JP2022529535A - 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、及びがんを治療するための方法ならびに組成物 - Google Patents

上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、及びがんを治療するための方法ならびに組成物 Download PDF

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イェンティン チャン
ジンジョン シェー
ワ シーアン
マシュー ヴィンセント
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ユニバーシティー オブ ヒューストン システム
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Abstract

本開示は、上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上に罹患している患者を治療するための方法及び製剤を提供し、この方法は、病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）が見出される組織において、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、患者に投与することを含む。代表的な上皮組織としては、肺組織、泌尿生殖組織、胃腸／食道組織、膵臓組織、及び肝臓組織が挙げられる。【選択図】なし

Description

優先権主張
本出願は、それぞれ２０１９年４月２６日及び２０１９年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／８３９，１５２号及び同第６２／９２４，９７８号の優先権の利益を主張し、各出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦資金開示
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号Ｕ２４ＣＡ２２８５５０の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
背景
化生は、ある分化細胞型が、特定の組織において通常は存在しない別の成熟分化細胞型に置き換わることである。典型的には、化生は、微生物と炎症との有害な影響と同時に作用し得る環境刺激によって引き起こされる。化生の特徴は、細胞同一性の変化である。普遍的には、化生は、低悪性度異形成の前駆体であり、高悪性度異形成及びがん腫に至る可能性がある。図８を参照されたい。典型的には、炎症性疾患または化生が異形成に進行するにつれて、患者ががんを発症するリスクは、顕著な様式で増加する。
図９は、バレット食道（ＢＥ）と関連付けられるリスクの統計的概要を提供する。ＢＥは、慢性胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の結果であり、この疾患の自然経過の終末期を表す。米国の人口の２０％が胃食道逆流症に罹患しており、これらの患者の約１０％がＢＥと診断されていると推定されている。一般的に、ＢＥは、ＧＥＲＤ症状の評価のための内視鏡検査中に発見される。
食道粘膜の胃酸への長期曝露は、層状扁平上皮の細胞損傷をもたらし、異常な環境を作り出し、これが腸管上皮化生の形態での修復を刺激することが実証されている。その結果、食道粘膜を生理学的に覆う層状扁平上皮は、心臓型でも胃型でもないが、腸型の上皮の特徴を示す病理学的に特化した柱状上皮によって置き換えられる。この病理型の上皮は、通常、悪性腫瘍を引き起こしやすいＤＮＡ変化を示す。ＢＥの変化は、異形成を示すか否かに応じて、組織学的に３つのカテゴリーに分類される：（１）異形成のないＢＥ、（２）低悪性度異形成を有するＢＥ、及び（３）高悪性度異形成（ＨＧＤ）を有するＢＥ。ＨＧＤを有するＢＥでは、異形成は、基底膜を通過することなく粘膜に制限される。異形成が基底膜を越えて外来リンパ管網を介して粘膜固有層に伸長する場合、それは粘膜内（表層）腺癌と定義され、一方、それが筋膜粘膜層に侵入すると侵襲性腺癌となる。したがって、ＨＧＤを有するＢＥは、侵襲性腺癌の前駆体と考えられる。
ＢＥ及びＨＧＤを有する患者の６～２０％は、フォローアップ時に１７～３５ヶ月の短期間内に腺癌を発症するリスクが最も高い。ＢＥ及びＨＧＤを有する患者からの食道切除検体は、症例の３０％～４０％において侵襲性腺癌を明らかにした。最近のメタアナリシスでは、ＢＥ及びＨＧＤを有する患者は、内視鏡検査の最初の１．５～７年の間に、年間１００人に６人の患者の平均発生率で食道腺癌を発症したことが明示された。さらに、食道腺癌の大部分は、バレット化生を受けた細胞から進化したと考えられている。
ＢＥはまた、胃食道接合部の上の腸化生の程度に応じて２つのカテゴリーに分類される：（１）腸上皮の範囲が３ｃｍを超える場合は長セグメントＢＥ、及び（２）３ｃｍを下回る場合は短セグメントＢＥ。ＧＥＲＤの症状について内視鏡検査を受けた患者では、長セグメントＢＥの発生率は３％～５％であるが、短セグメントＢＥは１０％～１５％で生じる。長セグメントＢＥ及び短セグメントＢＥが同じ病原的変化を共有するか、または同じ悪性腫瘍の素因を共有するかは依然として不明であるが、両方の状態は、現在同じ方法で治療されている。
ある特定のバレット食道患者を治療するための一般的かつ侵襲的な手段は、食道組織のラジオ波焼灼、光力学療法、または冷凍アブレーションなどの内視鏡焼灼療法を介する。しかしながら、治療後に寛解に達した患者の割合がかなり高いにもかかわらず、それらの患者の多くは数年以内に再発する。他の患者にとっては、焼灼療法に対して難治性であるためか、重篤な併存疾患に起因して不適格であるためかにかかわらず、治療の選択肢はさらに少なく、存在するものは、より良い結果及び／または長い寛解期間を有する、より効果的な療法に対する有意な必要性を依然として残している。
様々な他の上皮組織にわたって、類似した化生から異形成、異形成からがんへの移行が観察される。化生は、環境剤に常に曝露される組織で生じる傾向があり、環境剤は、しばしば自然界で有害である。例えば、肺系（肺及び気管）ならびに消化管は、それぞれ空気及び食物との接触に起因する化生の一般的な部位である。卵巣では、卵巣表面上皮と下層卵巣間質との間の動的相互作用が、上皮分化、化生、及び最終的に悪性形質転換の起源であると考えられる。
上皮組織のがんに効果的な治療だけでなく、それらの組織の化生及び異形成に向けた治療にも、実質的に満たされていない医学的必要性が存在する。
概要
本開示の一態様は、上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんに罹患している患者を治療するための方法を提供し、この方法は、病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）が見出される組織において、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤を、患者に投与することを含む。代表的な上皮組織としては、肺組織、泌尿生殖組織、胃腸組織、膵臓組織、及び肝臓組織が挙げられる。
本開示の別の態様は、その必要のある対象においてＰＥＳＣの増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、ＰＥＳＣを、ＰＥＳＣが見出される組織において正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣ集団を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤の治療有効量と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示の別の態様は、上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物を提供し、この調製物は、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤を含む。ある特定の実施形態では、治療のための標的組織は、肺である。ある特定の実施形態では、治療のための標的組織は、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療のための肺腫瘍である。ある特定の実施形態では、治療のための標的組織は、例えば、子宮頸部化生、子宮頸癌、卵管癌及び／または卵巣癌（タキソール及び／またはシスプラチン耐性卵巣癌を含む）の治療のための卵巣、卵管及び／または子宮頸部組織である。
例えば、本開示は、食道炎（好酸球性食道炎またはＥｏＥを含む）、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上に罹患している患者を治療するための方法を提供し、この方法は、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤を、患者に投与することを含む。ある特定の実施形態では、患者は、食道炎を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、バレット食道を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道異形成を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道癌を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道腺癌または食道扁平上皮癌などの食道癌を呈する。
本開示の別の態様は、その必要のある対象においてＢＥＳＣの増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、ＢＥＳＣを、正常な食道幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤の治療有効量と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示の別の態様は、食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物を提供し、この調製物は、正常な食道幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤を含む。ある特定の実施形態では、患者は、食道炎を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、バレット食道を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道異形成を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道癌を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道腺癌または食道扁平上皮癌などの食道癌を呈する。
本開示のさらに別の態様は、例えば、食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスを提供し、このデバイスは、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤を含む薬物放出手段を備え、このデバイスは、患者中に配置されると、薬物放出手段を食道の管腔表面の近位に位置付け、かつ、前記剤への管腔表面の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記剤を放出する。ある特定の実施形態では、患者は、食道炎を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、バレット食道を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道異形成を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道癌を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道腺癌または食道扁平上皮癌などの食道癌を呈する。薬物溶出デバイスの例は、薬物溶出ステント、薬物溶出カラー及び薬物溶出バロンである。
他の実施形態では、食道の管腔表面の疾患部分の近位に埋め込むことができる、例えば、管腔内ではなく、管腔外（すなわち、粘膜下、または環状筋もしくは縦走筋の中もしくは上）に埋め込むことができる薬物溶出デバイスが提供される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＰＥＳＣが見出される組織内の正常な上皮幹細胞を死滅させるためのＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは正常な上皮幹細胞を死滅させるためのＩＣ５０の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１以下である、ＰＥＳＣを選択的に死滅させるためのＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、正常な食道幹細胞を死滅させるためのＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは正常な食道幹細胞を死滅させるためのＩＣ５０の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１以下である、ＢＥＳＣを選択的に死滅させるためのＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＰＥＳＣが見出される組織内の正常な上皮幹細胞を阻害するためのＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは正常な上皮幹細胞の増殖を阻害するためのＩＣ５０の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１以下である、ＰＥＳＣの増殖を選択的に阻害するためのＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、正常な食道幹細胞の増殖を阻害するためのＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは正常な食道幹細胞の増殖を阻害するためのＩＣ５０の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１以下である、ＢＥＳＣの増殖を選択的に阻害するためのＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、正常な上皮幹細胞の分化を阻害するためのＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは正常な上皮幹細胞の分化を阻害するためのＩＣ５０の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１以下である、ＰＥＳＣの分化を選択的に阻害するためのＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、正常な食道幹細胞の分化を阻害するためのＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは正常な食道幹細胞の分化を阻害するためのＩＣ５０の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１以下である、ＢＥＳＣの分化を選択的に阻害するためのＩＣ５０を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、少なくとも２の食道炎、バレット食道、食道異形成、及び／または食道癌を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の食道炎、バレット食道、食道異形成、及び／または食道癌を治療するための治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、少なくとも２の卵巣、卵管及び／または子宮頸部化生または異形成を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、少なくとも２の卵巣癌（タキソール及び／またはシスプラチン耐性卵巣癌など）を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、少なくとも２の肺癌（ＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣなど）を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、少なくとも２の肺化生または異形成を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、１０－６Ｍ以下、より好ましくは１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、または１０－９Ｍ下のＩＣ５０で、ＰＥＳＣの増殖もしくは分化を阻害するか、またはＰＥＳＣを死滅させる。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、１０－６Ｍ以下、より好ましくは１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、または１０－９Ｍ以下のＩＣ５０で、ＢＥＳＣの増殖もしくは分化を阻害するか、またはＢＥＳＣを死滅させる。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、食道組織のラジオ波焼灼、光力学療法、または冷凍アブレーションなどの内視鏡焼灼療法の間または後に投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、局所適用によって、例えば、食道組織、泌尿器生殖組織、または肺組織に投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、粘膜下注射によって、例えば、食道組織、泌尿器生殖組織、または肺組織に投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、例えば、食道組織、泌尿器生殖組織、または肺組織への粘膜下注射のために製剤化される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、例えば、食道組織、泌尿器生殖組織、または肺組織への局所適用のために製剤化される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、生体接着性製剤の一部として製剤化される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、生体侵食性薬物溶出粒子、生体侵食性薬物溶出マトリックス、または生体侵食性薬物溶出ゲルの一部として製剤化される。
ある特定の実施形態では、本開示は、（ｉ）正常な食道幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＰＥＳＣ剤と、（ｉｉ）生体接着剤と、（ｉｉｉ）任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、食道の管腔表面への局所適用のための食道局所保持性製剤を提供する。
例えば、製剤は、少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分の食道組織上の粘膜表面滞留半減期を有することができる。
例えば、製剤は、少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分間、それが適用される食道組織において少なくとも最小有効濃度（ＭＥＣ）の抗ＰＥＳＣ剤をもたらすことができる。
例えば、製剤は、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４、６、８、１０、またはさらには１２時間のＴ１／２で、それが適用される食道組織において抗ＰＥＳＣ剤濃度をもたらすことができる。
ある特定の実施形態では、製剤は、全身濃度の抗ＰＥＳＣ剤を産生し、この濃度は、その剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の３分の１未満であり、さらにより好ましくはその剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１未満である。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、食道をコーティングするための粘性生体接着液である。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、抗ＰＥＳＣ溶出多粒子、微粒子、ナノ粒子、またはマイクロディスクを含む。
さらなる実施形態では、ヒト粘膜表面上で測定される１０Ｎ／ｍ２～１００，０００Ｎ／ｍ２の接着力に相当する接着力を有するポリマー表面を有する生体接着性ナノ粒子が提供され、このナノ粒子は、少なくとも１つの抗ＰＥＳＣ剤をさらに含み、抗ＰＥＳＣ剤は、その中またはその表面上に分散し、ナノ粒子は、粘膜組織に接着すると抗ＰＥＳＣ剤を粘膜ゲル層中に溶出する。
抗ＰＥＳＣ剤は、例えば、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、Ａ ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤、汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、免疫プロテアソーム阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤及び二重ＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択されてよい。
ある特定の実施形態では、生体接着性ナノ粒子は、その中またはその表面上に分散される少なくとも１つのＥＳＯ再生剤をさらに含み、ナノ粒子は、粘膜組織に接着すると抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の両方を粘膜ゲル層中に溶出する。
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である。例示的な汎阻害剤としては、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブが挙げられ、好ましくは、ポナチニブである。
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＢＡＣＥ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＶＥＧＲ阻害剤、またはＡＫＴ阻害剤である。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、ポナチニブなどの全身濃度のＥＳＯ再生剤をもたらし、この濃度は、その剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の３分の１未満であり、さらにより好ましくはその剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１未満である。
さらに他の実施形態では、少なくとも１つの抗ＰＥＳＣ剤と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下保持性製剤が提供され、この製剤は、粘膜下注射可能であり、かつ、有効量の抗ＰＥＳＣ剤を周囲組織に放出する粘膜下デポを形成する。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、少なくとも１つの抗ＰＥＳＣ剤と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下注射用の注射可能なサーモゲルであり、サーモゲルは、室温で低粘度流体を有し（かつ容易に注射される）、かつ、注射後の体温で流動しないゲルとなる。
例証するために、粘膜下保持性製剤に製剤化される抗ＰＥＳＣ剤は、例えば、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、Ａ ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤、汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、免疫プロテアソーム阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＧＳＫ３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、及び二重ＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤、またはそれらの組み合わせから選択されてよい。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、その中に分散された少なくとも１つのＥＳＯ再生剤をさらに含み、粘膜下保持性製剤は、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の両方を、粘膜下注射部位を取り囲む組織内に放出する。
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である。例示的な汎阻害剤としては、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブが挙げられ、好ましくは、ポナチニブである。
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＢＡＣＥ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、ＶＥＧＲ阻害剤、またはＡＫＴ阻害剤である。
例えば、粘膜下保持性製剤は、少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分の食道組織における粘膜下滞留半減期を有することができる。
例えば、粘膜下保持性製剤は、少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分間注射される食道組織において少なくとも最小有効濃度（ＭＥＣ）の抗ＰＥＳＣ剤を産生することができる。
