CN118055760A - 具有可调释放曲线的可植入贮库 - Google Patents

具有可调释放曲线的可植入贮库 Download PDF

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CN118055760A CN202280065810.8A CN202280065810A CN118055760A CN 118055760 A CN118055760 A CN 118055760A CN 202280065810 A CN202280065810 A CN 202280065810A CN 118055760 A CN118055760 A CN 118055760A
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J·J·汉考克
D·B·L·塞特
C·R·李
K·K·特尤
G·M·比晓普
M·S·莉姆
A·M·S·吴
P·H·鲁安
M·辛格
J·苏
M·Y·泰
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Abstract

提供了用于递送治疗剂的可植入贮库以及相关的系统和方法。在某些实施方案中，用于在外科手术之后治疗受试者中的疼痛的可植入贮库包括具有第一聚合物和镇痛剂的治疗区、包含第二聚合物的第一控制区、以及包含第三聚合物的第二控制区。所述第一和第二控制区可以覆盖所述治疗区的第一表面和第二表面以抑制镇痛剂从其释放。所述贮库可以包括延伸穿过所述第一和第二控制区以及所述治疗区的一个或多个孔，以形成一个或多个暴露部分。当植入受试者中时，所述可植入贮库可以从所述第一表面和第二表面之间的治疗区的侧表面以及从所述治疗区的暴露部分释放镇痛剂。

Description

具有可调释放曲线的可植入贮库
对相关申请的交叉引用
本申请要求2021年9月30日提交的美国临时申请号63/261,921和2022年8月25日提交的美国临时申请号63/373,510的优先权权益，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。
技术领域
本技术总体上涉及可植入贮库，并且具体地涉及用于递送治疗剂的可植入贮库以及相关的系统和方法。
背景
与其它药物递送方法(例如口服或胃肠外方法)相比，用于控释治疗剂的可植入系统具有优点。可以将由生物相容的和/或可生物降解的聚合物和治疗剂制成的装置植入临床上合乎需要的解剖位置，从而提供所选药剂的定位递送。该定位递送使得大部分药剂能够到达预期的靶标，并且可以避免不希望的全身性副作用。但是，这些系统经常缺乏真正的控释机制，因为它们通常在与周围的生理流体接触后提供治疗剂突释，随后是药剂的残留释放。
在某些情况下，治疗剂的受控持续释放可能具有临床益处。具体地，可能合乎需要的是植入可生物降解的载体，其容纳大剂量的治疗剂用于随时间受控持续释放。当结合介入或外科手术并且任选地与可植入医疗装置一起或作为其部分植入加载了治疗剂的载体时，这可能具有特殊价值。因而，需要能够提供治疗剂的高控释的生物相容性可植入系统。
附图简述
参考以下附图可以更好地理解本公开内容的许多方面。附图中的组件不一定按比例绘制。相反，将重点放在清楚地解释本公开内容的原理上。
图1A是根据本技术的实施方案构造的一个可植入贮库的部分示意图。
图1B是根据本技术的实施方案构造的另一个可植入贮库的部分示意图。
图1C是根据本技术的实施方案构造的又另一个可植入贮库的部分示意图。
图2A是根据本技术的实施方案构造的矩形贮库的顶视图。
图2B是图2A的矩形贮库的侧视图。
图3A是根据本技术的实施方案构造的具有孔的三角形贮库的顶视图。
图3B是图3A的三角形贮库的侧视图。
图4A是根据本技术的实施方案构造的具有孔的三角形贮库的顶视图。
图4B是图4A的三角形贮库的侧视图。
图4C是根据本技术的实施方案构造的另一个具有孔的三角形贮库的顶视图。
图4D是根据本技术的实施方案构造的又另一个具有孔的三角形贮库的顶视图。
图4E是根据本技术的实施方案构造的具有孔的三角形贮库的顶视图。
图4F是根据本技术的实施方案构造的另一个具有孔的三角形贮库的顶视图。
图4G是根据本技术的实施方案构造的具有孔的三角形贮库的顶视图。
图4H是根据本技术的实施方案构造的又另一个具有孔的三角形贮库的顶视图。
图5A是根据本技术的实施方案构造的箭头形贮库的顶视图。
图5B是根据本技术的实施方案构造的菱形贮库的顶视图。
图5C是根据本技术的实施方案构造的矩形贮库的顶视图。
图5D是根据本技术的实施方案构造的十字形贮库的顶视图。
图5E是根据本技术的实施方案构造的L形贮库的顶视图。
图5F是根据本技术的实施方案构造的圆形贮库的顶视图。
图5G是根据本技术的实施方案构造的球形贮库的透视图。
图6是可植入贮库的一部分的扫描电子显微镜图像。
图7A是显示可植入贮库的体外洗脱数据的图。
图7B是显示可植入贮库的体外洗脱数据的另一个图。
图8A是大约25％洗脱的可植入贮库的扫描电子显微镜图像。
图8B是大约75％洗脱的可植入贮库的扫描电子显微镜图像。
图9A的图显示了在全膝关节成形术之后，相对于其它制剂用可植入贮库治疗的受试者中的平均布比卡因血浆浓度。
图9B的图显示了在全膝关节成形术之后，用可植入贮库治疗的受试者中的平均布比卡因血浆浓度，其上覆盖术后疼痛数据。
图9C的图显示了在全膝关节成形术之后，相对于其它制剂用可植入贮库治疗的受试者中的布比卡因血浆浓度的曲线下面积(AUC)。
图9D的图显示了接受来自可植入贮库的不同剂量的布比卡因的受试者中的平均布比卡因血浆浓度。
图9E的图显示了可植入贮库的Cmax和布比卡因剂量之间的关系。
图9F的图显示了可植入贮库的AUC0-14d和布比卡因剂量之间的关系。
图9G的图显示了接受可植入贮库的受试者中的体内布比卡因释放曲线。
图10的图显示了用可植入贮库治疗的受试者的平均疼痛强度评分(未针对阿片样物质消耗进行调整)。
图11A的图显示了在肩部外科手术之后，相对于在用其它布比卡因制剂治疗的受试者中的实际布比卡因血浆浓度，用可植入贮库治疗的受试者的模拟布比卡因血浆浓度。
图11B的图显示了在拇囊炎切除术之后，相对于用另一种布比卡因制剂治疗的受试者中的实际布比卡因血浆浓度，用可植入贮库治疗的受试者的模拟布比卡因血浆浓度。
图11C的图显示了在开放性腹股沟疝修补术之后，相对于在用其它布比卡因制剂治疗的受试者中的实际布比卡因血浆浓度，用可植入贮库治疗的受试者的模拟布比卡因血浆浓度。
图12的图解释了来自可植入贮库的布比卡因的累积体外释放，所述可植入贮库用布比卡因游离碱配制且没有控制区。
图13的图解释了来自可植入贮库的布比卡因的累积体外释放，所述可植入贮库具有不同的控制区。
图14A的图解释了来自可植入贮库的布比卡因的累积体外释放，所述可植入贮库用游离碱和盐形式的布比卡因配制。
图14B的图解释了来自可植入贮库的布比卡因的累积体外释放，所述可植入贮库具有游离碱和盐形式的布比卡因。
图15的半对数图解释了在兔皮下模型中来自可植入贮库的布比卡因的体内释放，所述可植入贮库用游离碱和盐形式的布比卡因配制。
图16的图解释了来自可植入贮库的布比卡因的累积体外释放，所述可植入贮库具有不同的治疗负载。
图17的图解释了来自可植入贮库的布比卡因的累积体外释放，所述可植入贮库用不同的游离碱:盐比率配制。
图18A和18B解释了用于对不同贮库几何形状的行进距离进行建模的蒙特卡罗方案。
图18C和18D解释了用于对不同贮库几何形状的行进距离进行建模的几何/计算方案。
详细描述
本技术涉及用于治疗剂的持续控释的可植入贮库以及相关的系统和方法。例如，在某些实施方案中，用于治疗受试者的可植入贮库包括治疗区，所述治疗区具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面。所述治疗区可以包括聚合物和治疗剂(例如，布比卡因)。所述贮库还可以包括第一控制区，所述第一控制区包括聚合物并且覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述治疗剂从所述第一表面的释放。所述贮库还可以包括第二控制区，所述第二控制区包括聚合物并且覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述治疗剂从所述第二表面的释放。任选地，所述贮库可以包括延伸穿过所述第一和第二控制区以及所述治疗区的一个或多个孔，以形成与所述侧表面间隔开的所述治疗区的一个或多个暴露部分。当植入受试者中时，所述贮库可以从所述侧表面以及所述治疗区的一个或多个暴露部分释放所述治疗剂。通过改变所述贮库的各种参数，诸如组合物(例如，治疗剂、聚合物和/或其它组分诸如释放剂的量和/或类型)和/或几何形状(例如，治疗区和/或控制区的厚度；孔的尺寸、形状和/或位置)，可以调节所述治疗剂的释放曲线。因此，本文描述的贮库可以适合于提供所述治疗剂的持续控释，其适合于许多不同类型的应用，诸如治疗外科手术后的术后疼痛。
在下文中将参考附图更全面地描述本公开内容的实施方案，在附图中，在几个附图中相似的数字表示相似的元件，并且在附图中示出了实施例实施方案。但是，权利要求的实施方案可以以许多不同的形式来体现，且不应解释为限于本文阐述的实施方案。本文阐述的实施例是非限制性实施例并且仅仅是其它可能实施例中的实施例。
本文中使用的术语“竖直”、“侧向”、“上”和“下”可以表示考虑到图中所示的取向，本文公开的实施方案的特征的相对方向或位置。例如，“上”或“最上”可以表示比另一个特征更靠近页面顶部定位的特征。但是，这些术语应当广义地解释为包括具有其它取向的实施方案，诸如倒置或倾斜取向，其中顶/底、上面/下面、上方/下方、上/下和左/右可以根据取向互换。
本文提供的标题仅为了方便起见，并不解释所要求保护的本技术的范围或含义。在任一个标题下面的实施方案可以与在任何其它标题下面的实施方案结合使用。
I.用于递送治疗剂的可植入贮库
A.概述
图1A是根据本技术的实施方案构造的可植入贮库100a的部分示意图。贮库100a被构造成植入患者体内的治疗部位，并且一旦植入，就以受控方式(例如，根据期望的释放曲线)在治疗部位释放至少一种治疗剂。所述治疗剂可以是适合治疗患者的疾病或病症的任何物质。例如，所述治疗剂可以是或包括用于解决术后疼痛或其它类型疼痛(例如，慢性疼痛)的镇痛剂(例如，布比卡因)。可以被包括在贮库100a中的治疗剂的另外例子和特征在以下部分I.C.1.中提供。
贮库100a可以是适合于携带和可控释放治疗剂的任何合适的结构或装置，诸如膜、片、条、带、胶囊、涂层、基质、圆片、丸、颗粒、珠子、支架或它们的组合。在所示的实施方案中，贮库100a是多层整体结构，其包括设置在第一控制区104a和第二控制区104b之间的治疗区102。治疗区102(也被称作“核心区域”、“药物核心”或“药物层”)包括治疗剂，而控制区104a、104b(也被称作“控制层”)可以调节治疗剂从治疗区102的释放。如下文详细讨论的，治疗区102和控制区104a、104b的几何形状和组成可以被构造成产生治疗剂的期望释放曲线。
在某些实施方案中，治疗区102包括治疗剂和至少一种聚合物(例如，聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA))。所述聚合物可以与治疗剂组合以形成贮库100a的固体中心核心。在某些实施方案中，所述治疗剂和所述聚合物是治疗区102内的离散相，其中所述聚合物充当“胶水”以将所述治疗剂保持在一起。在这样的实施方案中，所述治疗剂可以形成离散的晶体、颗粒等，它们通过所述聚合物彼此粘附以形成整体材料。但是，在其它实施方案中，所述治疗剂可以替代性地溶解在所述聚合物中以形成单相药物-聚合物基质。在某些实施方案中，所述聚合物是可生物吸收的聚合物，其被构造成在暴露于生理流体时降解。可以选择可生物吸收的聚合物的降解特征以调节所述治疗剂从治疗区102的释放速率。可以被包括在治疗区102中的聚合物的另外例子和特征在下文部分I.C.2中提供。
任选地，治疗区102可以包括另外的组分，诸如释放剂(例如，聚山梨酯)。所述释放剂还可以影响所述治疗剂的释放速率。在某些实施方案中，当暴露于流体(例如，生理流体)时，所述释放剂可以具有比治疗区102中的聚合物的降解速率更快的溶出速率。因此，当流体接触治疗区102时(例如，在将贮库100a植入治疗部位之后)，所述释放剂溶解在治疗区102的周围聚合物内，从而在周围聚合物区域中形成开口(例如，通道、空隙、孔等)，其促进流体渗透到治疗区102中和/或治疗剂扩散出治疗区102。因此，增加治疗区102中的释放剂的量可以增加植入后治疗剂的释放速率，如本文别处进一步详细讨论的。可替换地或组合地，所述释放剂可充当表面活性剂以增加水向贮库100a中的吸收，或以其它方式改变治疗剂、聚合物和水之间的界面以增强释放速率。任选地，所述释放剂可以调节治疗区102的机械性能(例如，增加柔性和/或降低脆性)，这可以有利于贮库100a的制造、储存和/或处理。可以被包括在治疗区102中的释放剂的另外例子和特征在下面部分I.C.3中提供。但是，在其它实施方案中，可以在没有任何释放剂的情况下提供治疗区102。
如在图1A中所示，治疗区102设置在控制区104a、104b之间。第一控制区104a可以部分地或完全地覆盖治疗区102的第一表面106a(例如，上表面)。第二控制区104b可以部分地或完全地覆盖治疗区102的与第一表面106a相对的第二表面106b(例如，下表面)。治疗区102可以包括未被控制区104a、104b覆盖的一个或多个侧表面108。在所示的实施方案中，例如，治疗区102的所有四个侧表面108都被暴露。在其它实施方案中，治疗区102可以替代性地包括三个、两个或单个暴露的侧表面108。可替换地，治疗区102可以被一个或多个控制区完全封装，使得不存在暴露的侧表面108。
控制区104a、104b可以各自包括至少一种聚合物(例如，PLGA)。第一控制区104a可以由与第二控制区104b相同的聚合物制成，或者可以由不同的聚合物制成。另外，在第一控制区104a和/或第二控制区104b中使用的聚合物可以与在治疗区102中使用的聚合物相同，或者可以是不同的聚合物。在某些实施方案中，第一控制区104a和/或第二控制区104b的聚合物是可生物吸收的聚合物。可以被包括在第一控制区104a和第二控制区104b中的聚合物的另外例子和特征在下面部分I.C.2中提供。
任选地，控制区104a、104b可以包括另外的组分，诸如释放剂(例如，聚山梨酯)。第一控制区104a可以包括与第二控制区104b相同的释放剂，或者可以包括不同的释放剂。另外，在第一控制区104a和/或第二控制区104b中使用的释放剂可以与在治疗区102中使用的释放剂相同，或者可以是不同的释放剂。可以被包括在第一控制区104a和第二控制区104b中的释放剂的另外例子和特征在下面部分I.C.3中提供。但是，在其它实施方案中，第一控制区104a和/或第二控制区104b可以不设置任何释放剂。
控制区104a、104b的构型(例如，位置和/或几何形状)和组成可以调节治疗剂从治疗区102的释放曲线。例如，当贮库100a被植入在治疗部位处时，控制区104a、104b可以定位在治疗区102的第一表面106a和第二表面106b与在治疗部位处的生理流体之间。因此，控制区104a、104b可以减少或防止流体朝向第一表面106a和第二表面106b的扩散。在某些实施方案中，在控制区104a和104b内的聚合物产生部分地或完全地不能渗透流体渗透物的屏障，使得在控制区104a、104b内的任何另外组分(例如，释放剂)被隔离在聚合物内并且不暴露于流体。
控制区104a、104b可以减少或防止治疗剂从第一表面106a和第二表面106b的扩散。在某些实施方案中，所述治疗剂仅当治疗区102的表面暴露于流体时才从该表面释放，从而提供治疗剂扩散出治疗区102并进入周围环境的路径。控制区104a、104b可以被构造成阻止治疗剂从第一表面106a和第二表面106b的全部或基本上全部释放，使得从贮库100a递送的全部或基本上全部治疗剂通过治疗区102的暴露侧表面108释放。例如，从贮库100a递送的至少80％、85％、90％、95％、99％或100％的治疗剂可通过侧表面108释放，而从贮库100a递送的小于20％、15％、10％、5％或1％的治疗剂可通过第一表面106a和第二表面106b释放。在某些实施方案中，治疗剂的总释放速率至少部分地取决于治疗剂的个体分子与治疗区102的最近暴露表面之间的距离(例如，最大、最小和/或平均距离)，在本文中也被称作治疗剂的“行进距离”。例如，位于靠近侧表面108的贮库100a的外围处的治疗剂可以比位于远离侧表面108的贮库100a的内部内的治疗剂更快地释放，从而产生持续释放曲线，如在下面更详细地描述。
在某些实施方案中，控制区104a、104b还起到其它功能，诸如增加贮库100a的机械完整性。例如，控制区104a、104b可以具有比治疗区102更高的拉伸强度和/或抗断裂性。因此，控制区104a、104b的存在可以改善贮库100a的处理和贮存特征。
贮库100a被构造成以高度受控的、预定的方式释放治疗剂，所述方式专门针对正在治疗的医学病症和/或所使用的治疗剂而定制。如在下面更详细地描述的，通过改变贮库的组成和/或结构的一个或多个方面，诸如以下中的任一个，可以针对特定应用定制贮库100的释放动力学：贮库100a、治疗区102和/或控制区104a、104b的几何形状(例如，大小和/或形状)；使用的治疗剂、聚合物和/或释放剂的类型；以及被包含在贮库100a中(例如，在治疗区102和/或控制区104a、104b中)的治疗剂、聚合物和/或释放剂的量。
图1B是根据本技术的实施方案构造的另一个可植入贮库100b的部分示意图。贮库100b总体上类似于图1A的贮库100a，不同之处在于贮库100b包括单个控制区而不是两个控制区。在所示的实施方案中，贮库100b包括覆盖贮库100b的第一表面106a的第一控制区104a，使得第二表面106b和侧表面108被暴露。可替换地，贮库100b可以替代性地包括覆盖贮库100b的第二表面106b的第二控制区104b，使得第一表面106a和侧表面108被暴露。贮库100b可用于其中需要较快释放速率(相对于贮库100a的释放速率)和/或其中治疗剂相对疏水的实施方案中，如下文进一步描述。
图1C是根据本技术的实施方案构造的又另一个可植入贮库100c的部分示意图。贮库100c总体上类似于图1A的贮库100a，不同之处在于贮库100c不包括任何控制区，使得第一表面106a、第二表面106b和侧表面108被暴露。贮库100c可用于其中需要较快释放速率(相对于贮库100a或贮库100b的释放速率)和/或其中治疗剂相对疏水的实施方案中，如下文进一步描述。
B.几何形状
图2A-5G示出了根据本技术的实施方案构造的具有各种几何形状的贮库200-560的代表性实施例。贮库200-560的特征可以大体上类似于图1A-1C的贮库100a-100c的特征。因此，相似的数字(例如，治疗区102相对于治疗区202)用于标识图1A-5G中相似或相同的部件，并且对图2A-5G的贮库200-560的讨论将限于与图1A-1C的贮库100a-100c不同的那些特征。另外，图2A-5G的贮库200-560的任何特征都可以彼此组合和/或与图1A-1C的贮库100a-100c的特征组合。尽管图2A-5G的贮库200-560的某些实施方案被描绘为具有两个控制区(类似于图1A的贮库100a)，但在其它实施方案中，贮库200-560中的任一个可以具有单个控制区(类似于图1B的贮库100b)或没有控制区(类似于图1C的贮库100c)。
图2A是矩形贮库200的顶视图，且图2B是矩形贮库200的侧视图。如图2A最佳所示，贮库200具有带圆角的大体矩形形状。贮库200可以具有在10mm至50mm、15mm至45mm、20mm至30mm或25mm至35mm范围内的长度L1。在某些实施方案中，所述长度L1为至少10mm、12.5mm、15mm、17.5mm、20mm、22.5mm、25mm、27.5mm、30mm、32.5mm、35mm、37.5mm、40mm、42.5mm、45mm、47.5mm或50mm。贮库200可以具有在5mm至30mm、10mm至25mm、10mm至20mm或15mm至25mm范围内的宽度W1。在某些实施方案中，所述宽度W1大于或等于5mm、7.5mm、10mm、11mm、12mm、12.5mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、17.5mm、18mm、19mm、20mm、22.5mm、25mm、27.5mm或30mm。
接下来参考图2B，贮库200可以具有在100μm至5mm、500μm至2.5mm、1mm至2mm、750μm至1.25mm、1mm至1.5mm、1.25mm至1.75mm、1.75mm至2.25mm或2mm至2.5mm范围内的总厚度T1。例如，所述总厚度T1可以大于或等于100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、1.1mm、1.2mm、1.25mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.75mm、1.8mm、1.9mm、2mm、2.1mm、2.2mm、2.25mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.75mm、2.8mm、2.9mm、3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm或5mm。
治疗区202的厚度可以大于或等于贮库200的总厚度T1的50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97.5％、98％、98.5％、98.8％、99％或99.5％。在某些实施方案中，治疗区202的厚度是在100μm至5mm、500μm至2.5mm、1mm至2mm、750μm至1.25mm、1mm至1.5mm、1.25mm至1.75mm、1.75mm至2.25mm、1.8mm至2.2mm、1.9mm至2.1mm、1.5mm至2.5mm或2mm至2.5mm的范围内。例如，治疗区202的厚度可以大于或等于100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、910μm、920μm、930μm、940μm、950μm、960μm、970μm、980μm、990μm、1mm、1.1mm、1.2mm、1.25mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.61mm、1.62mm、1.63mm、1.64mm、1.65mm、1.66mm、1.67mm、1.68mm、1.69mm、1.7mm、1.75mm、1.8mm、1.9mm、1.91mm、1.92mm、1.93mm、1.94mm、1.95mm、1.96mm、1.97mm、1.98mm、1.99mm、2mm、2.1mm、2.2mm、2.25mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.75mm、2.8mm、2.9mm、3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm或5mm。
在所示的实施方案中，控制区204a、204b具有相同的厚度。但是，在其它实施方案中，控制区204a、204b可以具有不同的厚度(例如，第一控制区204a可以具有比第二控制区204b更大的厚度，或者反之亦然)。控制区204a、204b可以各自具有小于或等于贮库200的总厚度T1的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2.5％、2％、1.5％、1.2％、1％或0.5％的相应厚度。在某些实施方案中，每个控制区204a、204b具有在1μm至100μm、5μm至50μm、10μm至20μm、5μm至15μm或15μm至25μm范围内的厚度。例如，每个控制区204a、204b可以具有小于或等于100μm、95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、40μm、35μm、30μm、29μm、28μm、27μm、26μm、25μm、24μm、23μm、22μm、21μm、20μm、19μm、18μm、17μm、16μm、15μm、14μm、13μm、12μm、11μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm的厚度。在某些实施方案中，较厚的控制区在制造、处理和/或储存期间更能抵抗断裂、破裂或其它损坏，并且因此可以在不同批号或批次中产生更一致的治疗剂释放曲线。但是，控制区204a、204b仍然可以足够薄，使得贮库200仍然具有适合放置在治疗部位中的紧凑尺寸。
控制区204a、204b的组合厚度可以小于或等于贮库200的总厚度T1和/或治疗区202的厚度的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2.5％、2％、1.5％、1.2％、1％或0.5％。在某些实施方案中，控制区204a、204b的组合厚度与治疗区202的厚度的比率不超过1/10、1/20、1/25、1/30、1/35、1/39、1/40、1/45、1/49、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/84、1/85、1/90、1/95或1/100。控制区204a、204b的组合厚度可以在1μm至100μm、5μm至50μm、10μm至20μm、5μm至15μm、15μm至25μm、40μm至60μm或45μm至55μm的范围内。例如，控制区204a、204b的组合厚度可以小于或等于100μm、95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、40μm、35μm、30μm、29μm、28μm、27μm、26μm、25μm、24μm、23μm、22μm、21μm、20μm、19μm、18μm、17μm、16μm、15μm、14μm、13μm、12μm、11μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。
在某些实施方案中，治疗区202的体积大于或等于贮库200的总体积的50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97.5％、98％、98.5％、98.8％、99％或99.5％。控制区204a、204b的组合体积可以小于或等于贮库200的总体积的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2.5％、2％、1.5％、1.2％、1％或0.5％。在某些实施方案中，贮库200具有至少100mm3、150mm3、200mm3、250mm3、300mm3、350mm3、400mm3、450mm3或500mm3的体积。治疗区202可以具有至少100mm3、150mm3、200mm3、250mm3、300mm3、350mm3、400mm3、450mm3或500mm3的体积。控制区204a、204b可以共同具有不超过100mm3、75mm3、50mm3、25mm3、10mm3、9mm3、8mm3、7mm3、6mm3、5mm3、4mm3、3mm3、2mm3或1mm3的体积。
一起参考图2A和2B，在某些实施方案中，贮库200包括形成在贮库200的一个或多个侧表面212中的一个或多个凹口210(例如，切口、缺口、凹陷等)。凹口210可以被构造成通过改变暴露于流体的表面积的量来调节贮库200的释放特征。可替换地或组合地，凹口210可以被构造成容纳缝线或其它紧固件，以将贮库200固定在治疗部位处的适当位置。但是，在其它实施方案中，贮库200可以不设置任何凹口210。
在所示的实施方案中，贮库200包括四个凹口210，在贮库200的四个侧表面212中的每一者处一个。可替换地，贮库200可以包括不同数目的凹口210(例如，一个、两个、三个、五个或更多个凹口210)。贮库200的某些侧表面212可以包括超过一个凹口210(例如，两个、三个、四个或更多个凹口210)和/或某些侧表面212可以不包括任何凹口210(例如，凹口210可以位于贮库200的三个、两个或单个侧表面212)。另外，虽然图2A和2B将每个凹口210示出为位于相应侧表面212的中心处或附近，但是在其它实施方案中，凹口210中的一些或全部可以位于不同位置(例如，在贮库200的拐角处或附近)。
