JPWO2020219963A5 - - Google Patents
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同様に、本開示の別の態様は、食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上に罹患している患者を治療するための方法を提供し、この方法は、正常な食道幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害するために、ＪｍｊＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、プロテアソームサブユニット、ＳＴＡＴ３、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３、ＨＳＰ９０、及び／またはＨＳＰ７０のうちの１つ以上の発現レベルを低減するＣＲＩＳＰＲ構築物を、患者の食道に投与することを含む。ある特定の実施形態では、患者は、バレット食道を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道異形成を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道癌を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道腺癌または食道扁平上皮癌などの食道癌を呈する。
[本発明１００１]
上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を呈する患者を治療するための方法であって、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明１００２]
その必要のある対象において病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）の増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、前記細胞を、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質の治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
[本発明１００３]
上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物であって、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む、前記薬学的調製物。
[本発明１００４]
上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を罹患組織の表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記罹患組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記作用物質を放出する、前記薬物溶出デバイス。
[本発明１００５]
食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を呈する患者を治療するための方法であって、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明１００６]
その必要のある対象においてバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）の増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、前記細胞を、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質の治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
[本発明１００７]
食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物であって、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む、前記薬学的調製物。
[本発明１００８]
食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を食道の管腔表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記管腔表面の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記作用物質を放出する、前記薬物放出デバイス。
[本発明１００９]
バレット食道の治療のための、本発明１００５～１００８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０１０]
食道腺癌の治療のための、本発明１００５～１００８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０１１]
前記作用物質が、食道組織のラジオ波焼灼、光力学療法、または冷凍アブレーションなどの内視鏡的焼灼療法の間または後に投与される、本発明１００５または１００６の方法。
[本発明１０１２]
前記作用物質が食道組織の粘膜下注射によって投与される、本発明１００５または１００６の方法。
[本発明１０１３]
前記作用物質が食道組織の粘膜下注射のために製剤化されている、本発明１００７の調製物。
[本発明１０１４]
前記作用物質が生体接着性製剤の一部として製剤化される、本発明１００１～１００３、１００５～１００７、または１００９～１０１３のいずれかの方法または調製物。
[本発明１０１５]
前記作用物質が、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０１６]
前記作用物質が前記上皮組織への局所適用によって投与される、本発明１００１、１００２、１００５、または１００６のいずれかの方法。
[本発明１０１７]
前記作用物質が上皮組織への局所適用のために製剤化されている、本発明１００３の調製物。
[本発明１０１８]
前記作用物質が生体接着性製剤の一部として製剤化される、本発明１０１６の方法または本発明１０１７の調製物。
[本発明１０１９]
前記作用物質が、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される、本発明１０１６の方法または本発明１０１７の調製物。
[本発明１０２０]
前記作用物質が、鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方と同時投与される、本発明１００１、１００２、１００５、または１００６の方法。
[本発明１０２１]
前記作用物質が、鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方と同時製剤化されている、本発明１００３または１００７の調製物。
[本発明１０２２]
前記作用物質が、前記上皮組織、例えば食道への経口送達のための液剤として製剤化されている、本発明１００３、１００７、１０１３、１０１４、１０１５、１０１７、１０１８、または１０１９の調製物。
[本発明１０２３]
前記作用物質が単回経口用量として製剤化されている、本発明１００３、１００７、１０１３、１０１４、１０１５、１０１７、１０１８、１０１９、または１０２２の調製物。
[本発明１０２４]
前記薬物溶出デバイスが薬物溶出ステントである、本発明１００４または１００８のデバイス。
[本発明１０２５]
前記薬物溶出デバイスが、前記作用物質を含む表面コーティングを有するバルーンカテーテルである、本発明１００４または１００８のデバイス。
[本発明１０２６]
前記作用物質が、同じ組織内の正常な上皮幹細胞のＩＣ ５０ の５分の１以下、より好ましくは１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１であるＩＣ ５０ で、ＰＥＳＣの増殖もしくは分化を選択的に阻害するかまたはＰＥＳＣを選択的に死滅させる、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０２７]
