersão de aerossol a partir de um recipiente ou dispensador pressurizado que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou um nebulizador.
[088] A administração sistêmica pode também ser
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26/60 por meio transmucosal ou transdérmico. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes adequados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são, em geral, conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais de bile e derivados de ácido fusidico. A administração transmucosal pode ser realizada através do uso de aspersões nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, unguentos, géis ou creme, conforme comumente conhecido na técnica.
[089] Os compostos podem ser também preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau e outros glicerideos) ou enemas de retenção para entrega retal.
[090] Em uma modalidade, as proteínas do vírus HPV ou do tipo viral são preparadas com carreadores que protegerão o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de entrega microencapsulados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno - acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Os métodos para preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais podem ser também obtidos comercialmente junto à Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomas alvejados a células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) podem ser também usadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. As mesmas podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos por aqueles
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27/60 versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente no U.S. 4 .522.811 .
[091] É especialmente vantajoso formular composições parenterais ou orais em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem conforme usada no presente documento refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao carreador farmacêutico exigido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção é determinada por e diretamente dependentes das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser atingido e das limitações inerentes na técnica de formação de composto, tal como um composto ativo para o tratamento de indivíduos.
[092] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal a 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) . A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão LD50/ED50. Os compostos que exibem grandes índices terapêuticos são preferenciais. Embora compostos que exibem efeitos colaterais tóxicos possam ser usados, deve-se tomar cuidado de projetar um sistema de entrega que direcione tais compostos ao sítio de tecido afetado a fim de minimizar dano potencial às células não infectadas e, assim,
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28/60 reduza os efeitos colaterais.
[093] | Os dados | obtidos a | partir | dos | ensaios | de |
cultura celular e | estudos | em animais | podem | ser | usados | na |
formulação de uma | faixa de | dosagem para uso | em | humanos. | A |
dosagem de tais compostos se encontra, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações em circulação que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Para qualquer composto usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos de animal para atingir uma faixa de concentração plasmática em circulação que inclui a EC50 (isto é, a concentração do composto de teste que atinge metade da resposta máxima) conforme determinado em cultura celular. Tais informações podem ser usadas para determinar mais precisamente doses úteis em seres humanos. Os níveis em plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho.
[094] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote ou distribuidor juntamente com instruções opcionais para a administração.
[095] A via de entrega pode ser dependente do distúrbio do paciente. Em certas modalidades exemplificativas, um sujeito diagnosticado com câncer de pele pode receber uma composição de vacina contra HPV da invenção por administração tópica. Adicionalmente às composições de vacina contra HPV da invenção, um paciente pode receber uma segunda terapia, por exemplo, uma terapia paliativa e/ou terapia específica para doença. A terapia secundária pode ser, por exemplo, sintomática
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29/60 (por exemplo, para aliviar os sintomas), protetora (por exemplo, para retardar ou interromper a progressão da doença) ou restaurativa (por exemplo, para reverter o processo da doença). Para o tratamento de câncer, por exemplo, terapias sintomáticas podem incluir, ainda, outro agente quimioterápico usado como uma terapia de combinação conforme descrito adicionalmente no presente documento.
[096] Em geral, uma composição de vacina contra HPV da invenção pode ser administrada por qualquer método adequado. Conforme usado no presente documento, a entrega tópica pode referir-se à aplicação direta de uma composição de vacina contra HPV a qualquer superfície do corpo, incluindo o olho, uma membrana mucosa, superfícies de uma cavidade do corpo ou a qualquer superfície interna. As formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, aspersões e líquidos. Os carreadores farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis. A administração tópica pode ser também usada como um meio para entregar seletivamente uma composição de vacina contra HPV à epiderme ou derme de um sujeito ou a estratos específicos da mesma, ou a um tecido subjacente.
[097] As formulações para administração parenteral podem incluir soluções aquosas estéreis que podem também conter tampões, diluentes e outros aditivos adequados. A injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório. Para uso intravenoso, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a preparação isotônica.
[098] Uma composição de vacina contra HPV da
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30/60 invenção pode ser administrada a um sujeito por entrega pulmonar. As composições de entrega pulmonar podem ser entregues por inalação de uma dispersão de modo que a composição dentro da dispersão possa atingir o pulmão, onde a mesma pode ser prontamente absorvida através da região alveolar diretamente para a circulação sanguínea. A entrega pulmonar pode ser eficaz tanto para entrega sistêmica quanto para entrega localizada para tratar doenças dos pulmões.
[099] A entrega pulmonar pode ser atingida por diferentes abordagens, incluindo o uso de formulações nebulizadas, aerossolizadas, micelulares e à base de pó. A entrega pode ser atingida com nebulizadores líquidos, inaladores à base de aerossol e dispositivos de dispersão de pó seco. Os dispositivos com dose medida são preferenciais. Um dos benefícios de usar um atomizador ou inalador é que o potencial de contaminação é minimizado devido ao fato de que os dispositivos são autocontidos. Os dispositivos de dispersão de pó seco, por exemplo, entregam fármacos que podem ser prontamente formulados como pós secos. Uma composição de vacina contra HPV pode ser estavelmente armazenada como pós liofilizados ou secos por aspersão sozinha ou em combinação com carreadores em pó adequados. A entrega de uma composição para inalação pode ser mediada por um elemento de temporização de dosagem que pode incluir um temporizador, um contador de dose, um dispositivo de medição de tempo ou um indicador de tempo que, quando incorporado no dispositivo, possibilita o rastreamento de dose, o monitoramento de adesão e/ou o disparo de dose para um paciente durante a administração do medicamento aerossol.
[0100] Os tipos de excipientes farmacêuticos que
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31/60 são úteis como carreadores incluem estabilizantes, tais como Albumina Sérica Humana (HSA), agentes avolumadores, tais como carboidratos, aminoácidos e polipeptideos; ajustadores de pH ou tampões; sais, tais como cloreto de sódio; e similares. Esses carreadores podem estar em uma forma cristalina ou amorfa, ou podem ser uma mistura das duas.
[0101] Os agentes avolumadores que são particularmente valiosos incluem carboidratos, polipeptideos, aminoácidos compatíveis ou combinações dos mesmos. Os carboidratos adequados incluem monossacarídeos, tais como galactose, D-manose, sorbose e similares; dissacarídeos, tais como lactose, trealose e similares; ciclodextrinas, tais como 2-hidroxipropil-[3-ciclodextrina; e polissacarídeos, tais como rafinose, maltodextrinas, dextranos e similares; alditóis, tais como manitol, xilitol e similares. Um grupo preferencial de carboidratos inclui lactose, trealose, rafinose, maltodextrinas e manitol. Os polipeptideos adequados incluem aspartame. Os aminoácidos incluem alanina e glicina, com glicina sendo preferencial.