例えば、粘膜下保持性製剤は、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４、６、８、１０、またはさらには１２時間のＴ１／２で、それが注射される食道組織において抗ＰＥＳＣ剤濃度をもたらすことができる。
本開示はまた、ＥＳＯ再生剤の粘膜下保持性製剤を提供する。例えば、製剤は、（ｉ）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤と、（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むことができ、この製剤は粘膜下注射可能であり、かつ、有効量のＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤を周囲組織に放出する粘膜下デポを形成する。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物などのＦＬＴ３阻害剤である。好ましくは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分の食道組織における粘膜下滞留半減期を有することができる。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分間、それが注射される食道組織において少なくとも最小限の有効濃度（ＭＥＣ）のＥＳＯ再生剤をもたらすことができる。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４、６、８、１０、またはさらには１２時間のＴ１／２で、それが注射される食道組織においてＥＳＯ再生剤濃度をもたらすことができる。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、ポナチニブなどの全身濃度のＥＳＯ再生剤をもたらし、この濃度は、その剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の３分の１未満であり、さらにより好ましくはその剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１未満である。
上記粘膜下保持性製剤の各々において、製剤は、流動性及び／または粘性ゲルを形成することができる。
ある特定の実施形態では、製剤は、注射可能なサーモゲルである。サーモゲルには、単に例証するために、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）－ポリ（エチレングリコール）－ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ）トリブロックコポリマーが含まれる。
ある特定の実施形態では、製剤は、ヒドロゲルである。
ある特定の実施形態では、製剤は、内視鏡解剖に好適である。
ある特定の実施形態では、製剤は、抗凝固剤をさらに含む。
ある特定の実施形態では、製剤は、１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤をさらに含む。
本開示の別の態様は、ポナチニブと（任意に）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、粘膜下注射用の注射可能なサーモゲルを提供し、サーモゲルは、室温で低粘度流体を有し（かつ容易に注射される）、かつ、注射後の体温で流動しないゲルとなる。
ある特定の実施形態では、本開示は、（ｉ）ＥＳＯ再生剤と、（ｉｉ）生体接着剤と、（ｉｉｉ）任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、食道の管腔表面への局所適用のための食道局所保持性製剤を提供する。例えば、製剤は、（ｉ）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤と、（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むことができ、この製剤は粘膜下注射可能であり、かつ、有効量のＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤を周囲組織に放出する粘膜下デポを形成する。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物などのＦＬＴ３阻害剤である。好ましくは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である。
例えば、局所製剤は、少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分の食道組織上の粘膜表面滞留半減期を有することができる。
例えば、局所製剤は、少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０、またはさらには３００分間、それが適用される食道組織において少なくとも最小有効濃度（ＭＥＣ）のＥＳＯ再生剤をもたらすことができる。
例えば、局所製剤は、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４、６、８、１０、またはさらには１２時間のＴ１／２で、それが適用される食道組織においてＥＳＯ再生剤濃度をもたらすことができる。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、ポナチニブなどの全身濃度のＥＳＯ再生剤をもたらし、この濃度は、その剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の３分の１未満であり、さらにより好ましくはその剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１未満である。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、食道をコーティングするための粘性生体接着液である。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、抗ＰＥＳＣ溶出多粒子、微粒子、ナノ粒子、またはマイクロディスクを含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、抗凝固剤をさらに含む。
ある特定の実施形態では、局所製剤は、１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤をさらに含む。
さらなる実施形態では、ヒト粘膜表面上で測定される１０Ｎ／ｍ２～１００，０００Ｎ／ｍ２の接着力に相当する接着力を有するポリマー表面を有する生体接着性ナノ粒子が提供され、このナノ粒子は、少なくとも１つのＥＳＯ再生剤をさらに含み、ＥＳＯ再生剤は、その中またはその表面上に分散し、ナノ粒子は、粘膜組織に接着するとＥＳＯ再生剤を粘膜ゲル層中に溶出する。例えば、製剤は、（ｉ）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤と、（ｉｉ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むことができ、この製剤は粘膜下注射可能であり、かつ、有効量のＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤を周囲組織に放出する粘膜下デポを形成する。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物などのＦＬＴ３阻害剤である。好ましくは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である。
ある特定の実施形態では、粘膜下保持性製剤は、ポナチニブなどの全身濃度のＥＳＯ再生剤をもたらし、この濃度は、その剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の３分の１未満であり、さらにより好ましくはその剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１未満である。
ある特定の実施形態では、生体接着性ナノ粒子は、抗凝固剤をさらに含む。
ある特定の実施形態では、生体接着性ナノ粒子は、１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤をさらに含む。
さらなる実施形態では、薬物溶出デバイスが提供され、このデバイスは、抗ＰＥＳＣ剤を含む薬物放出手段を備え、このデバイスは、患者中に配置されると、薬物放出手段を標的上皮組織の近位に位置付け、かつ、前記剤への標的上皮組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記剤を放出する。
ある特定の実施形態では、標的上皮組織は、食道組織である。
ある特定の実施形態では、標的上皮組織は、卵巣腫瘍、肺腫瘍、胃腫瘍もしくは食道腫瘍、またはその転移部位などの上皮由来腫瘍である。
例えば、薬物溶出デバイスは、少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも６０、１２０、１８０、２４０またはさらには３００分間、それが適用される標的上皮組織において少なくとも最小有効濃度（ＭＥＣ）の抗ＰＥＳＣ剤を産生することができる。
例えば、薬物溶出デバイスは、少なくとも２時間、より好ましくは少なくとも４、６、８、１０、またはさらには１２時間のＴ１／２で、それが適用される食道組織において抗ＰＥＳＣ剤濃度をもたらすことができる。
ある特定の実施形態では、薬物溶出デバイスは、全身濃度の抗ＰＥＳＣ剤を産生し、この濃度は、その剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の３分の１未満であり、さらにより好ましくはその剤の最大許容用量（ＭＴＤ）の５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１未満である。
ある特定の実施形態では、薬物溶出デバイスは、食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するためのものであって、このデバイスは、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する抗ＢＥＳＣ剤を含む薬物放出手段を備え、このデバイスは、患者中に配置されると、薬物放出手段を食道の管腔表面の近位に位置付け、かつ、前記剤への管腔表面の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記剤を放出する。
例示的な薬物溶出デバイスとしては、生分解性ステント、自己拡張性金属ステント（ＳＥＭＳ）、または自己拡張性プラスチックステント（ＳＥＰＳ）などの自己拡張性ステント、粘膜下植込み用のチップ及びウエハ等が挙げられる。
他の実施形態では、薬物溶出デバイスは、マイクロニードルカフなどの管腔外配置のためのデバイスである。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、鎮痛剤、及び抗感染剤、またはそれらの両方と同時投与される。これらは、別個の製剤として投与してもよく、または任意に、鎮痛剤もしくは抗感染剤もしくはそれらの両方と同時製剤化された抗ＰＥＳＣ剤であってもよい。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、食道への経口送達のための液剤として製剤化される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、単回経口用量として製剤化される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、薬物溶出ステントである薬物溶出デバイスによって送達される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、この剤を含む表面コーティングを有するバルーンカテーテルである、薬物溶出デバイスによって送達される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、細胞透過性であり、例えば、１０－９以上、より好ましくは１０－８以上または１０－７以上の透過係数を特徴とする。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ヒストンデメチラーゼ阻害剤である。ある特定の好ましい実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＪｍｊＣ阻害剤である。例えば、触媒ＪｍｊＣドメインに結合しかつそれを阻害するＪｍｊＣ阻害剤であり得る。他の場合において、植物ホモドメイン（ＰＨＤ）阻害剤またはタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤である、ＪｍｊＣ阻害剤であり得る。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤である。例示的なＪｍｊＣ阻害剤は、ＪＩＢ０４である。汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤を含む他の例示的なＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
ある特定の好ましい実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、または二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤である。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、プロテアソーム阻害剤である。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＳＴＡＴ阻害剤であり、好ましくは、ＳＴＡＴ３阻害剤であり得る。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＦＬＴ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＧＳＫ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、または二重ＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤である。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、以下からなる群から選択される：
Figure 2022529535000001
。
本開示の方法、調製物、及びデバイスのある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＰＥＳＣの場合よりも少なくとも５倍強力なＥＣ５０で、より好ましくは、ＰＥＳＣの場合と比較して、正常な上皮幹細胞よりも１０倍、５０倍、１００倍、またはさらには１０００倍強力なＥＣ５０で、正常な上皮幹細胞の増殖または他の再生的及び創傷治癒活性を選択的に促進する、第２の薬物作用物質（「ＥＳＯ再生剤」）とともに投与される。
本開示の方法、調製物、及びデバイスのある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＢＥＳＣの場合よりも少なくとも５倍強力なＥＣ５０で、より好ましくはＢＥＳＣの場合と比較して、正常な食道幹細胞よりも１０倍、５０倍、１００倍、またはさらには１０００倍強力なＥＣ５０で、正常な食道幹細胞の増殖または他の再生的及び創傷治癒活性を選択的に促進する、第２の薬物作用物質（「食道ＥＳＯ再生剤」）とともに投与される。
本開示の方法、調製物、及びデバイスのある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、１０－６Ｍ以下、より好ましくは１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、または１０－９Ｍ以下のＥＣ５０で正常な上皮幹細胞の増殖を選択的に促進する、ＥＳＯ再生剤とともに投与される。
本開示の方法、調製物、及びデバイスのある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、１０－６Ｍ以下、より好ましくは１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、または１０－９Ｍ以下のＥＣ５０で正常な食道幹細胞の増殖を選択的に促進する、食道ＥＳＯ再生剤とともに投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の併用投与は、少なくとも２の食道炎、バレット食道、食道異形成、及び／または食道癌を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の食道炎、バレット食道、食道異形成、及び／または食道癌を治療するための治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の併用投与は、少なくとも２の卵巣、卵管、及び／または子宮頸部の化生または異形成を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の併用投与は、少なくとも２の卵巣癌（タキソール及び／またはシスプラチン耐性卵巣癌など）を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の併用投与は、少なくとも２の肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ）を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤の併用投与は、少なくとも２の肺化生または異形成を治療するための治療指数（ＴＩ）を有し、より好ましくは少なくとも５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１０００の治療指数を有する。
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である。例示的な汎阻害剤としては、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブが挙げられ、好ましくは、ポナチニブである。
ある実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、そのＣｍａｘ濃度でその投与経路に従い、ＦＬＴ３、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、ｃ－ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、及びＦＧＦＲのうちの１つ以上を阻害し、食道化生、異形成、がん、またはそれらの組み合わせの進行を遅延または逆転させるためのＥＣ５０の２分の１未満であり、さらにより好ましくは５分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、またはさらには１００分の１である阻害のためのＫｉを有する。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤は、別個の製剤として患者に投与される。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤は、一緒に同時製剤化される。
本開示の一態様は、（ｉ）抗ＰＥＳＣ剤と、（ｉｉ）ＥＳＯ再生剤と、（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤とを含む単回経口投与製剤を提供し、成人ヒト患者によって服用される単回経口投与製剤は、食道組織において、食道化生、異形成、がん、またはそれらの組み合わせの進行を遅延または逆転させるのに有効な濃度の抗ＰＥＳＣ剤及びＥＳＯ再生剤をもたらす。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、ポナチニブである。ある特定の好ましい実施形態では、ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物などのＦＬＴ３阻害剤である。好ましくは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である。
ある特定の実施形態では、本開示の方法、調製物、及びデバイスは、ヒト患者での使用を意図する（かつ適切である）。
本開示のさらに別の態様は、食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上に罹患している患者を治療するための方法を提供し、この方法は、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害するために、ＪｍｊＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、プロテアソームサブユニット、ＳＴＡＴ３、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３、ＨＳＰ９０、及び／またはＨＳＰ７０のうちの１つ以上の発現レベルを低減する核酸構築物を、患者の食道に投与することを含む。例示的な核酸構築物としては、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡなどのＲＮＡｉ構築物（ＲＮＡ干渉機構を通じて発現を低減する核酸）、ならびにアンチセンス核酸が挙げられる。ある特定の実施形態では、患者は、食道炎を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、バレット食道を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道異形成を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道癌を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道腺癌または食道扁平上皮癌などの食道癌を呈する。
同様に、本開示の別の態様は、食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上に罹患している患者を治療するための方法を提供し、この方法は、正常な食道幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害するために、ＪｍｊＣ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、プロテアソームサブユニット、ＳＴＡＴ３、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３、ＨＳＰ９０、及び／またはＨＳＰ７０のうちの１つ以上の発現レベルを低減するＣＲＩＳＰＲ構築物を、患者の食道に投与することを含む。ある特定の実施形態では、患者は、バレット食道を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道異形成を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道癌を呈する。ある特定の実施形態では、患者は、食道腺癌または食道扁平上皮癌などの食道癌を呈する。
ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。化学スクリーニングパイプラインの概略図。ＢＥ病変の１ｍｍ生検を処理し、混合ＢＥ幹細胞（Ｋｒｔ７＋）及びＥＳＯ幹細胞（Ｋｒｔ５＋）をクローニングし、ＳｔｅｍＥＣＨＯ細胞培養系で培養した。Ｋｒｔ５＋ＥＳＯ幹細胞及びＫｒｔ７＋ＢＥ幹細胞の単一細胞由来の系統を確立し、ＧＦＰで標識し、化学スクリーニングに供した。ＢＥ幹細胞を根絶する薬物をヒットとして同定した。 ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。スクリーニングに使用される化学ライブラリーの概要。 ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。スクリーニングに使用した細胞株の感受性クラスタリング。ＢＥ幹細胞及びＥＳＯ幹細胞は、スクリーニングに含まれる化学物質に対して全体的に明確な感受性を示した。 ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。左、ＢＥ幹細胞及びＥＳＯ幹細胞の生存率中央値を比較する散布図。右、ポナチニブはＥＳＯ幹細胞の増殖を促進した。 ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。左、ポナチニブの不在下または存在下でのＥＳＯ及びＢＥ幹細胞の代表的な画像。右、ポナチニブに対するＢＥ及びＥＳＯ幹細胞の投薬反応。 ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。ＧＦＰ標識幹細胞に対する化学物質の効果を示す走査３８４プレートの代表的な画像。 ＢＥ幹細胞に関するＨＴＳスクリーニングの確立。個々のウェルのコロニーの総面積を表すヒートマップに緑色のバイナリオーバーレイを変換する例。 二重機能薬物の組み合わせを同定するための相乗ＨＴＳスクリーニング。相乗ＨＴＳのＨＴＳ結果の散布図表示。選択された８つのトップヒットを赤色でハイライトした。 二重機能薬物の組み合わせを同定するための相乗ＨＴＳスクリーニング。選択したトップヒットの情報の概要。 二重機能薬物の組み合わせを同定するための相乗ＨＴＳスクリーニング。上位８つのヒットの用量反応曲線は、ＢＥ及びＥＳＯ幹細胞に対するそれらの示差効果を検証した。 左図、二重機能薬物の組み合わせを同定するための相乗ＨＴＳスクリーニング。８人の患者における７つの選択された薬物の検証のためのＢＥ（Ｋｒｔ７＋、緑色）／ＥＳＯ（Ｋｒｔ５＋、赤色）共培養系の走査画像。右図、走査画像の定量解析。 二重機能薬物の組み合わせを同定するための相乗ＨＴＳスクリーニング。ＨＴＳからの選択されたヒットの勾配で処理されたＧＦＰ標識ＢＥ幹細胞の走査画像。 二重機能薬物の組み合わせを同定するための相乗ＨＴＳスクリーニング。ヒットの用量曲線は、すべての選択されたものがＢＥ幹細胞を根絶することが検証されたことを示した。ＧＦＰシグナル閾値画像解析から得られた数値を使用して、用量応答曲線を生成した。 ３Ｄ及びマウスモデルでの選択されたヒットの検証。上、３Ｄ培養検証の概略図。下、未処置及び処置された３Ｄ共培養構造の上面図及び組織学的切片の代表的な画像。ＢＥ幹細胞（Ｋｒｔ７＋、緑色）及びＥＳＯ幹細胞（Ｋｒｔ５＋、赤色）は、選択された薬物の組み合わせの不在下で共存した。処置後、ＢＥ幹細胞（緑色）を根絶し、ＥＳＯ幹細胞（赤色）は、空白領域を補償した。 ３Ｄ及びマウスモデルでの選択されたヒットの検証。８人の患者からの上面図の３Ｄ共培養治療画像の定量解析。 ３Ｄ及びマウスモデルでの選択されたヒットの検証。マウスモデルにおける薬物併用検証の概略図。マウスに、ＢＥ（ＧＦＰ標識）及びＥＳＯ幹細胞の混合物を皮下的に同時注射した。連続処置後、ＧＦＰ＋ＢＥ幹細胞は見えなくなった。 ３Ｄ及びマウスモデルでの選択されたヒットの検証。処置されたマウス及び処置されていないマウスからのＢＥ幹細胞（Ｋｒｔ７＋、緑色）／ＥＳＯ幹細胞（Ｋｒｔ５＋、赤色）の同時移植構造の組織学的解析。 ３Ｄ及びマウスモデルでの選択されたヒットの検証。未処理及び処理した移植片を処理し、ＳｔｅｍＥＣＨＯ培養系で培養することによって実施したクローン原性アッセイの定量解析。 １μＭのポナチニブと一緒に８つの選択されたヒットの範囲の投与量で処理されたＢＥ幹細胞及びＥＳＯ幹細胞の走査画像。ＢＥ及びＥＳＯ幹細胞に対するそれらの示差効果は、スクリーニングにおける偽陽性ヒットであると考えられるＡＺＤ１０８０を除いて検証された。 薬物併用は、患者に適合したＢＥ、異形成及びがんを根絶した。バレット、異形成、腫瘍、及び正常食道からの幹細胞遺伝子発現のＰＣＡマップ。 薬物併用は、患者に適合したＢＥ、異形成及びがんを根絶した。ＢＥ、異形成及びがん幹細胞とＥＳＯ幹細胞との間の重複遺伝子のベン図。 薬物併用は、患者に適合したＢＥ、異形成及びがんを根絶した。ＢＥ、異形成及びがんに富む一般的な経路。 薬物併用は、患者に適合したＢＥ、異形成及びがんを根絶した。ＨＴＳで同定されたヒットによって標的とされた経路。 薬物併用は、患者に適合したＢＥ、異形成及びがんを根絶した。上、７つの異なる薬物の組み合わせで処理した共培養ＢＥ幹細胞（Ｋｒｔ７＋、緑色）及びＥＳＯ幹細胞（Ｋｒｔ５＋、赤色）の走査画像。下、走査画像の定量解析により、患者に適合したＢＥ、異形成及びがん幹細胞は、同じ薬物の組み合わせで根絶され得ることが示された。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。患者に適合したＢＥ、異形成及びがん幹細胞の３Ｄ培養検証の概略図。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。左、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞（緑色）の上面図の走査画像は、薬物の組み合わせの存在下または不在下でＡＬＩ構造を生成した。右、ＡＬＩ構造の画像の定量解析により、ポナチニブと組み合わせたＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４が、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶したことが示された。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。異形成及びがん幹細胞を異種移植したマウスにおける薬物の組み合わせのインビボ検証の概略図。処置後、異種移植片を組織学的解析またはクローン原性アッセイのために処理して、幹細胞の存在を検出した。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。異形成構造（Ｋｒｔ７＋、緑色／Ｋｉ６７＋、赤色）は、ＣＥＰ－１９７７０／ポナチニブまたはＪＩＢ０４／ポナチニブ処置後に減少した。一貫して、細胞は、走査ローダミン染色に示されるように、処理された構造からクローニングされなかった。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。がん構造（Ｋｒｔ７＋、Ｋｉ６７＋）は、薬物治療後に減少した。ローダミン染色は、がん幹細胞が、処理された構造からクローニングされなかったことを示した。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。ＢＥ幹細胞（Ｋｒｔ７＋、緑色）及びＥＳＯ幹細胞（Ｋｒｔ５＋、赤色）をＮＳＧマウスに同時注射し、ＪＩＢ０４またはＣＥＰ－１８７７０とポナチニブとで処理した。組織を収集し、組織学的解析のために固定した。ＢＥ幹細胞は、処理された構造において検出されなかったが、Ｋｒｔ５＋ＥＳＯ構造は、処理された試料において明らかにより堅牢であった。 ＣＥＰ－１８７７０及びＪＩＢ０４は、ポナチニブと一緒に、インビトロ及びインビボで、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞を根絶した。ＢＥ幹細胞（Ｋｒｔ７＋、緑色）及びＥＳＯ幹細胞（Ｋｒｔ５＋、赤色）をＮＳＧマウスに同時注射し、ＪＩＢ０４またはＣＥＰ－１８７７０とポナチニブとで処理した。組織を収集し、組織学的解析のために固定した。ＢＥ幹細胞は、処理された構造において検出されなかったが、Ｋｒｔ５＋ＥＳＯ構造は、処理された試料において明らかにより堅牢であった。 患者に適合したＢＥ、異形成及びがん幹細胞（Ｋｒｔ７＋、緑色）を、Ｋｒｔ５＋（赤色）ＥＳＯ細胞と混合し、５日間共培養し、次いで１μＭのポナチニブと一緒に、７つの選択された薬物で処理した。走査画像及び定量解析は、７つの薬物の組み合わせすべてが、ＢＥ、異形成及びがん幹細胞の成長を低減したが、ＪＩＢ０４及びＣＥＰ－１８７７０は、依然として最も効果的な薬物であったことを示した。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 本開示において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の例示的なクラス及び例示的な構造。 化生から異形成からのがんへのある特定の上皮組織における連続体を表す図。 疾患がバレット食道から高悪性度異形成に進行するにつれて、患者が食道腺癌を発症するリスクが統計的に増加することを示す図。 正常な食道幹細胞と比較して、病原性ＢＥ幹細胞を死滅させる際の、ＪＩＢ０４とポナチニブとの組み合わせにおける相乗作用を明示する。予測される治療指数は、２００倍を超える。 両方のＢＥ幹細胞、ならびに異形成及び食道腺癌（ＥＡＣ）として分類された生検から得られた幹細胞を死滅させる際の、ＪＩＢ０４とポナチニブとの組み合わせにおける相乗作用を明示する。予測される治療指数は、１００倍を超える。 薬物ナイーブ患者から得られた高悪性度の卵巣腫瘍生検から単離された病原性幹細胞には、シスプラチン耐性幹細胞集団が既に含まれている。薬物ナイーブ患者からのシスプラチン耐性幹細胞集団のＰＣＡ解析は、これらの細胞が、再発したか、またはシスプラチン療法が失敗した患者からのシスプラチン耐性腫瘍から単離された幹細胞からの病原性幹細胞とともにクラスター化することを示す。 タキソール耐性卵巣幹細胞をインビトロで死滅させる際の、タキソールとポナチニブとの組み合わせにおける相乗作用を明示する。 異種移植動物モデルにおいて、タキソール耐性卵巣幹細胞の腫瘍体積を低減する際の、タキソールとポナチニブとの組み合わせにおける相乗作用を明示する。 病原性幹細胞は、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌の両方）からクローニング及び培養することができる。これらの病原性幹細胞は、正常な再生肺幹細胞とともに、ハイスループットスクリーニングプレートに適合することができる。 正常な肺上皮幹細胞と比較して、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ幹細胞の両方を死滅させる際の、ＪＩＢ０４とポナチニブとの組み合わせにおける相乗作用を明示する。
ある特定の実施形態の説明
Ｉ．概要
バレット食道は、がん生物学及び患者ケアのインターフェースにおいて重要な位置を占めている。バレット食道は、１９５０年代に初めて発見され、１９７０年代に腺癌のリスクと関連付けられた。バレット食道は、前がん性病変のパラダイムとなり、全体的なエスカレーションモデルをサポートするために長年必要とされるプロセスにおいて、進行性のより進行した病変を生じさせ、それにより非がん性病変は、確率的変化の長期的なプロセスを経て、その一部は低悪性度及び高悪性度異形成へのより不吉で決定的な遷移をもたらし、その後、悪性疾患へと急速かつほぼ不可避に進化する。これらの前悪性病変を標的とする予防療法の重要性の認識は、がん予防の基礎である。もしそうであれば、食道腺癌の発症を予防するための臨床的な解決策は単純で直接的なものであり、より侵襲的な病変に進化し得る前にバレット食道を焼灼する。
バレット食道の標的療法の開発の進歩には、バレット食道の起源の概念的な進歩及びバレット幹細胞の存在の認識が必要である。ＥＡＣの前悪性期が、この疾患に対する唯一の扱いやすい解決策を表す場合、ＢＥの起源の謎を解決し、その幹細胞を特に標的とする新しい治療戦略を開発することが不可欠である。しかしながら、ＢＥの個体発生は、食道扁平上皮幹細胞のトランスコミット、下部消化管部位からの移動、粘膜下腺の修復的出現、骨髄からの拡散を伴う様々な仮説を伴う興味深いパズルであった。最近、ＢＥは、胃食道接合部に既存の残存胚細胞の日和見性増殖に由来することが示された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ．２０１１ Ｊｕｎ ２４；１４５（７）：１０２３－１０３５）。さらに、正常なヒト消化管の幹細胞をクローニングすることを可能にした基底状態幹細胞技術を使用して、ＢＥにおける幹細胞の存在を明示し（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６ Ｊａｎ １９；７：１０３８０）、それらが、この不可逆的で危険な化生の発症及び進行を防止するように設計された治療プログラムで標的とするための重要な要素であることを示唆した。
再発性疾患をさらに低減するために物理的焼灼プロトコールと相乗作用する可能性のあるＢＥ幹細胞を特異的に標的とする薬物を明らかにするために、本明細書では、これらのＢＥ病変の生存を支配する特定の経路を選択的に標的とする化合物及び化合物の組み合わせを同定するために確立された実験薬物またはそれらの組み合わせの多重スクリーニングが提供される。これらのＢＥ幹細胞を、正常な上皮性扁平上皮幹細胞とのハイブリッドモデルで使用して、そのような薬物の組み合わせが遠位食道におけるそのような病変の競合状態を変化させる潜在的な能力をモデル化した。
患者に適合したＢＥ、異形成、及びＥＡＣの幹細胞の同様の選択的脆弱性を示すスクリーニング方法も本明細書に提供され、これは、物理的焼灼または粘膜解離療法を増強する薬理学的組成物の広範な使用を示唆する。実際、本明細書に提示されるデータによって明示されるように、単一の作用物質または併用療法に対する病原性幹細胞の示差感受性は、複数の組織にわたって、及びそれらの組織からの化生、異形成または腫瘍試料にわたって運ばれる。
ＩＩ．定義
別段の定めのない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、１～６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３～６個の炭素原子の分枝状飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル（すべての異性体形態を含む）、ペンチル（すべての異性体形態を含む）等を意味する。「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語と同義である。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、主鎖中に２～８個の炭素原子及び最大２０個の炭素原子を含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含む。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、主鎖中に２～８個の炭素原子及び最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖または分枝鎖であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含む。
「アルキルスルホニル」とは、－ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるアルキル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
「アルコキシ」とは、－ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、上で定義されるアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２－プロポキシ、ｎ－、イソ－、もしくはｔｅｒｔ－ブトキシ等を意味する。
「アミノアルキル」とは、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカルまたは少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つの－ＮＲＲで置換された３～６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカルを意味し、Ｒは、水素、アルキル、または－ＣＯＲａであり、Ｒａは、各々が上で定義されるように、アルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはハロアルキルから選択され、各々が本明細書で定義されるように、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、２－エチルアミノ－２－メチルエチル、１，３－ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル等から選択される。
「アミノスルホニル」とは、－ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒは、独立して、各々が本明細書で定義されるように、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、Ｒ’は、各々が本明細書で定義されるように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、例えば、－ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、２－ジメチルアミノスルホニル等である。
「アシル」とは、－ＣＯＲラジカルを意味し、Ｒは、各々が本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル等である。Ｒがアルキルである場合、ラジカルは、本明細書においてアルキルカルボニルとも称される。
「アシルアミノ」とは、－ＮＨＣＯＲラジカルを意味し、Ｒは、各々が本明細書に定義されるように、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等である。
「アリール」は、６～１０個の環原子、例えば、フェニルまたはナフチルの一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で使用される場合、「アリール」及び「芳香族」は、交換可能に使用され得る。
「架橋ヘテロシクリル」とは、５～１０個の環原子の飽和または不飽和一価二環式基を意味し、１個または２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが、０～２の整数であり、残りの環原子が、Ｃであり、環のうちのいくつかが１つ以上の架橋によって創出される。
「シクロアルキル」とは、３～１０個の炭素原子、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等の環状、飽和、一価の炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキル環は、任意に、本明細書で定義されるフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合され得る。シクロアルキル環が本明細書において「縮合シクロアルキル」と称される場合、それは、シクロアルキル環がフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合されることを意味する。シクロアルキル環が本明細書において「単環式シクロアルキル」と称される場合、それは、シクロアルキル環がフェニルまたは単環式ヘテロアリール環に縮合されていないことを意味する。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボシクリル」は、互換的に使用され得る。
「カルボキシ」は－ＣＯＯＨを意味する。
「二置換アミノ」とは、－ＮＲＲ’ラジカルを意味し、Ｒ及びＲ’は、独立して、各々が本明細書で定義されるように、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、ジメチルアミノ、フェニルメチルアミノ等である。Ｒ及びＲ’がアルキルである場合、基は、本明細書においてジアルキルアミノと称される。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。「ハロアルキル」とは、上で定義されたアルキルラジカルを意味し、異なるハロゲン、例えば、－ＣＨ２Ｃ１、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２等で置換されたものを含む、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１～５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されている。アルキルがフルオロのみで置換されている場合、本出願においてはフルオロアルキルと称される。
「ヒドロキシアルキル」とは、１～６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または１つもしくは２つのヒドロキシ基で置換された３～６個の炭素の分枝状一価炭化水素ラジカルを意味するが、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同じ炭素原子上にないことを条件とする。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、Ｉ－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、または１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」とは、４～８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味し、１個または２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが、０～２の整数であり、残りの環原子が、Ｃである。ヘテロシクリル環は、任意に、本明細書に定義される（１つの）アリール環またはヘテロアリール環に縮合されるが、アリール環及びヘテロアリール環が単環式であることを条件とする。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも称される。さらに、ヘテロシクリル環中の１個または２個の環炭素原子は、任意に、－ＣＯ－基によって置き換えることができる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、１つまたは２つの環二重結合を含有することができるが、環が芳香族でないことを条件とする。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合、それは、本明細書においてヘテロシクロアミノとも称され、ヘテロシクリル基のサブセットである。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のようにアリールまたはヘテロアリール環に縮合していない場合、本明細書においては飽和単環式ヘテロシクリルとも称される。
「ヘテロアリール」とは、５～１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、１個以上、好ましくは１個、２個、または３個の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。代表的な例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「一置換アミノ」とは、－ＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、各々が本明細書で定義されるように、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル、例えば、メチルアミノ、２－フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ等である。Ｒがアルキルである場合、その基は、本明細書においてモノアルキルアミノと称される。
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成される；もしくは例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基と調和する場合に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、無毒であることを理解されたい。好適な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５（参照により本明細書に組み込まれる）において見出すことができる。本開示の化合物はまた、共結晶として存在することもできる。
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本開示の化合物は、光学的に活性なラセミ形態、または異性体の他の混合物で単離され得る。材料の分解などによる光学的に活性な形態の調製方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が本開示の範囲内である。
ある特定の化合物は、互変異性体及び／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態及びそれらの混合物としてのすべての可能な互変異性体、ならびにシス及びトランス異性体は、本開示の範囲内である。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、わずかな例しか記載されていないが、当該アルキル基のすべての可能な異性体形態を含む。
「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、一般に安全性が高く、無毒であり、生物学的にも他の点でも望ましくないわけではない薬学的組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１つのそのような賦形剤及び複数のそのような賦形剤の両方を含む。
「スルホニル」とは、－ＳＯ２Ｒラジカルを意味し、Ｒは、各々が本明細書で定義されるように、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニル等である。Ｒがアルキルである場合、本明細書においてアルキルスルホニルとも称される。
「置換アルキル」とは、１～６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３～６個の炭素原子の分枝状飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、アルキル鎖中の１個または２個の水素原子は、独立して、各々が本明細書で定義される基であるヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、シアノ、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、－ＮＨＣＯＮＨ２、カルボキシ、アシル、アシルアミノ、フェニル、またはアルコキシカルボニルによって置き換えられる。
「置換アルキニル」とは、２～６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または三重結合を含有する３～６個の炭素原子の分枝状一価炭化水素ラジカルを意味し、アルキニル鎖中の１個または２個の水素原子が、独立して、各々が本明細書で定義される基であるフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、シアノ、スルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、－ＮＨＣＯＮＨ２、カルボキシ、アシル、アシルアミノ、またはアルコキシカルボニルによって置き換えられる。
疾患の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患を防止すること、すなわち、疾患に曝露され得るか、もしくはその素因があるが、まだ疾患の症状を経験していないか、もしくは示していない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと；疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を阻止または低減すること；または疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすことを含む。
ＩＩＩ．例示的な実施形態
ａ．ヒストンデメチラーゼ阻害剤
ヒストンデメチラーゼのＪｕｍｏｎｊｉファミリーは、ここ数年にわたって多くの研究の焦点となっている。多くの報告は、早期発達、生殖、代謝、及び心臓肥大を含むがん以外の様々な生理学的及び病理学的状態におけるこれらの酵素の関連性を明示している。Ｊｕｍｏｎｊｉ触媒ドメインの構造は、それらがドラッガブルであり、低分子撹乱物質に対応することができ、それらを介入のための理想的な分子標的にすることを示す。疾患における異常なＪｕｍｏｎｊｉデメチラーゼ活性の調節は、がん細胞におけるＪＩＢ０４で見られるような転写パターンの正常化につながるはずである。腫瘍成長を遮断し、がんの生存期間を延長するＪＩＢ０４の能力は、細胞内及びインビボでのＪｕｍｏｎｊｉ酵素汎阻害の直接的及び間接的な凝集効果の両方を伴い得、薬物が経時的にがん細胞内に蓄積し、その有効濃度／見かけの効力を増加させる可能性がある。機械論的には、ＪＩＢ０４は、Ｊｕｍｏｎｊｉ酵素の触媒部位で鉄をキレートし、ヒストン基質結合を破壊するように見える一方で、α－ケトグルタル酸の競合阻害剤ではなく、Ｊｕｍｏｎｊｉ阻害剤について依然として説明されていない機構である。将来の構造情報は、ＪＩＢ０４によって中断される、Ｊｕｍｏｎｊｉ酵素とそれらの補因子／基質との間の正確な分子相互作用を確立するために必要であろう。１つの可能性は、阻害剤が、後続の基質結合を変化させる様式で、鉄及びヒストン基質が結合するか、または活性部位中の鉄に結合する活性部位の外側部分を占有し得ることである。溶液中のキレート化は、高遊離鉄の条件下での阻害にも寄与し得る。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＪＩＢ－００４である。