在所示的实施方案中，每个凹口210沿着贮库200的整个厚度T1延伸，例如，从贮库200的第一表面214a(例如，最上表面)延伸，穿过第一控制区204a、治疗区202和第二控制区204b，到贮库200的第二表面214b(例如，最低表面)。可替换地，凹口210中的一些或全部可以仅部分地沿贮库200的厚度T1延伸(例如，凹口210可定位于第一控制区204a、第二控制区204b、治疗区202、第一控制区204a和治疗区202、治疗区202和第二控制区204b等)。
凹口210的几何形状(例如，大小、形状)可以根据需要改变。例如，在图2A的实施方案中，每个凹口210具有半圆形形状。在其它实施方案中，凹口210中的一些或全部可以具有不同的形状，诸如三角形、正方形、矩形、半椭圆形或它们的组合。凹口210中的一些或全部的全部或一部分可以形成相应侧表面的弯曲部分，和/或凹口210中的一些或全部的全部或一部分可以形成相应侧表面的线性部分。每个凹口210可以具有在0.5mm至10mm、1mm至5mm或2.5mm至3.5mm范围内的直径或宽度(例如，最大宽度)。例如，每个凹口210可以具有小于或等于10mm、9.5mm、9mm、8.5mm、8mm、7.5mm、7mm、6.5mm、6mm、5.5mm、5mm、4.5mm、4mm、3.5mm、3mm、2.5mm、2mm、1.5mm、1mm或0.5mm的直径或宽度。在某些实施方案中，所有凹口210具有相同的尺寸和/或形状。在其它实施方案中，凹口210中的一些或全部可以具有不同的尺寸和/或形状。
贮库200可以以许多不同的方式制造。在某些实施方案中，例如，首先使用热压缩工艺形成治疗区202。可以在高于室温的温度(例如，至少30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃)和在约0.01MPa至约1MPa、或约0.1MPa至约0.8MPa、或约0.3MPa至约0.6MPa的范围内的压强进行热压缩工艺。随后，使用喷雾涂布、浸渍涂布、溶剂浇铸、激光熔化或本领域技术人员已知的其它合适工艺，可以将控制区204a、204b施加至治疗区202。然后可以使用刀片、激光切割、超声切割、气刀或其它合适的技术将凹口210切割到贮库200中。在某些实施方案中，每个贮库200单独形成。在其它实施方案中，治疗区202和控制区204a、204b可以形成为较大的材料片，然后可以将其切割成单独的贮库200。
图3A是三角形贮库300的顶视图，且图3B是三角形贮库300的侧视图。如图3A最佳所示，贮库300具有带圆角的大体三角形形状。三角形形状可能有利于符合某些手术部位的形状，诸如股骨沟和/或膝盖的髌上囊。在所示的实施方案中，贮库300的形状为等边三角形，使得贮库300的所有三个侧面都具有相同的长度L2。长度L2可以是在10mm至50mm、15mm至45mm、20mm至30mm或25mm至35mm的范围内。在某些实施方案中，长度L2至少为10mm、12.5mm、15mm、17.5mm、20mm、22.5mm、25mm、27.5mm、30mm、30.5mm、32.5mm、35mm、37.5mm、40mm、42.5mm、45mm、47.5mm或50mm。但是，在其它实施方案中，贮库300的一些或全部侧面可以具有不同的相应长度。贮库300可以具有在10mm至40mm、15mm至35mm、20mm至30mm或25mm至35mm范围内的高度H2。在某些实施方案中，高度H2大于或等于10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、25mm、25.5mm、26mm、2.65mm、27mm、27.5mm、28mm、28.5mm、29mm、29.5mm、30mm、30.5mm、31mm、31.5mm、32mm、32.5mm、33mm、33.5mm、34mm、34.5mm或35mm。
接下来参考图3B，贮库300可以具有总厚度T2。贮库300的厚度T2以及治疗区302和控制区304a、304b的厚度的值和范围(以及各种厚度之间的比率)可以与图2A和2B的贮库200的对应值和范围相同或相似。
在某些实施方案中，贮库300的治疗区302的体积大于或等于贮库300的总体积的50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97.5％、98％、98.5％、98.8％、99％或99.5％。控制区304a、304b的组合体积可以小于或等于贮库300的总体积的50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2.5％、2％、1.5％、1.2％、1％或0.5％。在某些实施方案中，贮库300具有至少100mm3、200mm3、300mm3、400mm3、500mm3、550mm3、600mm3、650mm3、700mm3、750mm3、800mm3、850mm3、900mm3、950mm3或1000mm3的体积。治疗区302可以具有至少100mm3、200mm3、300mm3、400mm3、500mm3、550mm3、600mm3、650mm3、700mm3、750mm3、800mm3、850mm3、900mm3、950mm3或1000mm3的体积。控制区304a、304b可以共同具有不超过100mm3、75mm3、50mm3、45mm3、40mm3、35mm3、30mm3、25mm3、20mm3、25mm3、15mm3、10mm3、9mm3、8mm3、7mm3、6mm3、5mm3、4mm3、3mm3、2mm3或1mm3的体积。
如图3A最佳所示，贮库300可以包括形成于其中的孔316(例如孔、开口、通道)。孔316可以被构造成调节贮库300的释放特征，诸如通过改变暴露于流体的治疗区302的表面积的量。例如，孔316可以暴露治疗区302的位于远离贮库300的外围的部分，从而促进流体向在孔316的侧壁处暴露的治疗区302的表面的渗透和/或治疗剂从所述表面的释放。当植入贮库300时，孔316还可以促进治疗剂向直接位于贮库300上方和/或下方的靶组织的扩散。但是，在其它实施方案中，贮库300可以设置成没有任何孔316。
在所示的实施方案中，贮库300包括位于贮库300的中心(例如，质心)处或附近的单个孔316。在其它实施方案中，孔316可以位于贮库300中的不同位置处。可以选择孔316的位置以减少(例如，最小化)治疗剂的各个分子与治疗区302的最近暴露表面之间的平均和/或最大行进距离。例如，治疗剂在贮库300中的平均和/或最大行进距离可以小于或等于10mm、9.5mm、9mm、8.5mm、8mm、7.5mm、7mm、6.5mm、6mm、5.5mm、5mm、4.5mm、4mm、3.5mm、3mm、2.5mm、2mm、1.5mm、1mm、0.5mm、0.25mm或0.1mm。
孔316可以延伸穿过贮库300的整个厚度T2，例如从贮库300的第一表面314a(例如，最上表面)，穿过第一控制区304a、治疗区302和第二控制区304b，到贮库300的第二表面314b(例如，最低表面)。可替换地，孔316可以仅部分地延伸穿过贮库300的厚度T2(例如，孔316可以仅延伸穿过第一控制区304a，仅延伸穿过第二控制区304b，仅延伸穿过第一控制区304a和治疗区302，仅延伸穿过治疗区302和第二控制区304b等)。
孔316的几何形状(例如，大小、形状)可以根据需要改变。例如，如在图3A中所示，孔316可以具有圆形形状。在其它实施方案中，孔316可以具有不同的形状，诸如椭圆形、三角形、正方形或矩形形状或它们的组合。孔316可以具有在0.5mm至10mm、1mm至5mm或2.5mm至3.5mm范围内的直径或宽度(例如，最大宽度)。例如，孔316可以具有小于或等于10mm、9.5mm、9mm、8.5mm、8mm、7.5mm、7mm、6.5mm、6mm、5.5mm、5mm、4.5mm、4mm、3.5mm、3mm、2.5mm、2mm、1.5mm、1mm或0.5mm的直径或宽度。
可替换地或组合地，孔316可以起到其它功能，诸如容纳用于将贮库300固定在治疗部位处适当位置的紧固件(例如，缝线)。任选地，孔316的存在可以增加贮库300的整体灵活性，这可以减小贮库300在制造、储存和/或处理期间无意损坏的可能性。
可以使用与上面关于图2A和2B的贮库200描述的技术相似的技术来制造贮库300。例如，可以使用热压缩工艺来形成治疗区302，并且可以使用喷雾涂布、浸渍涂布、溶剂浇铸、激光熔化等将控制区304a、304b施加到治疗区302。然后可以使用刀片、激光切割、超声切割、气刀或本领域技术人员已知的合适技术将孔316切入贮库300中。
图4A是另一个三角形贮库400的顶视图，且图4B是三角形贮库400的侧视图。贮库400可以大体类似于图3A和3B的贮库300。例如，贮库400的尺寸(例如，长度L3、高度H3和厚度T3)的值和范围可以与上面关于贮库300描述的对应值和范围相同或相似。因此，贮库400的讨论将限于与贮库300不同的那些特征。
如图4A最佳所示，贮库400包括形成于其中的多个孔416a-416d(例如孔、开口、通道)。孔416a-416d可起到与图3A和3B的贮库300的孔316相同或相似的功能(例如，调节贮库400的释放特征、容纳用于固定贮库400的紧固件、和/或增加贮库400的灵活性)。在所示的实施方案中，贮库400包括四个孔416a-416d：一个孔416a位于贮库400的中心或质心，并且三个孔416b-416d与中心孔416a间隔开并且位于贮库400的三个角附近。可替换地，贮库400可以包括不同数目的孔(例如，两个、三个、五个或更多个孔)。例如，可以省略孔416a-416d中的任一个，例如，贮库400仅包括中心孔416a，仅包括外围孔416b-416d，除了孔416a-416d之外还包括一个或多个孔或包括一个或多个孔来替代孔416a-416d，等。此外，孔416a-416d中的任一个可以位于贮库400的不同部分处，诸如在贮库400的边缘处或附近，随机分布在贮库400上等。
多个孔416a-416d的使用可以减少治疗剂的平均和/或最大行进距离，例如与具有较少孔或没有孔的贮库(例如，图3A和3B的贮库300)相比。在某些实施方案中，治疗剂在贮库400中的平均和/或最大行进距离小于或等于10mm、9.5mm、9mm、8.5mm、8mm、7.5mm、7mm、6.5mm、6mm、5.5mm、5mm、4.5mm、4mm、3.5mm、3mm、2.5mm、2mm、1.5mm、1mm或0.5mm。
孔416a-416d中的每一个可延伸穿过贮库400的整个厚度T3，例如从贮库400的第一表面414a(例如，最上表面)，穿过第一控制区404a、治疗区402和第二控制区404b，到贮库400的第二表面414b(例如，最低表面)。可替换地，孔416a-416d中的一些或全部可以仅部分地延伸穿过贮库400的厚度T3(例如，仅穿过第一控制区404a，仅穿过第二控制区404b，仅穿过第一控制区404a和治疗区402，仅穿过治疗区402和第二控制区404b，等)。
在所示的实施方案中，孔416a-416d中的每一个延伸穿过治疗区402并暴露其表面，使得治疗剂可以经由孔416a-416d从贮库中洗脱出来。在其它实施方案中，屏障材料可以在孔416a-416d中的一些或全部处定位在治疗区402的表面上，以减少或防止治疗剂从某个或多个孔中释放。屏障材料可以是或包括抑制治疗剂扩散的任何材料，诸如聚合物层或涂层。例如，屏障材料可以由与控制区404a、404b的材料相同或相似的材料制成。屏障材料可以仅位于中心孔416a处，仅位于外围孔416b-416d处，或者位于孔416a-416d的任何其它选定子集处。例如，屏障材料可以位于旨在用于缝合的孔处，而旨在调节治疗剂的释放曲线的孔可以不包括任何屏障剂。
孔416a-416d的几何形状(例如，大小、形状)可以根据需要改变。例如，如在图4A中所示，孔416a-416d可以各自具有圆形形状。在其它实施方案中，孔416a-416d中的一些或全部可以具有不同的形状，诸如椭圆形、三角形、正方形或矩形形状或它们的组合。孔416a-416d可以各自具有在0.5mm至10mm、1mm至5mm或2.5mm至3.5mm范围内的直径或宽度(例如，最大宽度)。例如，孔416a-416d可以各自具有小于或等于10mm、9.5mm、9mm、8.5mm、8mm、7.5mm、7mm、6.5mm、6mm、5.5mm、5mm、4.5mm、4mm、3.5mm、3mm、2.5mm、2.25mm、2mm、1.75mm、1.5mm、1.25mm、1mm、0.75mm、0.5mm或0.25mm的直径或宽度。在某些实施方案中，所有孔416a-416d具有相同的尺寸和/或形状。在其它实施方案中，孔416a-416d中的一些或全部可以具有不同的尺寸和/或形状。例如，中心孔416a可以具有与外围孔416b-416d不同的尺寸和/或形状。
贮库400可以使用与上面关于图3A和3B的贮库300描述的技术类似的技术来制造。例如，可以使用热压缩工艺来形成治疗区402，并且可以使用喷雾涂布、浸渍涂布、溶剂浇铸、激光熔化等将控制区404a、404b施加到治疗区402。然后可以使用刀片、激光切割、超声切割、气刀或本领域技术人员已知的合适技术将孔416a-416d切入贮库400。在其中孔416a-416d中的一些或全部包括屏障材料的实施方案中，那些孔可以在施加控制区404a、404b之前形成在治疗区402中，使得控制区404a、404b的材料用作屏障材料。可替换地，可以在施加控制区404a、404b之后形成孔，其中在后续处理步骤中将屏障材料施加到孔。
作为另一个实施例，可以通过首先形成治疗区材料的大片或膜来制造贮库400。然后可以用控制区材料涂布(例如，喷涂或浸涂)该片。在涂布工艺后，片材的上、下、侧表面都可以被控制区材料覆盖。然后可以将片材切割成单独的贮库。在所得的贮库400中，治疗区402可以在进行切割的贮库400的侧表面处暴露，并且可以在所有其它侧表面处保持被控制区材料覆盖。因此，根据切口的位置，每个贮库400可以包括暴露治疗区402的一个、两个或三个侧表面。例如，通过沿对角线将正方形片材切成两半而产生的贮库400可以具有暴露治疗区402的一个侧表面和覆盖治疗区402的两个侧表面。
图4C-4H示出了根据本技术的实施方案构造的三角形贮库420-470的另外例子。图4C-4H的贮库420-470的特征可以大体类似于图4A和4B的贮库400的相应特征。因此，在图4A-4H中，相似的数字用于标识相似或相同的部件，并且贮库420-470的讨论将限于与图4A和4B的贮库400不同的那些特征。另外，贮库420-470的任何特征可以彼此组合和/或与图4A和4B的贮库400的特征组合。
图4C是根据本技术的实施方案构造的另一个三角形贮库420的顶视图。贮库420仅包括外围孔416b-416d并且不包括中心孔。在其它实施方案中，贮库420可以仅包括孔416b-416d的子集，诸如仅孔416b、仅孔416b和416c等。
图4D是根据本技术的实施方案构造的又另一个三角形贮库430的顶视图。在所示的实施方案中，贮库430的中心孔416a具有与外围孔416b-416d不同的几何形状。例如，如在图4D中所示，中心孔416a可以大于外围孔416b-416d。在其它实施方案中，中心孔416a可以替代性地小于外围孔416b-416d中的一些或全部。另外，虽然中心孔416a被示出为具有与外围孔416b-416d相同的形状，但是中心孔416a可以替代性地具有与外围孔416b-416d中的一些或全部不同的形状。
图4E是根据本技术的实施方案构造的三角形贮库440的顶视图。在所示的实施方案中，贮库440包括另外孔416e-416g。例如，如在图4E中所示，贮库440包括三个另外孔416e-416g，每个孔位于贮库440的相应侧附近(例如，靠近相应侧的中点)。在其它实施方案中，贮库440可以包括不同数目的另外孔，例如，可以省略孔416e-416g中的一些和/或贮库440可以包括在其它位置处的另外孔。可替换地或组合地，可以省略孔416a-416d中的一些或全部。
图4F是根据本技术的实施方案构造的另一个三角形贮库450的顶视图。在所示的实施方案中，贮库450包括多个随机分布的孔416h。孔416h可以各自具有相同的几何形状(例如，大小和/或形状)，或者孔416h中的一些或全部可以具有不同的几何形状。在某些实施方案中，孔416h可以定位于贮库450的特定部分，诸如仅靠近拐角、仅靠近中心、仅靠近侧面或任何其它合适的构型。
任选地，贮库450的控制区404a、404b可以在贮库450的侧表面上延伸(在图4F中不可见)，使得贮库450的治疗区402完全被控制区404a、404b包围，并且仅通过孔416h暴露。在这样的实施方案中，贮库450可以包括相对大量的孔416h(例如，数十、数百或数千个孔416h)以允许治疗剂的释放。
图4G是根据本技术的实施方案构造的三角形贮库460的顶视图。贮库460的形状为等腰三角形，使得贮库460的一侧(例如，底部)具有第一长度L4，而另外两侧各具有第二长度L5。在所示的实施方案中，第二长度L5大于第一长度L4，例如，为至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍或5倍。但是，在其它实施方案中，第一长度L4可以大于第二长度L5。第一长度L4可以是在10mm至40mm、15mm至35mm、20mm至30mm或25mm至35mm的范围内。在某些实施方案中，第一长度L1是至少10mm、12.5mm、15mm、17.5mm、20mm、22.5mm、25mm、27.5mm、30mm、32.5mm、35mm、37.5mm或40mm。第二长度L5可以是在20mm至60mm、30mm至50mm、35mm至45mm或40mm至50mm的范围内。在某些实施方案中，第二长度L5是至少20mm、25mm、30mm、32.5mm、35mm、37.5mm、40mm、42.5mm、45mm、47.5mm、50mm、55mm或60mm。贮库460可以具有在20mm至60mm、30mm至50mm或35mm至45mm范围内的高度H4。在某些实施方案中，所述高度H4大于或等于20mm、25mm、30mm、32.5mm、35mm、37.5mm、40mm、41mm、42mm、43mm、44mm、45mm、47.5m、50mm、55mm或60mm。
图4H是根据本技术的实施方案构造的三角形贮库470的顶视图。贮库470的形状为直角三角形，其中贮库470的第一边具有第一长度LA，贮库470的第二边具有第二长度LB，且贮库470的第三边具有第三长度LC。例如，第一长度LA可以是在5mm至25mm、7.5mm至22.5mm、10mm至15mm或12.5mm至17.5mm的范围内。第二长度LB可以是在8.5mm至35mm、13mm至30mm、17.5mm至26mm或21.5mm至30mm的范围内。第三长度LC可以是在10mm至50mm、15mm至45mm、20mm至30mm或25mm至35mm的范围内。
图5A-5G示出了具有各种几何形状的贮库500-560的另外例子。图5A-5G的贮库500-560的特征通常可以类似于本文描述的其它贮库(例如，图4A和4B的贮库400)。因此，贮库500-560的讨论将限于与本文描述的贮库的其它实施方案不同的那些特征。另外，贮库500-560的任何特征可以彼此组合和/或与本文描述的其它实施方案的特征组合。
图5A是根据本技术的实施方案构造的箭头形贮库500的顶视图。如在图5A中所示，贮库500大体为三角形，除了贮库500的一个边缘502朝向贮库500的中心弯曲以形成箭头或V形形状外。该几何形状可以有利于贮库500向治疗部位中的插入。例如，外科医师可以将贮库500的顶点504朝向治疗部位定向，然后向贮库500的边缘502施加力以将贮库500推入该部位。尽管贮库500被描绘为包括与图4A和4B的孔416a-416d类似地构造的四个孔506a-506d(例如，包括中心孔506a和靠近贮库500的角的三个外围孔506b-506d)，但贮库500的孔可以替代性地根据本文描述的任何其它实施方案来构造，或者可以完全省略。
图5B是根据本技术的实施方案构造的菱形贮库510的顶视图。如在图5B中所示，贮库510包括具有较小角度(例如，小于或等于90°、80°、70°、60°、50°、45°、40°、35°、30°、25°、20°、15°或10°的角度)的两个角512a、512b以及具有较大角度(例如，大于或等于90°、100°、110°、120°、125°、130°、135°、140°、145°、150°、155°、160°、165°、170°或175°的角度)的两个角512c、512d。尽管贮库510被示出为具有相等长度的四个侧面，但是在其它实施方案中，贮库510的某些侧面可以具有不同的长度(例如，两个上侧可以比两个下侧更长或更短)。贮库510可以具有在10mm至70mm、20mm至60mm、30mm至50mm、35mm至45mm或40mm至45mm的范围内的高度H6。贮库510可以具有在5mm至50mm、10mm至30mm、15mm至25mm或20mm至25mm范围内的宽度W6。
在所示的实施方案中，贮库510包括靠近四个角512a-512d的四个孔514a-514d。在其它实施方案中，孔514a-514d的数目和位置可以变化，例如，贮库510可以包括更少或更多的孔514a-514d，孔514a-514d可以位于不同的位置(例如，在贮库510的中心处或附近)等。孔514a-514d的几何形状(例如，形状、大小)和功能可以与图4A和4B的孔416a-416d相同或相似。任选地，可以完全省略孔514a-514d中的一些或全部。
图5C是根据本技术的实施方案构造的矩形贮库520的顶视图。贮库520可以具有在10mm至50mm、20mm至40mm、25mm至35mm或30mm至35mm范围内的长度L7。贮库520可以具有在5mm至25mm、10mm至20mm、10mm至15mm或15mm至20mm范围内的宽度W7。在所示的实施方案中，贮库520包括沿贮库520的中心垂直轴线均匀间隔开的四个孔522a-522d。但是，在其它实施方案中，贮库520可以包括更少或更多的孔522a-522d。另外，孔522a-522d可以不同地布置，例如，孔522a-522d之间的间距可以变化，孔522a-522d可以沿着贮库520的中心水平轴线间隔开，孔522a-522d可以位于贮库520的四个角附近等。孔522a-522d的几何形状(例如，形状、大小)和功能可以与图4A和4B的孔416a-416d相同或相似。任选地，可以完全省略孔522a-522d中的一些或全部。
图5D是根据本技术的实施方案构造的十字形贮库530的顶视图。如在图5D中所示，贮库530包括从中心体534延伸的四个臂532a-532d。贮库530可以被认为等同于在正方形的四个边上具有四个切口536a-536d的正方形。在所示的实施方案中，贮库530的所有四个侧面具有相同的长度L8，例如在10mm至40mm、15mm至35mm、20mm至30mm、20mm至25mm或25mm至30mm的范围内。在其它实施方案中，贮库530的某些侧面可以具有不同的长度，例如，水平侧面可以具有比垂直侧面更大或更小的长度。
切口536a-536d的几何形状可以根据需要改变。在所示的实施方案中，例如，切口536a-536d各自具有半圆形形状。但是，在其它实施方案中，切口536a-536d中的一些或全部可以具有不同的形状，诸如正方形、矩形、三角形、半椭圆形或其它形状。切口536a-536d可以各自独立地具有任何合适的尺寸，诸如在1mm至20mm、5mm至15mm或8mm至12mm范围内的直径D8或宽度。
在所示的实施方案中，贮库530包括位于四个臂532a-532d的端部附近的四个孔538a-538d。在其它实施方案中，孔538a-538d的数目和位置可以变化，例如，贮库530可以包括更少或更多的孔538a-538d，孔538a-538d可以位于不同的位置(例如，在贮库530的中心处或附近)等。孔538a-538d的几何形状(例如，形状、大小)和功能可以与图4A和4B的孔416a-416d相同或相似。任选地，可以完全省略孔538a-538d中的一些或全部。
图5E是L形贮库540的顶视图。贮库540包括连接至第二细长臂544的第一细长臂542。第一和第二细长臂542之间的角度可以大于或等于10°、15°、20°、30°、40°、45°、50°、60°、70°、80°、90°、110°、120°、130°、140°或150°。在所示的实施方案中，第一和第二细长臂542为大体上矩形结构并且具有相同的长度L9和宽度W9。长度L9可以是在10mm至50mm、20mm至40mm、25mm至35mm、25mm至30mm或30mm至35mm的范围内。宽度W9可以在是1mm至20mm、5mm至15mm、5mm至10mm或10mm至15mm的范围内。在其它实施方案中，第一细长臂542可以具有与第二细长臂544不同的(例如，更长的或更短的)长度和/或宽度。
在所示的实施方案中，贮库540包括三个孔546a-546c：一个孔546a靠近第一细长臂542的端部，一个孔546b位于第二细长臂544的端部附近，并且一个孔546c位于第一细长臂542和第二细长臂544之间的连接处附近。在其它实施方案中，孔546a-546c的数目和位置可以变化，例如，贮库540可以包括更少或更多的孔546a-546c，孔546a-546c可以位于不同位置(例如，沿第一细长臂542和/或第二细长臂544的长度间隔开)等。孔546a-546c的几何形状(例如，形状、大小)和功能可以与图4A和4B的孔416a-416d相同或相似。任选地，可以完全省略孔546a-546c中的一些或全部。
图5F是圆形贮库550的顶视图。贮库550可以具有在1mm至100mm、5mm至50mm、10mm至30mm或10mm至15mm范围内的直径OD10。在某些实施方案中，直径OD10为至少5mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或50mm。任选地，贮库550可以包括中心孔552。孔552可以通过增加暴露于生理流体的贮库550的表面积和/或减少治疗剂行进以到达暴露表面的距离来增加治疗剂的释放速率。在某些实施方案中，孔552具有在1mm至20mm、2mm至15mm、5mm至10mm或1mm至5mm范围内的直径ID10。例如，直径ID10可以小于或等于20mm、15mm、10mm、5mm、2mm或1mm。在某些实施方案中，贮库550具有在100μm至5mm、500μm至2.5mm、1mm至2mm、750μm至1.25mm、1mm至1.5mm、1.25mm至1.75mm、1.75mm至2.25mm、1.8mm至2.2mm、1.9mm至2.1mm、1.5mm至2.5mm或2mm至2.5mm的范围内的厚度。例如，贮库550的厚度可以大于或等于100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、910μm、920μm、930μm、940μm、950μm、960μm、970μm、980μm、990μm、1mm、1.1mm、1.2mm、1.25mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.61mm、1.62mm、1.63mm、1.64mm、1.65mm、1.66mm、1.67mm、1.68mm、1.69mm、1.7mm、1.75mm、1.8mm、1.9mm、1.91mm、1.92mm、1.93mm、1.94mm、1.95mm、1.96mm、1.97mm、1.98mm、1.99mm、2mm、2.1mm、2.2mm、2.25mm、2.3mm、2.4mm、2.5mm、2.6mm、2.7mm、2.75mm、2.8mm、2.9mm、3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm或5mm。