[0102] Os ajustadores de pH ou tampões adequados incluem sais orgânicos preparados a partir de ácidos e bases orgânicas, tais como citrato de sódio, ascorbato de sódio e similares; citrato de sódio é preferencial.
[0103] Uma ou mais proteínas do vírus HPV ou do tipo viral da invenção (isto é, uma vacina contra HPV) podem ser administradas por entrega oral ou nasal. Por exemplo, os fármacos administrados através dessas membranas têm um início de ação rápido, fornecem níveis plasmáticos terapêuticos, evitam efeito de primeira passagem do metabolismo hepático e evitam exposição do fármaco ao ambiente gastrointestinal (GI)
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32/60 hostil. As vantagens adicionais incluem acesso fácil aos sítios de membrana de modo que o fármaco possa ser aplicado, localizado e removido facilmente.
[0104] Outra modalidade em conformidade com a presente invenção compreende administrar uma vacina contra HPV administrada a um paciente por administração direta ou local, por exemplo, injeção, em uma lesão na pele ou área circundante da lesão. Esse método de administração direta pode ser útil em pacientes que sofrem de câncer, particularmente câncer de pele. Essa modalidade do método pode ser também útil para tratar tumores não cancerosos (benignos) ou lesões não cancerosas associadas a HPV, tais como verrugas, por exemplo, verruca vulgaris ou condyloma accuminata.
[0105] Em uma modalidade que compreende injeção direta ou circundante a uma lesão, o regime de dosagem pode compreender uma administração única ou mais de uma administração. Por exemplo, uma série de dosagem com três administrações, como acima, pode ser seguida. Alternativamente, um médico pode administrar uma dose subsequente conforme necessário (prn) após uma dose inicial diretamente ou circundante à lesão. A dosagem dividida da vacina para qualquer ponto no tempo único particular é considerada como sendo uma administração única.
[0106] Essa modalidade de administração direta da invenção pode ter resultados benéficos para tratar ou minimizar a ocorrência, a recorrência e/ou a progressão de lesões ou tumores cancerosos, tais como carcinoma de célula basal (BBC) ou melanoma, ou tumores não cancerosos (benigno) que não estão associados a infecção por HPV.
[0107] Em uma modalidade da presente invenção, o
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33/60 método é executado sem a administração de um imunoestimulante ou adjuvante adicional ou diferente com, durante ou após o método de tratamento da invenção.
[0108] Alternativamente, o presente método pode compreender administrar um agente imunomodulatório adicional ou diferente, por exemplo, e imunoestimulante ou adjuvante,
com, durante ou após | a administração da vacina. Os | exemplos | |
não limitantes de | agentes imunomodulatórios úteis como parte | ||
do presente método | incluem: | ||
[0109] | D | Vitamina D e seus análogos; | |
[0110] | 2) | Sirolimo; | |
[0111] | 3) | Interferon e seus análogos; | |
[0112] | 4) | Vitamina A e seus análogos, por | exemplo, |
Soriatane (um retinoide)
[0113] | 5) | Imiquimode; | |
[0114] | 6) | Mebutato de ingenol; e | |
[0115] | 7) | T4 endonuclease | |
[0116] | 8) | Antimetabólitos, por | exemplo, |
Fluorouracil, Metotrexato [0117] 9) Inibidores da ciclo-oxigenase, por exemplo, Diclofenaco [0118] Esses agentes podem ser dados em combinação local ou sistemicamente ou concomitante com a vacina contra HPV, conforme descrito no presente documento, para intensificar o efeito do tratamento. Por exemplo, em um paciente anteriormente imunizado contra HPV que tem um tumor (pele, pulmão ou similares) , uma combinação de interferon e vacina de antígeno contra HPV poderia ser dada localmente. O interferon pode ou não ser também dado ao mesmo tempo sistemicamente. Essa administração pode intensificar a
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34/60 destruição local do tumor ou outra lesão sem os efeitos colaterais sistêmicos associados ao interferon.
[0119] Em outro aspecto da invenção, a invenção fornece um método para tratar câncer em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma terapia de combinação que compreende uma vacina contra HPV e um ou mais agentes quimioterápicos adicionais diferentes da vacina contra HPV. A dosagem específica e o cronograma de dosagem do agente terapêutico adicional podem, ainda, variar, e a dose, o cronograma de dosagem e a via de administração ideais serão determinados com base no agente terapêutico específico que está sendo usado.
[0120] Os exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes, tais como tiotepa e ciclosfosfamida; sulfonatos de alquila, tal como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenemelamina, trietilenofosforamida, trietilenetiofosforamida e trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogênio, tal como clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina,
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35/60 prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, tais como antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamall e caliqueamicina phill, consultar, por exemplo, Agnew, Chem. Inti. Ed. Engl., 33 : 183 a 186 (1994); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; assim como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enediina cromo proteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluindo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU) ; análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tal como fludarabina, 6mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tal como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano,
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36/60 testolactona; antiadrenais, tais como as aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolinico; aceglatona; glicosideo de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; eniluracila; ansacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilinico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2, 2',2-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosideo (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, paclitaxel e doxetaxel; clorambucila; gencitabina; 6tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina, tal como cisplatina e carboplatina; vimblastina; platina; etoposideo (VP16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; novantrona; teniposideo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; capecitabina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos anteriores. Estão também incluídos agentes antihormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal sobre tumores, tais como antiestrógenos e moduladores do receptor de estrogênio seletivos (SERMs), incluindo, por
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37/60 exemplo, tamoxifeno, raloxifene, droloxifeno, 4hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e toremifeno (Fareston); inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestano, fadrozol, vorozol, letrozol e anastrozol; e antiandrógenos, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
[0121] Cada agente terapêutico em uma terapia de combinação da invenção pode ser administrado sozinho ou em um medicamento (também denominado no presente documento uma composição farmacêutica) que compreende o agente terapêutico e um ou mais carreadores, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[0122] Cada agente terapêutico em uma terapia de combinação da invenção pode ser administrado simultaneamente (isto é, no mesmo medicamento), concomitantemente (isto é, em medicamentos separados administrados um logo após o outro em qualquer ordem) ou sequencialmente em qualquer ordem. A administração sequencial é particularmente útil quando os agentes terapêuticos na terapia de combinação estão em diferentes formas de dosagem (um agente é um tablete ou cápsula e outro agente é um liquido estéril) e/ou são administrados em diferentes cronogramas de dosagem, por exemplo, um agente quimioterápico que é administrado pelo menos diariamente e uma vacina contra HPV que é administrada menos frequentemente, tal
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38/60 como uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez a cada três semanas.