Figure 2022529535000002
ＪＩＢ０４（ＮＳＣ６９３６２７、Ｅ－異性体）は、強力で、選択的で、細胞透過性のＪｕｍｏｎｊｉヒストンデメチラーゼ阻害剤である。他の既知の阻害剤とは異なり、ＪＩＢ０４は、α－ケトグルタル酸の競合阻害剤ではない。それは、ＪＡＲＩＤ１Ａ（ＫＤＭ５Ａ）では約２３０ｎＭ、ＪＭＪＤ２Ａ（ＫＤＭ４Ａ）及びＪＭＪＤ２Ｂ（ＫＤＭ４Ｂ）では約４４０ｎＭ、ＪＭＪＤ２Ｅ（ＫＤＭ２Ｅ）では約３４０ｎＭ、ならびにＪＭＪＤ３（ＫＤＭ６Ｂ）及びＪＭＪＤ２Ｃ（ＫＤＭ４Ｃ）では約１μＭのＩＣ５０で、Ｊｕｍｏｎｊｉ酵素のデメチラーゼ活性をインビトロで阻害する。ＪＩＢ０４は、細胞内のＪｕｍｏｎｊｉデメチラーゼ活性を遮断し、その結果、他のａ－ケトグルタル酸依存性ヒドロキシラーゼまたはヒストン修飾酵素、特にＨＤＡＣに影響を与えることなく細胞増殖を阻害する。ＪＩＢ０４は、がんにおける転写プログラムを変化させるが、正常な細胞では変化させず、がん特異的な細胞死につながる。重要なことに、インビボで、ＪＩＢ０４は、腫瘍におけるヒストンデメチラーゼ活性を低下させ、腫瘍負荷を低下させ、侵襲的乳癌モデルにおけるマウスの生存を延長させる。
いくつかの実施形態では、ＪｍｊＣポリペプチドを阻害する作用物質は、ＪＩＢ０４、ＳＤ－７０、ＭＬ３２４、ＫＤＭ５－Ｃ７０、ＰＢＩＴ、ＫＤＯＨＰ６４ａ、ＫＤＯＱＺ５、ＩＯＸ１、ＩＯＸ２、ＫＤＯＭＡ８３、ＫＤＭＯＢＰ６９、ＮＳＣ６３６８１９、ピリド［３，４－ピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、３－アミノ－４－ピリジンカルボキシレート誘導体またはその類似体である。ＰＣＴ ＷＯ２０１７１９０００９Ａ１を参照されたい。
ＭＬ－３２４
Figure 2022529535000003
ＪｍｊＣヒストンデメチラーゼ阻害剤、ｎ－オクチル－ＩＯＸ１
Figure 2022529535000004
ＫＤＭ４Ａ／ＫＤＭ４Ｂ阻害剤、ＮＳＣ６３６８１９
Figure 2022529535000005
ＪＭＪＤ２阻害剤、５－カルボキシ－８ＨＱ－ＣＡＳ５８５２－７８－８
Figure 2022529535000006
ＪＭＪＤヒストンデメチラーゼ阻害剤ＩＩＩ－カルビオケム
Figure 2022529535000007
ＪＭＪＤヒストンデメチラーゼ阻害剤ＩＶ、メチルスタット－ＣＡＳ１３１０８７７－９５－２－カルビオケム
Figure 2022529535000008
ＪＩＢ０４ならびに他の好適なヒストンデメチラーゼ阻害剤はまた、Ｔｈｉｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ－Ｇｅｎｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １８３９，Ｉｓｓｕｅ １２，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１４，Ｐａｇｅｓ １４１６－１４３２及びＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｅｄ．Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｓｉｐｐｌ，Ｍａｎｆｒｅｄ Ｊｕｎｇ，Ｒａｉｍｕｎｄ Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｈｅｌｍｕｔ Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｊｏｒｇ Ｈｏｌｅｎｚ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｆｅｂ １１，２０１９ ＩＳＢＮ：９７８－３－５２７－３４３１４－０（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
一実施形態では、ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤は、Ｋｒｕｉｄｅｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｊｕｍｏｎｊｉ Ｈ３Ｋ２７ Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ ４８８：４０４－４０８（２０１２）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されるような３－（（６－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３（２Ｈ）－イル）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン酸エチル（ＧＳＫ－Ｊ４）及びその活性誘導体を含む。ＧＳＫ－Ｊ４は、
Figure 2022529535000009
の構造を有する。
ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤でもあるＧＳＫ４の例示的な活性誘導体としては、以下の構造：
Figure 2022529535000010
を有するＧＳＫ－Ｊ１及びＧＳＫ－Ｊ３が挙げられる。
別の実施形態では、ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤は、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｒｉｎｇｓ ａｓ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ＪＭＪＤ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２６（３）：７２１－７２５（２０１６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるような修飾ＧＳＫ－Ｊ１低分子を含む。
ある特定の実施形態では、本開示は、式：
Figure 2022529535000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ１は、エチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＨ２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮまたは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（－Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
環Ａは、
Figure 2022529535000012
であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式：
Figure 2022529535000013
のうちの１つであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＸは、上で定義され、本明細書に記載される通りである。
上で一般に定義されるように、Ｒ２は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～６アルキル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２～６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、アリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、２－プロピニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エステル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１～６アルキルまたは－ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮまたは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上で一般に定義されるように、Ｒ２’は、－Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、エチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２’は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～６アルキル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１～６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、アリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、２－プロピニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２’は、置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、エステル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１～６アルキルまたは－ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態では、Ｒ２’は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
上で一般に定義されるように、Ｒ３は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～６アルキル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ１～６アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＮＨＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル環で置換されたＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、置換ベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２Ｐｈである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２Ｐｈであり、式中、Ｒ°は、水素またはメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロアリール）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２（ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（カルボシクリル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（カルボシクリル）であり、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２（カルボシクリル）であり、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロシクリル）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｒ°）２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ２～６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、アリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、プロパルギルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、置換フェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、トルイルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された－ＣＯ２Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｅｔまたは－ＣＯ２Ｂｎである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＮＨＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＮＨＣＨ３または－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の部分的に不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合シクロペンテン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合シクロヘキセン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の部分的に不飽和の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の芳香族縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の部分的に不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合ピリジン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の部分的に不飽和の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の芳香族縮合環を形成する。
上で一般に定義されるように、Ｘは、－Ｎ（Ｒ４）－、－Ｏ－、または－Ｓ－であり、Ｒ４は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。ある特定の実施形態では、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ（Ｒ４）－である。ある特定の実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｘは、－Ｎ（ＣＨ３）－である。
上で一般に定義されるように、Ｒ４は、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか、またはＲ４及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１～３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、置換Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合ピロリジン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合ピペリジン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の部分的に不飽和の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の芳香族縮合環を形成する。
上で一般に定義されるように、Ｒ５は、Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒであるか、またはＲ５及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の部分的に不飽和または芳香族の縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、置換Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～６アルキル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。
上で一般に定義されるように、Ｒ６は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ及びＲ’は、上で定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、エチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～６アルキル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ２～６アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、アリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、２－プロピニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたベンジルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、非置換ベンジルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６は、置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エステル基で置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１～６アルキルまたは－ＣＨ２ＣＯ２アリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲ、－ＳＲ、または－Ｎ（Ｒ’）２である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＮまたは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒである。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２である。他の実施形態では、Ｒ６は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＳＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、または－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、－Ｃ＝ＮＯＲ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～７員の部分的に不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、５員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合シクロペンテン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、６員縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合シクロヘキセン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の部分的不飽和の縮合環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～７員の芳香族縮合環を形成する。
上で一般に定義されるように、各Ｒは、独立して、水素；またはＣ１～６脂肪族、フェニル、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環から選択される任意に置換された基；８～１０員の二環式飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環；独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環；または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、非置換Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、置換Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、アリル、またはベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、３～７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、３～４員の飽和炭素環式環である。他の実施形態では、Ｒは、５～７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、またはシクロヘプテニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、４～７員の飽和複素環式環である。他の実施形態では、Ｒは、５～７員の部分的に不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、またはモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、８～１０員の二環式飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、またはデカリンである。ある特定の他の実施形態では、Ｒは、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはデカヒドロキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、または独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、フェニルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。さらに他の実施形態では、Ｒは、１～３個の窒素を有する６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、二環式芳香族環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、ナフチルである。他の実施形態では、Ｒは、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態では、Ｒは、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、またはピリドピリミジルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒは、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラミジル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピロロチアゾリル、イミダゾ－チアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジル、チアゾロピピラジニル、チアゾロピリダジニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリミジル、オキサゾロピラジニル、またはオキサゾロピリダジニルである。
上で一般に定義されるように、各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’が、介在窒素と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の複素環式環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、上で定義され、記載される通りのＲである。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒまたは－ＣＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の複素環式環を形成する。ある特定の実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ’が、それらの介在原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、またはホモピペラジン環を形成する。
一態様によれば、提供される化合物は、式：
Figure 2022529535000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義され、記載される通りである。ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下の式：
Figure 2022529535000015
のうちの１つを有する。
別の態様によれば、提供される化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2022529535000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義され、記載される通りである。ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下の式：
Figure 2022529535000017
のうちの１つを有する。
別の態様によれば、提供される化合物は、式：
Figure 2022529535000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、本明細書に定義され、記載される通りである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、置換Ｃ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＨまたは－ＯＣ１～６アルキルで置換されたＣ１～６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