图5G解释了根据本技术的实施方案构造的贮库560。贮库560具有球形形状的本体562。球形形状对于增加贮库560的机械强度以及对于填充患者体内的不规则形状的空间可能是有利的。本体560的直径D11可以是在1mm至100mm、5mm至75mm、10mm至50mm、15mm至45mm、20mm至30mm、25mm至35mm、1mm至10mm或1mm至5mm的范围内。在某些实施方案中，所述直径D11是至少1mm、2mm、5mm、10mm、15mm、20mm、25mm、30mm、35mm、40mm、45mm或50mm。在所示的实施方案中，贮库520包括多个孔566(仅标记了两个)。孔566可以沿着贮库560的外表面均匀地间隔开。在某些实施方案中，孔566仅设置在本体562的某些部分处，诸如仅在一个半球内、仅在某个象限处等。任选地，孔566可以随机分布在本体562的外表面上。在这些和其它实施方案中，孔566可以不均匀地间隔开。孔566的几何形状(例如，形状、大小)和功能可以与图4A和4B的孔416a-416d相同或相似。任选地，可以完全省略孔566中的一些或全部。孔566中的一个、一些或全部可以具有小于或等于本体562的直径D11的深度d1(例如，孔567和孔568)。在这样的实施方案中，所述孔可以在本体562的表面处具有开口，并且可以终止于本体562的表面处的另一个开口(例如，孔568)，或者可以终止于本体562内(例如，孔567)。额外地或可替换地，孔566中的一个、一些或全部可以具有等于本体562的直径D11的深度(例如，孔569)，使得孔在本体562的表面处的两个开口之间延伸，这两个开口是截然相反。在某些实施方案中，至少一个孔具有小于本体562的直径D11的深度，并且至少另一个孔具有等于本体562的直径D11的深度。
在某些实施方案中，本技术的贮库被构造成在使用前被切割、断裂或以其它方式分成更小的块。例如，形状为等边三角形的贮库(例如，图3A的贮库300)可以被设计成分成两个较小的直角三角形(例如，类似于图4H的贮库470)。在这样的实施方案中，贮库可以包括孔眼、凹槽、变薄部分等，其限定分离位置以有利于贮库的受控破裂。这种方案可以更容易地破坏贮库，同时避免在控制区中的不希望裂化。可替换地或组合地，可以提供模板以用作将贮库切割成更小块(例如，用刀片)时的指南。
C.组合物
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)可以具有被构造成提供治疗剂的期望释放曲线的组合物。如以上所讨论的，本文描述的贮库可以包括治疗剂和一种或多种另外组分诸如聚合物和/或释放剂。在下面更详细地描述这些组分中的每一个。
1.治疗剂
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)所携带的治疗剂可以是在有此需要的患者中提供治疗效果的任何生物活性物质(或物质的组合)。本文中使用的“治疗剂”或“药物”可以表示单一治疗剂，或可以表示治疗剂的组合。在某些实施方案中，所述治疗剂可以仅包括单一治疗剂。在其它实施方案中，所述治疗剂可以包括两种或更多种用于同时或依序释放的治疗剂。
在某些实施方案中，所述治疗剂是或包括镇痛剂。术语“镇痛剂”或“镇痛药”包括一种或多种局部或全身药剂，其被施用以完全减少、预防、减轻或消除疼痛。镇痛剂可以包括全身和/或局部麻醉药、麻醉品和/或抗炎剂。所述镇痛剂可以包括药理学活性药物或其药学上可接受的盐。合适的镇痛剂包括、但不限于布比卡因(例如，盐酸布比卡因一水合物、盐酸布比卡因、布比卡因游离碱)、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、地塞米松、河豚毒素、石房蛤毒素、新石房蛤毒素、辣椒辣素和它们的组合。
在某些实施方案中，所述治疗剂包括麻醉品，例如，可卡因，或抗炎剂。适当的抗炎剂的例子包括类固醇，诸如泼尼松、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和甲泼尼龙。其它适当的抗炎剂包括非甾体类抗炎药(NSAID)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸盐、甲芬那酸和其它COX-2抑制剂和它们的组合。
在某些实施方案中，所述治疗剂是或包括抗生素、抗微生物剂或抗真菌剂或它们的组合。例如，合适的抗生素和抗微生物剂包括、但不限于阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、四环素、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、亚胺培南、厄他培南、抗微生物肽、杀菌肽-蜂毒素、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、cathelicidin、α-防卫素类和α-protegrins。抗真菌剂包括、但不限于酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑、bifoconazole、特康唑、布康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬和两性霉素B。
在某些实施方案中，所述治疗剂是或包括抗肾上腺皮质激素抑制药(adrenocorticostatic)、β-肾上腺素能抑制剂、雄激素或抗雄激素药、抗贫血药、抗寄生虫药、合成代谢药、麻醉药或镇痛药、苏醒药、抗过敏药、抗心律不齐药、抗动脉硬化药、抗生素、抗糖尿病药、抗纤溶药、抗惊厥药、血管生成抑制剂、抗胆碱能药、酶、辅酶或相应的抑制剂、抗组胺药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗真菌药、杀菌剂、抗感染剂、抗出血剂、β-受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、抗肌无力剂、消炎药、退热药、抗风湿药、强心药、化疗药、冠状动脉扩张药、细胞生长抑制剂、糖皮质激素、止血剂、免疫球蛋白或其片段、趋化因子、细胞因子、促分裂原、细胞分化因子、细胞毒性剂、激素、免疫抑制剂、免疫刺激剂、吗啡拮抗剂、肌肉松弛药、麻醉药、载体、肽、拟副交感神经药、副交感神经阻滞药、蛋白质、细胞、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、镇静剂、解痉剂、抑制骨吸收的物质、血管收缩剂或血管扩张剂、病毒抑制剂或伤口愈合剂。在某些实施方案中，所述治疗剂可以包括止血剂(例如，硫酸铝、纤维蛋白、微粉化的明胶海绵等)，当将贮库植入具有高血管流量和可能高于平均水平的手术后出血的区域(例如胸部、腹部、肛门直肠、头颈部等)时，止血剂可能特别有益。
在某些实施方案中，所述治疗剂是或包括用于治疗癌症的药物或其药学上可接受的盐。这样的化学治疗剂包括抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢药、DNA裂解剂、DNA交联剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、烯二炔、热激蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(I或II)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体治疗剂包括、但不限于阿达木单抗、安丝菌素P3、耳他汀、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、callistatin A、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、阿糖胞苷、念珠藻环肽、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、多柔比星、多卡米星、dynemycin A、埃博霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹木单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕醌、来那度胺、伊立替康、美坦辛、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、尼洛替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、6-硫胍、塞替派、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素A、长春碱、长春新碱、长春地辛和他莫昔芬。
在某些实施方案中，所述治疗剂是或包括肉毒杆菌毒素或其它神经毒素，其用于治疗与疼痛有关的各种神经肌肉和/或神经腺障碍和神经病。肉毒杆菌毒素或其它神经毒素可以包括药理学活性药物或其药学上可接受的盐。所述肉毒杆菌毒素可以选自肉毒梭菌的多种菌株，并且可以包含药理学活性药物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述肉毒杆菌毒素选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素。
药学上可接受的盐表示保留中性治疗剂的生物学有效性和性质并且在其它方面对于药学用途而言并非不可接受的那些盐。药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐，所述基团可以存在于治疗剂中。在本技术中使用的性质上呈碱性的治疗剂能够与各种无机和有机酸形成各种盐。在本技术中使用的碱性治疗剂的药学上可接受的酸加成盐可以包括形成无毒酸加成盐的那些，即包含药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。除了上述酸之外，包括氨基部分的本技术的治疗剂还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐可以由形成无毒盐的碱形成，并且可以包括铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌或二乙醇胺盐。
药学上可接受的盐可以包括另一种分子，诸如水或另一种生物学上相容的溶剂(溶剂合物)、乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。所述抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。任选地，药学上可接受的盐可以包括多个抗衡离子。
所述治疗剂或其药学上可接受的盐可以是基本上纯的化合物，或可以与药学上可接受的载体诸如本领域技术人员已知的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物一起配制。载体可以是“可接受的”，其含义是，与制剂的其它成分相容，并且对接受者无害。例如，稀释剂可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等。
所述治疗剂或其药学上可接受的盐可以被微粉化、喷射研磨或穿过筛子以形成一致的粒度，这可以进一步促进治疗剂的受控释放。例如，该过程对于高度不溶性的治疗剂可能有帮助。在某些实施方案中，治疗剂的粒度(例如，DS50值)小于或等于500μm、450μm、400μm、350μm、300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、90μm、80μm、70μm、60μm、50μm、40μm、30μm、20μm、15μm、14μm、13μm、12μm、11μm、10μm、9μm、8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或1μm。
利用本技术的贮库的合适剂量范围取决于特定治疗剂的效能，但可以是在从约0.001mg至约500mg药物/千克体重的范围内，例如在从约0.1mg至约200mg药物/千克体重的范围内，或在从约1至约100mg/千克体重的范围内。可以通过本领域技术人员已知的方法容易地确定剂量范围。剂量单位形式可以含有约1mg至约500mg的活性成分。
在某些实施方案中，所述治疗剂构成贮库总质量的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％(在本文中也被称作贮库中的治疗剂的“质量百分比”或“重量百分比”)。贮库中的治疗剂的质量百分比可以是在25％至75％、40％至80％、50％至65％或60％至65％的范围内。在某些实施方案中，所述治疗剂构成治疗区总质量的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。治疗区中治疗剂的质量百分比可以是在治疗区总质量的25％至75％、40％至80％、50％至65％或60％至65％的范围内。
在某些实施方案中，本文描述的贮库具有在100mg至1500mg、100mg至1000mg、100mg至500mg、300mg至500mg、500mg至1000mg或800mg至1000mg的范围内的总质量(例如，总干燥质量)。例如，所述总质量可以大于或等于100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg或1000mg。
在贮库内的治疗剂的总质量可以是在100mg至1800mg、100mg至1500mg、100mg至1000mg、200mg至800mg、300mg至600mg、500mg至700mg、540mg至660mg或570mg至630mg的范围内。在某些实施方案中，在单个贮库内的治疗剂的总质量大于或等于25mg、50mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg。
可以选择治疗剂的性质以提供所需的体内释放曲线。例如，治疗剂可以具有足够的疏水性，当在体内治疗部位处暴露于生理流体时，以受控的、持续的方式从贮库中洗脱，即使当贮库包括较少的控制区(例如，图1B的贮库100b)或没有控制区(例如，图1C的贮库100c)时也是如此。在某些实施方案中，所述治疗剂有具有不同程度的疏水性的多种形式，诸如至少一种疏水形式和至少一种亲水形式。例如，所述治疗剂可以是或包括具有疏水性游离碱形式和亲水性盐形式的胺化合物。所述胺化合物可以是含胺镇痛剂，诸如氨基酰胺局部麻醉剂(例如，布比卡因、罗哌卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、阿替卡因)或氨基酯局部麻醉剂(例如，苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因)。含胺镇痛剂可以具有其中胺基团被去质子化的游离碱形式(例如，布比卡因游离碱)和其中胺被质子化并与抗衡离子(例如，氯离子、溴离子、硫酸根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、草酸根、柠檬酸根、酒石酸根)结合的盐形式(例如，盐酸布比卡因、盐酸布比卡因一水合物)。作为另一个实施例，疏水形式可以是使用相对疏水的盐(例如，棕榈酸盐而不是盐酸盐)的治疗剂的盐形式。含胺镇痛剂可以含有不同抗衡离子组合的盐形式，其改变含胺镇痛剂的疏水性和溶出速率。
可植入贮库中的治疗剂可以部分地或完全地以疏水(例如，游离碱)形式提供。例如，按质量计至少10％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％或100％的治疗剂可以是疏水形式。可替换地或组合地，按质量计不超过95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、40％、30％或20％的治疗剂可以是疏水形式。任选地，可植入贮库可以包括治疗剂的疏水形式和亲水形式的组合。可以选择疏水形式和亲水形式的相对量以产生所需的释放曲线，例如，增加疏水形式的相对量可产生较慢的释放速率，而增加亲水形式的相对量可产生较快的释放速率。在某些实施方案中，疏水形式的总质量与亲水形式的总质量的比率大于或等于1:20、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或20:1。
治疗剂的疏水形式的使用可以提供多种益处。例如，当使用疏水形式时，可以用更少的控制区或甚至没有控制区来制造贮库，从而简化制造过程和/或减少由于控制区中的制造缺陷而导致无意的不受控释放的可能性。该方案还可以增加可装载到单个贮库中的治疗剂的量和/或减小贮库尺寸。另外，当治疗剂的疏水形式与控制区组合使用时，治疗剂的释放持续时间可以进一步延长，从而允许在延长的时间内控制释放，否则这对于常规系统来说是困难的或不可能的。此外，疏水形式可以表现出与亲水形式不同的熔点(例如，更低的熔点)和/或不同的溶解度(例如，在有机溶剂中改善的溶解度)。与主要或完全由亲水形式配制的贮库相比，这可以使贮库的制造更容易和/或允许额外的制造选择。
在某些实施方案中，所述可植入贮库被构造成以同时或依序的方式释放多种治疗剂，例如以提供额外的临床益处。例如，在疼痛管理的背景下，贮库可以释放具有较快起效的第一镇痛剂(例如，利多卡因)和具有较慢起效的第二镇痛剂(例如，布比卡因)。作为另一个实施例，贮库可以释放具有第一类型治疗效果(例如，镇痛效果)的第一治疗剂和具有第二类型治疗效果(例如，增加或减少血流量，减轻炎症，改变吸水量，影响贮库内和/或周围环境中的pH)的第二治疗剂。第二治疗剂可以增强第一治疗剂的效力或者可以独立地为患者提供治疗益处。本文描述的可植入贮库可以包括任何合适数目的治疗剂，诸如一种、两种、三种、四种、五种或更多种不同的治疗剂。
2.聚合物
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)可以由一种或多种聚合物制成。在某些实施方案中，贮库的治疗区和控制区各自包含聚合物(或聚合物的组合)，其可以是相同或不同的量、浓度和/或质量百分比的相同的或不同的聚合物(或聚合物的组合)。在某些实施方案中，所述控制区包括聚合物并且治疗区不包括聚合物。在某些实施方案中，所述治疗区包括聚合物并且控制区不包括聚合物。
在某些实施方案中，在本技术的贮库中使用的聚合物是可生物吸收的聚合物。在本技术中使用的可生物吸收的聚合物可以具有预定的降解速率。术语“可生物吸收的(bioresorbable)”或“可生物吸收的(bioabsorbable)”可以指聚合物将在患者体内被吸收，例如通过细胞或组织被吸收。这些聚合物可以是“可生物降解的”，因为全部或部分聚合物将随着时间的推移通过酶的作用、通过水解作用和/或通过患者体内的其它类似机制而降解。在某些实施方案中，可生物吸收的聚合物在体内分解或降解成无毒组分，同时治疗剂被释放。用作本技术的贮库的基础组分的可生物吸收的聚合物可以在治疗剂完全释放后分解或降解。可生物吸收的聚合物也可以是“可生物蚀解的”，因为它们将随着时间的推移而侵蚀或降解，这至少部分地由于与周围组织、流体中发现的物质接触或通过细胞作用。
适用于本技术的贮库的聚合物包括、但不限于：聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)(例如，聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D-乳酸)(PDLA)、内消旋-聚(乳酸)、聚(D,L-乳酸)(PDLLA)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)(PLDLLA))、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)(例如，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯))、PLA-PLGA、聚己内酯(PCL)、聚(乙交酯-共-己内酯)(PGCL)、聚(丙交酯-共-己内酯)(PLCL)、聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(DL-PLCL)、聚(α-羟酸)(PAHA)、聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)、聚二氧杂环己烷酮(PDO)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚羟基丁酸酯(PHB)(例如，聚(4-羟基丁酸酯))、聚(膦腈)(例如，甘氨酸乙酯聚(膦腈))、聚(磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚(缩肽)、聚(丁二酸丁二醇酯)(PBS)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(环氧丙烷)(PPO)、聚(乙二醇)(PEG)、泊洛沙姆(例如，PEO-PPO-PEO)、PEO-PPO-聚(丙烯酸)共聚物(PEO-PPO-PAA)、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PEG-PLGA-PEG、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、PVA接枝的PLGA(PVA-g-PLGA)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚(富马酸丙烯酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁基氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(1,3-二-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸)、聚(己内酯-共-丙烯酸丁酯)、马来酸酐共聚物、纤维素或纤维素衍生物(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)的共聚物(PEGT-PBT)(例如，PolyActive)、多糖(例如，透明质酸、壳聚糖、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸盐、葡聚糖)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、聚(阿司匹林)、包含维生素E或维生素E类似物的聚合物(例如，α醋酸生育酚、D-α生育酚琥珀酸酯)、或蛋白(例如，明胶、胶原、白蛋白)、或共聚物衍生物、或它们的组合。
任选地，本文描述的聚合物可以被改性以包括官能侧基或链。例如，聚合物可以与亲水性侧链(诸如PEG)接枝、交联或以其它方式共价键合。该方案可以有利于确保治疗剂的一致受控释放。在某些情况下，当治疗剂从治疗区洗脱时，在聚合物中先前被治疗剂占据的空隙或空间可能塌陷以形成部分地或完全地不可渗透的聚合物区域。如果塌陷发生在治疗区的与生理流体接触的部分附近，则这可以产生部分地或完全地抑制治疗剂从这些位置进一步洗脱的屏障。但是，包括亲水性侧链的聚合物在暴露于流体时会膨胀，从而降低塌陷的可能性并允许治疗剂的持续释放。
在某些实施方案中，选择聚合物的性质以调节治疗剂从贮库的释放曲线。例如，聚合物的疏水性或亲水性可能影响贮库中的水吸收，这又可以改变治疗剂的释放速率。更亲水的聚合物(例如，具有更高乙醇酸含量的PLGA、将PEG共价结合到聚合物主链中的聚合物)可以比更疏水的聚合物产生更高的释放速率。在某些实施方案中，可以选择聚合物的不同端基以影响聚合物的亲水性。例如，具有酸端基的聚合物可以比具有酯端基的聚合物更亲水。
在某些实施方案中，贮库中聚合物的质量百分比不超过10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。贮库中聚合物的质量百分比可以是在10％至60％、20％至50％、25％至40％或30％至35％的范围内。在某些实施方案中，治疗区中聚合物的质量百分比不超过10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。治疗区中聚合物的质量百分比可以是在10％至60％、20％至50％、25％至40％或30％至35％的范围内。在某些实施方案中，单个控制区中聚合物的质量百分比是至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。控制区中聚合物的质量百分比可以是在25％至75％、40％至80％、50％至65％、60％至65％、50％至75％或75％至100％的范围内。
贮库内聚合物的总质量可以是在100mg至1000mg、100mg至500mg、150mg至350mg、250mg至350mg或300mg至350mg的范围内。在某些实施方案中，聚合物的总质量小于或等于1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg或100mg。
在某些实施方案中，贮库中的治疗剂的质量与贮库中的聚合物的质量的比率为至少3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1或16:1。在某些实施方案中，治疗区中的聚合物的质量与治疗区中的治疗剂的质量的比率不超过1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10。
在某些实施方案中，本文公开的聚合物被构造成以足够慢的速率降解，使得贮库在体内维持足够的弯曲强度和/或机械完整性至少预定的时间段或直到预定比例的治疗剂已经从贮库释放。如果贮库保持基本完整，仅由于治疗剂的洗脱或控制区或释放剂的溶出而部分或逐渐减少，则可以认为贮库保持其结构完整性。如果贮库分离(例如，断裂)成多个部件，例如，两个或更多个所得部件是贮库先前尺寸的至少5％，则可以认为贮库失去其结构完整性。可替换地或另外，如果与浸没在缓冲溶液中的对照贮库中的治疗剂的释放速率相比，治疗剂的释放速率增加超过三倍，则可以认为贮库失去其结构完整性。在某些实施方案中，可以选择聚合物的分子量以解决在制造工艺期间发生的分子量损失，使得制造后的分子量保持高于实现期望的持续释放曲线所需的最小重量。
在某些实施方案中，所述贮库被构造成在体内维持其结构完整性至少预定的时间长度。例如，所述贮库可以被构造成在体内维持其结构完整性至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天。在某些实施方案中，所述贮库被构造成在体内维持其结构完整性，直到至少预定比例的治疗剂有效负载已经从贮库释放。例如，贮库可以被构造成在体内维持其结构完整性，直到贮库中的治疗剂的原始质量的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％已经被释放。
3.释放剂
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)可以任选地包括一种或多种释放剂。在某些实施方案中，所述治疗区和所述控制区各自包括释放剂(或释放剂的组合)，其可以是相同或不同的量、浓度和/或质量百分比的相同的或不同的释放剂(或释放剂的组合)。在某些实施方案中，所述控制区包括释放剂，并且治疗区不包括释放剂。在某些实施方案中，所述治疗区包括释放剂并且所述控制区不包括释放剂。
在某些实施方案中，所述释放剂是聚山梨酯，诸如聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40或聚山梨酯20(吐温20TM)。适合用在本技术中的其它释放剂包括聚乙二醇(例如，PEG3000、PEG 6000、PEG 10,000等)、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span 60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span 65)、脱水山梨糖醇三油酸酯(Span85)、脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三山嵛酸酯)、蔗糖酯(例如，蔗糖单癸酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯)、蓖麻油(例如，聚乙氧基化的蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、RH60、/>RH40)、聚乙二醇酯甘油酯(例如，/>1944)、泊洛沙姆、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、聚氧乙烯脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯20硬脂基醚、二甘醇十八烷基醚、单硬脂酸甘油酯、三聚甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯20硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯)、油酸、去氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、肉豆蔻酸、硬脂酸、维生素E D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E-TPGS)、饱和的聚乙二醇化的甘油酯(例如，/>44/14、/>50/13)、聚丙氧基化的硬脂醇(例如，/>MC-8、/>CC-6)、或其衍生物或组合。