[0123] Em algumas modalidades, a vacina contra HPV é administrada antes da administração do agente quimioterápico, enquanto, em outras modalidades, a vacina contra HPV é administrada após a administração do agente quimioterápico. Em outra modalidade, a vacina contra HPV é administrada concomitantemente com o agente quimioterápico.
[0124] Em algumas modalidades, pelo menos um dos agentes terapêuticos na terapia de combinação é administrado com o uso do mesmo regime de dosagem (dose, frequência e duração de tratamento) que é tipicamente empregado quando o agente é usado como monoterapia para tratar o mesmo câncer. Em outras modalidades, o paciente recebe uma quantidade total mais baixa de pelo menos um dos agentes terapêuticos na terapia de combinação do que quando o agente é usado como monoterapia, por exemplo, doses menores, doses menos frequentes e/ou duração de tratamento mais curta.
[0125] Cada agente terapêutico em uma terapia de combinação da invenção pode ser administrado por via oral ou via parenteral, incluindo as vias de administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal, tópica e transdérmica.
[0126] A terapia de combinação da invenção pode ser usada antes ou após a cirurgia para remover um tumor e pode ser usado antes, durante ou após a radioterapia.
[0127] Em algumas modalidades, uma terapia de combinação da invenção é administrada a um paciente que não foi anteriormente tratado com um agente bioterápico ou quimioterápico, isto é, está sem tratamento. Em outras
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39/60 modalidades, a terapia de combinação é administrada a um paciente que falhou em atingir uma resposta prolongada após terapia anterior com um agente bioterápico ou quimioterápico, isto é, que já passou por tratamento.
[0128] Uma terapia de combinação da invenção é tipicamente usada para tratar um tumor que é grande o suficiente para ser encontrado por palpação, observação visual ou por tecnologias de imaginologia bem conhecidas na técnica, tal como MRI, ultrassonografia ou varredura CAT.
[0129] Qualquer vacina contra HPV comercialmente disponível pode ser empregada para administração diretamente a um câncer ou lesão relacionada a HPV. Por exemplo, essa modalidade do presente método pode compreender administrar diretamente ou circundante a uma lesão uma vacina que compreende proteínas virais ou do tipo viral inativas purificadas, tais como GARDASIL®, comercialmente disponível, que é uma vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), ou GARDASIL® 9, uma vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) ou CERVARIX®, uma vacina contra HPV recombinante bivalente (tipos 16 e 18).
[0130] Uma vacina útil em conformidade com essa modalidade do presente método pode incluir peptídeos, polipeptídeos ou proteínas de célula hospedeira, tal como antígenos precoces, E6 ou E7 ou excluir ou ser isenta de peptídeos, polipeptídeos ou proteínas de célula hospedeira, tal como antígenos precoces, E6 ou E7. A vacina pode ser administrada para tratar câncer, um tumor benigno ou lesão relacionada a HPV em um paciente de qualquer idade, seja um paciente não imunizado ou um paciente anteriormente imunizado
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40/60 com uma vacina contra HPV.
[0131] A vacina pode ser direta ou localmente administrada ou circundante a uma lesão ou tumor para reduzir a incidência de recorrência de câncer, tumor benigno ou uma lesão relacionada a HPV em um paciente.
[0132] Em outra modalidade, a vacina pode ser administrada para tratar câncer, tumor benigno ou uma lesão relacionada a HPV ou reduzir a incidência de recorrência do mesmo em um paciente até 2 6 anos de idade (por exemplo, um bebê, uma criança, um adolescente ou um adulto jovem) ou, alternativamente, um paciente adulto com 27 anos de idade ou mais.
[0133] Mais particularmente, uma modalidade preferencial da invenção compreende um método para o tratamento de tumor ou lesão cancerosa ou não cancerosa em um paciente que compreende a etapa de administrar ao paciente uma dose de uma vacina recombinante contra HPV diretamente à lesão, tumor ou lesão não cancerosa relacionada a HPV.
[0134] Alternativamente, o método pode compreender as seguintes etapas opcionais:
[0135] i. administrar diretamente a uma lesão cancerosa, tumor benigno ou lesão não cancerosa relacionada a HPV de um paciente uma segunda dose da vacina contra HPV entre cerca de um mês e cerca de três meses após a primeira dose;
[0136] ii. administrar diretamente a uma lesão cancerosa, tumor benigno ou lesão não cancerosa relacionada a HPV de um paciente uma dose subsequente da vacina contra HPV entre cerca de cinco meses a cerca de sete meses após administrar a primeira dose; ou [0137] iii. administrar diretamente a uma lesão
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41/60 cancerosa, tumor benigno ou lesão não cancerosa relacionada a HPV de um paciente uma segunda dose da vacina contra HPV entre cerca de um mês e cerca de três meses após a primeira dose e administrar diretamente a uma lesão cancerosa, tumor benigno ou lesão não cancerosa relacionada a HPV de um paciente uma dose subsequente da vacina contra HPV entre cerca de cinco meses a cerca de sete meses após administrar a primeira dose.
[0138] Seria entendido por profissionais da área médica que a referência à temporização de administrações subsequentes da vacina é aproximada e pode variar em dias ou mesmo semanas. Essa variação pode resultar da adesão ou não adesão do paciente à dosagem programada, observação clínica pelo médico responsável pelo tratamento que pode decidir avançar (para tratamento mais agressivo) ou retardar uma administração subsequente por razões médicas. De modo geral, entretanto, um resultado eficaz pode ser atingido seguindo-se um cronograma de dosagem, em que a segunda dose é administrada cerca de dois meses após a primeira dose e uma terceira dose em cerca de seis meses após a primeira dose. Doses adicionais (quarta ou quinta) podem ser administradas se o médico considerar que administrações subsequentes podem fornecer benefício ao paciente.
[0139] Selecionar um regime de dosagem (também denominado no presente documento como um regime de administração) depende de diversos fatores, incluindo a taxa de giro de soro ou tecido da entidade, o nível de sintomas, a imunogenicidade da entidade e a acessibilidade das células, tecido ou órgão alvo no indivíduo que é tratado. De preferência, um regime de dosagem maximiza a quantidade do agente terapêutico entregue ao paciente consistente com um
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42/60 nível aceitável de efeitos colaterais. De modo correspondente, a quantidade de dose e a frequência de dosagem dependem em parte do agente terapêutico particular a ser usados, da gravidade do câncer que é tratado e das características do paciente. Orientações na seleção de doses adequadas de anticorpos, citocinas e moléculas pequenas estão disponíveis. Consultar, por exemplo, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601 a 608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341: 1966 a 1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783 a 792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613 a 619;
Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24 a 32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343: 1594 a 1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57a Edição); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57a edição (novembro de 2002). A determinação do regime de dosagem adequado pode ser realizada pelo clínico, por exemplo, com o uso de parâmetros ou fatores conhecidos ou sob suspeita na técnica de afetar o tratamento ou que se prevê que afete o tratamento e dependerá, por exemplo, do histórico clínico do paciente (por exemplo, terapia anterior), o tipo e estágio do câncer a ser tratado e biomarcadores de resposta a um ou mais agentes terapêuticos na terapia de combinação.