別の態様によれば、提供される化合物は、式：
Figure 2022529535000019
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２’、及びＲ３は、本明細書に定義され、記載される通りである。
抗ＰＥＳＣ剤として使用することができる例示的な化合物は、下の表１に記載される。
Figure 2022529535000020
Figure 2022529535000021
Figure 2022529535000022
Figure 2022529535000023
Figure 2022529535000024
Figure 2022529535000025
Figure 2022529535000026
Figure 2022529535000027
Figure 2022529535000028
Figure 2022529535000029
Figure 2022529535000030
Figure 2022529535000031
ある特定の実施形態では、本開示は、上の表１に示される任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施形態では、本開示は、式：
Figure 2022529535000032
の化合物、またはその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲｆ、－ＳＲｆ、－Ｎ（Ｒｆ）２、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり、当該アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～３アルコキシ及びＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２及びＲ３の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、Ｒ２及びＲ３は、各々Ｈでないか、またはＲ２及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、６、７、もしくは８員のカルボシクリルもしくはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルが、独立して、オキソ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ１～１２ハロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲｍＲｍ、－ＯＲｍ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、及び－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから選択される１つ以上の基で任意に置換されているか、またはＲ４及びＲ３が、それらが付着する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、任意に１つ以上の基Ｒｘで置換され、
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆが、それらが付着する窒素と一緒になって、３～６員ヘテロ環を形成し、
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるか、または２つのＲｇ基が、それらが付着する窒素と一緒になって、３～６員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールを形成し、
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１～６アルカノイル、フェニル、及びベンジルから選択され、任意のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１～６アルカノイル、フェニル、またはベンジルは、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲｙＲｚ、及び－ＯＲｗから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または２つのＲｍ基が、それらが付着する窒素と一緒になって、３～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｖは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり、各Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、カルボシクリル、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または２つのＲｖが、それらが付着する窒素と一緒になって、独立して、オキソ、ハロ、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｗは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルカノイル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択され、
各Ｒｘは、独立して、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び
－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２から選択され、任意のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒｙ及びＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルカノイル、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルから選択されるか、またはＲｙ及びＲｚが、それらが付着する窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒｘａは、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環から選択され、任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、及び炭素環は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、炭素環、アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、任意のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、及びＣ２～６アルキニルは、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、トリフルオロメチル、３～６員カルボシクリル、６員アリール、３～６員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲｆ、－ＳＲｆ、－Ｎ（Ｒｆ）２、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり、当該アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、ハロ、Ｃ１～３アルコキシ及びＣ１～３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ２の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、４、５、６、７、または８員のカルボシクリルまたはアリールを形成し、このカルボシクリルまたはアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＮ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－ＣＯ２Ｒａであり、任意のＣ１～６アルキル、カルボシクリル、及びアリールは、独立して、Ｃ１～３アルキル、カルボシクリル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｏ－Ｒｖから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、イソプロピル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジフルオロエチル、シクロブチル、２－プロピン－１－イル、ブロモ、クロロ、２－フリル、ビニル、フェニル、２－クロロフェニルチオ、２－フルオロエチル、２－プロペニル、１－メチルビニルシクロプロピル、４－ピリジル、２－ブテン－１－イル、ヨード、１－メチル－２－プロピン－１－イル、１－メチルプロパ－１－イル、１－（シクロプロピル）エチル、メトキシカルボニル、２－ブチニル、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル、４－（メチルカルボニルアミノ）ブチル、３－（メチルカルボニルアミノ）プロピル、４－アミノブチル、１－メチル－２－プロペニル、１－メチルシクロブチル、プロピル、２－メトキシエチル、及び２－メチルプロピルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ＝ＮＯＲａ、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒ３の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、または－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒ３の各Ｃ１～１２アルキル、Ｃ２～１２アルケニル、Ｃ２～１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、メチル、クロロ、ブロモ、カルボキシ、ホルミル、アミノカルボニル、フラン－３－イル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－［１－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）－１，１－ジメチルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピル－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－ヨードフェニル、メチル－アミノカルボニル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、Ｎ－（ベンゾイルメチル）アミノカルボニル、５－フェニルオキサゾール－２－イル、１－シクロヘキシル－ピラゾール－４－イル、１－イソプロピルピラゾール－４－イル、ビフェニル－３－イル、３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（メチルカルボニルアミノ）－５－フェニルフェニル、フェニルアミノ、ピペリジン－１－イル、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシカルボニル、３－メトキシプロピル、ベンジル－オキシカルボニル、トリフルオロメチル、３－フリル、エチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ベンゾフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５－シクロプロピルフラン－２－イル、２－メチルフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、フラン－２－イル、５－フェニルフラン－２－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリミジン－５－イル、５－メチルピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－フェニルフラン－２－イル、２－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－フルオロフェニル、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－クロロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、プロパ－１－エン－２－イル、ビニル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、４－（ヒドロキシメチル）－フラン－２－イル、３－シアノフェニル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－メチルフラン－２－イル、５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、ピリジン－３－イル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－クロロ－３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、３－クロロ－４－（シクロプロピル－アミノカルボニル）フェニル、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－クロロ－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、１－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（シクロプロパンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－フェネチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，４－ジメチルフェニル、３－クロロ－４－エトキシフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンゾイル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンズヒドリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ベンゾ－フラン－２－イル、（Ｅ）－スチリル、５－エチルフラン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ナフタレン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェノキシフェニル、フェニルエチニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェニル、１－（チアゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、３，４－ジメトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（メトキシ－カルボニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シアノ－４－メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－シクロプロピルフラン－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、３－フルオロ－４－（アミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、５－フルオロ－３－（アミノカルボニル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、３－ブロモフェニル、３－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル、３－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）フェニル、４－フェニルフェニル、４－（４－フルオロアニリノ）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－プロピオニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－アクリロイル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（アセチル－アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（２－モルホリノエチル）フェニル、３－（２－（ジメチル－アミノ）エチル）－フェニル、１－（１－（チアゾール－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、３－メトキシカルボニル－４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－シクロプロピル－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、３，５－ジメトキシフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－ビフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、３－（アミノカルボニル）フェニル、４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２－フルオロ－５－（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、１－（２－ヒドロキシシクロ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－フェニル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－フェノキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル、３－アミノ－５－シアノフェニル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル、３－（Ｎ－エチルアミノカルボニル）フェニル、３－（アミノカルボニルメチル）フェニル、６－フェニルピリジン－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－アセチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェニル、４－シアノ－３－メチルフェニル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、１－
（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（Ｎ－シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４－モルホリノ－フェニル、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－メチルフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（モルホリノメチル）フェニル、３－モルホリノフェニル、１－（２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、３－エトキシフェニル、３－（ヒドロキシメチル）フェニル、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェネトキシフェニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（２－（ビニルスルホニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（フェニルアミノ）－フェニル、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（ベンジルオキシ）フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－（エチルスルホニル）フェニル、３－（トリフルオロメトキシ）フェニル、１－（チアゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ｐ－トリル、４－シクロプロピルフェニル、４－（エチルスルホニル）フェニル、１－（６－ビニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－シクロプロピルピリジン－３－イル、４－シアノ－３－メトキシ－フェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－クロロフェニル、１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、４－（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－シアノ－フェニル、３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、３－（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３－（ベンジルオキシ）フェニル、３－（モルホリノメチル）フェニル、３－（フェノキシメチル）フェニル、１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－シクロプロピルビニル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（フェニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（アミノカルボニル）フェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ－カルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－プロペニル、３－（メチルカルボニル－アミノ）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－イソプロピルフラン－２－イル、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１４１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル、５－ブロモフラン－２－イル、３－（フェニルアミノ）フェニル、２－メチルチアゾール－５－イル、３－（フェニルエチニル）フェニル、３－フェネチルフェニル、１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシ－２－メチル－プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－プロピオニル－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（ピペラジン－１－イル）フェニル、１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジメチルフェニル、４－（モルホリノスルホニル）フェニル、３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－メトキシカルボニルピロール－３－イル、３－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－５－（メトキシカルボニル）ピロール－３－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）ピロール－３－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－カルボニル）ピロール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル、３－（（Ｅ）－スチリル）フェニル、３－（３－シアノフェニル）フェニル、３－（３－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３－（４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３－（４－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－［１－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）－１，１－ジメチルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（６－（３－オキソブタ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－ヨードフェニル、３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、５－フェニルオキサゾール－２－イル、１－シクロヘキシルピラゾール－４－イル、１－イソプロピルピラゾール－４－イル、ビフェニル－３－イル、３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）フェニル、３－（２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（メチルカルボニルアミノ）－５－フェニルフェニル、３－フリル、ベンゾフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５－シクロプロピルフラン－２－イル、２－メチルフラン－３－イル、１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、フラン－２－イル、５－フェニルフラン－２－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ピリミジン－５－イル、５－メチルピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－フェニルフラン－２－イル、２－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－メトキシフェニル、４－（トリフルオロメチル）－フェニル、４－フルオロフェニル、