在某些实施方案中，贮库中释放剂的质量百分比不超过50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4.5％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％。贮库中释放剂的质量百分比可以是在0.1％至20％、0.5％至10％或1％至5％的范围内。在某些实施方案中，治疗区中释放剂的质量百分比不超过50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4.5％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％。治疗区中释放剂的质量百分比可以是在0.1％至20％、0.5％至10％或1％至5％的范围内。在某些实施方案中，单个控制区中释放剂的质量百分比不超过50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4.5％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％。控制区中释放剂的质量百分比可以是在0.1％至20％、0.5％至10％、1％至5％、10％至50％、20％至40％或30％至35％的范围内。
贮库中释放剂的总质量可以是在1mg至200mg、10mg至100mg、10mg至50mg、20mg至50mg、20mg至40mg或25mg至35mg的范围内。在某些实施方案中，释放剂的总质量小于或等于200mg、150mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、5mg或1mg。
在某些实施方案中，治疗区中释放剂的质量与聚合物的质量的比率不超过1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15或1:16。在某些实施方案中，治疗区中释放剂的质量与聚合物的质量与治疗剂质量的比率是在0.1:10:20至2:10:20、0.1:10:20至1:10:20、0.1:10:20至0.5:10:20、0.5:10:20至0.1:10:20、0.5:10:20至1:10:20、1:10:20至10:10:20、1:10:20至5:10:20、2:10:20至5:10:20或5:10:20至10:10:20的范围内。在其它实施方案中，所述治疗区可以不包括任何释放剂。
在某些实施方案中，单个控制区中释放剂的质量与聚合物的质量的比率是至少2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24或1:25。在其它实施方案中，所述控制区可以不包括任何释放剂。
II.释放曲线和药代动力学
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)可以被构造成根据期望的释放曲线递送治疗剂。如本文别处所述，通过调节贮库的几何形状和/或组成，可以调节贮库的释放曲线。释放曲线可以在期望的治疗阶段或持续时间(例如，贮库被植入体内和/或浸没在流体中之后的阶段)内提供治疗剂的持续连续释放。治疗阶段可以是至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天。本文的贮库在治疗期间可以释放贮库中的治疗剂的初始量(例如，质量)的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
可以使用体外或体内技术测量贮库的释放曲线。除非另外指出，否则本文对贮库释放曲线的任何描述可以表示体外释放、体内释放或两者。通过将贮库在受控温度(例如，37℃)和pH(例如，7.4、5.8)下浸入合适的洗脱介质(例如，磷酸盐缓冲盐水)中，并且测量在不同时间点释放的治疗剂的量(例如，使用分光光度计测量技术)，可以在体外测量贮库的释放曲线。当测量体外释放时，可以构造洗脱pH和/或其它参数以接近体内生理条件(例如，在pH 7.4测量释放)。可替换地，可以基于其它考虑来选择洗脱pH和/或其它参数。例如，随着产品在开发或制造方面的进步，可以开发加速的体外释放工艺，例如以促进质量控制试验。通过升高温度、向水性缓冲液中添加表面活性剂或有机共溶剂和/或通过改变pH，可以实现加速的体外释放。例如，可以在pH5.8测量加速的体外释放。
通过将贮库植入受试者(例如，动物或人受试者)的治疗部位、在不同时间点从受试者收集局部和/或全身样品(例如，血液样品、血浆样品、滑液样品)，并测量样品中治疗剂的量(例如，使用液相色谱法串联质谱法)，可以在体内测量贮库的释放曲线。任选地，可以如下从浓度数据估计累积体内释放曲线：假设浓度数据的曲线下总面积(AUC0-inf)对应于贮库中总治疗剂剂量的100％释放，然后从AUC0-t1与归一化至100％的AUC0-inf的比率计算治疗剂在每个研究时间点t1的累积释放百分比。作为又一个实施例，可以通过在不同时间点从治疗部位移出贮库并测量贮库中剩余的治疗剂的量来确定体内释放曲线。例如，可以将贮库浸入提取介质(例如，5:3v/v乙腈:甲醇)中以溶解贮库并释放任何剩余的治疗剂。提取介质可以完全蒸发，并且可以使用合适的溶剂(例如，甲醇)重构治疗剂。可以通过高效液相色谱法(HPLC)分析重构的样品，以测量样品中治疗剂的量。
在某些实施方案中，本文的贮库被构造成在治疗期间以不同的速率释放治疗剂。例如，本文的贮库可以在治疗的第一时间段中以第一速率释放治疗剂，并且在治疗的第二个后续时间段中以第二速率释放治疗剂。例如，第一阶段可以是治疗阶段的前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天；并且第二阶段可以是第一阶段之后接下来的1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。换而言之，第一阶段可以是治疗阶段的前1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、20小时、24小时、30小时、36小时、40小时、48小时、50小时、60小时、70小时、72小时、80小时、84小时、90小时、96小时、100小时、108小时、120小时、150小时、200小时、250小时、300小时、350小时、400小时、450小时或500小时；并且第二阶段可以是第一治疗阶段之后治疗阶段的接下来的1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、20小时、24小时、30小时、36小时、40小时、48小时、50小时、60小时、70小时、72小时、80小时、84小时、90小时、96小时、100小时、108小时、120小时、150小时、200小时、250小时、300小时、350小时、400小时、450小时或500小时。第一速率可以与第二速率相同或不同(例如，小于或大于)。在某些实施方案中，第一速率是第二速率的至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍，或反之亦然。
在某些实施方案中，所述贮库在第一时间段内释放第一量的治疗剂并且在第二时间段内释放第二量的治疗剂。第一量可以是贮库中的治疗剂的初始量(例如，按质量计)的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％；和/或第一量可以不超过贮库中的治疗剂的初始量的80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％或25％。第二量可以是贮库中的治疗剂的初始量的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％；和/或第二量可以不超过贮库中的治疗剂的初始量的60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。任选地，贮库可以在第二时间段之后的第三时间段内释放第三量的治疗剂。第三量可以是贮库中的治疗剂的初始量的至少1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％；和/或第三量可以不超过贮库中的治疗剂的初始量的40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。
例如，当在pH 5.8进行体外测量时，贮库可以表现出以下释放曲线：贮库在治疗阶段的前5小时至10小时内可以释放10％至35％的治疗剂；贮库可以在治疗阶段的接下来的25小时至35小时内释放5％至65％的治疗剂；和/或贮库可以在治疗阶段的接下来的115小时至130小时内释放1％至60％的治疗剂。
在某些实施方案中，当在pH 5.8进行体外测量时，贮库表现出以下释放曲线：在治疗阶段的前6小时至8小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的5％至40％、10％至35％、或15％至30％的范围内；在治疗阶段的前35小时至42小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的35％至80％、37％至77％、40％至75％或42％至72％的范围内；和/或在治疗阶段的前159小时至161小时内释放的治疗剂的累积量是贮库中的治疗剂的初始量的至少60％、70％或80％。
在某些实施方案中，当在pH 5.8进行体外测量时，贮库表现出以下释放曲线：在治疗阶段的前15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时内释放贮库中的治疗剂的至少10％；在治疗阶段的前1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时内释放贮库中的治疗剂的至少20％；在治疗阶段的前5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时内释放贮库中的治疗剂的至少30％；在治疗阶段的前8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、12.5小时、13小时、13.5小时、14小时、14.5小时或15小时内释放贮库中的治疗剂的至少40％；在治疗阶段的前10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、14.5小时、15小时、15.5小时、16小时、16.5小时、17小时、17.5小时、18小时、18.5小时、19小时、19.5小时或20小时内释放贮库中的治疗剂的至少50％；在治疗阶段的前15小时、20小时、21小时、22小时、22.5小时、23小时、23.5小时、24小时、24.5小时、25小时、25.5小时、26小时、26.5小时、27小时、27.5小时、28小时、29小时或30小时内释放贮库中的治疗剂的至少60％；在治疗阶段的前30小时、31小时、32小时、33小时、34小时、35小时、36小时、37小时、38小时、39小时或40小时内释放治疗剂的至少70％；在治疗阶段的前50小时、52小时、54小时、55小时、56小时、57小时、58小时、59小时、60小时、62小时、64小时或65小时内释放治疗剂的至少80％；和/或在治疗阶段的前100小时、105小时、110小时、115小时、120小时、125小时、130小时、135小时、140小时、145小时或150小时内释放贮库中的治疗剂的至少90％。
在某些实施方案中，当在pH 7.4在体外测量和/或在体内测量时，贮库表现出以下释放曲线：在治疗阶段的前24小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的1％至25％、1％至10％或1％至5％的范围内；在治疗阶段的前48小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的1％至30％、5％至20％或5％至15％的范围内；在治疗阶段的前72小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的10％至35％、10％至25％或15％至25％的范围内；在治疗阶段的前96小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的15％至50％、10％至40％或10％至30％的范围内；在治疗阶段的前120小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的20％至60％、25％至50％或30％至40％的范围内；在治疗阶段的前144小时内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的25％至70％、30％至50％或35％至45％的范围内；在治疗阶段的前7天至8天内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的30％至70％或35％至55％的范围内；在治疗阶段的前14天内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的50％至90％、或60％至80％的范围内；和/或在治疗阶段的前21天内释放的治疗剂的累积量是在贮库中的治疗剂的初始量的70％至99％或85％至95％的范围内。
在某些实施方案中，当在pH 7.4在体外测量和/或在体内测量时，贮库表现出以下释放曲线：贮库中的治疗剂的至多10％在治疗阶段的前4小时、12小时、24小时或48小时内被释放；贮库中的治疗剂的至多20％在治疗阶段的前24小时、48小时、72小时或84小时内被释放；贮库中的治疗剂的至多30％在治疗阶段的前48小时、72小时、120小时或144小时内被释放；贮库中的治疗剂的至多40％在治疗阶段的前120小时、144小时、168小时或192小时内被释放；贮库中的治疗剂的至多50％在治疗阶段的前7天、8天、9天或10天内被释放；贮库中的治疗剂的至多60％在治疗阶段的前10天、11天、12天或13天内被释放；贮库中的治疗剂的至多70％在治疗阶段的前13天、14天、15天或16天内被释放；贮库中的治疗剂的至多80％在治疗阶段的前16天、17天、18天或19天内被释放；和/或贮库中的治疗剂的至多90％在治疗阶段的前19天、20天、21天或22天内被释放。
在某些实施方案中，所述治疗剂的释放曲线是一阶释放曲线(其可以通过方程式Qx＝Q0e-kt建模，其中Qt是在时间t释放的治疗剂的量，Q0是在贮库中的治疗剂的初始量，且k是速率常数)。可替换地，释放曲线可以是零阶释放曲线、二阶释放曲线或本领域技术人员已知的任何其它合适的释放曲线。
本文描述的贮库可以被构造成在第一时间段内每天释放比在更长的第二时间段内更大量的治疗剂。在某些实施方案中，所述贮库被构造成在植入后(或浸入流体中后)释放治疗剂至少14天，其中在前3天至5天内释放约20％至约50％的治疗剂有效负载的受控爆发，并且在最后10天到11天内以更慢的速率释放至少80％的剩余治疗剂有效负载。在某些实施方案中，在14天结束之前释放至少90％的治疗剂有效负载。
两阶段释放曲线在治疗全膝关节成形术(“TKA”)引起的疼痛的情况下可能特别有益。TKA患者通常在术后前1天至3天内经历最大疼痛(临床上被称作“急性疼痛”)，在接下来的7天至10天内疼痛逐渐减轻(临床上被称作“亚急性疼痛”)。急性阶段经常与患者住院治疗重叠或同时发生(通常1天至3天)，并且亚急性阶段通常在患者出院和回家时开始。两阶段释放曲线还可以有利于其它外科手术应用，诸如其它矫形外科应用(例如，韧带修复/置换和对膝、肩、踝等的其它损伤)或非矫形外科应用，如在下面更详细地描述。任何外科手术之后的过度疼痛可能会延长住院治疗时间，导致心理痛苦，增加阿片样物质消耗，和/或损害患者对物理治疗的参与，其中任何一个都可能延长患者的康复时间和/或减轻康复程度。在亚急性阶段中的疼痛缓解管理起来可能特别复杂，因为当患者从住院环境过渡到家庭环境时，患者对规定的疼痛管理方案的顺应性会下降。
为了解决术后疼痛管理中的上述挑战，本技术的贮库可以具有定制的释放曲线以满足急性阶段和亚急性阶段特有的疼痛管理需要。例如，为了解决手术后立即发生的更大急性疼痛，贮库可以被构造成在植入后的前3天至5天内以比随后的9天至11天更快的速率释放治疗剂。在某些实施方案中，所述贮库在该第一急性阶段中以约150mg/天至约400mg/天的速率递送局部麻醉剂。为了解决在亚急性阶段中的疼痛减轻，贮库可以被构造成在剩余的9天至11天内以较慢的速率释放治疗剂。在某些实施方案中，所述贮库在该第二亚急性阶段中以约50mg/天至约250mg/天的速率递送局部麻醉剂。在某些实施方案中，释放速率在整个第一阶段和/或第二阶段中连续降低。
通过调整结构、组成和/或制造贮库的工艺，可以调节贮库的释放曲线以在其它持续时间中和/或以其它释放速率释放治疗剂。例如，在某些实施方案中，所述贮库被构造成在整个释放持续时间内以恒定速率释放治疗剂。在某些实施方案中，所述贮库在第一时间段以恒定速率释放治疗剂，并在第二时间段(其可以发生在第一时间段之前或之后)以非恒定速率释放治疗剂。
在某些实施方案中，所述贮库被构造成在释放持续时间的前1天、2天、3天、4天、5天、6天、8天、9天、10天、11天、12天或13天内释放不超过20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的治疗剂，且至少75％、80％、85％、90％、95％或100％的剩余治疗剂在释放持续时间的剩余天数中被释放。预期的释放持续时间可以是至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。
在某些实施方案中，所述贮库被构造成向治疗部位释放50mg/天至600mg/天、100mg/天至500mg/天、100mg/天至400mg/天、或约100mg/天至300mg/天的治疗剂。一般而言，可以选择释放速率以递送期望的剂量，以提供在外科手术之后在给定时间所需的疼痛缓解程度、控制毒性并递送治疗剂足够的时间段以缓解疼痛。在某些实施方案中，所述贮库被构造成在释放的持续时间中的任何一天内释放50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg治疗剂。
在某些实施方案中，所述贮库被构造成在第一释放时间段内向治疗部位释放50mg/天至600mg/天、100mg/天至500mg/天、100mg/天至400mg/天或100mg/天至300mg/天的治疗剂。所述贮库可以进一步被构造成在第二释放时间段内向治疗部位释放500mg/天至600mg/天、100mg/天至500mg/天、100mg/天至400mg/天或100mg/天至300mg/天的治疗剂。第一时间段中的释放速率可以与第二时间段中的释放速率相同、不同、比其小或比其大。此外，第一时间段可以比第二时间段更长或更短。第一时间段可以发生在第二时间段之前或之后。
在某些实施方案中，所述贮库被构造成在第一释放时间段的任何一天内释放不超过50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg治疗剂。可替换地或组合地，贮库可以被构造成在第一释放时间段的任何一天内释放至少10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg或300mg治疗剂。这可能有助于在外科手术之后不同时间提供不同程度的疼痛缓解，并且也可能有助于控制毒性。在这样的实施方案中，贮库可以被构造成在第二释放时间段的任何一天内释放至少10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg治疗剂。所述第一时间段和/或所述第二时间段可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。
本技术的一个或多个贮库可以被植入在治疗部位处，以便在体内产生期望的治疗剂水平，诸如等于或高于治疗阈值和/或低于毒性阈值的水平。例如，当被植入时，本技术的一个或多个贮库可以产生大于或等于5ng/ml、10ng ml、15ng/ml、20mg/ml、25ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml、160ng/ml、170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、500ng/ml、600ng/ml、700ng/ml、800ng/ml、900ng/ml或1000ng/ml的治疗阈值的治疗剂的平均血浆浓度。可替换地或组合地，贮库可以产生小于或等于9000ng/ml、8000ng/ml、7000ng/ml、6000ng/ml、5000ng/ml、4000ng/ml、3000ng/ml、2500ng/ml、2400ng/ml、2300ng/ml、2200ng/ml、2100ng/ml、2000ng/ml、1900ng/ml、1800ng/ml、1700ng/ml、1600ng/ml、1500ng/ml、1400ng/ml、1300ng/ml、1200ng/ml、1100ng/ml或1000ng/ml的毒性阈值的治疗剂的平均血浆浓度。治疗剂的平均血浆浓度可以维持高于治疗阈值和/或低于毒性阈值持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天。
在某些实施方案中，当被植入时，贮库产生小于或等于1000ng/ml、900ng/ml、800ng/ml、700ng/ml、600ng/ml、500ng/ml、400ng/ml、300ng/ml、200ng/ml、100ng/ml或50ng/ml的治疗剂的平均Cmax。贮库可以产生大于或等于12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、30小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的治疗剂的平均t1/2。贮库可以产生为至少1小时、2小时、4小时、12小时、24小时、48小时、36小时、72小时、96小时、120小时、144小时或168小时的治疗剂的平均tmax。贮库可以产生为至少7天、8天、9天、10天、12天、13天、14天、15天、16天、20天、25天、30天、35天、40天或45天的治疗剂的平均tlast。
在某些实施方案中，当被植入时，贮库产生为至少500天-ng/ml、1000天-ng/ml、1500天-ng/ml、2000天-ng/ml、2500天-ng/ml、3000天-ng/ml、3500天-ng/ml、4000天-ng/ml、4500天-ng/ml、5000天-ng/ml、5500天-ng/ml、6000天-ng/ml、6500天-ng/ml、7000天-ng/ml、7500天-ng/ml或8000天-ng/ml的治疗剂的平均AUCt1-t2；其中时间段t1-t2可以是以下任一种：0天至7天、0天至14天、0天至21天、0天至30天、3天至7天、7天至14天、7天至21天、7天至30天、14天至21天、14天至30天、或21天至30天。贮库可以产生为至少500天-ng/ml、1000天-ng/ml、1500天-ng/ml、2000天-ng/ml、2500天-ng/ml、3000天-ng/ml、3500天-ng/ml、4000天-ng/ml、4500天-ng/ml、5000天-ng/ml、5500天-ng/ml、6000天-ng/ml、6500天-ng/ml、7000天-ng/ml、7500天-ng/ml或8000天-ng/ml的治疗剂的平均AUClast。
III.系统和使用方法
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)可以用于治疗多种损伤、病症或疾病，取决于如上所述递送的治疗剂的性质。根据所治疗的医学病症，可以将治疗剂递送到患者身体的特定区域。本技术的贮库可以在体内定位在患者体内的靶组织(例如，骨、软组织等)附近，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的受控、持续释放。这种植入可以与用于急性治疗特定病症的手术或干预相关，由此贮库在手术或干预完成后提供长期、持续的药理学治疗。贮库可以是独立的元件，或者可以耦合到或集成为与干预或手术相关的可植入装置或假体的一部分。
将对有此需要的患者有效的治疗剂的量或剂量可以取决于病症的具体性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定以帮助鉴定最佳的剂量范围。对于任何特定个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括药物的活性、年龄、体重、一般身心健康、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用地点、排泄速率和/或正在治疗的特定问题的严重程度。
本技术的一些方面包括一种系统，所述系统包括由临床从业人员提供的用于植入的一个或多个贮库(其中每个可以是本文描述的贮库中的任一种)。例如，系统可以包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个植入的贮库。每个贮库可以被构造用于将治疗剂受控释放至邻近贮库的植入部位的组织。因此，贮库可以共同提供期望剂量的治疗剂，诸如大于或等于100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg的剂量。由单个贮库或一组贮库提供的剂量可以用在贮库中使用的治疗剂的质量来表达，或者用另一种形式的治疗剂(例如，活性部分的形式或建立的盐形式)的质量来表达。例如，用盐酸布比卡因一水合物配制的贮库中的布比卡因的剂量可以用布比卡因游离碱的当量质量来表达(例如，595mg盐酸布比卡因一水合物相当于500mg布比卡因游离碱)，或者用盐酸布比卡因的当量质量来表达(例如，595mg盐酸布比卡因一水合物相当于563mg盐酸布比卡因)。
在其中系统包括多个贮库的实施方案中，系统中的一些或全部贮库可以是相同的和/或一些或全部贮库可以彼此不同(例如，在几何形状、组成和/或释放曲线方面)。例如，所述系统可以包括至少一种具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮库，以及至少一种具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的其它贮库。