[0140] Proteínas do vírus HPV do tipo viral podem ser administradas por infusão contínua ou por doses em intervalos, por exemplo, diariamente, em dias alternados, três
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43/60 vezes por semana ou uma vez a cada semana, duas semanas, três semanas, mensalmente, bimestralmente, etc. Uma dose semanal total é, de modo geral, pelo menos 0,05 pg/kg, 0,2 pg/kg, 0,5 pg/kg, 1 pg/kg, 10 pg/kg, 100 pg/kg, 0,2 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg de peso corporal ou mais. Consultar, por exemplo, Yang et ai. (2003) New Engl. J. Med. 349:427 a 434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692 a 1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451 a 456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133 a 144.
[0141] Em algumas modalidades, o regime de dosagem compreenderá administrar a vacina contra HPV a uma dose de 1, 2, 3, 5 ou 10 mg/kg em intervalos de cerca de 14 dias (± 2 dias) ou cerca de 21 dias (± 2 dias) ou cerca de 30 dias (± 2 dias) ou cerca de uma semana (± 2 dias), duas semanas (± 2 dias) , três semanas (± 2 dias) ou quatro semanas (± 2 dias) por todo o curso do tratamento.
[0142] Em outras modalidades, o regime de dosagem compreenderá administrar a vacina contra HPV a uma dose de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, com escalonamento de dose intrapaciente. Em outras modalidades de dose escalonada, o intervalo entre doses será progressivamente encurtado, por exemplo, cerca de 30 dias (± 2 dias) entre a primeira e a segunda doses, cerca de 14 dias (± 2 dias) entre a segunda e a terceira doses. Em certas modalidades, o intervalo de dosagem será cerca de 14 dias (± 2 dias) , para doses subsequentes à segunda dose. Uma dose total típica para cada administração direta ou local de acordo com o método da presente invenção é cerca de 0,5 ml da vacina, por exemplo, de uma vacina comercialmente disponível. Cada dose de 0,5 ml pode ser
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44/60 administrada, por exemplo, por injeção intralesional, como um bolus do 0,5 ml inteiro ou pode ser administrada como uma dose dividida como uma pluralidade de administrações parciais de 0,1 a 0,2 ml na lesão, uma área que circunda a lesão ou ambas.
[0143] De acordo com certas modalidades, múltiplas doses de uma vacina contra HPV podem ser administradas a um sujeito ao longo de um curso de tempo definido. Os métodos incluem, por exemplo, administrar sequencialmente a um sujeito múltiplas doses de uma vacina contra HPV. Conforme usado no presente documento, administrar sequencialmente significa que cada dose de uma vacina contra HPV é administrada ao sujeito em um ponto no tempo diferente, por exemplo, em dias diferentes separados por um intervalo determinado (por exemplo, horas, dias, semanas ou meses). A presente invenção inclui métodos que compreendem administrar sequencialmente ao paciente uma dose inicial única de uma vacina contra HPV, seguida por uma ou mais doses secundárias de uma vacina contra HPV e, opcionalmente, seguida por uma ou mais doses terciárias de uma vacina contra HPV.
[0144] Os termos dose inicial, doses secundárias e doses terciárias referem-se à sequência temporal de administração de uma vacina contra HPV. Assim, a dose inicial é a dose que é administrada no começo do regime de tratamento (também denominada dose de linha de base); as doses secundárias são as doses que são administradas após a dose inicial; e as doses terciárias são as doses que são administradas após as doses secundárias. As doses inicial, secundária e terciária podem também conter a mesma quantidade de uma vacina contra HPV (por exemplo, da uma ou mais proteínas do vírus HPV ou do tipo viral) , mas, de modo geral, serão
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45/60 diferentes entre si em termos de frequência de administração. Em certas modalidades, entretanto, a quantidade de uma vacina contra HPV (por exemplo, da uma ou mais proteínas do vírus HPV ou tipo viral) contida nas doses inicial, secundária e/ou terciária variará entre si (por exemplo, ajustada para mais ou para menos conforme adequado) durante o curso do tratamento.
[0145] Em uma modalidade exemplificativa, cada dose secundária e/ou terciária é administrada 1 a 14 (por exemplo, 1, 1^ 2, 2^ 3, 3^ 4, 4^ 5, 5^ 6, 6^ 7, 7^ 8, 8^ 9, 9^ 10, 16¾ 11, 11¾ 12, 12¾ 13, 13¾ 14, 14½ ou mais) semanas após a dose imediatamente anterior. Em outra modalidade exemplificativa, cada dose secundária e/ou terciária é administrada 1 a 14 (por exemplo, 1, 1¾ 2, 2¾ 3, 3¾ 4, 4¾ 5, 5¾ 6, 6¾ 7, 7¾ 8, 8¾ 9, 9¾ 10, 10¾ 11, 11¾ 12, 12¾ 13, 13¾ 14, 14½ ou mais) meses após a dose imediatamente anterior. O sintagma a dose imediatamente anterior, conforme usado no presente documento, significa, em uma sequência de múltiplas administrações, a dose de uma vacina contra HPV que é administrada a um paciente antes da administração da dose seguinte na sequência sem nenhuma dose intermediária.
[0146] Esses métodos podem incluir administrar a um paciente qualquer número de doses secundárias e/ou terciárias de uma vacina contra HPV. Por exemplo, em certas modalidades, apenas uma dose secundária única é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais) doses secundárias são administradas ao paciente. De modo semelhante, em certas modalidades, apenas uma dose terciária única é administrada ao paciente. Em outras modalidades, duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais) doses terciárias são administradas ao paciente.
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6/60 [0147] Em modalidades que envolvem múltiplas doses secundárias, cada dose secundária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses secundárias. Por exemplo, cada dose secundária pode ser administrada ao paciente 1 a 3 meses após a dose imediatamente anterior. Similarmente, em modalidades que envolvem múltiplas doses terciárias, cada dose terciária pode ser administrada na mesma frequência que as outras doses terciárias. Por exemplo, cada dose terciária pode ser administrada ao paciente 1 a 3 meses após a dose imediatamente anterior. Alternativamente, a frequência em que as doses secundária e/ou terciária são administradas a um paciente pode variar ao longo do curso do regime de tratamento. A frequência de administração pode ser também ajustada durante o curso do tratamento por um médico dependendo das necessidades do paciente individual após exame clínico.