前記作用物質が、１０ －６ Ｍ以下、より好ましくは１０ －７ Ｍ以下、１０ －８ Ｍ以下、または１０ －９ Ｍ以下のＩＣ ５０ で、ＰＥＳＣの前記増殖もしくは分化を阻害するかまたはＰＥＳＣを死滅させる、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０２８]
前記作用物質が、細胞透過性であり、例えば、１０ －９ 以下、より好ましくは１０ －８ 以下、または１０ －７ 以下の透過係数を特徴とする、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０２９]
前記作用物質がヒストンデメチラーゼ阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３０]
前記作用物質がＪｍｊＣ阻害剤である、本発明１００１～１０２９のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３１]
前記ＪｍｊＣ阻害剤が、触媒性ＪｍｊＣドメインに結合しかつそれを阻害する、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３２]
前記ＪｍｊＣ阻害剤が、植物ホモドメイン（ＰＨＤ）阻害剤またはタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤である、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３３]
前記ＪｍｊＣ阻害剤が汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤である、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３４]
前記ＪｍｊＣ阻害剤がＪＩＢ０４である、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３５]
前記作用物質が受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３６]
前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、または二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤である、本発明１０３５の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３７]
前記作用物質がプロテアソーム阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３８]
前記作用物質が、ＳＴＡＴ阻害剤、好ましくはＳＴＡＴ３阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３９]
前記作用物質がＦＬＴ３阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４０]
前記作用物質がＧＳＫ３阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４１]
前記作用物質が、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、または二重ＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４２]
前記作用物質が、以下からなる群から選択される、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス：
。
[本発明１０４３]
標的組織中のＰＥＳＣの場合よりも少なくとも５倍強力であるＥＣ ５０ で、より好ましくは、ＰＥＳＣの場合よりも１０倍、５０倍、１００倍、またはさらには１０００倍強力であるＥＣ ５０ で、標的における正常な上皮幹細胞の増殖を選択的に促進する第２の薬物作用物質と、前記作用物質を組み合わせることをさらに含む、本発明１００１～１０４２のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４４]
前記第２の薬物作用物質が、１０ －６ Ｍ以下、より好ましくは１０ －７ Ｍ以下、１０ －８ Ｍ以下、または１０ －９ Ｍ以下のＥＣ ５０ で正常な食道幹細胞の増殖を促進する、本発明１００１～１０４３のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４５]
前記第２の薬物作用物質が、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である、本発明１００１～１０４４のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４６]
前記第２の薬物作用物質が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択される汎阻害剤であり、好ましくは、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、本発明１０４５の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４７]
前記第２の薬物作用物質が、ＦＬＴキナーゼ阻害剤、好ましくはＦＬＴ３キナーゼ阻害剤である、本発明１００１～１０４４のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４８]
前記第２の薬物作用物質が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択されるＦＬＴ３阻害剤であり、好ましくは、キザルチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、本発明１０４７の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４９]
前記作用物質を、１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤と組み合わせることをさらに含む、本発明１００１～１０４８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５０]
前記作用物質及び前記第２の作用物質が、別個の製剤として前記患者に投与される、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１０５１]
前記作用物質及び前記第２の作用物質が一緒に同時製剤化される、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５２]
前記作用物質と、前記１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤とが一緒に同時製剤化される、本発明１０４９の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５３]
前記患者がヒト患者である、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５４]
ヒト粘膜表面上で測定された１０Ｎ／ｍ ２ ～１００，０００Ｎ／ｍ ２ の接着力に相当する接着力を有するポリマー表面を有する生体接着性ナノ粒子であって、前記ナノ粒子が、その中またはその表面上に分散した抗ＰＥＳＣ剤をさらに含み、前記ナノ粒子が、粘膜組織に接着すると前記抗ＰＥＳＣ剤を前記粘膜ゲル層中に溶出する、前記生体接着性ナノ粒子。
[本発明１０５５]
抗ＰＥＳＣ剤と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下保持性製剤であって、粘膜下に注射可能であり、かつ、有効量の前記抗ＰＥＳＣ剤を注射部位の組織に放出する粘膜下デポを形成する、前記粘膜下保持性製剤。
[本発明１０５６]