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－クロロピリジン－３－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、４－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－シアノフェニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－メチルフラン－２－イル、５－（ヒドロキシメチル）フラン－２－イル、３－（トリフルオロメチル）－フェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、ピリジン－３－イル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－クロロ－３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－フェノキシ－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、１－（シクロプロピルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（シクロプロパンカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－フェネチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，４－ジメチルフェニル、３－クロロ－４－エトキシフェニル、４－メトキシ－３－メチルフェニル、２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンゾイル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ベンズヒドリル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（シクロヘキシルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ベンゾフラン－２－イル、５－エチルフラン－２－イル、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ナフタレン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－フェノキシフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－メチルフェニル、１－（チアゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、３，４－ジメトキシフェニル、４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル、１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（メトキシカルボニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シアノ－４－メチルフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、１－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（チオフェン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－シクロプロピルフラン－２－イル、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル－５－イル、３－フルオロ－４－（アミノカルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、５－フルオロ－３－（アミノカルボニル）フェニル、３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシフェニル、１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル、３－ブロモフェニル、３－（１－メチルピラゾール－４－イル）フェニル、３－（１－イソプロピルピラゾール－４－イル）フェニル、４－フェニルフェニル、４－（４－フルオロアニリノ）フェニル、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル、１－アセチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－プロピオニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－アクリロイル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（（２－メチルチアゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（アセチルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジクロロフェニル、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル、１－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（２－モルホリノエチル）フェニル、３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル、１－（１－（チアゾール－４－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－メトキシ－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル、３－メトキシカルボニル－４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、４－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、３，５－ジメトキシフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、４－ビフェニル、３－クロロ－５－フルオロフェニル、３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－フルオロ－５－メトキシフェニル、３－（アミノ－カルボニル）フェニル、４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、２－フルオロ－５－（ベンジルオキシカルボニル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル、１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（Ｎ－メチルアミノ－スルホニル）フェニル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル、６－フェノキシピリジン－３－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、４－メチル－２－フェニルチアゾール－５－イル、３－アミノ－５－シアノフェニル、１－（テトラヒドロフラン－３－イル、３－（Ｎ－エチルアミノカルボニル）フェニル、３－（アミノカルボニルメチル）フェニル、６－フェニルピリジン－３－イル、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－アセチル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－アセチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－プロピオニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル、１－アクリロイル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェニル、４－シアノ－３－メチルフェニル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル、１－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－フルオロ－３－（Ｎ－シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニル、４－モルホリノフェニル、４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－メチルフェニル、３－（メチルスルホニル）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）－フェニル、４－（モルホリノメチル）フェニル、３－モルホリノフェニル、１－（２－（ビニルカルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－４－メチルフェニル、３－エトキシフェニル、３－（ヒドロキシメチル）フェニル、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルアミノ）エチル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル、３－フェネトキシフェニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、１－（２－（ビニルスルホニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（フェニルアミノ）フェニル、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（ベンジルオキシ）フェニル、３，５－ジフルオロフェニル、３－フルオロ－５－トリフルオロメチルフェニル、３－（エチルスルホニル）フェニル、３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル、１－（チアゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ｐ－トリル、４－シクロプロピルフェニル、４－（エチルスルホニル）－フェニル、１－（６－ビニルピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－シアノ－１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－シクロプロピルピリジン－３－イル、４－シアノ－３－メトキシフェニル、４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル、４－クロロフェニル、１－（３，４－ジフルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、４－（イソプロピルアミノ－カルボニル）－フェニル、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル、３－クロロ－５－シアノフェニル、３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル、３－（メチルスルホニルアミノメチル）フェニル、３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル、４－（メチルスルホニル）フェニル、４－（シクロプロピルアミノカルボニル）フェニル、１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（シクロプロピルメトキシ）フェニル、３－（ベンジルオキシ）フェニル、３－（モルホリノ－メチル）フェニル、３－（フェノキシメチル）フェニル、１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２－シクロプロピルビニル、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、１－プロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（フェニルアミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、４－（アミノカルボニル）フェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ－カルボニル）フェニル、３－フルオロ－４－（Ｎ－メチルアミノ－カルボニル）フェニル、１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（２－（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－プロペニル、３－（メチルカルボニル－アミノ）フェニル、４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル、４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル、１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、５－イソプロピルフラン－２－イル、１－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１４１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル、５－ブロモフラン－２－イル、３－（フェニルアミノ）フェニル、２－メチルチアゾール－５－イル、３－（フェニルエチニル）フェニル、３－フェネチルフェニル、１－（３－フルオロシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－メトキシ－２－メチル－プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－（１－プロピオニル－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（ピペラジン－１－イル）フェニル、１－（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３，５－ジメチルフェニル、４－（モルホリノスルホニル）フェニル、３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル、１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－イソプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－メトキシカルボニルピロール－３－イル、３－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－シクロプロピル－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－５－（メトキシカルボニル）ピロール－３－イル、１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－シクロペンチル－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ－メチルアミノカルボニル）ピロール－３－イル、１－イソプロピル－５－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－カルボニル）－ピロール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１－（２－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル、３－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル、３－（（Ｅ）－スチリル）フェニル、３－（３－シアノフェニル）フェニル、３－（３－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、３－（４－（メチルスルホニルアミノ）フェニル）フェニル、または３－（４－（Ｎ－メチルアミノスルホニル）フェニル）フェニルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリール及びヘテロアリールは、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換され、提供されるＲ３は、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジル、ニトロフェニル、またはプロピルイソキサゾールではない。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒｘで任意に置換されたピラゾール－４－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１～６アルキルであり、これは、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから選択される１つ以上の基で置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｘは、Ｒｘａで任意に置換されたＣ１～６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒｘで置換されたピラゾール－４－イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されるフェニルであり、任意のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、または独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、任意のＣ２～６アルケニル及びＣ２～６アルキニルは、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２から選択され、任意のＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されるヘテロアリールであり、任意のＣ１～６アルキルは、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから選択される１つ以上の基で置換され、任意のＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換される５員ヘテロアリールであり、任意のＣ１～６アルキルは、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから選択される１つ以上の基で置換され、任意のＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、複素環、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、または－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２で置換されるフェニルであり、任意のＣ１～６アルキルは、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、及び－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖから選択される１つ以上の基で置換され、任意のＣ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、独立して、Ｒｘａ、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒｖ）２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ－Ｒｖ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｖ）２、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）－Ｒｖ、－Ｎ（Ｒｖ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｖ、ならびに独立して、オキソ及びハロから選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の基で置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるシクロヘキシル環を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、１つ以上の基Ｒｘで任意に置換されるフェニル環を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、２－ヒドロキシエチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、フェニル、ベンジル、または２－メトキシエチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらが付着する原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下のうちのいずれか１つ以外である：
Figure 2022529535000033
。
他の実施形態では、作用物質は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４０５５６３４Ａ１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような、ｊｕｍｏｎｊｉ ａｔリッチ相互作用ドメイン１ａ（ｊａｒｉｄ１ａ）及び１ｂ（ｊａｒｉｄ１ｂ）ヒストンデメチラーゼの（低分子）阻害剤である。
別の実施形態では、ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤は、ＡｔｋｉｎｓｏｎらのＷＯ２０１２０５２３９０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されるＮ－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル－β－アラニン誘導体のうちのいずれかを含む。例示的な阻害剤としては、
Figure 2022529535000034
の構造を有するものが挙げられ、式中、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；５、６もしくは７員のアリールまたはヘテロアリール（このヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、任意にフェニルに縮合される）（当該５、６もしくは７員のアリールまたはヘテロアリールは、独立して、Ｃ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）；Ｏ－Ｃ１～６アルキル（これは、フェニルもしくはナフチルによって任意に置換され、各々が、独立して、ハロから選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）；－Ｏ－シクロヘキシル（これは、任意に、フェニルと縮合される）；Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２；あるいはＮＲａＲｂであり、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ；独立して、フェニル（このフェニルは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｏ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２、ハロ及びシアノから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２、４、５、６もしくは７員の複素環式またはヘテロアリール基（独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む）、３、４、５、６もしくは７員のシクロアルキル基（任意に、フェニルに縮合される）、ハロ、ＯＣ１～３アルキル、ＯＨ、－ＮＨＣＯＣ１～３アルキルＮＲｃ２ならびにＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ１～３アルキル；３、４、５、６もしくは７員のシクロアルキル基（これは、任意に、フェニルに縮合される）から選択されるか、またはＲａ及びＲｂが一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、ＳもしくはＳ（Ｏ）２から選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む５、６もしくは７員の複素環式基を形成し、当該複素環式基は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５、６または７員のアリールまたはヘテロアリール環に任意に縮合され、それが任意に縮合される複素環式環及び／またはアリールもしくはヘテロアリールは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、Ｏ－Ｃ１～３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ２（Ｒｄ及びＲｄは一緒になって、５または６員の複素環式環を形成する）、ＮＲＣ２Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２、＝０（オキソ）及び５、６または７員のアリールまたはヘテロアリール（独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、（ＣＨ２）１－３ＮＲｃ（ＣＨ２）１－３ＮＲｃ２、（ＣＨ２）１－６ＮＲｃ２；Ｃ１～３アルキル；Ｏ－Ｃ１～３アルキル；Ｃ１～３ハロアルキル；（ＣＨ２）０－３ＮＲａＲｂ（Ｒａ及びＲｂは、上で定義される通りである）；（ＣＨ２）０－３ＮＨＰｈ；（ＣＨ２）０－３ＯＰｈ；（ＣＨ２）０－３Ｐｈから選択されるか、またはＲ２及びＲ３が一緒になって、縮合フェニル環を形成し、各Ｒｃは、独立して、水素及びＣ１～３アルキルまたはその薬学的に許容される塩から選択される。この構造の好適な阻害剤としては、Ｎ－［６－（１，１－ジメチルエチル）－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［２－（２－ピリジニル）－６－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［６－（４－モルホリニル）－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［６－（メチルアミノ）－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［２－（２－ピリジニル）－６－（１－ピロリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［６－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［６－［（フェニルメチル）アミノ］－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［６－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、Ｎ－［６－（ジメチルアミノ）－２－（２－ピリジニル）－４－ピリミジニル］－β－アラニン、及びＮ－［２－（２－ピリジニル）－６－（１，２，４，５－テトラヒドロ－３／－／－３－ベンザゼピン－３－イル）－４－ピリミジニル］－β－アラニンが挙げられるが、これらに限定されない。ＡｔｋｉｎｓｏｎらのＷＯ２０１２／０５２３９０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される他のＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤もまた、本明細書に記載される方法での使用に好適である。