[0148] Em certas modalidades, a dose inicial (por exemplo, uma dose de carregamento) é mais alta que qualquer uma ou ambas as doses secundária e terciária. Por exemplo, a dose inicial pode ser uma dose de carregamento, que é l,5x, 2x, 2,5x, 3x ou mais maior que a dose secundária.
[0149] O método de administração direta ou local acima pode ser eficaz para tratar câncer de pele no paciente e, particularmente, carcinoma de célula escamosa, em que uma lesão de câncer de pele é reduzida em tamanho ou eliminada após as três administrações da vacina.
[0150] O método de tratamento de administração direta ou local de acordo com a presente invenção pode também reduzir a incidência de recorrência de câncer, incluindo câncer de pele, na paciente.
[0151] O método de administração direta ou local
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47/60 também pode ser eficaz para reduzir o tamanho ou eliminar um tumor benigno, seja ou não lesão associada a infecção por HPV, ou associada a HPV, mas não cancerosa, tais como verrugas, incluindo verrugas genitais, por exemplo, verruca vulgaris ou condyloma accuminata.
[0152] O método de administração direta ou local também pode ser eficaz para reduzir a incidência de recorrência de um tumor benigno, seja ou não lesão associada a infecção por HPV, ou associada a HPV, mas não cancerosa, tais como verrugas, incluindo verrugas genitais, por exemplo, verruca vulgaris ou condyloma accuminata.
[0153] Ainda outro resultado inesperado da presente invenção é fornecer um método para eliminar ou reduzir o tamanho ou a incidência de recorrência de câncer de pele e, particularmente, carcinoma de célula escamosa após a administração direta ou local de uma ou mais injeções de vacina contra HPV recombinante bivalente (tipos 16 e 18), vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) ou uma vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58).
[0154] Outros resultados inesperados do presente método de administração direta ou local de tratamento compreendem reduzir o tamanho, eliminar ou reduzir a incidência de recorrência de lesões na pele que não estão associadas a infecção por HPV, tal como carcinoma de célula basal ou melanoma.
[0155] Em uma modalidade da presente invenção, o método de administração direta ou local é executado sem a administração de um imunoestimulante ou adjuvante adicional ou diferente.
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48/60 [0156] Em certas modalidades, o presente método pode compreender administrar um agente imunomodulatório adicional ou diferente, por exemplo, e imunoestimulante ou adjuvante, com, durante ou após a administração da vacina. Os exemplos não limitantes de agentes imunomodulatórios úteis como parte do presente método incluem:
[0157] | D | Vitamina D | e seus análogos; |
[0158] | 2) | Sirolimo; | |
[0159] | 3) | Interferon | e seus análogos; |
[0160] | 4) | Vitamina A | e seus análogos, por exemplo, |
Soriatane (um retinoide)
[0161] | 5) | Imiquimode; | ||
[0162] | 6) | Mebutato de ingenol; e | ||
[0163] | 7) | T4 endonuclease | ||
[0164] | 8) | Antimetabólitos, por | exemplo, | 5 |
Fluorouracil, Metotrexato
[0165] | 9) Inibidores | da ciclo-oxigenase, por |
exemplo Diclofenaco | ||
[0166] | Esses agentes | podem ser dados em |
combinação local ou sistemicamente ou concomitante com a vacina contra HPV, conforme descrito no presente documento, para intensificar o efeito do tratamento. Por exemplo, em um paciente anteriormente imunizado contra HPV que tem um tumor (pele, pulmão ou similares), uma combinação de interferon e vacina de antigeno contra HPV podería ser dada localmente. O interferon pode ou não ser também dado ao mesmo tempo sistemicamente. Essa administração pode intensificar a destruição local do tumor ou outra lesão sem os efeitos colaterais sistêmicos associados ao interferon.
[0167] A aplicação tópica pode ser benéfica por
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49/60 diversas razões, incluindo a eliminação de risco de infecção causada por injeção, mas pode ser também vantajosa por aplicação difundida sobre grandes áreas a fim de tratar tumores pré-cancerosos (queratoses actinicas) assim como malignos. Adicionalmente, a administração tópica pode fornecer intensificação cosmética da pele, diminuindo esse aparecimento de irregularidades de pigmento, poiquilodermia e formação de
escamas. | |||||
[0168] É, | portanto, um | objetivo | da | presente | |
invenção | fornecer | um tratamento | com | boa | relação |
custo/beneficio, segura, eficaz e conveniente para reduzir ou atenuar o crescimento ou o tamanho de um tumor ou lesão cancerosa, incluindo uma lesão de câncer de pele, tal como SCC, BCC ou tumor ou lesão de melanoma. É outro objetivo da presente invenção fornecer um tratamento com boa relação custo/beneficio, eficaz e conveniente para curar lesões de câncer de pele, e é ainda outro objetivo da invenção fornecer um método com boa relação custo/beneficio, eficaz e conveniente para reduzir a incidência de recorrência de câncer, incluindo lesões de câncer de pele.
[0169] O presente método para tratar ou reduzir a incidência de recorrência de câncer de pele compreende administrar uma vacina contra HPV em uma ou mais doses a um paciente. Em uma modalidade, o método inclui administração de uma primeira dose de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) a um paciente, uma segunda dose de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) aproximadamente dois meses depois disso e uma terceira dose de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) aproximadamente quatro meses após a
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50/60 segunda dose. Em uma modalidade preferencial, cada dose é 0,5 ml.
[0170] O presente método pode ser vantajoso pelo fato de que pode ser realizado com o uso de uma vacina contra HPV recombinante bivalente (tipos 16 e 18) comercialmente disponível, vacina contra HPV quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) ou vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) como um agente terapêutico em vez de ou adicionalmente a seu uso como uma vacina preventiva.
[0171] Uma vacina preventiva deve ser entendida como uma composição de vacina administrada antes da exposição a ou infecção por um agente tal como papilomavírus humano (HPV) . As vacinas preventivas para proteção ou prevenção contra infecção por HPV e cânceres associados estão comercialmente disponíveis e são, portanto, conhecidas como sendo seguras. GARDASIL® é uma vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) e GARDASIL® 9 é uma vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) atualmente comercializada como uma vacina preventiva nos Estados Unidos junto à Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ 08889 USA. CERVARIX® é uma vacina contra HPV recombinante bivalente (tipos 16 e 18) disponível junto à GlaxoSmithKline (Brentford, Inglaterra).
[0172] Com o uso de uma vacina comercialmente disponível, a vacina pode ser prontamente acessada por um médico ou profissional da área de saúde. Entretanto, o uso de uma vacina contra HPV recombinante bivalente (tipos 16 e 18), uma vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) ou uma vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) em conformidade com o
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51/60 presente método não exige imunoestimulantes ou adjuvantes secundários ou adicionais. Essas vacinas contra HPV recombinantes bivalente (tipos 16 e 18), quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) ou multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) são isentas ou substancialmente isentas de peptídeos, polipeptídeos ou proteínas de célula hospedeira e/ou virais não Ll, tal como os antígenos, E6 ou E7.