本技术的许多贮库被构造成植入在手术部位处以治疗在该部位处或附近的术后疼痛。本文中使用的术语“疼痛”包括伤害感受和疼痛感，这两者都可以使用疼痛评分和本领域公知的其它方法(诸如阿片样物质使用)客观地和主观地评估，如下面进一步详细地描述的。疼痛可以包括痛觉超敏(例如，增加的对正常无害刺激的响应)或痛觉过敏(例如，增加的对正常有害或令人不愉快的刺激的响应)，其本质上又可以是热的或机械的(触觉的)。在某些实施方案中，疼痛的特征在于热敏感性、机械敏感性和/或静息疼痛。如本领域众所周知的，疼痛可以是原发性或继发性疼痛。通过本文公开的方法和组合物可减轻、可预防或可治疗的疼痛的示例性类型包括、但不限于手术后疼痛，例如腰椎区域(腰痛)或颈椎区域(颈部疼痛)的背部疼痛，腿痛，神经根痛(在腰椎手术中发生在腰背和腿部，在颈椎手术中发生在颈部和臂部)，或者在腹部手术中出现腹痛，以及手臂、颈部、背部、腰部、腿的神经性疼痛以及由椎间盘或脊柱手术导致的有关疼痛分布。神经性疼痛可以包括对神经根、背根神经节或周围神经的手术引起的疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛包括“手术后疼痛”、“术后疼痛”或“外科手术诱导的疼痛”(它们在本文中可互换地使用)，并且表示在外科手术(例如，疝修复、矫形外科或脊柱外科手术等)后几秒、几分钟、几小时、几天或几周的恢复期内产生的疼痛。外科手术可以包括穿透到皮肤下方并引起患者疼痛和/或炎症的任何操作。外科手术可以在患者身体的不同部位进行。例如，可以在患者的膝、髋、上肢、下肢、颈、脊柱、肩、胸、鼻/窦区域、腹部和/或骨盆区域处进行外科手术。
本技术的某些实施方案包括位于膝关节的手术部位处或附近的一个或多个贮库(例如，具有相同的或不同的构型和/或剂量)以治疗与全膝关节置换术外科手术(也被称作TKA)相关的疼痛。在某些情况下，可能有益的是，将一个或多个贮库定位在关节囊内。在某些实施方案中，将一个或多个贮库定位在髌上囊处或附近，具体地在骨膜下方并附接到四头肌腱。用于放置一个或多个贮库的另外区域通常可以包括内侧和外侧沟(包括任选地固定到相应沟的内侧或外侧处的组织)、股骨上、胫骨上(例如，胫骨平台的后部附接，在前胫骨处或附近以麻醉隐神经的髌下支)。在某些实施方案中，一个或多个贮库定位成邻近膝关节后囊、髌骨上部区域和/或进入膝关节囊的关节切开术切口中的至少一个。在某些实施方案中，一个或多个贮库定位在隐神经、收肌管和/或股神经处或附近。在某些实施方案中，一个或多个贮库定位在隐神经的髌下支、膝关节的一根或多根膝神经、髌骨的上部区域处或附近。可能合乎需要的是，将贮库定位在膝关节囊内但远离膝关节本身的任何关节部分。
在某些实施方案中，将一个或多个贮库定位在支配前膝关节囊的一根或多根神经处或附近。例如，贮库可以被构造成定位于或接近来自股外侧肌的上外侧膝分支、来自股内侧肌的上内侧膝分支、来自股中间肌的内侧(支持带)膝分支、来自腓总神经的下外侧膝分支、来自隐神经的下内侧膝分支、和/或来自腓总神经的外侧(支持带)膝分支。代替将贮库放置在囊内空间内或除了将贮库放置在囊内空间内之外，可以将一个或多个贮库放置在囊外位置处。在某些实施方案中，将贮库植入在一根或多根囊外神经附近。在某些实施方案中，一个或多个贮库沿着皮下皮肤切口或邻近皮下皮肤切口定位。
为了不干扰或重叠围手术期对患者施用的周围神经传导阻滞，一个或多个贮库可以任选地包括在植入后6小时至24小时的延迟释放能力。在某些实施方案中，置于收肌管和膝关节囊中的一个或多个贮库被构造成具有至少24小时的治疗剂释放延迟。
在某些实施方案中，本技术的贮库利用局部手术来控制TKA后的疼痛。这样的手术可以包括在腘动脉和膝关节囊之间的局部麻醉剂浸润(IPACK)阻滞。IPACK阻滞手术通常涉及使用靠近腘折痕的探头扫描腘窝，并在患者腘动脉和股骨之间注射镇痛剂(例如，20ml的0.25％罗哌卡因)。与用于治疗TKA之后的术后疼痛的其它已知手术(例如，收肌管阻滞(ACB)和股神经导管(FNC)阻滞)不同，IPACK阻滞仅靶向坐骨神经的终末分支。在这样做时，可以向后膝区域提供镇痛剂和/或其它治疗剂，而不引起远端神经功能缺损。在某些实施方案中，使用IPACK阻滞手术与ACB或FNC阻滞手术的组合来植入本技术的贮库。例如，患者可以在外科手术前使用FNC阻滞接受一个或多个贮库，并然后使用手术后IPACK阻滞接受一个或多个另外贮库。利用具有本技术的贮库的IPACK阻滞手术可以有利地在TKA之后提供充分的镇痛、促进改进的物理治疗性能、减少足下垂的事件、减少阿片样物质消耗、和/或更好地控制TKA之后的膝后疼痛，例如，相对于ACB、FNC阻滞或其它已知的用于TKA后疼痛管理的技术，经常允许较早出院。
本文公开的贮库可以用于治疗与其它膝外科手术相关的术后疼痛。例如，一个或多个贮库可以用于治疗与ACL修复外科手术、内侧副韧带(“MCL”)外科手术和/或后交叉韧带(“PCL”)外科手术相关的术后疼痛。对于ACL修复，可以定位一个或多个贮库以向股骨和/或坐骨神经递送镇痛剂，而对于PCL修复外科手术，可以将一个或多个贮库定位于骶骨旁以向坐骨神经递送镇痛剂。一个或多个贮库可以用于治疗与部分膝关节置换外科手术、全膝关节置换术外科手术和/或膝关节置换外科手术的修正手术相关的术后疼痛。在这样的手术中，可以将一个或多个贮库放置成邻近关节或修复部位以提供局部阻滞，或者可以适当定位以通过将镇痛剂递送至股神经或坐骨神经中的一个或多个来提供区域性阻滞，例如通过放置在收肌管中。
除了上述膝相关外科手术之外，本文所公开的贮库的实施方案可以用于治疗与其它矫形外科手术有关的术后疼痛，诸如涉及踝、髋、肩膀、腕、手、脊柱、腿或臂的手术。对于这些外科手术中的至少一些，可以提供镇痛药以递送局部阻滞或区域性阻滞来治疗术后疼痛。对于局部阻滞，在开放式手术中，例如在关节成形术、切开复位内固定(ORIF)外科手术、韧带重建等过程中，可以在直视下附接一个或多个贮库。在涉及关节的手术中，可以将一个或多个贮库定位在关节囊处(例如，在关节的囊内和/或囊外空间处或附近)和/或与关节表面隔开的相邻软组织处，以避免贮库干扰关节运动或由于与关节表面接触而损坏。在涉及骨折修复或韧带修复的手术中，可以将一个或多个贮库定位在修复部位处或附近以提供局部阻滞。对于区域性阻滞，可以使用钝套针导管或其它合适的器械通过超声引导将一个或多个贮库放置在与靶神经相邻的治疗部位。在某些实施方案中，可以有益的是，将经由贮库对镇痛药或其它治疗剂的递送与NSAID、术前递送的长效麻醉药和/或对乙酰氨基酚的递送组合。通过一个或多个贮库实现的镇痛药的持续受控释放可以与这些其它治疗剂协同工作，以减轻与矫形外科和其它外科手术相关的术后疼痛。
例如，一个或多个贮库可以用于治疗与脚和/或踝外科手术相关的术后疼痛，诸如踝关节成形术(包括踝关节修正、踝关节置换和全踝置换)、踝关节融合术、后足融合术、韧带重建、矫正截骨术(例如，拇囊炎切除术、扁平足外科手术)或踝或足骨折的ORIF。在治疗与此类外科手术相关的术后疼痛时，可以将一个或多个贮库构造并定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库安置在骶骨旁或另一个合适的位置，以靶向臀下坐骨神经、腘坐骨神经、腓深神经或腓浅神经中的一个或多个。在某些实施方案中，被定位以治疗与踝或足外科手术有关的术后疼痛的贮库具有被构造为在3天至7天的阶段内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
在另一个实施例中，一个或多个贮库可以用于治疗与髋外科手术相关的术后疼痛，诸如髋关节成形术(包括髋关节修正、部分髋关节置换和全髋关节置换术)或髋骨折的ORIF。在治疗与此类外科手术相关的术后疼痛时，可以将一个或多个贮库构造并定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，通过将贮库安置在腰大肌隔室、腰椎旁空间、髂筋膜或其它合适的位置以靶向腰丛、骶丛、股神经、坐骨神经、臀上神经或闭孔神经中的一个或多个，可以提供区域性阻滞。在某些实施方案中，可能有益的是，固定一个或多个贮库(使用缝线、紧固件或其它固定机构)以维持贮库的前部位置，由此防止或减少镇痛药向运动神经(例如，坐骨神经或股神经)的暴露。在某些实施方案中，被定位以治疗与髋外科手术相关的术后疼痛的贮库具有被构造为在5天至7天或7天至10天(取决于特定外科手术)的阶段内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
使用本文公开的一个或多个贮库，同样可以治疗与肩和上臂外科手术有关的术后疼痛。此类外科手术的例子包括肩关节成形术(包括肩关节修正、部分肩关节置换和全肩关节置换)、上臂骨折修复(例如，肩胛骨、肱骨)、韧带/肌腱修复(例如，肩袖、唇、二头肌等)或肩或上臂骨折的ORIF。在治疗与此类外科手术相关的术后疼痛时，可以将一个或多个贮库构造并定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，通过将一个或多个库安置在颈椎旁空间、肌间沟或锁骨上空间中，可以将一个或多个贮库构造并定位以靶向臂丛。在某些实施方案中，贮库的肌间沟安置可以避免镇痛药暴露于天然软骨，从而降低软骨毒性的风险。在某些实施方案中，被定位以治疗与肩或上臂相关外科手术有关的术后疼痛的贮库具有被构造为在3天至7天的阶段内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
在另一个实施例中，本文所述的一个或多个贮库可以用于治疗与肘外科手术相关的术后疼痛，例如肘关节成形术(包括肘关节修正、部分肘关节置换和全部肘关节置换)、韧带重建或肘骨折的ORIF。在治疗与此类外科手术相关的术后疼痛时，可以将一个或多个贮库定位在关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库构造并定位成靶向臂丛神经，例如通过将其安置在颈椎旁空间、锁骨下或腋窝位置或其它合适位置处或附近。在某些实施方案中，被定位以治疗与肘外科手术有关的术后疼痛的贮库具有被构造为在3天至7天的阶段内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
也可以使用本文所述的一个或多个贮库治疗与手腕和手外科手术有关的术后疼痛。手腕和手外科手术的例子包括腕关节成形术(包括腕关节修正、部分腕关节置换和全腕关节置换)、腕关节融合、腕管外科手术以及腕骨折的ORIF。在治疗与此类外科手术相关的术后疼痛时，可以将一个或多个贮库构造并定位在腕关节或修复部位附近以提供局部阻滞。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库构造并定位以靶向尺神经、正中神经、桡神经和皮肤前臂神经，例如通过安置在肘窝、颈椎旁空间、锁骨下或腋窝位置。在某些实施方案中，被定位以治疗与腕和手外科手术相关的术后疼痛的贮库具有被构造为在3天至7天的阶段内递送治疗上有益水平的镇痛药的释放曲线。
本文公开的贮库同样可以用于治疗由其它矫形外科手术造成的术后疼痛，诸如脊柱外科手术(例如，椎板切除术、脊柱融合术)、治疗骨折(例如，髋骨折、桡骨骨折、尺骨骨折、胫骨骨折、腓骨骨折、踝骨折)的手术。例如，通过在皮下或脊柱旁空间中安置一个或多个贮库，可以治疗与脊柱融合术相关的术后疼痛。在治疗与腓骨骨折修复相关的术后疼痛中，可以将一个或多个贮库构造并安置以靶向坐骨神经和/或腘坐骨神经，例如安置在骶骨旁。各种其它安置和构型是可能的，以提供与矫形外科手术有关的术后疼痛的治疗缓解。
本文公开的贮库可以用于治疗与除了矫形外科手术以外的其它类型的外科手术有关的术后疼痛。例如，所述贮库可以用于治疗胸部相关的外科手术、乳房相关的外科手术、妇科或产科外科手术、一般外科手术、腹部外科手术、泌尿外科手术、耳鼻喉(ENT)外科手术、口腔和颌面外科手术、肿瘤外科手术或美容外科手术的术后疼痛。对于特定的外科手术或外科手术类别，可以将一个或多个贮库定位在治疗部位处以治疗术后疼痛。治疗部位可以是在外科手术部位处或附近，或者可以与外科手术部位分开(例如，靠近支配外科手术部位的目标神经或神经束)。
例如，本文所述的一个或多个贮库可以用于治疗与胸部相关手术(诸如胸廓切开术、胸骨切开术、食管外科手术、心脏外科手术、肺切除术、胸腔外科手术或其它这样的手术)有关的术后疼痛。在治疗与此类外科手术相关的术后疼痛时，可以将一个或多个贮库构造并定位以靶向肋间神经，例如通过将其安置在胸椎旁空间或其它合适的位置处或附近。传递至肋间神经的镇痛药可以减轻患者胸部区域的疼痛，从而减轻与上面指出的胸部相关手术有关的术后疼痛。
在另一个实施例中，本文公开的一个或多个贮库可以用于治疗与胸部相关手术(诸如乳房切除术、隆胸术(乳房成形术)、缩胸术、乳房重建手术或其它这样的手术)有关的术后疼痛。为了治疗由这样的手术引起的术后疼痛，可以将一个或多个贮库定位和构造为向肋间神经递送镇痛药或其它治疗剂，例如通过安置在患者的锁骨下空间或其它合适的位置处或附近。额外地或可替换地，可以将一个或多个贮库定位并构造为向胸外侧神经和/或胸内侧神经递送镇痛药或其它治疗剂，例如通过安置在前锯肌和背阔肌之间或其它合适的位置。如上面所指出的，被递送到肋间神经的镇痛药可以减轻患者胸部区域的疼痛，而被递送到胸外侧神经和/或胸内侧神经的镇痛药可以减轻胸大肌和胸小肌的疼痛，从而减轻与上面指出的胸部相关手术有关的术后疼痛。
作为另一个实施例，一个或多个贮库可以用于治疗与一般、腹部、骨盆和/或泌尿手术相关的术后疼痛。此类手术的例子包括直肠结肠切除术、结肠切除术、胰切除术、阑尾切除术、痔切除术、胆囊切除术、肾移植、肾切除术、根治性前列腺切除术、肾切除术、胃切除术、胃的外科手术、小肠切除术、脾切除术、剖腹术、腹腔镜检查、疝修补术(例如，腹股沟疝修补术、腹疝修补术、脐疝修补术、切口疝修补术)、乙状结肠切除术、结肠直肠切除术、肝切除术、肠造口术、直肠切除术、肾结石取出、囊切除术手术和性别重置手术。对于此类手术，通过定位一个或多个贮库以靶向腹横平面(TAP)处的神经，可以治疗术后疼痛。被递送至TAP的镇痛药可以麻醉供应前腹壁的神经，从而减轻该区域的术后疼痛。在某些实施方案中，将一个或多个贮库设置在内斜肌和腹横肌之间。在某些实施方案中，可以将一个或多个贮库设置在腹壁处或附近，例如，通过缝线、紧固件或其它固定机构固定就位。
在某些实施方案中，使用一个或多个贮库治疗与妇科和产科外科手术(诸如子宫肌瘤切除术、剖腹产术、子宫切除术(例如，经阴道子宫切除术)、卵巢切除术、骨盆底重建或其它这样的手术)相关的术后疼痛。对于这样的手术，可以将贮库构造和定位成将镇痛药或其它治疗剂递送至支配骨盆和/或生殖器区域的一条或多条神经，例如阴部神经、肋间神经或其它合适的神经。
在某些实施方案中，一个或多个贮库可以用于治疗与ENT外科手术(例如，扁桃体切除术、粘膜下切除术、鼻成形术、窦外科手术、内耳外科手术、腮腺切除术、下颌下腺外科手术或其它这样的手术)相关的术后疼痛。类似地，一个或多个贮库可以用于治疗与口腔和颌面外科手术(例如牙槽外科手术、牙植入外科手术、正颌外科手术、颞下颌关节(TMJ)外科手术、牙齿重建外科手术或其它这样的手术)相关的术后疼痛。对于ENT外科手术和/或口腔和颌面外科手术，可以将贮库构造和定位成将镇痛药或其它治疗剂递送至支配受外科手术影响的区域的一条或多条神经，例如下颌神经、下颌舌骨肌神经、舌神经、下牙槽神经、颊神经、耳颞神经、筛前神经或其它合适的神经。
一个或多个贮库还可以用于治疗其它外科手术的术后疼痛，例如肿瘤外科手术(例如，肿瘤切除术)、美容外科手术(例如，脂肪抽吸、腹壁成形术)、截肢术或导致术后疼痛的其它外科手术。任选地，一个或多个贮库可以用于治疗可能与外科手术无关的适应症的疼痛，诸如治疗神经瘤或幻肢痛。
可以选择贮库的数目和单个贮库的特征(例如，几何形状、组成、释放曲线)以针对要治疗的特定病症递送期望的治疗益处。例如，虽然从硬组织外科手术(例如，膝关节置换外科手术)中恢复的患者可能受益于在相对长的时间段(例如，手术后至少7天、14天或21天)内递送镇痛药，但从其它类型的外科手术中恢复的患者可能不需要相同水平或持续时间的镇痛药物递送。在某些实施方案中，从软组织外科手术(例如，扁桃腺切除术、疝修复、腹壁成形术、乳房成形术)中恢复的患者可以受益于在较短时间段(诸如手术后至多4天、5天、6天或7天)内递送镇痛药。因此，递送给患者用于治疗软组织外科手术后的术后疼痛的贮库可能需要更少的贮库、或者具有更小治疗剂有效负载的贮库、或者具有更快释放曲线的贮库等。在另一个实施例中，与所需的疼痛缓解量相关的治疗剂的全身治疗阈值可以根据待治疗的病症而变化，并且可以选择用于植入的贮库的数目和特征以提供在外科手术之后适当时间段内等于或高于全身治疗阈值的治疗剂递送。此外，可以定制被选择用于植入的贮库的数目和特征，以适应用于在患者体内放置的目标解剖区域。
IV.临床结果
本技术的贮库(例如，图1A-5G的贮库100a-560)在提供治疗益处方面的效力可以使用各种度量来评价。例如，基于疼痛评分、恢复质量、阿片样物质消耗和相关副作用和/或功能评估(诸如运动范围试验、西安大略大学和麦克马斯特大学骨关节炎(WesternOntario and McMaster Universities Osteoarthritis，WOMAC)指数、以及膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)等，可以评价一个或多个贮库通过镇痛剂的递送在提供疼痛缓解方面的效力。
数值评级量表(NRS)是一种疼痛评分系统，其中患者按照从0(无疼痛)到10(最严重的可能疼痛)的量表评估他们的疼痛。可以在休息时(NRS-R)或活动时(NRS-A)测量疼痛。本文对NRS评分的任何提及可以涵盖NRS-R评分、NRS-A评分或它们的组合。可以在患者消耗任何阿片样物质或其它疼痛管理药物之前的一天中的时间和/或在患者尚未消耗任何阿片样物质或其它疼痛管理药物的一天中的时间测量本文描述的NRS评分。在某些实施方案中，在外科手术之后的一个或多个时间点，已经接受本技术的一个或多个贮库的患者(“治疗患者”)的NRS评分显著低于尚未接受任何贮库的患者(“对照患者”)的NRS评分。所述时间点可以是外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。与在同一时间点对照患者的NRS评分相比，治疗患者的NRS评分可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在某些实施方案中，在外科手术之后的一个或多个时间点，诸如在外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的治疗患者基于NRS评分而言是无痛的(例如，0或1的NRS评分)。治疗患者可以比对照患者更快地达到无痛状态，例如，快至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、28天或30天。
在某些实施方案中，通过将患者在一个或多个时间点的NRS-R评分与NRS-A评分进行对比来评价术后疼痛。在TKA的上下文中，活动可以在膝关节的滑膜间隙内重新分配麻醉剂，这可能会降低NRS-A评分。因此，与对照患者相比，治疗患者在特定时间点的NRS-A评分和NRS-R评分之间的差异可能更小(例如，小至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)。
任选地，通过在外科手术之后的一个或多个时间段内对比治疗患者的NRS评分的AUC(“NRS AUC”)与对照患者的NRS AUC，可以评估术后疼痛。所述时间段可以是外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至10天、12小时至14天、12小时至21天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至21天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至21天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至21天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至21天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至21天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至21天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至21天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至21天、14天至30天、15天至21天、15天至30天、16天至21天、16天至30天或21天至30天。与相同时间段内对照患者的NRS AUC相比，治疗患者的NRS AUC可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
还可以基于为患者开出的用于疼痛管理的补充阿片样物质药物的消耗来评估本技术的贮库在治疗疼痛中的效力。在某些实施方案中，至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的治疗患者在外科手术之后的一个或多个时间段内保持无阿片样物质。可替换地或组合地，与对照患者在外科手术之后的相同时间段内消耗的阿片样物质总量相比，治疗患者消耗的阿片样物质总量可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在指定的时间段内，治疗患者消耗的阿片样物质总量可以不超过600吗啡毫克当量(MME)、550MME、500MME、450MME、400MME、350MME、300MME、250MME、200MME、150MME、100MME或50MME。用于评估手术后阿片样物质消耗的时间段可以是外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至10天、12小时至14天、12小时至21天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至21天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至21天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至21天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至21天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至21天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至21天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至21天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至21天、14天至30天、15天至21天、15天至30天、16天至21天、16天至30天或21天至30天。
在某些实施方案中，与对照患者相比，治疗患者在外科手术之后至第一次阿片样物质消耗的时间(例如，至挽救阿片样物质的时间)被延迟，诸如延迟至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、96小时、5天、6天或7天。治疗患者在外科手术之后至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、15小时、20小时、24小时、30小时、36小时、40小时或48小时之前可能不会消耗任何阿片样物质。与对照患者相比，治疗患者也可能经历较少或没有阿片样物质相关的不良事件(例如，恶心、呕吐、便秘、肠梗阻)。在某些实施方案中，与对照患者相比，经历阿片样物质相关的不良事件的治疗患者的百分比减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
本技术的贮库在治疗疼痛中的效力还可以基于运动参数来评估，诸如运动范围和/或其它活动。例如，对于TKA，可以基于外科手术之后膝关节的屈曲和/或伸展的程度来评估运动范围。在某些实施方案中，与对照患者相比，治疗患者在外科手术之后达到目标屈曲和/或伸展程度的时间减少，例如，减少至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、28天或30天。目标屈曲和/或伸展程度可以基于所评估的活动(例如，行走、坐着、上楼梯等)而变化，并且可以根据本领域技术人员已知的标准来确定。治疗患者可以在外科手术之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天内达到目标屈曲和/或伸展程度。作为另一个实施例，治疗患者可以在外科手术之后比对照患者更快地恢复正常身体活动，诸如至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、28天或30天。其它合适的运动参数包括总体活动水平(例如，步数、步行所花费的时间、跑步所花费的时间、六分钟步行距离等)、步态(例如，至恢复正常步态的时间)和/或其它度量。运动参数测量可以基于以下来评估：测量值随时间的变化或变化率和/或测量值与对照患者值、健康个体(例如，具有相似年龄、具有与外科手术前患者相似的活动)的值和/或特定患者的外科手术前水平的对比。在某些实施方案中，使用可穿戴设备或传感器(诸如体能监测器(fitness monitor))来跟踪和评估患者的身体活动。
在某些实施方案中，基于对规定的物理治疗方案的顺应性来评估本技术的贮库在治疗疼痛中的效力。经历相当大的术后疼痛的患者经常会错过或跳过物理治疗疗程(例如现场或虚拟)和/或提供显著减少的努力，如通过时间、重复次数、屈曲/伸展和/或其它参数所量化的。因此，基于这些度量中的一项或多项，与对照患者相比，治疗患者可能表现出更大的物理治疗顺应性。对物理治疗的差顺应性可以导致粘连和/或瘢痕组织的形成，其导致手术区域(例如膝关节)中的僵硬，这可能需要返回医院对膝关节进行外科手术操作。因此，外科手术操作的比率或发生率可以是证明益处的另一个临床终点，例如，与对照患者相比，治疗患者的外科手术操作的比率可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
本技术的贮库在治疗疼痛中的效力可以可替换地或额外地基于其它因素来评估。例如，治疗患者可以比对照患者更早出院，例如，早至少12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、60小时或96小时。出院时间可能与患者所经历的疼痛的量有关，因为经历较多术后疼痛的患者可能比经历较少术后疼痛的患者更晚出院。在另一个实施例中，与对照患者相比，治疗患者的再住院率可以降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。如果患者经历长期和/或严重疼痛，如果需要手术修复和/或其它因素，则可能发生再次住院。在又另一个实施例中，与对照患者相比，在出院后联系其外科医生或医师寻求术后疼痛治疗的治疗患者的百分比可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
作为另一个实施例，如通过一种或多种恢复质量(QoR)评分所测量的，与对照患者相比，治疗患者在外科手术之后可能表现出改善的恢复。QoR评分允许患者对康复相关测量指标进行自我报告评分，诸如疼痛、身体舒适度、身体独立性、心理支持、情绪状态和心理健康。QoR评分可以使用源自QoR-40的较长形式40-项目评分(QoR-40)或较短形式15-项目评分(QoR-15)进行评估。在某些实施方案中，在外科手术之后的一个或多个时间点，诸如外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天，治疗患者表现出与对照患者相比改善的QoR评分。
在某些实施方案中，使用WOMAC指数评价本技术的贮库的效力，WOMAC指数是一组标准化的问卷调查，其被健康专业人员用来评价具有来自各种来源的关节疼痛的患者的状况。WOMAC测量五个疼痛项目(评分范围0-20)、两个僵硬项目(评分范围0-8)和17个功能限制项目(评分范围0-68)。身体机能问题涵盖日常活动，诸如楼梯使用、从坐姿或卧姿站起来、站立、弯腰、行走、进出汽车、购物、穿脱袜子、躺在床上、进出浴室、坐着、以及繁重或轻微的家务劳动。在WOMAC上的问题是髋关节残疾和骨关节炎结果评分(HOOS)的问题的子集。因此，HOOS调查也可以用于确定WOMAC评分。