抗ＰＥＳＣ剤と任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下注射用の注射可能なサーモゲルであって、室温で低粘度流体を有し（かつ容易に注射される）、かつ、注射後に体温で流動しないゲルになる、前記注射可能なサーモゲル。
[本発明１０５７]
抗ＰＥＳＣ剤を含む薬物放出手段を備える薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を治療される標的上皮組織の近位に位置付け、かつ、前記抗ＰＥＳＣ剤への前記標的組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記抗ＰＥＳＣ剤を放出する、前記薬物溶出デバイス。
[本発明１０５８]
抗ＰＥＳＣ剤と、ＥＳＯ再生剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む単回経口投与製剤であって、成人患者によって服用された前記単回経口投与製剤が、食道組織において、食道化生、異形成、がん、またはそれらの組み合わせの進行を遅延または逆転させるのに有効な濃度の前記抗ＰＥＳＣ剤及び前記ＥＳＯ再生剤をもたらす、前記単回経口投与製剤。
[本発明１００１]
上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を呈する患者を治療するための方法であって、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明１００２]
その必要のある対象において病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）の増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、前記細胞を、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質の治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
[本発明１００３]
上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物であって、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む、前記薬学的調製物。
[本発明１００４]
上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を罹患組織の表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記罹患組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記作用物質を放出する、前記薬物溶出デバイス。
[本発明１００５]
食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を呈する患者を治療するための方法であって、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明１００６]
その必要のある対象においてバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）の増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、前記細胞を、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質の治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
[本発明１００７]
食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物であって、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む、前記薬学的調製物。
[本発明１００８]
食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を食道の管腔表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記管腔表面の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記作用物質を放出する、前記薬物放出デバイス。
[本発明１００９]
バレット食道の治療のための、本発明１００５～１００８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０１０]
食道腺癌の治療のための、本発明１００５～１００８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０１１]
前記作用物質が、食道組織のラジオ波焼灼、光力学療法、または冷凍アブレーションなどの内視鏡的焼灼療法の間または後に投与される、本発明１００５または１００６の方法。
[本発明１０１２]
前記作用物質が食道組織の粘膜下注射によって投与される、本発明１００５または１００６の方法。
[本発明１０１３]
前記作用物質が食道組織の粘膜下注射のために製剤化されている、本発明１００７の調製物。
[本発明１０１４]
前記作用物質が生体接着性製剤の一部として製剤化される、本発明１００１～１００３、１００５～１００７、または１００９～１０１３のいずれかの方法または調製物。
[本発明１０１５]
前記作用物質が、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０１６]
前記作用物質が前記上皮組織への局所適用によって投与される、本発明１００１、１００２、１００５、または１００６のいずれかの方法。
[本発明１０１７]
前記作用物質が上皮組織への局所適用のために製剤化されている、本発明１００３の調製物。
[本発明１０１８]
前記作用物質が生体接着性製剤の一部として製剤化される、本発明１０１６の方法または本発明１０１７の調製物。
[本発明１０１９]
前記作用物質が、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される、本発明１０１６の方法または本発明１０１７の調製物。
[本発明１０２０]
前記作用物質が、鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方と同時投与される、本発明１００１、１００２、１００５、または１００６の方法。
[本発明１０２１]
前記作用物質が、鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方と同時製剤化されている、本発明１００３または１００７の調製物。
[本発明１０２２]
前記作用物質が、前記上皮組織、例えば食道への経口送達のための液剤として製剤化されている、本発明１００３、１００７、１０１３、１０１４、１０１５、１０１７、１０１８、または１０１９の調製物。
[本発明１０２３]
前記作用物質が単回経口用量として製剤化されている、本発明１００３、１００７、１０１３、１０１４、１０１５、１０１７、１０１８、１０１９、または１０２２の調製物。
[本発明１０２４]
前記薬物溶出デバイスが薬物溶出ステントである、本発明１００４または１００８のデバイス。
[本発明１０２５]
前記薬物溶出デバイスが、前記作用物質を含む表面コーティングを有するバルーンカテーテルである、本発明１００４または１００８のデバイス。
[本発明１０２６]
前記作用物質が、同じ組織内の正常な上皮幹細胞のＩＣ ５０ の５分の１以下、より好ましくは１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１であるＩＣ ５０ で、ＰＥＳＣの増殖もしくは分化を選択的に阻害するかまたはＰＥＳＣを選択的に死滅させる、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０２７]
前記作用物質が、１０ －６ Ｍ以下、より好ましくは１０ －７ Ｍ以下、１０ －８ Ｍ以下、または１０ －９ Ｍ以下のＩＣ ５０ で、ＰＥＳＣの前記増殖もしくは分化を阻害するかまたはＰＥＳＣを死滅させる、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０２８]