別の実施形態では、ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤は、ＢａｒｋｅｒらのＷＯ２０１３１４３５９７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示される低分子ＪＭＪＤ３阻害剤のうちのいずれか１つを含む。例示的な阻害剤としては、
Figure 2022529535000035
の構造を有するものが挙げられ、式中、Ｘは、－（Ｒ１）ｏ－ｉ（Ｒ２）ｏ－ｉ－Ｒ３または－Ｒ１－Ｒ４であり、各Ｒ１は、独立して、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏであり、Ｒ２は、Ｒ１とＲ３との間の最大長が５原子であるリンカー基であり、－ＣＯ－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、－ＣＯ－Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、－ＣＯ－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、－Ｃ１～６アルキル－ＳＯ２－、－Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－ＣＯ－、－Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－Ｏ－から選択され、各アルキルは、直鎖または分枝状であり、独立して、フェニルまたは－ＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され得、Ｒ３は、Ｃ６～１２単環式もしくは二環式アリール基（各々が、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＮＨＣＯＣ１～３アルキル、－Ｏ－フェニル、－ＣＨ２－フェニル、フェニル（Ｃ１～３アルキルで任意に置換される）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、－ＮＨＣＯＣ１～３アルキルＮＨ２、－ＨＣＯＣ１～３アルキル、ＮＨＣＯＯＣ１～３アルキル、－ＮＨＳＯ２Ｃ１～３アルキル、－ＳＯ２Ｃ１～３アルキル、または－ＮＨＣＯＣ１～３アルキル－ＮＨＣＯＣ１～４アルキル
Figure 2022529535000036
から選択される置換基で１回以上任意に置換され得る）、５～１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基（独立して、フェニル、ＣＨ２フェニル、－Ｃ１～６アルキル、－オキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、独立して、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＯから選択され、任意にフェニル基に縮合される１つ以上のヘテロ部分を含む５員もしくは６員の複素環式基（独立して、フェニル、ＣＨ２フェニル、Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）、またはフェニル基に任意に縮合される（かつ独立して、ＯＨ、フェニル、ＣＨ２フェニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される）３～７員のシクロアルキル（架橋シクロアルキルを含む）から選択され、Ｒ４は、Ｃ１～６直鎖または分枝状アルキル（ＮＨ２で任意に置換される）、ＣＯＣ１～６直鎖または分枝状アルキルから選択される。この構造の好適な阻害剤としては、３－｛［（４－クロロフェニル）アセチル］アミノ｝－４－ピリジンカルボン酸、３－｛［（４－メチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－ピリジンカルボン酸、－［（３－フェニルプロパノイル）アミノ］－４－ピリジンカルボン酸、－［（フェニルカルボニル）アミノ］－４－ピリジンカルボン酸、－［（２，２－ジメチルプロパノイル）アミノ］－４－ピリジンカルボン酸、－｛［（フェニルオキシ）アセチル］アミノ｝－４－ピリジンカルボン酸、－｛［４－（４－メチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝－４－ピリジンカルボン酸、－［（２－ナフタレニルアセチル）アミノ］－４－ピリジンカルボン酸、－｛［４－（２－ナフタレニル）ブタノイル］アミノ｝－４－ピリジンカルボン酸、及び－｛［４－（４－ブロモフェニル）ブタノイル］アミノ｝－４－ピリジンカルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ＢａｒｋｅｒらのＷＯ２０１３／１４３５９７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されるさらなる低分子ＪＭＪＤ３阻害剤もまた、本明細書に記載される方法での使用に好適である。
低分子ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤は、バイオアベイラビリティを増加させるために当該技術分野で既知の技法を使用して容易に修飾することができる（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｅｔａｌ ｅｔ ａｌ，“Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，”Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓ．４（３）：２０３－２２３（２０１０）及びＨｕｔｔｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ－ｆｒｏｍ Ｓｅｒｅｎｄｉｐｉｔｙ ｔｏ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．６３（３）：７５０－７７１（２０１１）を参照）。例えば、低分子の溶解度及び溶解速度を増加させるための一般的な修飾としては、粒径の低減、晶癖の修飾、担体内での分散、包接錯体形成、塩形成、及びｐＨの変化が挙げられる。例えば、付着したイオン化基または極性中性基（例えば、リン酸エステル、アミノ酸、糖部分）を使用したプロドラッグ形態への低分子の修飾は、溶解度及び溶解速度を向上させることも知られている。透過性及び吸収性を増加させるための一般的な修飾として、例えば、親水性ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、リン酸、またはアミン基の、より親油性のアルキルまたはアリールエステルへの変換が挙げられる。
別の実施形態では、ＪＭＪＤ３デメチラーゼ阻害剤は、ＪＭＪＤ３アンチセンスＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、またはｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。
遺伝子のインビボ翻訳及びその後のタンパク質発現を阻害するためのアンチセンス方法の使用は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｄｏｂｉｅらの米国特許第７，４２５，５４４号、Ｋａｒｒａｓらの米国特許第７，３０７，０６９号、Ｂｅｎｎｅｔｔらの米国特許第７，２８８，５３０号、Ｃｏｗｓｅｒｔらの米国特許第７，１７９，７９６号、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。アンチセンス核酸は、ｍＲＮＡ分子などの特定の核酸分子の少なくとも一部に相補的であるか、またはハイブリダイズする核酸分子（例えば、ＤＮＡヌクレオチド、ＲＮＡヌクレオチド、もしくは修飾（例えば、２’－Ｏ－アルキル（例えば、メチル）置換ヌクレオチドなどの分子の安定性を増加させる修飾）、またはそれらの組み合わせ）である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．Ｍ．，“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＤＮＡ ａｎｄ ＲＮＡ，”Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍ．２６２：４０－４６（１９９０）を参照）。細胞が二本鎖ｍＲＮＡを翻訳しないため、アンチセンス核酸分子は、その対応する標的核酸分子（例えば、ＪＭＪＤ３）にハイブリダイズして、ｍＲＮＡの翻訳を妨げる二本鎖分子を形成する。本開示の方法で使用されるアンチセンス核酸は、典型的には、長さが少なくとも１０～１２ヌクレオチド、例えば、長さが少なくとも１５、２０、２５、５０、７５、または１００ヌクレオチドである。アンチセンス核酸はまた、阻害性二本鎖を形成することが意図される標的核酸と同じ長さであり得る。アンチセンス核酸は、アンチセンスオリゴヌクレオチドとして細胞内に導入され得るか、または例えば、遺伝子治療方法を使用して、アンチセンス核酸をコードする核酸が導入された細胞内で産生され得る。
ｓｉＲＮＡは、およそ２０～２５ヌクレオチド長の二本鎖合成ＲＮＡ分子であり、両端に短い２～３ヌクレオチド３’オーバーハングを有する。二本鎖ｓｉＲＮＡ分子は、標的ｍＲＮＡ分子の一部、この場合はＪＭＪＤ３ヌクレオチド配列（配列番号１）の一部のセンス及びアンチセンス鎖を表す。ｓｉＲＮＡ分子は、典型的には、開始コドンからおよそ５０～１００ヌクレオチド下流のｍＲＮＡ標的の領域を標的とするように設計される。細胞に導入されると、ｓｉＲＮＡ複合体は、内因性ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路をトリガーし、標的ｍＲＮＡ分子の切断及び分解をもたらす。ｓｉＲＮＡ分子の一方または両方の鎖に修飾ヌクレオシドまたはモチーフを組み込んで安定性、特異性、及び有効性を高めるなど、ｓｉＲＮＡ組成物の様々な改善が記載されており、本開示のこの態様による使用に好適である（例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、ＧｉｅｓｅらのＷＯ２００４／０１５１０７、ＭｃＳｗｉｇｇｅｎらのＷＯ２００３／０７０９１８、ＩｍａｎｉｓｈｉらのＷＯ１９９８／３９３５２、Ｊｅｓｐｅｒらの米国特許出願公開第２００２／００６８７０８号、Ｋａｎｅｋｏらの米国特許出願公開第２００２／０１４７３３２号、Ｂｈａｔらの米国特許出願公開第２００８／０１１９４２７号を参照）。
短ヘアピンまたは小ヘアピンＲＮＡ分子は、機能においてｓｉＲＮＡ分子に類似しているが、緊密なヘアピンターンを作るより長いＲＮＡ配列を含む。ｓｈＲＮＡは、細胞機構によってｓｉＲＮＡに切断され、遺伝子発現は、細胞ＲＮＡ干渉経路を介してサイレンシングされる。ｓｈＲＮＡ分子は、本明細書に記載されるように、ＪＭＪＤ３発現を効果的に干渉するように開発され、以下の核酸配列：
Figure 2022529535000037
を有する。
ｂ．ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤ヒストンデメチラーゼ阻害剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、好ましくは、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、または二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤である。
例示的なＥＧＦＲ阻害剤／アンタゴニストとしては、とりわけ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２とも称される）、ネラチニブ、ＡＢＴ－４１４、ダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４とも称される）、ＡＶ－４１２、ＰＤ１５３０３５、ヴァンデタニブ、ＰＫＩ－１６６、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９とも称される）、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３とも称される）、イコチニブ、ポジオチニブ（ＮＯＶ１２０１０１とも称される）、ＢＭＳ－６９０５１４、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＰ２６１１３、またはＸＬ６４７などの低分子ＥＧＦＲ阻害剤／アンタゴニストが挙げられる。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）である。例示的なＥＧＦＲ－ＴＫＩとしては、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びオシメルチニブが挙げられる。
ＷＺ８０４０は、ＥＲＢＢ２リン酸化（Ｔ７９８Ｉ）を阻害しない、新規の変異体選択的不可逆性ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ阻害剤である。
ｃ．プロテアソーム阻害剤
他の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、プロテアソーム阻害剤であり得る。
プロテアソーム阻害剤は、当該技術分野で知られている任意のプロテアソーム阻害剤であり得る。特に、以下の段落でより詳細に記載されるプロテアソーム阻害剤のうちの１つである。
本明細書に記載される組み合わせでの使用に好適なプロテアソーム阻害剤としては、（ａ）ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）及びＰＳ３４１としても知られる）、デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０としても知られる）、イキサゾミブ（ＭＬＮ９７０８としても知られる）またはクエン酸イキサゾミブなどのペプチドボロン酸；（ｂ）ＭＧ１３２（Ｚ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈ）、ＭＧ１１５（Ｚ－Ｌｅｕ－Ｎｖａ－Ｈ）、ＩＰＳＩ ００１、フェルタミドＢ、ＡＬＬＮ（Ａｃ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｎ１ｅ－Ｈ、カルパイン阻害剤Ｉとも称される）、及びロイペプチン（Ａｃ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－ａｌ）などのペプチドアルデヒド；（ｃ）ペプチドビニルスルホン、（ｄ）エポキキソミシンなどのエポキシケトン、オプロゾミブ（ＰＲ－０４７またはＯＮＸ０９１２とも称される）、ＰＲ－９５７（ＯＮＸ０９１４としても知られる）、及びカルフィルゾミブ（ＰＲ－１７１とも称される）；ならびに（ｅ）ラクタシスチンなどのβ－ラクトン、オムラリド、サリノスポラミドＡ（ＮＰＩ－００５２及びマリゾミブとしても知られる）、サリノスポラミドＢ、ベラクトシン、シンナバラミド、ポリフェノール、ＴＭＣ－９５、及びＰＳ－５１９が挙げられる。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ＶＥＬＣＡＤＥ及びＰＳ３４１としても知られるボルテゾミブである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、［（１Ｒ）－３－メチル－１－［［（２Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブチル］ボロン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（４４）：
Figure 2022529535000038
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。ボルテゾミブは、市販されている。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ＰＲ－１７１またはＫＹＰＲＯＬＩＳとしても知られるカルフィルゾミブである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、（２Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［［（２Ｓ）－４－メチル－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソペンタン－２－イル］アミノ］－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル］－２－［［（２Ｓ）－２－［（２－モルホリン－４－イルアセチル）アミノ］－４－フェニルブタノイル］アミノ］ペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（４５）：
Figure 2022529535000039
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。カルフィルゾミブは、市販されている。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ＣＥＰ－１８７７０としても知られるデランゾミブである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［（６－フェニルピリジン－２－カルボニル）アミノ］ブタノイル］アミノ］－３－メチルブチル］ボロン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（４６）：
Figure 2022529535000040
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ＭＬＮ－９７０８またはクエン酸イキサゾミブとしても知られるイキサゾミブである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、４－（カルボキシメチル）－２４（Ｒ）－１－（２－（２，５－ジクロロベンズアミド）アセトアミド）－３－メチルブチル）－６－オキソ－１，３，２－ジオキサボリナン－４－カルボン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、１，３，２－ジオキサボロラン－４，４－ジアセチル酸、２－［（１Ｒ）－１－［［２－［（２，５－ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル］アミノ］－３－メチルブチル］－５－オキソ－、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、２，２’－｛２－［（１Ｒ）－１－｛［Ｎ－（２，５－ジクロロベンゾイル）グリシル］アミノ｝－３－メチルブチル］－５－オキソ－１，３，２－ジオキサボロラン－４，４－ジイル｝二酢酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（４７）：
Figure 2022529535000041
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、１Ｂ－｛（１Ｒ）－１－［２－（２，５－ジクロロベンズアミド）アセトアミド］－３－メチルブチル｝ボロン酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（４８）：
Figure 2022529535000042
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。クエン酸イキサゾミブは、市販されている。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ＮＰＩ－００５２及びサリノスポラミドＡとしても知られるマリゾミブである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、（４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（１Ｓ）－シクロヘキサ－２－エニル（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（４９）：
Figure 2022529535000043
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ＰＲ－０４７またはＯＮＸ０９１２としても知られるオプロジミブである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、Ｎ－［（２Ｓ）－３－メトキシ－１－［［（２Ｓ）－３－メトキシ－１－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル］－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル］アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ］－１－オキソプロパン－２－イル］－２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、式（５０）：
Figure 2022529535000044
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、もしくはプロドラッグである。
例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ、ＣＥＰ－１８７７０、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガラート、エポキソミシン、ラクタシスチン、ＭＧ１３２、ＭＬＮ９７０８、ＯＮＸ０９１２、及びサリノスポラミドＡを含む。
他の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、３．８ｎＭのＩＣ５０を有するプロテアソームのキモトリプシン様活性の経口活性阻害剤であるデランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）であり、プロテオソームのトリプシン活性及びペプチジルグルタミル活性の辺縁阻害のみを有する。
他の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、３．８ｎＭの細胞ＩＣ５０値を有するプロテアソームのキモトリプシン様活性の新規経口活性阻害剤であるＣＥＰ－１８７７０である。
ｄ．ＳＴＡＴ３阻害剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＳｔａｔｔｉｃなどのＳＴＡＴ３阻害剤である。Ｓｔａｔｔｉｃは、無細胞アッセイにおいて５．１μＭのＩＣ５０でＳＴＡＴ３活性化及び核移行を強力に阻害し、ＳＴＡＴ１よりも高い選択性を有する非ペプチド性低分子である。
ＳＴＡＴ３阻害剤の非限定的な例としては、ＢＰ－１－１０２、Ｓ３Ｉ－Ｍ２００１、ＳＴＡ－２１、Ｓ３Ｉ－２０１、ガリエララクトン、配列ＰＹ＊ＬＫＴＫ（Ｙ＊は、ホスホチロシンを表す）を有するポリペプチド、及び配列Ｙ＊ＬＰＱＴＶ（Ｙ＊は、ホスホチロシンを表す）を有するポリペプチドが挙げられる。ＳＴＡＴ３阻害剤の追加の非限定的な例は、Ｙｕｅ ａｎｄ Ｔｕｒｋｓｏｎ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２００９ Ｊａｎ；１８（１）：４５－５６に記載されており、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