本技术的某些实施方案包括一种用于治疗在患者身体的解剖区域处遭受术后疼痛的患者的方法。所述疼痛可能与解剖区域处或附近的外科手术有关。在某些实施方案中，所述方法包括通过在解剖区域的外科手术部位处植入本文公开的一个或多个贮库来改善患者的WOMAC指数总评分。所述方法可以包括改善WOMAC指数疼痛子评分、僵硬子评分和/或身体功能子评分。WOMAC指数总评分和/或一项或多项子评分可以按设定的时间间隔(每周、每月、每两个月等)进行评价，并与患者的先前评分、患者的术前评分、和/或接受相同手术但未使用本技术的贮库之一治疗的相似年龄、体能和健康状况的患者的评分进行对比。
KOOS是作为WOMAC指数的扩展而开发，目的是评价具有膝关节损伤和骨关节炎的受试者的短期和长期症状和功能。KOOS包含五个单独评分的子量表：疼痛、其它症状、日常生活功能(ADL)、运动和娱乐功能(运动/娱乐)以及膝关节相关的生活质量(QOL)。KOOS已经在几种矫形外科干预(诸如前交叉韧带重建、半月板切除术和全膝关节置换术)中进行了验证。QOL子量表的效应大小通常最大，其次是疼痛子量表。在某些实施方案中，所述方法包括通过在解剖区域的外科手术部位处植入本文公开的一个或多个贮库来改善患者的KOOS评分。所述方法可以包括改善KOOS子评分，包括疼痛、其它症状、日常生活功能(ADL)、运动和娱乐功能(运动/娱乐)和/或膝关节相关的生活质量(QOL)中的至少一种。KOOS评分和/或一个或多个子评分可以按设定的时间间隔(每周、每月、每两个月等)进行评价，并与患者的先前评分、患者的术前评分、和/或对照患者(例如，例如，接受相同手术但未使用本技术的贮库之一治疗的相似年龄、体能和健康状况的患者)的评分进行对比。
在某些实施方案中，治疗在外科手术(例如，TKA或本文描述的其它外科手术中的任一种)之后遭受疼痛的受试者的方法包括在受试者中(例如，在外科手术部位或另一个治疗部位处或附近)放置本文描述的贮库中的一个或多个(例如，图1A-5G的贮库100a-560中的一个或多个)。可以构造贮库，使得与未用贮库治疗的患者群体(“对照群体”)相比，用贮库治疗的患者群体(“治疗群体”)表现出至少一种改善的临床结果。改善的临床结果可以包括本文描述的任何度量。例如，与对照群体相比，治疗群体可以表现出一种或多种以下改善的结果：降低的平均NRS评分，降低的NRS-A和NRS-R评分之间的平均差异，降低的平均NRSAUC，更大的无疼痛患者百分比，减少的平均阿片样物质消耗，更大百分比的无阿片样物质患者，更长的至第一次阿片样物质消耗的平均时间，降低的阿片样物质相关的不良事件的发生率，改善的平均屈曲和/或伸展程度，减少的实现目标屈曲和/或伸展程度的平均时间，减少的至出院的平均时间，降低的住院率，更大的平均QoR评分，更大的平均WOMAC评分和/或更大的平均KOOS评分。可以在本文描述的外科手术之后的任何时间点和/或阶段评估改善的临床结果。
实施例
包括以下实施例以进一步描述本技术的一些方面，并且不应用于限制本技术的范围。
实施例1：用于治疗术后疼痛的可植入贮库的构型
本实施例描述了设计用于植入外科手术部位以治疗术后疼痛的贮库的三种构型：(1)具有凹口的矩形贮库，类似于图2A和2B中所示的贮库200(“R300”)；(2)具有单个孔的三角形贮库，类似于图3A和3B中所示的贮库300(“T600”)；和(3)具有四个孔的三角形贮库，类似于图4A和4B中所示的贮库400(“T500”)。每个贮库包括位于两个控制区之间的单个治疗区。每个贮库的尺寸提供在下表1中。
表1:贮库尺寸
下表2和3分别提供了R300、T600和T500贮库中治疗区和控制区的干物质组成。在实施例1-3和附图中，“BUP-HCl”表示盐酸布比卡因一水合物(治疗剂)，“PLGA5050”表示PLGA 50:50(聚合物)，且“PS20”表示聚山梨酯20(释放剂)。
表2:治疗区干物质组成
表3:控制区干物质组成
表4提供了R300、T600和T500贮库中组分的理论干物质组成。根据治疗区和控制区的相应厚度以及每种制剂中的组成百分比以质量为基础计算每种组分的理论组成百分比。计算假设所有组分密度相同(即，1.0g/cm3)。
表4:理论贮库干物质组成
实施例2：可植入贮库的制备和表征
本实施例描述了R300、T600和T500贮库的制备和表征。所有三个贮库中的治疗区均用PS20、PLGA5050、BUP-HCl和丙酮以1:10:20:30质量比配制。R300和T600中的控制区用PS20、PLGA5050和丙酮以1:2:6质量比配制。T500中的控制区用PLGA5050和丙酮以1:4质量比配制。
通过将PS20、PLGA5050和丙酮组合并混合直至PLGA5050完全溶解来制造R300、T600和T500的治疗区。然后将BUP-HCl混合到聚合物溶液中以形成面团状稠度。将面团分成较小的份并搅拌。每个部分都经过一系列热压缩步骤以形成所需厚度的圆盘。然后将圆盘干燥。
在圆盘干燥之后，将控制区施加到圆盘的两侧。对于R300和T600贮库，通过将PLGA5050和PS20溶解在丙酮中，然后将聚合物溶液浇铸成所需厚度的薄膜来形成控制区。然后使用热压缩将薄膜粘合到圆盘的每一侧。对于T500贮库，通过将PLGA5050溶解在丙酮中，然后将圆盘浸入聚合物溶液中来形成控制区。应用控制区以后，从圆盘上切下单个贮库。
图6是R300贮库的一部分的扫描电子显微镜(SEM)图像。在成像之前对贮库进行冷冻研磨和溅射涂布。如在图6中所见，治疗区是由PLGA5050将BUP-HCl晶体结合在一起的两相结构。控制区是在治疗区上方大约10μm厚的层。
实施例3：体外释放曲线
本实施例描述了T500贮库的体外释放数据。在pH 5.8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行体外洗脱研究。将贮库放置在37℃的750mL洗脱介质中以10RPM旋转的篮子中。定期通过分光光度计法在262nm处对洗脱介质进行分析，并在独立密封比色皿中使用USP参比标准对BUP-HCl浓度进行定量。
图7A的图显示了随着时间的推移从T500贮库释放的BUP-HCl的百分比。所试验的不同贮库样品(n＝12)的释放曲线高度一致，在释放的前80小时的标准差小于10％。
图7B的半对数图显示了随着时间的推移在T500贮库中剩余的BUP-HCl的百分比。从图中可以看出，BUP-HCl从T500贮库的体外洗脱严格遵循一阶释放动力学(R2＝0.9979)，观察到的速率常数为0.023hr-1，半衰期为30小时。
图8A是在50倍放大率下约25％洗脱的T500贮库的SEM图像，且图8B是在50倍放大率下约75％洗脱的T500贮库的SEM。在成像前用切片机将贮库切片。在75％洗脱的样品中，与25％洗脱的样品相比，靠近外围和在孔周围的贮库部分明显更薄，表明在这些部分中的BUP-HCl有效负载已经被释放。相比之下，远离外围和孔的贮库的内部部分保持其原来厚度，表明BUP-HCl有效负载仍然存在。这些结果表明，BUP-HCl释放速率与行进距离相关，因为位置更靠近贮库暴露表面的BUP-HCl分子比位置更远离暴露表面的BUP-HCl分子更快地洗脱。
实施例4：可植入贮库的体内药代动力学
本实施例描述了植入人受试者中用于治疗TKA以后的术后疼痛的R300和T600贮库的体内药代动力学数据。在一项标签公开的22名患者研究中研究了R300和T600贮库的安全性和药代动力学。患者是接受初次单侧TKA的18至80岁成年受试者。在TKA手术之后和在膝关节囊的手术闭合之前，将一个或多个贮库放置在每位受试者的膝关节囊中。根据剂量水平，将贮库放置在以下位置中的一个或多个：髌上囊、沿着囊组织的内侧沟和/或沿着囊组织的外侧沟。下表5提供了每个组群的贮库构型和布比卡因剂量(在实施例4-6和附图中，“BUP”或“布比卡因”表示布比卡因游离碱)。
表5:TKA研究的组群
在外科手术期间和在手术后前24小时内，然后在手术后24至96小时内大约每4小时，然后此后直至第15天每天，以及在第30、45和60天随访时(组群3C受试者在第18、21、24和27天进行另外就诊)，在不同时间间隔采集用于血浆药代动力学分析的静脉血液样品(4mL)。通过用乙腈进行蛋白沉淀从人血浆中提取布比卡因。在提取前，添加布比卡因-d9作为内部标准品。将一部分有机上清液转移至新的96-孔平板并用水稀释。使用AgilentZorbax SB-C18柱和含有乙腈、水和甲酸的梯度流动相，将样品注入液相色谱法串联质谱法(LC-MS/MS)系统中。
图9A的图显示了在TKA之后与用其它布比卡因制剂治疗的受试者(线904-910)相比，接受R300或T600贮库的受试者(线902)中的平均布比卡因血浆浓度随时间的变化。线902显示了来自组群3A-3C受试者的数据(第1-14天和第30天的数据来自所有组群3A-3C受试者；第18、21、24和27天的数据仅来自组群3C受试者)。线904显示了来自用Exparel脂质体布比卡因注射液治疗的受试者的数据(n＝24,266mg布比卡因,Bramlett等人,The Knee 19(2012),530-536)。线906显示了来自用Marcaine布比卡因注射液治疗的受试者的数据(n＝30,133mg布比卡因,Bramlett等人.)。线908显示了来自用Exparel和Marcaine治疗的受试者的数据(n＝11,400mg布比卡因,Marino等人,The Journal of Arthroplasty 34(2019)495-500)。线910显示了来自用Zynrelef布比卡因和美洛昔康注射液治疗的受试者的数据(n＝58,400mg布比卡因,Lachiewicz等人,The Journal of Arthroplasty 35(2020)2843-2851)。
如在图9A中所示，用R300或T600贮库治疗的受试者中的平均布比卡因血浆浓度(线902)在第21天保持接近或高于200ng/ml治疗阈值。相比之下，用其它制剂治疗的受试者的平均布比卡因血浆浓度在前3至5天内降至治疗阈值以下。该数据表明，可植入贮库可以提供治疗水平的布比卡因的连续、持续释放，且持续时间显著长于常规制剂。
图9B的图显示了接受R300或T600贮库的受试者中平均布比卡因血浆浓度随时间的变化(线902，左垂直轴)，其上覆盖与从Force治疗剂数据库获得的原发性TKA患者的NRS-R手术后疼痛评分(线912，右垂直轴)(n＝103,818-296,286)。如在图9B中所示，在TKA后疼痛评分立即升高，并在接下来的30天内逐渐下降。在某些情况下，为了实现温和的恢复和康复，应使用局部麻醉剂直至疼痛评分降至4以下(在TKA后约21天)。R300和T600贮库的释放曲线与疼痛评分随时间的演变相匹配，在急性疼痛阶段(0-4天)提供较高的布比卡因水平，并在整个恢复阶段(4-30天)持续提供较低的布比卡因水平。
图9C的图显示了与用其它布比卡因制剂治疗的受试者(条920-926)相比，接受R300或T600贮库的受试者中布比卡因血浆浓度在不同时间段的AUC(条914-918)。条914显示了来自组群1受试者的数据，条916显示了来自组群2受试者的数据，条918显示了来自组群3A-3C受试者的数据(条914-918在14-30天的虚线表明，与图9C中所示的其它AUC值(三至四天)相比，在更长的时间间隔(两周)内计算出这些AUC值。条920显示了来自接受Exparel的受试者的数据，条922显示了来自接受Marcaine的受试者的数据，条924显示了来自接受Exparel和Marcaine的受试者的数据，并且条926显示了来自接受Zynrelef的受试者的数据。从与图9A中相同的来源获得其它制剂的数据。如在图9B中所示，用R300或T600贮库治疗的受试者的AUC值在急性阶段(0-4天)期间与其它制剂的AUC值相当，并且在整个恢复阶段(4-30天)中优于其它制剂。
图9D的图显示了接受来自可植入贮库的不同剂量的布比卡因的受试者中的平均布比卡因血浆浓度。具体地，线902显示了来自接受1512mg布比卡因的受试者的数据(组群3A-3C)，线928显示了来自接受756mg布比卡因的受试者的数据(组群2)，和线930显示了来自接受252mg布比卡因的受试者的数据(组群1)。图9E的图显示了Cmax和布比卡因剂量之间的关系，且图9F的图显示了AUC0-14d和布比卡因剂量之间的关系。图9D-9F中的数据表明，R300和T600贮库的药代动力学参数表现出线性剂量应答。
图9G的图显示了接受可植入贮库的受试者中的体内布比卡因释放曲线。从接受1512mg布比卡因的受试者(组群3A-3C)的布比卡因血浆浓度水平估计图9G所示的释放曲线。简而言之，假设布比卡因血浆浓度随时间的总曲线下面积(AUC0-inf)对应于贮库中总布比卡因剂量的100％释放。从归一化为100％的AUC0-t1与AUC0-inf的比率，计算在每个研究时间点t1处随时间释放的布比卡因的累积百分比。如在图9G中所示，在植入后，贮库表现出布比卡因持续释放超过21天。大约50％的总布比卡因剂量在前7至8天内释放，大约90％的总布比卡因剂量在前21天内释放。该数据表明，可植入贮库能够在外科手术之后的急性阶段和恢复阶段中维持布比卡因的持续释放。
实施例5：可植入贮库的临床效力
本实施例描述了在TKA之后用可植入贮库治疗的患者(实施例4的组群1-3C受试者)中的术后疼痛和阿片样物质消耗。虽然该研究的主要终点是布比卡因浓度，但也根据疼痛强度和阿片样物质消耗的NRS-R评价了临床效力的探索性分析。
除可植入贮库外，所有组群1受试者的手术和手术后药物还包括鞘内吗啡；收肌管阻滞剂；由罗哌卡因、可乐定、酮咯酸和肾上腺素组成的局部浸润混合液；长效阿片样物质(Targin)；和根据需要的挽救阿片样物质(主要是羟考酮)。这些受试者在试验期间还消耗了对乙酰氨基酚和塞来昔布不同持续时间。在这些受试者中，不超过255mg罗哌卡因可以用于局部浸润混合液、收肌管阻滞剂和/或脊柱麻醉中。
除可植入贮库外，所有组群2受试者的手术和手术后药物还包括鞘内吗啡；收肌管阻滞剂；由罗哌卡因、可乐定、酮咯酸和肾上腺素组成的局部浸润混合液；长效阿片样物质(Targin)；和根据需要的挽救阿片样物质(主要是羟考酮)。这些受试者在试验期间还消耗了对乙酰氨基酚和塞来昔布不同持续时间。在这些受试者中，不超过165mg罗哌卡因可以用于局部浸润混合液、收肌管阻滞剂和/或脊柱麻醉中。
除可植入贮库外，组群3A-3C受试者(统称为“组群3受试者”)的手术和手术后药物还包括在15名受试者的6名中的鞘内吗啡；在15名受试者的6名中的由可乐定、酮咯酸和肾上腺素组成的局部浸润混合液，在其余9名受试者中没有局部浸润；在15名受试者的3名中的长效阿片样物质(Targin)；和根据需要的挽救阿片样物质(主要是羟考酮)。这些受试者在试验期间还消耗了对乙酰氨基酚和塞来昔布不同持续时间。在这些受试者中，仅允许使用罗哌卡因作为脊柱麻醉剂。不允许收肌管阻滞剂，也不允许麻醉剂局部浸润。
在外科手术之前和在外科手术之后30分钟、1、2、3、4、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、90和96小时以及在第6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、30、45和60天进行NRS-R。此外，由于方案修订，还在第18、21、24和27天对组群3C受试者进行了疼痛强度的NRS-R。受试者在消耗来自外科手术的任何阿片样物质之前，被要求完成疼痛强度的NRS-R，直至第15天。
图10的图显示了每个组群的平均NRS-R疼痛评分(未针对阿片样物质消耗进行调整)。疼痛评分在组群之间没有显著差异。但是，在对比消耗的阿片样物质的总量(组群3比组群1少64％，见下表8)以及有限的一组疼痛评分时，患者似乎会消耗阿片样物质来试图在TKA外科手术之后的前两周中维持可忍受的疼痛强度水平。总体而言，患者疼痛是可控制的，疼痛强度评分通常为3或更低。
使用梯形方法计算每天的疼痛强度的NRS-R的AUC，并根据阿片样物质使用进行调整，累积至每天结束时。下表6显示了前72小时的AUC。组群1和组群3的AUC相当；但是，在组群1、组群2中的所有受试者以及组群3中15名受试者中的6名接受了鞘内吗啡，这降低了那些受试者在最初约24小时内的AUC。
表6：直至第72小时的疼痛强度平均AUC
下表7显示了前15天(术后两周)的AUC。组群1和组群3之间的AUC相当；但是，与组群1受试者相比，组群3受试者在两周内消耗的阿片样物质减少了64％(见下表8)，并且未接受手术辅助麻醉剂(收肌管阻滞剂或麻醉剂局部浸润)。
表7:直至第15天的疼痛强度平均AUC
下表8显示了在外科手术之后前两周的患者阿片样物质消耗。从TKA外科手术当天(第1天)至第15天，跟踪每个阿片样物质消耗实例。初步中期分析表明，与文献的52.8％(Runner等人,The Journal of Arthroplasty 35(2020),S158-S162)相比，组群3中80％(12/15)的接受1,512mg剂量的受试者在TKA外科手术后的前两周内停止使用用于TKA膝疼痛的所有阿片样物质(表1)。组群2(756mg)中没有受试者在第15天后消耗阿片样物质，并且组群1(252mg)受试者中的一半(50％)在第15天后继续消耗阿片样物质。
表8：直至第15天的手术后阿片样物质消耗
结果表明，随着布比卡因剂量增加，以MME计算的手术后阿片样物质消耗在外科手术之后前两周减少。文献表明，在TKA后消耗的平均MME介于428MME和近700MME之间(Runner等人.；Ruddell等人,The Journal of Bone and Joint Surgery 103(2021),106-114)。组群3受试者消耗了不到文献报道的阿片样物质总量的一半(176.77MME相对于428MME)。在前两周后，20％的组群3受试者(3/15)确实根据膝疼痛的需要消耗了另外的阿片样物质，并且这些另外的阿片样物质(超过两周)并未被包含在表8中报告的176.77MME中。
在组群3的15名受试者中，一名受试者没有消耗任何阿片样物质(6.7％)。根据Kaplan-Meyer计算，在确实消耗阿片样物质的其余受试者中，至首次消耗的时间为6.283小时(95％ CI；3.117,22.533)。
实施例6：可植入贮库的模拟药代动力学
本实施例描述了用于治疗肩部外科手术、拇囊炎切除术和腹股沟疝修补术之后术后疼痛的可植入贮库的模拟药代动力学数据。通过根据其它布比卡因制剂的药代动力学数据计算Cmax和Tmax换算系数而生成模拟数据，所述其它布比卡因制剂在治疗TKA和另一种感兴趣的适应症(“新适应症”)时使用相同的布比卡因剂量。具体而言，通过计算TKA药代动力学数据中的Cmax与新适应症的药代动力学数据中的Cmax的比率来计算Cmax换算系数。然后将Cmax换算系数乘以所有时间点的组群3布比卡因血浆浓度数据，以获得新适应症的换算布比卡因血浆浓度数据。类似地，通过计算TKA药代动力学数据中的Tmax与新适应症的药代动力学数据中的Tmax的比率来计算Tmax换算系数。然后将Tmax换算系数乘以所有布比卡因血浆浓度数据中的组群3布比卡因时间数据，以获得新适应症的换算时间数据。布比卡因血浆浓度数据可以基于在上面实施例4中获得的线性Cmax-剂量关系进一步换算，以模拟由不同的布比卡因剂量产生的药代动力学。所得数据提供了可植入贮库在植入其它解剖位置以治疗其它适应症时的药代动力学的粗略模拟。
图11A的图显示了在肩部外科手术之后，相对于在用其它布比卡因制剂治疗的受试者中的实际平均布比卡因血浆浓度(线1106和1108)，用可植入贮库治疗的受试者的模拟平均布比卡因血浆浓度随时间的变化(线1102和1104)。具体地，线1102显示了用含有1000mg剂量的布比卡因的贮库(例如，两个T500贮库)治疗的受试者的模拟布比卡因水平，线1104显示了用含有750mg剂量的布比卡因的贮库(例如，三个R300贮库)治疗的受试者的模拟布比卡因水平，线1106显示了用Exparel(266mg布比卡因,Patel等人,Pain Medicine21(2020),387-400)治疗的受试者中的布比卡因水平，且线1108显示了用Posimir(布比卡因延长释放溶液,660mg布比卡因,FDA Briefing Document,Meeting of Anesthetic andAnalgesic Drug Products Advisory Committee(2020))治疗的受试者中的布比卡因水平。如在图11A中所示，预计可植入贮库产生高于200ng/ml治疗阈值的布比卡因血浆水平持续10天以上，从而覆盖在肩部外科手术之后的急性和亚急性疼痛阶段。相比之下，用Exparel和Posimir制剂治疗的受试者中布比卡因血浆水平在外科手术之后的前3至4天内降至治疗阈值以下。
图11B的图显示了在拇囊炎切除术之后，相对于用另一种布比卡因制剂治疗的受试者中的实际平均布比卡因血浆浓度(线1112)，用可植入贮库治疗的受试者的模拟平均布比卡因血浆浓度随时间的变化(线1110)。具体地，线1110显示了用含有250mg剂量的布比卡因的贮库(例如，一个R300贮库)治疗的受试者的模拟布比卡因水平，而线1112显示了用Zynrelef(60mg布比卡因,Viscusi等人,ASRA poster(2017),Viscusi等人,ESRA poster(2017))治疗的受试者的布比卡因水平。Zynrelef被批准用于拇囊炎切除术后72小时内的术后镇痛。如在图11B中所示，预计可植入贮库将布比卡因血浆水平维持在Zynrelef于72小时时间点产生的水平或以上持续12天以上，以及在估计的5ng/ml治疗阈值或以上，从而覆盖拇囊炎切除术之后的急性和亚急性疼痛阶段。
图11C的图显示了在开放性腹股沟疝修补术之后，相对于在用其它布比卡因制剂治疗的受试者中的实际平均布比卡因血浆浓度(线1118和1120)，用可植入贮库治疗的受试者的模拟平均布比卡因血浆浓度随时间的变化(线1114和1116)。具体地，线1118显示了用含有1500mg剂量的布比卡因的贮库(例如，三个T500贮库)治疗的受试者的模拟布比卡因水平，线1116显示了用含有1000mg剂量的布比卡因的贮库(例如，两个T500贮库)治疗的受试者的模拟布比卡因水平，线1118显示了用Xaracoll(布比卡因植入物，266mg BUP,Leiman等人,Advances in Therapy 38(2021),691-706)治疗的受试者的布比卡因水平，且线1120显示了用Zynrelef(300mg布比卡因,Viscusi等人,ESRA poster(2017))治疗的受试者的布比卡因水平。如在图11C中所示，预计可植入贮库产生高于200ng/ml治疗阈值的布比卡因血浆水平7天以上，从而覆盖开放性腹股沟疝修补术之后的急性和亚急性疼痛阶段。相比之下，用Exparel和Posimir制剂治疗的受试者中的布比卡因血浆水平在外科手术之后的前1至2天内降至治疗阈值以下。
实施例7：从没有控制区的贮库的体外释放
本实施例描述了从含有布比卡因游离碱(“BUPFB”)的贮库的体外释放。所述贮库仅包括治疗区，而没有任何控制区(类似于图1C的贮库100c)。贮库的组成和几何形状列于下表9中。
表9：贮库组成和几何形状
通过以1:10:20:30质量比混合PS20、PLGA5050、BUPFB和丙酮来制备治疗区。使用热压机将制剂压缩并干燥成较大圆盘。随后将较大圆盘切割成具有14mm外径和100mgBUPFB的目标药物负载的较小圆盘(类似于图5F的贮库550)。
图12的图解释了布比卡因从C100-FB-TR贮库的累积体外释放(n＝3)。使用加速体外释放试验获得释放数据。将样品浸入pH 5.8的磷酸盐缓冲液中。在预定的时间点，抽取缓冲液的等分试样并使用紫外-可见光光谱法进行分析，以量化布比卡因的释放量。如在图12中所示，C100-FB-TR贮库在6天内表现出有效负载的受控释放。
实施例8：从具有不同控制区的贮库的体外释放
本实施例描述了从包括2个、1个控制区和无控制区的BUPFB贮库的体外释放。贮库的组成和几何形状列于下表10中。
表10：贮库组成和几何形状
根据实施例7的方法制备R300-FB-TR、R300-FB-1CR和R300-FB-2CR的治疗区，不同之处在于将治疗区切割成矩形。
R300-FB-TR贮库不包括任何控制区，R300-FB-1CR贮库包括单个控制区(类似于图1B的贮库100b)，并且R300-FB-2CR贮库包括两个控制区(类似于图1A的贮库100a)。通过以1:2:6质量比混合PS20、PLGA5050和丙酮来制备控制区。然后使用溶剂浇铸工艺形成控制区，其中将制剂薄薄地铺展在聚四氟乙烯块(PTFE)块上并闪蒸掉丙酮。然后使用热压机通过热压缩将控制区施加到治疗区。
图13的图解释了布比卡因从贮库的累积体外释放(对于每种贮库类型，n＝2)。将贮库浸入pH 7.4的磷酸盐缓冲液中。在预定的时间点，将贮库从pH 7.4缓冲液中取出并放入新鲜的pH 7.4缓冲液中。使用紫外-可见光光谱法分析缓冲液以量化在每个时间点释放的布比卡因的量。如在图13中所示，所有三个贮库在14天的阶段中表现出控释。随着控制区的数目增加，释放速率减慢。
实施例9：从游离碱、盐和混合贮库的体外释放
本实施例描述了从用BUPFB、盐酸布比卡因一水合物(“BUP-HCl”)或BUPFB和BUP-HCl的混合物(“混合”贮库)配制的贮库的体外和体内释放。贮库的组成和几何形状列于下表11中。
表11：贮库组成和几何形状
根据上述实施例7中描述的方法制备贮库，不同之处在于以下改变：(1)对于C100-混合-TR贮库，以1:10:10:10:30质量比使用PS20、PLGA5050、BUP-HCl、BUPFB和丙酮的混合物配制治疗区，目标药物载荷为50mg BUPFB和60mg BUP-HCl(相当于100mg BUPFB)；和(2)对于T400-盐-TR贮库，以1:10:20:30质量比使用PS20、PLGA5050、BUP-HCl和丙酮的混合物配制治疗区，目标药物载荷为480mg BUP-HCl(相当于400mg BUPFB)，并切成三角形形状。
图14A的图解释了布比卡因从C100-FB-TR和C100-混合-TR贮库的累积体外释放(对于每种贮库类型，n＝3)。使用上面实施例7中描述的加速体外释放试验获得释放数据。如在图14A中所示，混合贮库表现出比用BUPFB配制的贮库更快的释放。
图14B的图解释了布比卡因从所有三个贮库的累积体外释放。使用上面实施例7中描述的加速体外释放试验获得释放数据。如在图14B中所示，仅用BUP-HCl配制的贮库(T400-盐-TR,n＝5)释放最快，其次是混合贮库(C100-混合-TR,n＝6)，然后是仅用BUPFB配制的贮库(C100-FB-TR,n＝3)。
实施例10：从游离碱、盐和混合贮库的体内释放
本实施例描述了在兔皮下模型中从含有不同形式的布比卡因的贮库的体内释放。贮库的组成和几何形状列于下表12中。
表12：贮库组成和几何形状
如上文实施例9中所述制备C100-FB-TR和C100-混合-TR贮库。C100-盐-2CR贮库含有具有盐酸布比卡因一水合物(BUP-HCl)的治疗区和两个控制区(类似于图1A的贮库100a)。如上文实施例7中所述制备C100-盐-2CR贮库的治疗区，不同之处在于对于治疗区使用BUP-HCl而不是BUPFB。使用包含2:9的质量比的PLGA5050和丙酮的制剂通过浸渍涂布工艺制备C100-盐-2CR贮库的控制区。在该浸渍涂布工艺中，将使用实施例7中描述的热压方法制造的大圆盘整体浸入含有2:9 PLGA:丙酮浸渍涂布制剂的容器中。C100-盐-2CR贮库的目标药物载荷为120mg BUP-HCl(相当于100mg BUPFB)。
图15的半对数图解释了在兔皮下模型中布比卡因从贮库的体内释放。将4只兔子各自沿着背部区域在皮下空间中植入两个贮库。为两个贮库创建仅一个皮下袋。在预定的时间点(基线、1、3、8、24、48、72、120、168、216、264、336、384、432、504、600和672小时)进行抽血。对每个等分试样进行布比卡因测定，以量化在每个时间点布比卡因游离碱的血浆浓度。如在图15中所示，混合贮库(C100-混合-TR，n＝3)比BUPFB贮库(C100-FB-TR，n＝4)释放得更快。即使使用亲水的BUP-HCl形式(C100-盐-2CR，n＝4)，控制区的存在也延长了释放持续时间。
实施例11：从具有不同治疗负载的贮库的体外释放
本实施例描述了用不同量的BUPFB配制的贮库的体外释放。贮库的组成和几何形状列于下表13中。
表13：贮库组成和几何形状