[0173] Vantajosamente, o resultado inesperado de tratar câncer, tumor benigno ou lesões na pele relacionadas a HPV, incluindo cânceres de pele que estão associados a infecção por HPV ou cânceres de pele que não estão associados a infecção por HPV, pode ser atingido com o uso do presente método conforme descrito no presente documento.
[0174] Outra modalidade da presente invenção inclui uma composição para executar um método de tratamento conforme descrito. As composições que compreendem a vacina e um ingrediente adicionado - um ou mais dentre um ingrediente farmacêutico ativo, excipiente ou diluente, por exemplo - estão também incluídas como parte da invenção. Em uma composição da invenção, a vacina contra HPV pode ser formulada com um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais para administração ao paciente. Os ingredientes farmacêuticos ativos adicionais podem ser um ou mais agentes imunomodulatórios para modular o efeito da vacina ou um ou mais agentes anestésicos locais, por exemplo, lidocaína (com ou sem epinefrina), para reduzir o desconforto do paciente durante a injeção.
[0175] Uma modalidade de uma composição da presente invenção compreende uma vacina contra HPV comercialmente disponível formulada com um ou mais agentes
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imunomodulatórios. | 0 um ou mais agentes imunomodulatórios |
podem ser selecionados dentre o grupo que consiste em:
[0176] | 1) Vitamina D e seus análogos; |
[0177] | 2) Sirolimo; |
[0178] | 3) Interferon e seus análogos; |
[0179] | 4) Vitamina A e seus análogos, por exemplo, |
Soriatane (um retinoide)
[0180] | 5) Imiquimode; |
[0181] | 6) Mebutato de ingenol; e |
[0182] | 7) T4 endonuclease |
[0183] | 8) Antimetabólitos, por exemplo, 5 |
Fluorouracil, Metotrexato
[0184] | 9) Inibidores da ciclo-oxigenase, por |
exemplo, Diclofenaco [0185] Uma composição que compreende vacina contra HPV e pelo menos um agente imunomodulatório pode fornecer vantajosamente efeito intensificado da atividade terapêutica anticâncer da vacina contra HPV.
[0186] Uma modalidade de uma composição da presente invenção compreende uma vacina contra HPV comercialmente disponível formulada com um ou mais agentes
anestésicos locais. | 0 um ou mais agentes anestésicos locais |
podem ser selecionados dentre o grupo que consiste em: os
anestésicos locais | de éster, a saber, procaina, benzocaina, |
cloroprocaina, | cocaína, ciclometicaina, |
dimetocaina/larocaina, piperocaina, propoxicaina, procaina, proparacaina e tetracaina, ou os anestésicos locais de amida, a saber, lidocaína, articaina, bupivacaina, cinchocaina, etidocaina, levobupivacaina, lignocaina, mepivacaina, prilocaina, ropivacaina e trimecaina.
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53/60 [0187] Um exemplo de uma composição da invenção compreende uma mistura de razão 1:1 (v/v) de 0,5 ml de uma vacina contra HPV comercialmente disponível e 0,5 ml de uma solução de lidocaína comercialmente disponível (por exemplo, 0,5% (p/v), 1% (p/v) ou 2% (p/v)). A composição pode ser cuidadosamente misturada e injetada em um paciente para tratamento. Razões na faixa de 1:10 (v/v) de vacina:solução anestésica a 10:1 (v/v) de vacina:solução anestésica podem ser usadas, conforme poderia ser entendido na técnica.
[0188] A vacina contra HPV pode também ser formulada com um ou mais excipientes ou diluentes para administração ao paciente. Os excipientes e diluentes podem incluir um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais úteis para formular preparações tópicas, incluindo, porém sem limitação, uma base para preparar um creme, um emoliente, um gel, uma loção, um unguento ou similares, e podem opcionalmente incluir intensificadores de penetração, conservantes, agentes de controle de liberação, solubilizantes, estabilizantes, espessantes e afinadores ou similares.
[0189] As soluções para injeção podem também incluir um ou mais tampões, emolientes, diluentes, ajustadores de pH, conservantes, solubilizantes, estabilizantes ou similares.
[0190] Uma composição tópica que compreende uma vacina útil em conformidade com a presente invenção pode ser formulada conforme é convencionalmente conhecido nas técnicas farmacêuticas, e pode compreender um ou mais ingredientes ou excipientes adicionais, tais como um solvente orgânico ou inorgânico (aquoso ou não aquoso), agente estabilizante,
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54/60 intensificador de penetração, tampão, armazenamento temporário, agente polimérico, lubrificante, agente gelificante, creme, cera, agente de suspensão, tensoativo ou similares. A formulação pode incluir, ainda, um intensificador de penetração, tal como DMSO. A formulação pode ser fornecida como uma solução tópica, loção ou loção de agitação, pomada, creme, gel, espuma, emplastro transdérmico, chip de biofrequência, pó, sólido, esponja, fita, pasta, tintura, micela ou lipossoma ou similares.
[0191] Essas composições podem ser preparadas como um produto manufaturado que pode ser enviado, armazenado e usado conforme necessário, incluindo um tempo posterior, ou pode ser composto no ponto de cuidado ou remotamente para tratamento imediato de uso único.
[0192] Uma composição da invenção pode incluir um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais sem um excipiente ou diluente ou pode incluir um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos e um ou mais excipientes ou diluentes.
[0193] Uma composição da invenção pode incluir um ou mais excipientes ou diluentes sem um ingrediente farmacêutico ativo adicional, ou pode incluir um ou mais excipientes ou diluentes e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos.
EXEMPLOS:
Exemplo 1 - câncer de pele [0194] Os gráficos a seguir fornecem os resultados do presente método de tratamento executado em três pacientes que experimentaram taxas de recorrência relativamente frequentes de câncer de pele, incluindo carcinoma de célula escamosa (SCC) assim como carcinoma de célula basal.
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55/60 [0195] Os dados apresentados abaixo representam um número método de recorrências distintas de câncer de pele por mês por um período de tempo antes e após passar pelo método de tratamento descrito no presente documento.
A. Paciente 1 [0196] O Paciente 1 recebeu três doses de 0,5 ml, incluindo uma primeira dose de 0,5 ml, uma segunda dose de 0,5 ml dois meses depois e uma terceira dose de 0,5 ml quatro meses após a segunda dose. Em um exame de acompanhamento três meses após a administração da terceira dose de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16, e 18), o Paciente 1 não experimentou nenhuma recorrência de câncer de pele, incluindo ambos os tipos SCC e BCC, durante o período de três meses. Antes do começo do método de tratamento, o Paciente 1 teve mais de 300 ocorrências distintas de câncer de pele durante sua vida.