前記作用物質が、細胞透過性であり、例えば、１０ －９ 以下、より好ましくは１０ －８ 以下、または１０ －７ 以下の透過係数を特徴とする、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０２９]
前記作用物質がヒストンデメチラーゼ阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３０]
前記作用物質がＪｍｊＣ阻害剤である、本発明１００１～１０２９のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３１]
前記ＪｍｊＣ阻害剤が、触媒性ＪｍｊＣドメインに結合しかつそれを阻害する、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３２]
前記ＪｍｊＣ阻害剤が、植物ホモドメイン（ＰＨＤ）阻害剤またはタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤である、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３３]
前記ＪｍｊＣ阻害剤が汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤である、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３４]
前記ＪｍｊＣ阻害剤がＪＩＢ０４である、本発明１０３０の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３５]
前記作用物質が受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３６]
前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、または二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤である、本発明１０３５の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３７]
前記作用物質がプロテアソーム阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３８]
前記作用物質が、ＳＴＡＴ阻害剤、好ましくはＳＴＡＴ３阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０３９]
前記作用物質がＦＬＴ３阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４０]
前記作用物質がＧＳＫ３阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４１]
前記作用物質が、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、または二重ＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤である、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４２]
前記作用物質が、以下からなる群から選択される、本発明１００１～１０２８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス：
[本発明１０４３]
標的組織中のＰＥＳＣの場合よりも少なくとも５倍強力であるＥＣ ５０ で、より好ましくは、ＰＥＳＣの場合よりも１０倍、５０倍、１００倍、またはさらには１０００倍強力であるＥＣ ５０ で、標的における正常な上皮幹細胞の増殖を選択的に促進する第２の薬物作用物質と、前記作用物質を組み合わせることをさらに含む、本発明１００１～１０４２のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４４]
前記第２の薬物作用物質が、１０ －６ Ｍ以下、より好ましくは１０ －７ Ｍ以下、１０ －８ Ｍ以下、または１０ －９ Ｍ以下のＥＣ ５０ で正常な食道幹細胞の増殖を促進する、本発明１００１～１０４３のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４５]
前記第２の薬物作用物質が、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である、本発明１００１～１０４４のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４６]
前記第２の薬物作用物質が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択される汎阻害剤であり、好ましくは、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、本発明１０４５の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４７]
前記第２の薬物作用物質が、ＦＬＴキナーゼ阻害剤、好ましくはＦＬＴ３キナーゼ阻害剤である、本発明１００１～１０４４のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４８]
前記第２の薬物作用物質が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択されるＦＬＴ３阻害剤であり、好ましくは、キザルチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、本発明１０４７の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０４９]
前記作用物質を、１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤と組み合わせることをさらに含む、本発明１００１～１０４８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５０]
前記作用物質及び前記第２の作用物質が、別個の製剤として前記患者に投与される、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１０５１]
前記作用物質及び前記第２の作用物質が一緒に同時製剤化される、本発明１０４３～１０４８のいずれかの方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５２]
前記作用物質と、前記１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤とが一緒に同時製剤化される、本発明１０４９の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５３]
前記患者がヒト患者である、先行本発明のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
[本発明１０５４]
ヒト粘膜表面上で測定された１０Ｎ／ｍ ２ ～１００，０００Ｎ／ｍ ２ の接着力に相当する接着力を有するポリマー表面を有する生体接着性ナノ粒子であって、前記ナノ粒子が、その中またはその表面上に分散した抗ＰＥＳＣ剤をさらに含み、前記ナノ粒子が、粘膜組織に接着すると前記抗ＰＥＳＣ剤を前記粘膜ゲル層中に溶出する、前記生体接着性ナノ粒子。
[本発明１０５５]
抗ＰＥＳＣ剤と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下保持性製剤であって、粘膜下に注射可能であり、かつ、有効量の前記抗ＰＥＳＣ剤を注射部位の組織に放出する粘膜下デポを形成する、前記粘膜下保持性製剤。
[本発明１０５６]