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如上文实施例8中所述制备贮库，不同之处在于R300-FB2-TR贮库的治疗区包括1:10:40:30质量比的PS20、PLGA、BUPFB和丙酮的混合物。
图16的图解释了布比卡因从贮库的累积体外释放。使用实施例8的方法在pH 7.4进行体外释放试验。如在图16中所示，两个贮库均在两周阶段内表现出受控释放。具有较高BUPFB负载的贮库(R300-FB2-TR,78.4％ BUPFB,n＝2)表现出比具有较低BUPFB负载的贮库(R300-FB-TR,64.5％ BUPFB,n＝2)稍慢的释放。
实施例12：从具有不同游离碱:盐比率的贮库的体外释放
本实施例描述了用不同的BUPFB:BUP-HCl比率配制的贮库的体外释放。贮库的组成和几何形状列于下表14中。
表14:贮库组成和几何形状
/>
如上文实施例7中所述制备贮库，不同之处在于(1)使用1:10:10:10:30质量比的PS20、PLGA5050、BUP-HCl、BUPFB和丙酮的混合物配制C100-1:1混合-TR贮库的治疗区，目标药物载荷为50mg BUPFB和60mg BUP-HCl(相当于100mg BUPFB)；和(2)使用1:10:13.7:30质量比的PS20、PLGA5050、BUP-HCl、BUPFB和丙酮的混合物配制C100:1:2混合-TR贮库的治疗区，目标药物载荷为39mg BUPFB和72.5mg BUP-HCl(相当于100mg BUPFB)。
图17的图解释了布比卡因从贮库的累积体外释放。使用实施例8的方法在pH 7.4进行体外释放试验。如在图17中所示，具有较高BUPFB:BUP-HCl比率(C100-1:1混合-TR,n＝6)的贮库比具有较低BUPFB:BUP-HCl比率(C100-1:2混合-TR,n＝6)的贮库更缓慢地地释放。
实施例13：行进距离建模
本实施例描述了用于确定治疗剂对于各种贮库几何形状的行进距离的建模技术。
在某些实施方案中，本文描述的贮库在渗透条件(例如，pH 5.8的PBS)下以一阶动力学释放治疗剂(例如，布比卡因)，使得半衰期(t1/2)通过方程式t1/2＝ln(2)/kobs与观察到的速率常数(kobs)相关。可以使用本文描述的体外洗脱技术通过实验确定半衰期。预计半衰期随贮库的几何形状而变化，所述几何形状包括治疗剂到最近的贮库暴露表面的平均行进距离。开发了两种建模方案来验证释放速率和行进距离之间的关系：蒙特卡罗统计方案和几何/微积分方案。
图18A和18B解释了应用于两种贮库几何形状的蒙特卡罗方案：等边三角形(“T500”)(图18A)和直角三角形(“T250”)(图18B)。使用Python开发蒙特卡罗模型，并如下运行：对于每种贮库几何形状，将许多随机点加入贮库内部。然后确定从每个点到最近边缘的行进距离(图18A和18B中显示了3个实施例)，并且然后计算所有点的行进距离的平均值。然后将T500和T250的平均行进距离的比率与观察到的速率常数的比率(或t1/2值的比率)进行对比。两个比率为约1.4，这表明平均行进距离与观察到的速率常数成正比。该模型可以用于预测来自不同贮库几何形状(例如，不同的形状，有孔或无孔)的治疗剂的相对释放速率。
图18C和18D解释了应用于T500(图18C)和T250(图18D)贮库几何形状的几何/微积分方案。使用距每条边最远的点(内切圆心)将贮库在几何上划分为更小的区域，并对每个更小的区域进行积分。被积函数是从点到线的最短距离的已知公式。积分输出无限多个点到边缘的平均最小距离。预计积分的输出与蒙特卡罗模拟的输出相匹配。
另外的实施例
在以下实施例中阐述了本技术的几个方面。
1.一种用于在外科手术之后治疗受试者中的疼痛的可植入贮库，所述可植入贮库包含：
治疗区，其具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，其中所述治疗区包含第一聚合物和镇痛剂；
第一控制区，其覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述第一控制区包含第二聚合物；
第二控制区，其覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含第三聚合物；和
一个或多个孔，其延伸穿过所述第一和第二控制区以及所述治疗区以形成与所述侧表面间隔开的所述治疗区的一个或多个暴露部分，
其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成从所述治疗区的侧表面以及一个或多个暴露部分释放所述镇痛剂。
2.实施例1的可植入贮库，其中构造所述一个或多个孔，使得所述治疗剂的最大行进距离不超过5mm。
3.实施例1或实施例2的可植入贮库，其中所述可植入贮库具有三角形形状。
4.实施例1-3中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括多个孔。
5.实施例4的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括四个孔。
6.实施例5的可植入贮库，其中所述四个孔包括：
位于所述可植入贮库的中心处或附近的中心孔；和
三个与所述中心孔间隔开的外围孔。
7.实施例1-6中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔中的至少一些具有不同的尺寸。
8.实施例1-7中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔中的至少一些具有不同的形状。
9.实施例1-6中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔各自具有相同的尺寸和形状。
10.实施例1-3中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括单个孔。
11.实施例1-10中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔中的至少一些具有圆形形状。
12.实施例1-11中的任一个的可植入贮库，其中所述孔中的至少一些具有在1mm至5mm的范围内的宽度。
13.实施例1-12中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库具有在1.8mm至2.2mm的范围内的总厚度。
14.实施例1-13中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区具有第一厚度，并且所述第一和第二控制区共同具有小于所述第一厚度的第二厚度。
15.实施例14的可植入贮库，其中所述第一厚度是所述可植入贮库的总厚度的至少95％。
16.实施例14或实施例15的可植入贮库，其中所述第二厚度不超过所述可植入贮库的总厚度的5％。
17.实施例14-16中的任一个的可植入贮库，其中所述第二厚度与所述第一厚度的比率不超过1/35。
18.实施例14-17中的任一个的可植入贮库，其中所述第一厚度是在1.75mm至2.25mm的范围内，并且所述第二厚度是在40μm至60μm的范围内。
19.实施例1-18中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区具有第一体积，并且所述第一和第二控制区共同具有小于所述第一体积的第二体积。
20.实施例19的可植入贮库，其中所述第一体积是所述可植入贮库的总体积的至少95％。
21.实施例19或实施例20的可植入贮库，其中所述第二体积不超过所述可植入贮库的总体积的5％。
22.实施例19-21中的任一个的可植入贮库，其中所述第一体积是至少850mm3并且所述第二体积不超过25mm3。
23.实施例1-22中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括至少三个侧面，且其中每个侧面的长度是在25mm至35mm的范围内。
24.实施例1-23中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂构成所述贮库的总质量的至少60％。
25.实施例1-24中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂构成所述治疗区的总质量的至少60％。
26.实施例1-25中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库中的所述镇痛剂的总质量是在540mg至660mg的范围内。
27.实施例1-26中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂包括布比卡因或罗哌卡因。
28.实施例1-27中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物共同构成所述贮库的总质量的不超过35％。
29.实施例1-28中的任一个的可植入贮库，其中所述第一聚合物构成所述治疗剂的总质量的不超过35％。
30.实施例1-29中的任一个的可植入贮库，其中所述第二聚合物构成所述第一控制区的总质量的至少95％，并且所述第三聚合物构成所述第二控制区的总质量的至少95％。
31.实施例1-30中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库中所述第一、第二和第三聚合物的总质量是在300mg至350mg的范围内。
32.实施例1-31中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物是相同的聚合物。
33.实施例1-32中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物是可生物吸收的聚合物。
34.实施例1-33中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二或第三聚合物中的一种或多种是聚丙交酯-乙交酯共聚物。
35.实施例1-34中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂和所述第一聚合物是所述治疗区内的离散相。
36.实施例1-35中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区包括释放剂。
37.实施例36的可植入贮库，其中所述释放剂构成所述可植入贮库的总质量的不超过5％。
38.实施例36或实施例37的可植入贮库，其中所述释放剂构成所述治疗区的总质量的不超过5％。
39.实施例36-38中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库中的所述释放剂的总质量是在20mg至40mg的范围内。
40.实施例36-39中的任一个的可植入贮库，其中所述释放剂是聚山梨酯。
41.实施例1-40中的任一个的可植入贮库，其中，当植入体内时，所述可植入贮库被构造成在至少7天、14天、21天或30天的时间段内连续释放所述镇痛剂。
42.实施例1-41中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在第一时间段内以第一速率释放所述镇痛剂并在第二时间段内以第二速率释放所述镇痛剂，其中所述第一速率大于所述第二速率。
43.实施例1-42中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在植入后的前72小时内释放至多20％的所述镇痛剂。
44.实施例1-43中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在植入后的前7天内释放至多50％的所述镇痛剂。
45.实施例1-44中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在植入后的前14天内释放至少70％的所述镇痛剂。
46.一种用于治疗受试者在外科手术之后的疼痛的系统，所述系统包含实施例1-45中的任一个的可植入贮库中的一个或多个。
47.实施例46的系统，其中所述系统包含多个可植入贮库。
48.实施例47的系统，其中所述系统包含三个可植入贮库。
49.实施例46的系统，其中所述系统包含单个可植入贮库。
50.实施例46-49中的任一个的系统，其中，当植入体内时，所述一个或多个可植入贮库产生大于或等于5ng/ml、10ng ml、15ng/ml、20mg/ml、25ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml、160ng/ml、170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、500ng/ml、600ng/ml、700ng/ml、800ng/ml、900ng/ml或1000ng/ml的所述镇痛剂的平均血浆浓度。
51.实施例50的系统，其中维持所述平均血浆浓度持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天的阶段。
52.实施例46-51中的任一个的系统，其中，当植入体内时，所述一个或多个可植入贮库产生小于或等于1000ng/ml、900ng/ml、800ng/ml、700ng/ml、600ng/ml、500ng/ml、400ng/ml、300ng/ml、200ng/ml、100ng/ml或50ng/ml的所述镇痛剂的平均Cmax。
53.实施例46-52中的任一个的系统，其中，当植入体内时，所述一个或多个可植入贮库产生至少500天-ng/ml、1000天-ng/ml、1500天-ng/ml、2000天-ng/ml、2500天-ng/ml、3000天-ng/ml、3500天-ng/ml、4000天-ng/ml、4500天-ng/ml、5000天-ng/ml、5500天-ng/ml、6000天-ng/ml、6500天-ng/ml、7000天-ng/ml、7500天-ng/ml或8000天-ng/ml的所述镇痛剂的平均AUC0-14d。
54.一种用于治疗受试者在外科手术之后的疼痛的方法，所述方法包含将实施例46-53中的任一个的系统放置在受试者中。
55.一种用于治疗受试者在外科手术之后的疼痛的方法，所述方法包含：
将一个或多个贮库放置在受试者中，其中每个贮库包含：
治疗区，其具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，其中所述治疗区包含第一聚合物和镇痛剂；
第一控制区，其覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述第一控制区包含第二聚合物；
第二控制区，其覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含第三聚合物；和
一个或多个孔，其延伸穿过所述第一和第二控制区以及所述治疗区以形成与所述侧表面间隔开的所述治疗区的一个或多个暴露部分，
其中每个贮库被构造成从所述治疗区的侧表面以及一个或多个暴露部分释放所述镇痛剂。
56.实施例55的方法，其中所述一个或多个贮库包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个贮库。
57.实施例55或实施例56的方法，其中每个贮库中所述镇痛剂的质量是在540mg至660mg的范围内。
58.实施例55-57中的任一个的方法，其中每个贮库中所述镇痛剂的质量大于或等于100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg。
59.实施例55-58中的任一个的方法，其中，当植入体内时，每个贮库在至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天的时间段内连续释放所述镇痛剂。
60.实施例55-59中的任一个的方法，其中，当植入体内时，所述一个或多个贮库产生大于或等于5ng/ml、10ng ml、15ng/ml、20mg/ml、25ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml、160ng/ml、170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、500ng/ml、600ng/ml、700ng/ml、800ng/ml、900ng/ml或1000ng/ml的所述镇痛剂的平均血浆浓度。
61.实施例60的方法，其中维持所述平均血浆浓度持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天的阶段。
62.实施例55-61中的任一个的方法，其中，当植入体内时，所述一个或多个贮库产生小于或等于1000ng/ml、900ng/ml、800ng/ml、700ng/ml、600ng/ml、500ng/ml、400ng/ml、300ng/ml、200ng/ml、100ng/ml或50ng/ml的所述镇痛剂的平均Cmax。
63.实施例55-62中的任一个的方法，其中，当植入体内时，所述一个或多个贮库产生至少500天-ng/ml、1000天-ng/ml、1500天-ng/ml、2000天-ng/ml、2500天-ng/ml、3000天-ng/ml、3500天-ng/ml、4000天-ng/ml、4500天-ng/ml、5000天-ng/ml、5500天-ng/ml、6000天-ng/ml、6500天-ng/ml、7000天-ng/ml、7500天-ng/ml或8000天-ng/ml的所述镇痛剂的平均AUC0-14d。
64.实施例55-63中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的平均NRS评分相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均NRS评分降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
65.实施例64的方法，其中在外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天评价所述治疗群体的平均NRS评分和所述对照群体的平均NRS评分。
66.实施例55-65中的任一个的方法，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体在外科手术之后的时间点没有疼痛。
67.实施例66的方法，其中所述时间点是在外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天的时间点。
68.实施例55-67中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的平均NRS AUC相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均NRS AUC减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
69.实施例68的方法，其中在外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天或16天至30天的时间段内评价所述治疗群体的平均NRS AUC和所述对照群体的平均NRSAUC。
70.实施例55-69中的任一个的方法，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体在外科手术之后的时间段内不施用阿片样物质。
71.实施例70的方法，其中所述时间段是外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天、或16天至30天。
72.实施例55-71中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的平均总阿片样物质消耗相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均总阿片样物质消耗减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
73.实施例72的方法，其中在外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天或16天至30天的时间段内评价所述治疗群体的平均总阿片样物质消耗和所述对照群体的平均总阿片样物质消耗。
74.实施例55-73中的任一个的方法，其中用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均总阿片样物质消耗不超过600吗啡毫克当量(MME)、550MME、500MME、450MME、400MME、350MME、300MME、250MME、200MME、150MME、100MME或50MME。
75.实施例74的方法，其中在外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天或16天至30天的时间段内评价所述治疗群体的平均总阿片样物质消耗。
76.实施例55-75中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的至第一次阿片样物质消耗的平均时间相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的至第一次阿片样物质消耗的平均时间延迟了至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、96小时、5天、6天或7天。
77.实施例55-76中的任一个的方法，其中所述外科手术是全膝关节成形术(TKA)、全肩关节成形术、全髋关节成形术、腹股沟疝修补术、拇囊炎切除术、乳房成形术或腹壁成形术。
78.一种用于治疗受试者中的疼痛的可植入贮库，所述可植入贮库包含：
治疗区，其具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，其中所述治疗区包括聚合物和镇痛剂，且其中所述镇痛剂中的至少一些呈游离碱形式，
其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成在至少3天的释放阶段内从至少所述治疗区的侧表面释放所述镇痛剂。
79.实施例78的可植入贮库，其中所述镇痛剂包含布比卡因并且所述游离碱形式包含布比卡因游离碱。
80.实施例78或79的可植入贮库，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
81.实施例78至80中的任一个的可植入贮库，其中100％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
82.实施例78至80中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂中的至少一些呈盐形式。
83.实施例82的可植入贮库，其中所述镇痛剂包含布比卡因且所述盐形式包含盐酸布比卡因。
84.实施例82或83的可植入贮库，其中按质量计所述游离碱形式与所述盐形式的比率大于或等于1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
85.实施例78至84中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区包括释放剂。
86.实施例85的可植入贮库，其中所述释放剂是聚山梨酯。
87.实施例78-86中的任一个的可植入贮库，其中所述聚合物是第一聚合物且所述贮库进一步包含控制区，所述控制区覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述控制区包含与所述第一聚合物相同或不同的第二聚合物。
88.实施例87的可植入贮库，其中所述控制区是第一控制区且所述可植入贮库进一步包含第二控制区，所述第二控制区覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含与所述第一聚合物和所述第二聚合物中的一种或两种相同或不同的第三聚合物。
89.实施例88的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物是相同的聚合物。
90.实施例88或89的可植入贮库，其中所述第一、第二或第三聚合物中的一种或多种是聚丙交酯-乙交酯共聚物。
91.实施例78至90中的任一个的可植入贮库，其中所述释放阶段是至少14天、21天、28天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天或120天。
92.一种用于治疗受试者中的疼痛的系统，所述系统包含实施例78至91中的任一个的可植入贮库中的一个或多个。
93.一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包含：
将贮库植入受试者体内，其中所述贮库包含治疗区，所述治疗区具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，所述治疗区包括第一聚合物和镇痛剂，且其中所述镇痛剂中的至少一些呈游离碱形式；和
在至少3天的释放阶段内从至少所述治疗剂的侧表面释放所述镇痛剂。
94.实施例93的方法，其中所述疼痛包含与外科手术相关的术后疼痛。
95.实施例94的方法，其中所述外科手术包含膝外科手术、髋外科手术、肩部外科手术、疝修复外科手术、拇囊炎切除术、乳房外科手术、腹部外科手术、脊柱外科手术或痔切除术。
96.实施例93至95中的任一个的方法，其中所述镇痛剂包含布比卡因并且所述游离碱形式包含布比卡因游离碱。
97.实施例93至96中的任一个的方法，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
98.实施例93至98中的任一个的方法，其中100％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
99.实施例93至98中的任一个的方法，其中所述镇痛剂中的至少一些呈盐形式。
100.实施例99的方法，其中所述镇痛剂包含布比卡因且所述盐形式包含盐酸布比卡因。
101.实施例99或100的方法，其中按质量计所述游离碱形式与所述盐形式的比率大于或等于1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
102.实施例93至101中的任一个的方法，其中所述治疗区包括释放剂。
103.实施例93至102中的任一个的方法，其中所述贮库包括控制区，所述控制区覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述控制区包含第二聚合物。
104.实施例103的方法，其中所述控制区是第一控制区，且其中所述贮库进一步包含第二控制区，所述第二控制区覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含第三聚合物。
105.实施例104的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物是相同的聚合物。
106.实施例93至105中的任一个的方法，其中所述释放阶段是至少14天、21天、28天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天或120天。
107.一种用于治疗受试者中的疼痛的可植入贮库，所述可植入贮库包含：
具有外表面的治疗区，其中所述治疗区包括第一聚合物和镇痛剂，且其中所述镇痛剂中的至少一些呈游离碱形式，
控制区，其覆盖所述治疗区的表面的至少一部分以抑制所述镇痛剂从所述表面的释放，其中所述控制区包含与所述第一聚合物相同或不同的第二聚合物。
其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成在至少3天的释放阶段内从至少所述治疗区的表面释放所述镇痛剂。