PACIENTE 1
Período de tempo (Meses) | SCC | BCC | |
Antes do Começo do Método de Tratamento | 16 | 1,80 | 0,25 |
Após do Começo do Método de Tratamento | 16 | 0,37 | 0,00 |
B, Paciente 2 [0197] O Paciente 2 recebeu três doses de 0,5 ml de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), incluindo uma primeira dose de 0,5 ml, uma segunda dose de 0,5 ml dois meses depois e uma terceira dose de 0,5 ml quatro meses após a segunda dose.
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56/60
PACIENTE 2
Período de tempo (Meses) | SCC | BCC | |
Antes do Começo do Método de Tratamento | 13 | 2,07 | 0,53 |
Após do Começo do Método de Tratamento | 13 | 0,23 | 0,3 |
C. Paciente 3 [0198] O Paciente 3 recebeu três doses de 0,5 ml de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18), incluindo uma primeira dose de 0,5 ml, uma segunda dose de 0,5 ml dois meses depois e uma terceira dose de 0,5 ml oito meses após a segunda dose.
PACIENTE 3
Período de Tempo (meses) | SCC | BCC | |
Antes do Começo do Método de Tratamento | 22 | 0,18 | 0,13 |
Após do Começo do Método de Tratamento | 22 | 0,09 | 0,04 |
[0199] Como um grupo, cada um dos pacientes que passaram pelo método de tratamento com o uso de vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) experimentou uma diminuição significativa no número de recorrências de câncer de pele, assim como uma melhora na textura e na aparência da pele com formação de escamas diminuída e um aumento em elasticidade geral da pele.
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57/60 [0200] De modo geral, o método de tratamento descrito no presente documento serve para aumentar eficazmente, isto é, reforçar, a vigilância imunológica do paciente em células da pele a fim de diminuir a probabilidade de um desenvolvimento de células anormais na pele que produzem o câncer de pele. Mostrou-se que o método da presente invenção trata e previne a recorrência de SCC e reduz significativamente a recorrência de BCC. É também possível que o aumento em vigilância imunológica, como resultado do método de tratamento, diminuirá concomitantemente a incidência de melanoma maligno.
[0201] Em uma modalidade, o método de tratamento para eliminar ou reduzir a incidência de recorrência de câncer de pele inclui administrar a vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) na forma de uma injeção diretamente no tecido canceroso ou uma área de tecido imediatamente circundante ao tecido canceroso.
Exemplo 2 - Câncer de mama [0202] Uma mulher com 32 anos de idade anteriormente vacinada contra HPV sem histórico de câncer de mama, sem histórico familiar e se fatores de risco foi diagnosticada com câncer de mama metastático. O tumor principal foi medido por ultrassom como tendo cerca de 4,1 centímetros de diâmetro. Esses tumores metastáticos podem duplicar de tamanho em cerca de 12 semanas.
[0203] Com o conhecimento e o consentimento completamente informado da paciente, injetou-se diretamente no tumor uma dose inicial padrão (cerca de 0,5 ml) de uma vacina contra HPV comercialmente disponível. Uma segunda dose de 0,5 ml, diluída com solução salina e lidocaína até cerca de 3 ml,
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58/60 foi administrada diluída ao tumor cerca de duas semanas após a primeira injeção. Nesse momento, foi difícil encontrar o tumor para injeção, e se acreditou que tivesse reduzido de tamanho.
[0204] Um ultrassom de acompanhamento mostrou recentemente que o tumor teve o tamanho reduzido a cerca de 2,7 centímetros de diâmetro, correspondendo a uma redução aproximada de 35% em diâmetro e uma redução de 75% em volume tumoral (o volume para uma esfera é calculada como 4/3 pi x raio ao cubo).
[0205] Como a duplicação esperada de tamanho, o tumor deveria ter aumentado em cerca de 40% até um diâmetro de tumor de cerca de 4,6 centímetros.
Exemplo 3 - carcinoma basoescamoso metastático [0206] Uma mulher com 99 anos de idade com a presença de carcinoma basoescamoso metastático na perna, e que o carcinoma basoescamoso metastático é grave o suficiente para que ela fosse encaminhada à dermatologia para tratamento paliativo e nenhuma outra opção estava disponível, exceto amputação de membro, para impedir o espalhamento adicional do câncer.
[0207] Uma única injeção de uma dose convencional (cerca de 0,5 ml) de uma vacina contra HPV comercialmente disponível foi administrada à paciente, por via intramuscular (sistemicamente). Doses padrão adicionais da vacina contra HPV foram injetadas em cada um dos dois sítios das lesões maiores.
[0208] Dentro de quatro semanas do tratamento com vacina contra HPV, as lesões foram substancialmente aprimoradas visualmente, e o câncer não se espalhou mais na perna. A paciente está atualmente em remissão de tamanho
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59/60 adicional ou aumentado das lesões.
Exemplo 4 - Câncer de pênis [0209] Um homem positivo para HIV com 45 anos de idade com um histórico de dois anos de carcinoma de célula escamosa do pênis que foi recalcitrante ao tratamento com uma variedade de métodos tópicos e cirúrgicos foi tratado com três doses iguais de GARDASIL®, por via intramuscular, em conformidade com as instruções aprovadas.
[0210] Dentro de quatro dias, a dor do paciente começou a diminuir, de uma classificação de escala de dor de 9 a 10 em uma classificação de escala até 10 a zero ao longo do curso de diversas semanas.
[0211] Exames recente com microscopia confocal não mostram evidência de malignidade. A fotografia confocal pode ser usada para detectar câncer na pele sem a necessidade de biópsia.
Exemplo 5 - carcinoma de célula escamosa agressivo [0212] Um carcinoma de célula escamosa recorrente de crescimento rápido agressivo na extremidade inferior de um homem idoso com histórico de carcinoma de célula renal e histórico de quimioterapia foi tratado com duas injeções
intralesionais de | GARDASIL® misturada com | lidocaína 1% | com |
epinefrina. | |||
[0213] | 0 paciente foi anteriormente inoculado | com | |
GARDASIL® por via | intramuscular. | ||
[0214] | Esse tumor regrediu | completamente | e |
involuir logo após o primeiro tratamento, sem outra evidência de malignidade.
Exemplo 6 - câncer de próstata [0215] O tratamento de câncer de próstata podería
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60/60 envolver tratar o paciente com HPV intramuscular e pode também incluir injeção direta na próstata.
Exemplo 7 - glioblastoma multiforme [0216] O tratamento de glioblastoma multiforme podería envolver tratar o paciente com HPV intramuscular e, então, injeção direta em um tumor de glioblastoma multiforme.
Exemplo 8 - câncer cervical [0217] O tratamento de câncer cervical podería envolver tratar o paciente com HPV intramuscular e pode também incluir injeção direta no colo do útero.