抗ＰＥＳＣ剤と任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下注射用の注射可能なサーモゲルであって、室温で低粘度流体を有し（かつ容易に注射される）、かつ、注射後に体温で流動しないゲルになる、前記注射可能なサーモゲル。
[本発明１０５７]
抗ＰＥＳＣ剤を含む薬物放出手段を備える薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を治療される標的上皮組織の近位に位置付け、かつ、前記抗ＰＥＳＣ剤への前記標的組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記抗ＰＥＳＣ剤を放出する、前記薬物溶出デバイス。
[本発明１０５８]
抗ＰＥＳＣ剤と、ＥＳＯ再生剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む単回経口投与製剤であって、成人患者によって服用された前記単回経口投与製剤が、食道組織において、食道化生、異形成、がん、またはそれらの組み合わせの進行を遅延または逆転させるのに有効な濃度の前記抗ＰＥＳＣ剤及び前記ＥＳＯ再生剤をもたらす、前記単回経口投与製剤。
Claims (15)
- 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上の治療の一部としての使用のための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、
(a)、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害活性もしくはＦＬＴ３キナーゼ阻害活性またはそれらの両方を有し、選択的に正常な上皮幹細胞の再生活性を促進する、ＥＳＯ再生剤、及び／または
(b) 前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質（抗ＰＥＳＣ剤）
を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を罹患組織の表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記罹患組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記ＥＳＯ再生剤及び／または抗ＰＥＳＣ剤を放出する、前記薬物溶出デバイス。 - 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上の治療の一部としての使用のための薬物溶出生体接着性製剤あって、前記生体接着性製剤が、
(a)、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害活性もしくはＦＬＴ３キナーゼ阻害活性またはそれらの両方を有し、選択的に正常な上皮幹細胞の再生活性を促進する、ＥＳＯ再生剤、及び／または
(b) 前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質（抗ＰＥＳＣ剤）
を含み、前記生体接着性製剤が、患者に投与されると、罹患組織の表面に接着し、かつ前記作用物質への前記罹患組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記ＥＳＯ再生剤及び／または抗ＰＥＳＣ剤を放出する、前記薬物溶出生体接着性製剤。 - 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上の治療の一部としての使用のための注射可能な薬物溶出ゲルあって、前記注射可能なゲルが、
(a)、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害活性もしくはＦＬＴ３キナーゼ阻害活性またはそれらの両方を有し、選択的に正常な上皮幹細胞の再生活性を促進する、ＥＳＯ再生剤、及び／または
(b) 前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質（抗ＰＥＳＣ剤）
を含み、前記注射可能なゲルが、罹患組織に注射されると、前記作用物質への前記罹患組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記ＥＳＯ再生剤及び／または抗ＰＥＳＣ剤を放出する、前記注射可能な薬物溶出ゲル。 - 食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲルであって、前記抗ＰＥＳＣ剤が正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する、前記薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
- 前記作用物質が上皮組織への局所適用のために製剤化されている、請求項２に記載の生体接着性製剤。
- 鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
- 前記薬物溶出デバイスが、薬物溶出ステント、または前記作用物質を含む表面コーティングを有するバルーンカテーテルである、請求項１に記載の薬物溶出デバイス。
- 前記抗ＰＥＳＣ剤が、ＪｍｊＣ阻害剤（例えばＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤）、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、もしくは二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤）、ＧＳＫ３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、及びＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
- 前記ＥＳＯ再生剤が、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択されるＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤であり、好ましくは、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
- 前記ＥＳＯ再生剤が、例えばキザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択されるＦＬＴ３阻害剤であり、好ましくは、キザルチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
- １つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
- 、ヒト粘膜表面上で測定された１０Ｎ／ｍ２～１００，０００Ｎ／ｍ２の接着力に相当する接着力を有するポリマー表面を有する生体接着性ナノ粒子である、請求項２に記載の生体接着性製剤であって、粘膜組織に接着すると前記ＥＳＯ再生剤及び／または抗ＰＥＳＣ剤を前記粘膜ゲル層中に溶出する、前記生体接着性製剤。
- (a) 粘膜下に注射可能であり、かつ、有効量の前記ＥＳＯ再生剤を注射部位の組織に放出する粘膜下デポを形成する、粘膜下保持性製剤、または
(b) 室温で低粘度流体を有し（かつ容易に注射される）、かつ、注射後に体温で流動しないゲルになる、粘膜下注射用の注射可能なサーモゲル、
である、請求項３に記載の注射可能な薬物溶出ゲル。 - 前記ＥＳＯ再生剤及び抗ＰＥＳＣ剤が、
(a) 別個の製剤として投与される、または
(b) 一緒に同時製剤化される、
前記請求項のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。 - 前記１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤が、前記ＥＳＯ再生剤及び／または抗ＰＥＳＣ剤と一緒に同時製剤化される、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の薬物溶出デバイス、生体接着性製剤、または注射可能なゲル。
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