108.实施例107的可植入贮库，其中所述贮库包含穿过所述贮库的厚度的至少一部分延伸的开口，使得所述治疗区的一部分通过所述控制区暴露，且其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成通过所述开口释放所述镇痛剂。
结论
尽管以上针对治疗术后疼痛的系统、装置和方法描述了许多实施方案，但是该技术可应用于其它应用和/或其它方案。例如，本技术的贮库可以用于治疗与兽医手术和/或外科手术有关的术后疼痛。此外，除了本文描述的那些实施方案之外的其它实施方案是在本技术的范围内。另外，该技术的几个其它实施方案可以具有与本文描述的那些不同的构型、组件或程序。因此，本领域普通技术人员将相应地理解，该技术可以具有带有附加元件的其它实施方案，或者该技术可以具有不含以上参考图1A-18D示出和描述的几个特征的其它实施方案。
该技术的实施方案的描述无意穷举或将技术限制为以上公开的精确形式。在上下文允许的情况下，单数或复数术语也可以分别包括复数或单数术语。尽管以上出于说明目的描述了本技术的特定实施方案和实施例，但是如相关领域技术人员会认识到的，各种等效修改在本技术的范围内是可能的。例如，虽然步骤以给定的顺序呈现，但是替代实施方案可能以不同顺序执行步骤。也可以组合本文描述的各种实施方案以提供另外的实施方案。
本文中使用的术语“通常”、“基本上”、“约”和类似的术语用作近似术语而不是程度术语，并且旨在说明本领域普通技术人员会认识到的测量值或计算值的固有变化。
此外，除非词语“或”被明确地限制为是指相对于两个或更多个项目的列表而言与其它项目互斥的仅单个项目，否则“或”在这样的列表中的使用应解释为包括(a)在列表中的任何单个项目，(b)在列表中的所有项目，或(c)在列表中的项目的任何组合。另外，术语“包括”在全文中用来表示至少包括所列举的特征，使得任何更大数目的相同特征和/或额外类型的其它特征不被排除。本文中使用的短语“和/或”(如在“A和/或B”中)表示单独的A、单独的B、以及A和B。
在通过引用并入本文的任何材料与本公开内容冲突的情况下，以本公开内容为准。
还应当理解，本文出于说明的目的已经描述了具体实施方案，但是可以在不偏离本技术的情况下做出各种修改。此外，尽管已经在那些实施方案的上下文中描述了与该技术的某些实施方案相关的优点，但是其它实施方案也可以表现出这样的优点，并且并非所有实施方案都必须表现出这样的优点才能落入本技术的范围内。因此，本公开内容和相关技术可以包括本文未明确示出或描述的其它实施方案。

Claims (108)

1.一种用于在外科手术之后治疗受试者中的疼痛的可植入贮库，所述可植入贮库包含：
治疗区，其具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，其中所述治疗区包含第一聚合物和镇痛剂；
第一控制区，其覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述第一控制区包含第二聚合物；
第二控制区，其覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含第三聚合物；和
一个或多个孔，其延伸穿过所述第一和第二控制区以及所述治疗区以形成与所述侧表面间隔开的所述治疗区的一个或多个暴露部分，
其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成从所述治疗区的侧表面以及一个或多个暴露部分释放所述镇痛剂。
2.权利要求1的可植入贮库，其中构造所述一个或多个孔，使得所述治疗剂的最大行进距离不超过5mm。
3.权利要求1或权利要求2的可植入贮库，其中所述可植入贮库具有三角形形状。
4.权利要求1-3中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括多个孔。
5.权利要求4的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括四个孔。
6.权利要求5的可植入贮库，其中所述四个孔包括：
位于所述可植入贮库的中心处或附近的中心孔；和
三个与所述中心孔间隔开的外围孔。
7.权利要求1-6中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔中的至少一些具有不同的尺寸。
8.权利要求1-7中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔中的至少一些具有不同的形状。
9.权利要求1-6中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔各自具有相同的尺寸和形状。
10.权利要求1-3中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括单个孔。
11.权利要求1-10中的任一个的可植入贮库，其中所述一个或多个孔中的至少一些具有圆形形状。
12.权利要求1-11中的任一个的可植入贮库，其中所述孔中的至少一些具有在1mm至5mm的范围内的宽度。
13.权利要求1-12中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库具有在1.8mm至2.2mm的范围内的总厚度。
14.权利要求1-13中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区具有第一厚度，并且所述第一和第二控制区共同具有小于所述第一厚度的第二厚度。
15.权利要求14的可植入贮库，其中所述第一厚度是所述可植入贮库的总厚度的至少95％。
16.权利要求14或权利要求15的可植入贮库，其中所述第二厚度不超过所述可植入贮库的总厚度的5％。
17.权利要求14-16中的任一个的可植入贮库，其中所述第二厚度与所述第一厚度的比率不超过1/35。
18.权利要求14-17中的任一个的可植入贮库，其中所述第一厚度是在1.75mm至2.25mm的范围内，并且所述第二厚度是在40μm至60μm的范围内。
19.权利要求1-18中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区具有第一体积，并且所述第一和第二控制区共同具有小于所述第一体积的第二体积。
20.权利要求19的可植入贮库，其中所述第一体积是所述可植入贮库的总体积的至少95％。
21.权利要求19或权利要求20的可植入贮库，其中所述第二体积不超过所述可植入贮库的总体积的5％。
22.权利要求19-21中的任一个的可植入贮库，其中所述第一体积是至少850mm3并且所述第二体积不超过25mm3。
23.权利要求1-22中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库包括至少三个侧面，且其中每个侧面的长度是在25mm至35mm的范围内。
24.权利要求1-23中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂构成所述贮库的总质量的至少60％。
25.权利要求1-24中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂构成所述治疗区的总质量的至少60％。
26.权利要求1-25中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库中的所述镇痛剂的总质量是在540mg至660mg的范围内。
27.权利要求1-26中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂包括布比卡因或罗哌卡因。
28.权利要求1-27中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物共同构成所述贮库的总质量的不超过35％。
29.权利要求1-28中的任一个的可植入贮库，其中所述第一聚合物构成所述治疗剂的总质量的不超过35％。
30.权利要求1-29中的任一个的可植入贮库，其中所述第二聚合物构成所述第一控制区的总质量的至少95％，并且所述第三聚合物构成所述第二控制区的总质量的至少95％。
31.权利要求1-30中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库中所述第一、第二和第三聚合物的总质量是在300mg至350mg的范围内。
32.权利要求1-31中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物是相同的聚合物。
33.权利要求1-32中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物是可生物吸收的聚合物。
34.权利要求1-33中的任一个的可植入贮库，其中所述第一、第二或第三聚合物中的一种或多种是聚丙交酯-乙交酯共聚物。
35.权利要求1-34中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂和所述第一聚合物是所述治疗区内的离散相。
36.权利要求1-35中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区包括释放剂。
37.权利要求36的可植入贮库，其中所述释放剂构成所述可植入贮库的总质量的不超过5％。
38.权利要求36或权利要求37的可植入贮库，其中所述释放剂构成所述治疗区的总质量的不超过5％。
39.权利要求36-38中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库中的所述释放剂的总质量是在20mg至40mg的范围内。
40.权利要求36-39中的任一个的可植入贮库，其中所述释放剂是聚山梨酯。
41.权利要求1-40中的任一个的可植入贮库，其中，当植入体内时，所述可植入贮库被构造成在至少7天、14天、21天或30天的时间段内连续释放所述镇痛剂。
42.权利要求1-41中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在第一时间段内以第一速率释放所述镇痛剂并在第二时间段内以第二速率释放所述镇痛剂，其中所述第一速率大于所述第二速率。
43.权利要求1-42中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在植入后的前72小时内释放至多20％的所述镇痛剂。
44.权利要求1-43中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在植入后的前7天内释放至多50％的所述镇痛剂。
45.权利要求1-44中的任一个的可植入贮库，其中所述可植入贮库被构造成在植入后的前14天内释放至少70％的所述镇痛剂。
46.一种用于治疗受试者在外科手术之后的疼痛的系统，所述系统包含权利要求1-45中的任一个的可植入贮库中的一个或多个。
47.权利要求46的系统，其中所述系统包含多个可植入贮库。
48.权利要求47的系统，其中所述系统包含三个可植入贮库。
49.权利要求46的系统，其中所述系统包含单个可植入贮库。
50.权利要求46-49中的任一个的系统，其中，当植入体内时，所述一个或多个可植入贮库产生大于或等于5ng/ml、10ng ml、15ng/ml、20mg/ml、25ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml、160ng/ml、170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、500ng/ml、600ng/ml、700ng/ml、800ng/ml、900ng/ml或1000ng/ml的所述镇痛剂的平均血浆浓度。
51.权利要求50的系统，其中维持所述平均血浆浓度持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天的阶段。
52.权利要求46-51中的任一个的系统，其中，当植入体内时，所述一个或多个可植入贮库产生小于或等于1000ng/ml、900ng/ml、800ng/ml、700ng/ml、600ng/ml、500ng/ml、400ng/ml、300ng/ml、200ng/ml、100ng/ml或50ng/ml的所述镇痛剂的平均Cmax。
53.权利要求46-52中的任一个的系统，其中，当植入体内时，所述一个或多个可植入贮库产生至少500天-ng/ml、1000天-ng/ml、1500天-ng/ml、2000天-ng/ml、2500天-ng/ml、3000天-ng/ml、3500天-ng/ml、4000天-ng/ml、4500天-ng/ml、5000天-ng/ml、5500天-ng/ml、6000天-ng/ml、6500天-ng/ml、7000天-ng/ml、7500天-ng/ml或8000天-ng/ml的所述镇痛剂的平均AUC0-14d。
54.一种用于治疗受试者在外科手术之后的疼痛的方法，所述方法包含将权利要求46-53中的任一个的系统放置在受试者中。
55.一种用于治疗受试者在外科手术之后的疼痛的方法，所述方法包含：
将一个或多个贮库放置在受试者中，其中每个贮库包含：
治疗区，其具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，其中所述治疗区包含第一聚合物和镇痛剂；
第一控制区，其覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述第一控制区包含第二聚合物；
第二控制区，其覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含第三聚合物；和
一个或多个孔，其延伸穿过所述第一和第二控制区以及所述治疗区以形成与所述侧表面间隔开的所述治疗区的一个或多个暴露部分，
其中每个贮库被构造成从所述治疗区的侧表面以及一个或多个暴露部分释放所述镇痛剂。
56.权利要求55的方法，其中所述一个或多个贮库包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个贮库。
57.权利要求55或权利要求56的方法，其中每个贮库中所述镇痛剂的质量是在540mg至660mg的范围内。
58.权利要求55-57中的任一个的方法，其中每个贮库中所述镇痛剂的质量大于或等于100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg或1800mg。
59.权利要求55-58中的任一个的方法，其中，当植入体内时，每个贮库在至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天的时间段内连续释放所述镇痛剂。
60.权利要求55-59中的任一个的方法，其中，当植入体内时，所述一个或多个贮库产生大于或等于5ng/ml、10ng ml、15ng/ml、20mg/ml、25ng/ml、30ng/ml、40ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、80ng/ml、90ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml、150ng/ml、160ng/ml、170ng/ml、180ng/ml、190ng/ml、200ng/ml、210ng/ml、220ng/ml、230ng/ml、240ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、500ng/ml、600ng/ml、700ng/ml、800ng/ml、900ng/ml或1000ng/ml的所述镇痛剂的平均血浆浓度。
61.权利要求60的方法，其中维持所述平均血浆浓度持续至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、40天、50天、60天、70天、90天、100天、200天、300天或365天的阶段。
62.权利要求55-61中的任一个的方法，其中，当植入体内时，所述一个或多个贮库产生小于或等于1000ng/ml、900ng/ml、800ng/ml、700ng/ml、600ng/ml、500ng/ml、400ng/ml、300ng/ml、200ng/ml、100ng/ml或50ng/ml的所述镇痛剂的平均Cmax。
63.权利要求55-62中的任一个的方法，其中，当植入体内时，所述一个或多个贮库产生至少500天-ng/ml、1000天-ng/ml、1500天-ng/ml、2000天-ng/ml、2500天-ng/ml、3000天-ng/ml、3500天-ng/ml、4000天-ng/ml、4500天-ng/ml、5000天-ng/ml、5500天-ng/ml、6000天-ng/ml、6500天-ng/ml、7000天-ng/ml、7500天-ng/ml或8000天-ng/ml的所述镇痛剂的平均AUC0-14d。
64.权利要求55-63中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的平均NRS评分相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均NRS评分降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
65.权利要求64的方法，其中在外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天评价所述治疗群体的平均NRS评分和所述对照群体的平均NRS评分。
66.权利要求55-65中的任一个的方法，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体在外科手术之后的时间点没有疼痛。
67.权利要求66的方法，其中所述时间点是在外科手术之后12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天的时间点。
68.权利要求55-67中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的平均NRS AUC相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均NRS AUC减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
69.权利要求68的方法，其中在外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天或16天至30天的时间段内评价所述治疗群体的平均NRS AUC和所述对照群体的平均NRS AUC。
70.权利要求55-69中的任一个的方法，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体在外科手术之后的时间段内不施用阿片样物质。
71.权利要求70的方法，其中所述时间段是外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天、或16天至30天。
72.权利要求55-71中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的平均总阿片样物质消耗相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均总阿片样物质消耗减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
73.权利要求72的方法，其中在外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天或16天至30天的时间段内评价所述治疗群体的平均总阿片样物质消耗和所述对照群体的平均总阿片样物质消耗。
74.权利要求55-73中的任一个的方法，其中用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的平均总阿片样物质消耗不超过600吗啡毫克当量(MME)、550MME、500MME、450MME、400MME、350MME、300MME、250MME、200MME、150MME、100MME或50MME。
75.权利要求74的方法，其中在外科手术之后0小时至12小时、0小时至24小时、0小时至72小时、0小时至96小时、0小时至7天、0小时至14天、0小时至15天、0小时至30天、12小时至24小时、12小时至36小时、12小时至72小时、12小时至96小时、12小时至7天、12小时至14天、12小时至14天、12小时至30天、1天至2天、1天至4天、1天至7天、1天至14天、1天至15天、1天至30天、2天至3天、2天至4天、2天至7天、2天至14天、2天至15天、2天至30天、3天至4天、3天至7天、3天至14天、3天至15天、3天至30天、4天至5天、4天至7天、4天至14天、4天至15天、4天至30天、5天至6天、5天至7天、5天至14天、5天至15天、5天至30天、6天至7天、6天至14天、6天至15天、6天至30天、7天至8天、7天至14天、7天至15天、7天至30天、8天至9天、9天至10天、10天至11天、11天至12天、12天至13天、13天至14天、14天至15天、14天至30天、15天至30天或16天至30天的时间段内评价所述治疗群体的平均总阿片样物质消耗。
76.权利要求55-75中的任一个的方法，其中与未用所述一个或多个贮库治疗的对照群体的至第一次阿片样物质消耗的平均时间相比，用所述一个或多个贮库治疗的治疗群体的至第一次阿片样物质消耗的平均时间延迟了至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、96小时、5天、6天或7天。
77.权利要求55-76中的任一个的方法，其中所述外科手术是全膝关节成形术(TKA)、全肩关节成形术、全髋关节成形术、腹股沟疝修补术、拇囊炎切除术、乳房成形术或腹壁成形术。
78.一种用于治疗受试者中的疼痛的可植入贮库，所述可植入贮库包含：
治疗区，其具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，其中所述治疗区包括聚合物和镇痛剂，且其中所述镇痛剂中的至少一些呈游离碱形式，
其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成在至少3天的释放阶段内从至少所述治疗区的侧表面释放所述镇痛剂。
79.权利要求78的可植入贮库，其中所述镇痛剂包含布比卡因并且所述游离碱形式包含布比卡因游离碱。
80.权利要求78或79的可植入贮库，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
81.权利要求78至80中的任一个的可植入贮库，其中100％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
82.权利要求78至80中的任一个的可植入贮库，其中所述镇痛剂中的至少一些呈盐形式。
83.权利要求82的可植入贮库，其中所述镇痛剂包含布比卡因且所述盐形式包含盐酸布比卡因。
84.权利要求82或83的可植入贮库，其中按质量计所述游离碱形式与所述盐形式的比率大于或等于1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
85.权利要求78至84中的任一个的可植入贮库，其中所述治疗区包括释放剂。
86.权利要求85的可植入贮库，其中所述释放剂是聚山梨酯。
87.权利要求78-86中的任一个的可植入贮库，其中所述聚合物是第一聚合物且所述贮库进一步包含控制区，所述控制区覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述控制区包含与所述第一聚合物相同或不同的第二聚合物。
88.权利要求87的可植入贮库，其中所述控制区是第一控制区且所述可植入贮库进一步包含第二控制区，所述第二控制区覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含与所述第一聚合物和所述第二聚合物中的一种或两种相同或不同的第三聚合物。
89.权利要求88的可植入贮库，其中所述第一、第二和第三聚合物是相同的聚合物。
90.权利要求88或89的可植入贮库，其中所述第一、第二或第三聚合物中的一种或多种是聚丙交酯-乙交酯共聚物。
91.权利要求78至90中的任一个的可植入贮库，其中所述释放阶段是至少14天、21天、28天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天或120天。
92.一种用于治疗受试者中的疼痛的系统，所述系统包含权利要求78至91中的任一个的可植入贮库中的一个或多个。
93.一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包含：
将贮库植入受试者体内，其中所述贮库包含治疗区，所述治疗区具有第一表面、与所述第一表面相对的第二表面、以及在所述第一表面和第二表面之间的侧表面，所述治疗区包括第一聚合物和镇痛剂，且其中所述镇痛剂中的至少一些呈游离碱形式；和
在至少3天的释放阶段内从至少所述治疗剂的侧表面释放所述镇痛剂。
94.权利要求93的方法，其中所述疼痛包含与外科手术相关的术后疼痛。
95.权利要求94的方法，其中所述外科手术包含膝外科手术、髋外科手术、肩部外科手术、疝修复外科手术、拇囊炎切除术、乳房外科手术、腹部外科手术、脊柱外科手术或痔切除术。
96.权利要求93至95中的任一个的方法，其中所述镇痛剂包含布比卡因并且所述游离碱形式包含布比卡因游离碱。
97.权利要求93至96中的任一个的方法，其中至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
98.权利要求93至98中的任一个的方法，其中100％的所述镇痛剂呈游离碱形式。
99.权利要求93至98中的任一个的方法，其中所述镇痛剂中的至少一些呈盐形式。
100.权利要求99的方法，其中所述镇痛剂包含布比卡因且所述盐形式包含盐酸布比卡因。
101.权利要求99或100的方法，其中按质量计所述游离碱形式与所述盐形式的比率大于或等于1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
102.权利要求93至101中的任一个的方法，其中所述治疗区包括释放剂。
103.权利要求93至102中的任一个的方法，其中所述贮库包括控制区，所述控制区覆盖所述治疗区的第一表面以抑制所述镇痛剂从所述第一表面的释放，其中所述控制区包含第二聚合物。
104.权利要求103的方法，其中所述控制区是第一控制区，且其中所述贮库进一步包含第二控制区，所述第二控制区覆盖所述治疗区的第二表面以抑制所述镇痛剂从所述第二表面的释放，其中所述第二控制区包含第三聚合物。
105.权利要求104的方法，其中所述第一、第二和第三聚合物是相同的聚合物。
106.权利要求93至105中的任一个的方法，其中所述释放阶段是至少14天、21天、28天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天、100天、110天或120天。
107.一种用于治疗受试者中的疼痛的可植入贮库，所述可植入贮库包含：
具有外表面的治疗区，其中所述治疗区包括第一聚合物和镇痛剂，且其中所述镇痛剂中的至少一些呈游离碱形式，
控制区，其覆盖所述治疗区的表面的至少一部分以抑制所述镇痛剂从所述表面的释放，其中所述控制区包含与所述第一聚合物相同或不同的第二聚合物。
其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成在至少3天的释放阶段内从至少所述治疗区的表面释放所述镇痛剂。
108.权利要求107的可植入贮库，其中所述贮库包含穿过所述贮库的厚度的至少一部分延伸的开口，使得所述治疗区的一部分通过所述控制区暴露，且其中，当植入受试者中时，所述可植入贮库被构造成通过所述开口释放所述镇痛剂。
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