Exemplo 9 - câncer anal [0218] O tratamento de câncer anal podería envolver tratar o paciente com HPV intramuscular e pode também incluir injeção direta ou aplicação tópica ao ânus.
[0219] O uso de outras vacinas contra HPV para tratar câncer ou tumores em conformidade com os métodos descritos no presente documento é completamente contemplado e está dentro do escopo da invenção.
[0220] Embora a presente invenção tenha sido apresentada em conformidade com diversas modalidades preferencias e práticas da mesma, reconhece-se que afastamentos da presente revelação são completamente contemplados dentro do espírito e do escopo da invenção.
Claims (28)
- REIVINDICAÇÕES1. MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE TEM CÂNCER DE PELE, TUMOR BENIGNO OU CANCEROSO OU UMA LESÃO ASSOCIADA A PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV), caracterizado por compreender as etapas de:a) administrar ao paciente uma primeira dose de uma vacina contra HPV que é isenta de peptideo, polipeptideo ou proteína de célula hospedeira ou um produto degradante do mesmo;b) administrar ao paciente uma segunda dose da vacina contra HPV cerca de um mês a cerca de três meses após a primeira administração; ec) opcionalmente, administrar ao paciente uma terceira dose da vacina contra HPV cerca de cinco meses a cerca de sete meses após a primeira dose.
- 2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a segunda dose da vacina contra HPV é administrada cerca de dois meses após administrar a primeira dose, e a terceira dose opcional da vacina contra HPV é administrada cerca de seis meses após administrar a primeira dose.
- 3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela vacina contra HPV ser selecionada dentre o grupo que consiste em vacina contra HPV recombinante quadrivalente (tipos 6, 11, 16 e 18) que compreende proteínas L1 de HPV e vacina contra HPV recombinante multivalente (tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58) que compreende proteínas LI de HPV.
- 4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela vacina ser substancialmente isenta dePetição 870180125147, de 03/09/2018, pág. 7/252/5 antigeno precoce de célula hospedeira, E6 ou E7.
- 5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender exceto ou excluir administrar ao paciente um agente ou adjuvante imunomodulatório.
- 6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo câncer de pele, tumor benigno ou canceroso ou lesão associada a HPV ser substancialmente reduzido em tamanho ou eliminado.
7 . MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada dose da vacina contra HPV ser 0,5 : ml. 8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo câncer ou a lesão associada a HPV ser selecionado dentre o grupo que consiste em carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, melanoma, tumor glandular, adenoma, verruga vulgar e condiloma acuminado. - 9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo paciente ter 27 anos de idade ou mais ou não ter sido anteriormente imunizado com uma vacina contra HPV.
- 10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender, ainda:estabelecer um diagnóstico positivo de câncer de pele, diagnóstico de tumor benigno ou canceroso ou diagnóstico de infecção por HPV antes de administrar a primeira dose da vacina contra HPV.
- 11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a etapa de:a) administrar uma dose de uma vacina contra HPV diretamente a um tumor ou uma lesão de câncer de pele ou uma área imediatamente circundante ao tumor ou à lesão de câncerPetição 870180125147, de 03/09/2018, pág. 8/253/5 de pele.
- 12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela incidência de recorrência do tumor, da lesão de câncer de pele ou da lesão associada a HPV ser reduzida.
- 13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela vacina ser administrada por injeção.
- 14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender administrar um agente ou adjuvante imunomodulatório ao paciente.
- 15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender exceto ou excluir administrar ao paciente um agente ou adjuvante imunomodulatório.
- 16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender exceto ou excluir administrar uma segunda composição que compreende um imunoestimulante ou um adjuvante.
- 17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender:pelo menos uma proteína Ll viral purificada ou fragmento da mesma;um segundo ingrediente farmacêutico ativo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
- 18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo segundo ingrediente farmacêutico ativo ser um agente anestésico local.
- 19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo agente anestésico local ser selecionado dentre o grupo que consiste em: procaína, benzocaína, cloroprocaína, cocaína, cíclometícaína,Petição 870180125147, de 03/09/2018, pág. 9/254/5 dimetocaina/larocaina, piperocaina, propoxicaina, procaina, proparacaina, e tetracaina, lidocaína, articaina, bupivacaina, cinchocaina, etidocaina, levobupivacaina, lignocaina, mepivacaina, prilocaina, ropivacaina e trimecaina.
- 20. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo agente anestésico local ser lidocaína.
- 21. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo segundo ingrediente farmacêutico ativo ser um agente imunomodulatório selecionado dentre o grupo que consiste em vitamina D, um análogo de vitamina D, vitamina A, um análogo de vitamina A, sirolimo, interferon, um análogo de interferon, imiquimode, mebutato de ingenol, T4 endonuclease, um antimetabólito e um inibidor da ciclo-oxigenase.
- 22 .COMPOSIÇÃO, de acordo com reivindicação caracterizada pelo antimetabólito ser5-fluorouracil ou metotrexato.
- 23 .COMPOSIÇÃO, de acordo com reivindicação caracterizada pelo inibidor da ciclo-oxigenase ser diclofenaco.
- 24 .COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação caracterizada
- 25 .por estar emCOMPOSIÇÃO, uma forma de acordo caracterizada
- 26.por estar emCOMPOSIÇÃO, uma forma de acordo caracterizada pela pelo purificada ou fragmento injetável.com a reivindicação tópica.com menos uma da mesma ser a reivindicação proteína L1 uma proteína L1 de papilomavírus humano (HPV) ou fragmento da mesma.
- 27 .COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 26 caracterizada por compreender uma proteína Ll viralPetição 870180125147, de 03/09/2018, pág. 10/255/5 purificada ou fragmento da mesma de cada um dos tipos de HPV 6, 11, 16 e 18.
- 28. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por compreender uma proteína Ll viral purificada ou fragmento da mesma de cada um dos tipos de HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.
- 29. COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação1, caracterizada pela pelo menos uma proteína Ll viral purificada ou fragmento da mesma estar presente em uma partícula semelhante a vírus (VLP).
- 30. MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE QUE TEM CÂNCER DE PELE, TUMOR BENIGNO OU CANCEROSO OU UMA LESÃO ASSOCIADA A PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV), caracterizado por compreender as etapas de:a) administrar ao paciente uma primeira dose de uma vacina contra HPV que é isenta de peptídeo, polipeptídeo ou proteína viral não Ll ou um produto degradante do mesmo;b) administrar ao paciente uma segunda dose da vacina contra HPV cerca de um mês a cerca de três meses após a primeira administração; ec) opcionalmente, administrar ao paciente uma terceira dose da vacina contra HPV cerca de cinco meses a cerca de sete meses após a primeira dose.
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