他のＳＴＡＴ３阻害剤としては、以下が挙げられる。Ｅ１：４＿－ブロモ－フェニル－２－Ｎ－アミノアシル－１１－ジオキシド－ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ２：４＿－ブロモ－２－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アラニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３：４＿－ブロモ－ベンゾ２－Ｎ－（４－メトキシフェニル）アラニル－１，１－ジオキシド［ｂ］チオフェン、Ｅ４：４＿－ブロモ－２－Ｎ－アミノアシル－ｐ－トリル－１，１－酸化ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ５：４＿－ブロモ－２－Ｎ－（４－クロロフェニル）アラニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ６：４＿－ブロモ－２－Ｎ－ベンゾ（３－クロロフェニル）アラニル－１，１－ジオキシド［ｂ］チオフェン、Ｅ７：４＿－ブロモ－２－Ｎ－（２－クロロフェニル）アラニル－１，１－ジオキシドベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ８：４＿－ブロモ－２－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アラニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ９：４＿－クロロ－２－Ｎ－アミノアシル－フェニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１０：５＿－ブロモ－フェニル－２－Ｎ－アミノアシル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１１：６＿ブロモ－フェニル－２－Ｎ－アミノアシル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１２：２－Ｎ－アミノアシル－フェニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１３：５＿－ニトロ－フェニル－２－Ｎ－アシル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１４：５＿－ブロモ－ｎ－ブチル－２－Ｎ－アミノアシル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１５：５＿ブロモ－２－Ｎ－アミノアシル－ｔ－ブチル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１６：５＿－ブロモ－２－Ｎ－イソプロピル－アラニル－１，１－ベンゾ［ｂ］ジオキシドチオフェン、Ｅ１７：５＿－ブロモ－２－Ｎ－シクロヘキシル－アラニル－１，１－ベンゾ［ｂ］チオフェンジオキシド、Ｅ１８：５＿－ブロモ－２－Ｎ－［（３ｓ、５ｓ、７ｓ）－１－アダマンチル］－１，１－アミノアシルジオキシドベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ１９：４＿－ブロモ－ベンゾ－２－Ｎ－ベンジル－アミノアシル－１，１－ジオキシド［ｂ］チオフェン、Ｅ２０：４＿－ブロモ－２－Ｎ－（４－ブロモフェネチル）ベンゾ－１，１－ジオキシドアミノアシル［ｂ］チオフェン、Ｅ２１：５＿－ブロモ－２－Ｎ－（４－フェノキシ－フェニル）アミノ－ベンゾ－１，１－ジオキシド基［ｂ］チオフェン、Ｅ２２：５＿－ブロモ－２－Ｎ－［４－（１－ピペリジニル－カルボニル）フェニル］－１，１－アミノアシルジオキシドベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ２３：５＿－ブロモ－２－Ｎ－［４－（４－モルホリン－イルカルボニル）フェニル］カルボキサミド－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ２４：５＿－ブロモ－２－Ｎ－［４－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル）カルバモイル］フェニル－カルボキサミド－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ２５：４＿ブロモ－２－ｐ－トリル－カルボキシ－１，１－ジオキシド［ｂ］チオフェン、Ｅ２６：５＿ブロモ－２－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１－ジオキシドアミノアシルベンゾチエニル、Ｅ２７：５＿－ブロモ－２－（Ｉ－ピロリル）カルボニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ２８：５＿－ブロモ－２－（１－ピペリジル）カルボニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ２９：５＿－ブロモ－２－（２－メチル－ピペリジンイル）カルボニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３０：ベンゾ５＿－ブロモ－２－（３－メチル－１－ピペリジニル）カルボニル－１，１－ジオキシド［ｂ］チオフェン、Ｅ３１：５＿－ブロモ－２－モルホリノ－カルボニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３２：５＿－ブロモ－２－（４－エチル－１－ピペラジニル）カルボニル－１，１－ジオキシド－ベンゾ－［ｂ］チオフェン、Ｅ３３：５＿－ブロモ－２－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル）ベンゾ－１，１－ジオキシドアミノアシル［ｂ］チオフェン、Ｅ３４：４＿ブロモ－２－（１－ピペリジニル）カルボニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３５：５＿トリフルオロメチル－２－（１－ピペリジニル）カルボニル－１，１－ジオキシドベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３６：４＿－ブロモ－２－メトキシカルボニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３７：２＿メトキシカルボニル－１，１－酸化ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ３８：ベンゾ５＿アセトアミド－２－Ｎ－フェニル－１，１－ジオキシドアミノアシル［ｂ］チオフェン、Ｅ３９：５＿ベンゾイルアミノ－２－Ｎ－アミノアシルフェニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ４０：５＿のメチルベンズアミド－２－Ｎ－アミノアシル－フェニル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ４１：５＿トリフルオロメチル－ベンゾイル－フェニルカルバモイル基－２－Ｎ－アシル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、Ｅ４２：５＿ｐ－クロロベンゾイル－Ｎ－フェニルカルバモイル基、アシル－２－１，１－ベンゾ［ｂ］チオフェンジオキシド、Ｅ４３：５＿－シクロヘキシル－カルボキサミド－２－Ｎ－フェニル－アミノアシル－１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン、またはＥ４４：５＿ベンズアミド－２－（Ｉ－ピペリジニル）カルボニル１，１－ジオキシド，ベンゾ［ｂ］チオフェン。
ｅ．ＧＳＫ３阻害剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ－３）の阻害剤であり、本明細書では、ＧＳＫ－３阻害剤とも称される。ある特定の実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、ＧＳＫ－３α及びＧＳＫ－３βの両方の阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、ＧＳＫ－３βに対するＧＳＫ－３αの選択的阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、ＧＳＫ－３αに対するＧＳＫ－３βの選択的阻害剤である。
ＡＺＤ１０８０などのＧＳＫ３阻害剤。ＡＺＤ１０８０は、選択的、経口活性の脳透過性ＧＳＫ３阻害剤であり、それぞれ６．９ｎＭ及び３１ｎＭのＫｉでヒトＧＳＫ３α及びＧＳＫ３βを阻害し、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ１及びＥｒｋ２に対して１４倍超の選択性を示す。
ＧＳＫ－３の阻害剤の他の例としては、アロイシン（アロイシンＡ及びアロイシンＢなど）、ヒメニアルジシン（ジブロモヒメニアルジシンなど）、インジルビン（５，５’－ジブロモ－インジルビンなど）、マレイミド、特に大環状ビスインドリルマレイミド（Ｒｏ３１－８２２０、ＳＢ－２１６７６３、ＳＢ－４１５２８６、または３Ｆ８など）、及びムスカリンアゴニスト（ＡＦＩ０２Ｂ及びＡＦＩ５０など）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、ＧＳＫ３阻害剤は、６－ブロモインジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）、ＣＨＩＲ－９９０２１、ＳＢ２１６７６３、ＣＨＩＲ－９８０１４、ＴＷＳ１１９、ＩＭ－１２、１－アザケンパウロン、ＡＲ－Ａ０１４４１８、ＳＢ４１５２８６、ＡＺＤ１０８０、ＡＺＤ２８５８、インジルビン、Ａ１０７０７２２、ＴＣＳ２００２、チデグルシブ、またはそれらの任意の誘導体であり得る。
別の実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、フラボピリドール、ケンパウロン、アルスターポウロン、アザケンパウロン、ピラゾロピリジン、ＣＨＩＲ９８０１４、ＣＨＩＲ９９０２１、ＣＨＩＲ－６３７、ＣＴ２００２６、ＳＵ９５１６、ＡＲＡ０１４４１８、及びスタウロスポリンを含む。
例示的なＧＳＫ３阻害剤は、Ｌｉ＋、（２’Ｚ，３’Ｅ）－６－ブロモインジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）、（２Ｚ，３’ＥＪ－６－ブロモインジルビン－３’－アセトキシム（ＢＩＯ－アセト－オキシム）、ＳＢ－２１６７６３（３－（２，４－ジクロロフェニル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）、ＳＢ－４１５２８６（３－［（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ］－４－（２－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン）、エンザスタウリン（３－（１－メチルインドール－３－イル）－４－［１－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］インドール－３－イル］ピロール－２，５－ジオン）、Ｌ８０３－ｍｔｓ（Ｍｙｒ－Ｎ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－ｐＳｅｒ（ＰＯ３Ｈ）－Ｐｒｏ－ＮＨ２）、ＮＰ０３１１１２（４－ベンジル－２－ナフタレン－１－イル－１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオン）、パリペリドンパルミテート（３－（２－（４－（６－フルオロ－１，２－ベンズイソキサゾール－３－イル）－１－ピペリジニル）エチル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド（１，２－ａ）ピリミジン－９－イルエステル）、バルプロ酸（２－プロピルペンタン酸）、ＴＤＺＤ－８（４－ベンジル－２－メチル－１，２，４－チアジアゾリジン－３，５－ジオン）、及び９－ヒドロキシリスペリドン（６，７，８，９－テトラヒドロ－３－（２－（４－（６－フルオロ－１，２－ベンズイソキサゾール－３－イル）－１－ピペリジニル）エチル）－９－ヒドロキシ－２－メチル－４Ｈ－ピリド［２，１－ａ］ピリミジン－４－オン）からなる群から選択され得る。
ＧＳＫ－３阻害剤のうち、ビス－インドールインジルビン（集合的にインジルビンと称される）の誘導体は、元の有望なツール及び作用物質のクラスとして現れる。研究試薬として使用される場合、それらの中程度の選択性は不都合であり得るが、いくつかの疾患関連標的（特にＣＤＫ及びＧＳＫ－３）に対するそれらの組み合わせの効果は、潜在的な治療用途のための利点を構成し得る。多くのインジルビンのうち、６－ブロモ－インジルビン－３’－オキシム（ＢＩＯ）は、様々な細胞環境におけるＧＳＫ－３の生理学的役割を調査し、胚性幹細胞の運命を変化させるために広く使用されている。
一実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、式：
Figure 2022529535000045
の化合物、またはそれらの塩であり、
式中、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ－ＯＲ３、Ｎ（Ｚ１）であるか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、フェニル、及び（ＣｒＣ６）アルキルから独立して選択される２つの基であり、Ｒ３は、水素、（ＣＣ６）アルキル、または（ＣＣ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
各Ｙは、互いに独立して、Ｈ、（ＣＣ６）アルキル、（ＣＣ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）－、（ＣＣ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、フェニル、Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、スルホニル、ホスホニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｚ１及びＺ２は、互いに独立して、Ｈ、（ｄ－Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルであるか、またはＺ１及びＺ２が、それらが付着する窒素と一緒になって、５、６、もしくは７員のヘテロシクリルを表し、
ｎ及びｍは、互いに独立して、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｈ、（ＣｒＣ６）アルキル、（ＣｒＣ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）－、フェニル、ベンジル、またはベンゾイルであり、
アルキルは、１、２、３、４、または５つのＯＨ、Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、（ＣｒＣ６）アルキル、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意に置換された分枝状または直鎖アルキルであり、任意のフェニル、ベンジル、またはベンゾイルは、１、２、３、４、または５つのＯＨ、Ｎ（Ｚ１）（Ｚ２）、（ＣＣ６）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意に置換される。
一実施形態では、Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｎ－ＯＨであるか、またはＸ１は、Ｎ－ＯＨであり、Ｘ２は、Ｏである。別の実施形態では、１つのＹは、Ｂｒである。別の実施形態では、１つのＹは、６’位のＢｒである。別の実施形態では、ｎが０であり、ｍが１であるか、またはｎが１であり、ｍが０である。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。
一実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、式：
Figure 2022529535000046
の６－ブロモインジルビン－３’－オキシム、またはその塩を含む。
一実施形態では、ＧＳＫ－３阻害剤は、式：
Figure 2022529535000047
の６－ブロモインジルビン－３’－アセトキシム、またはその塩を含む。
ｆ．ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、及び二重ＨＳＰ９０／７０阻害剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、ＨＳＰ９０阻害剤もしくはＨＳＰ７０阻害剤、またはそれらの両方である。例示的な抗ＰＥＳＣ剤は、ナンチャングマイシンである。
Figure 2022529535000048
Ｈｓｐ９０の他の例としては、ゲルダナマイシン、ラジシコール、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン／タネスピクマイシン／１７ＡＡＧ（ＢＭＳ）、ハービマイシンＡ、ノボビオシンナトリウム（Ｕ－６５９１）、１７－ＧＭＢ－ＡＰＡ－ＧＡ、マクベシンＩ、ＣＣＴ０１８１５９、ゲデュニン、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ－Ｈ７１、ＰＵ－ＤＺ８、ＰＵ３、ＡＵＹ９２２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨＳＰ９９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、塩酸レタスピマイシン／ＩＰＩ－５０４（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）、ＢＩＩＢ０２１／ＣＮＦ２０２４（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ＳＴＡ－９０９０（Ｓｙｎｔａ）、ＳＮＸ－５４２２／メシレート（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＩＩＢ０２８（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ＫＷ－２４７８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ）、ＡＴ１３３８７（Ａｓｔｅｘ）、ＸＬ８８８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＭＰＣ－３１００（Ｍｙｒｉａｄ）、ＡＢＩ－０１０／ｎａｂ（ナノ粒子、アルブミン結合）－１７ＡＡＧ（Ａｂｒａｘｉｓ）、１７－アミノデメトキシゲルダナマイシン（ＩＰＩ－４９３）、１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＤＭＡＧ）、ＸＬ８８８、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ－７０８１、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）、ＡＵＹ９２２、Ｄｅｂｉｏ０９３２、ＢＩＩＢ０２８、ＢＩＩＢ０２１、ＭＰＣ－３１００、ＭＰＣ－０７６７、ＰＵ３、ＰＵ－Ｈ５８、ＤＳ－２２４８、ＫＷ－２４７８、ＣＣＴ０１８１５９、ＣＣＴ０１２９３９７、ＢＪ－Ｂ１１、エレスクロモール（ＳＴＡ－４７８３）、Ｇ３１３０、ゲデュニン、ハービマイシン、ラデステル、ＫＮＫ４３７、ＨＳＰ９９０、またはＮＶＰ－ＢＥＰ８００が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2022529535000049
ＩＶ．併用療法－ＥＳＯ再生剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、正常な上皮幹細胞の増殖または他の再生及び創傷治癒活性を選択的に促進する１つ以上の作用物質と併せて投与され得る。これらの「ＥＳＯ再生剤」の同時投与は、単一の共製剤の投与によって、同時投与によって、または別個の時間での投与によって達成することができる。
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、正常な食道幹細胞の増殖または他の再生及び創傷治癒活性を選択的に促進する１つ以上の作用物質と併せて投与され得る。これらの「食道ＥＳＯ再生剤」の同時投与は、単一の共製剤の投与によって、同時投与によって、または別個の時間での投与によって達成することができる。
ａ．ＡＢＬキナーゼ阻害剤
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である。例示的な汎阻害剤としては、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブが挙げられ、好ましくは、ポナチニブである。
ｂ．ＦＬＴ３阻害剤
ある特定の実施形態では、ＥＳＯ再生剤は、ＦＬＴ３阻害剤である。本明細書で使用される例示的なＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である。好ましくは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である。
本明細書で使用されるこれらの及びさらなる例示的な阻害剤は、以下でより詳細に記載される。
商標名：キザルチニブ
構造：
Figure 2022529535000050
親和性：ＦＬＴ３（１．６ｎＭ）、ＫＩＴ（４．８ｎＭ）、ＰＤＧＦＲＢ（７．７ｎＭ）、ＲＥＴ（９．９ｎＭ）、ＰＤＧＦＲＡ（１１ｎＭ）、ＣＳＦ１Ｒ（１２ｎＭ）。
商標名：クレノラニブ
構造：
Figure 2022529535000051
親和性：ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲｂ。
商標名：ミドスタウリン
構造：
Figure 2022529535000052
親和性：ＰＫＮｌ（９．３ｎＭ）、ＴＢＫｌ（９．３ｎＭ）、ＦＬＴ３（１１ｎＭ）、ＪＡＫ３（１２ｎＭ）、ＭＬＫｌ（１５ｎＭ）、及び
１５～１１０ｎＭの範囲内の３０個の標的。
商標名：レスタウルチニブ
Figure 2022529535000053
親和性：ＦＬＴ３、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ。
商標名：４ＳＣ－２０３
構造：
Figure 2022529535000054
親和性：ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ。
構造：
Figure 2022529535000055
親和性：ＦＬＴ３（Ｗａｌｌ，Ｂｌｏｏｄ（ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）．２０１２；１２０：８６６）、ＬＲＲＫ２（Ｙａｏ，Ｈｕｍａｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１３；２２（２）：３２８－４４）。
臨床相：前臨床
開発者：Ｔａｕｔａｔｉｓ（創製企業（ｏｒｉｇｉｎａｔｏｒ））
商標名：ソラフェニブ
コード名：Ｂａｙ－４３－０００６
構造：
Figure 2022529535000056
ＩＵＰＡＣ名：４－［４－［３－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
親和性：ＤＤＲｌ（１．５ｎＭ）、ＨＩＰＫ４（３ｎＭ）、ＺＡＫ（６ｎＭ）、ＤＤＲ２（７ｎＭ）、ＦＬＴ３（１３ｎＭ）、及び１３～１３０ｎＭの範囲内の１５個の標的（Ｚａｒｒｉｎｋａｒ，Ｇｕｎａｗａｒｄａｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９，ｌｏｃ．ｃｉｔ．）臨床相：発売済み（腎癌及び肝細胞癌）、第Ｉ／Ｏ相（血液癌）。
開発者：Ｂａｙｅｒ
商標名：ポナチニブ
コード名：ＡＰ－２４５３４
構造：
Figure 2022529535000057
ＩＵＰＡＣ名：３－［２－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）エチニル］－４－メチル－Ｎ－［４－（４－メチルピペラジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
親和性：ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＦＬＴ３、ＫＩＴ、ＦＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲａ（Ｇｏｚｇｉｔ，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１１；１０（６）：１０２８－３５）。
臨床相：第ＩＩ相（ＡＭＬ）
開発者：Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（創製企業）
商標名：スニチニブ
コード名：ＳＵ－１１２４８
構造：
Figure 2022529535000058
ＩＵＰＡＣ名：（Ｚ）－Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－５－（５－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イリデネメチル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド２（Ｓ）～ヒドロキシブタンジオ酸（１：１）Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドＬ－マレート
親和性：ＰＤＧＦＲＢ（０．０７５ｎＭ）、ＫＩＴ（０．３７ｎＭ）、ＦＬＴ３（０．４７ｎＭ）、ＰＤＧＦＲＡ（０．７９ｎＭ）、ＤＲＡＫ１（１．０ｎＭ）、ＶＥＧＦＲ２（１．５ｎＭ）、ＦＬＴ１（１．８ｎＭ）、ＣＳＦ１Ｒ（２．０ｎＭ）（Ｚａｒｒｉｎｋａｒ，Ｇｕｎａｗａｒｄａｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９，ｌｏｃ．ｃｉｔ．）。
臨床相：発売済み（腎細胞癌、胃腸間質癌、神経内分泌膵臓）、第Ｉ相（ＡＭＬ）。
開発者：Ｐｆｉｚｅｒ（創製企業）
商標名：タンドゥチニブ
コード名：ＭＬＮ－０５１８
構造：
Figure 2022529535000059
ＩＵＰＡＣ名：Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－４－［６－メトキシ－７－［３－（１－ピペリジニル）プロポキシ］キナゾリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
親和性：ＰＤＧＦＲＡ（２．４ｎＭ）、ＫＩＴ（２．７ｎＭ）、ＦＬＴ３（３ｎＭ）、ＰＤＧＦＲＢ（４．５ｎＭ）、ＣＳＦ１Ｒ（４．９ｎＭ）（Ｚａｒｒｉｎｋａｒ，Ｇｕｎａｗａｒｄａｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９，ｌｏｃ．ｃｉｔ．）。
臨床相：中止
開発者：Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ（創製企業）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（創製企業）。
コード名：ＦＦ－１０１０１
構造：
Figure 2022529535000060
国立がん研究所、Ｔａｋｅｄａ（創製企業）。
本開示に従って使用されるＦＬＴ３阻害剤は、本明細書に記載されるか、またはさらに既知の例示的な阻害剤に限定されない。したがって、さらなる阻害剤またはさらには依然として未知の阻害剤もまた、本開示に従って使用され得る。そのような阻害剤は、ＦＬＴ３の阻害のための生化学アッセイを使用するハイスループットスクリーニングのような、本明細書に記載され、提供される方法、及び当該技術分野で既知の方法によって同定され得る。
潜在的なＦＬＴ３阻害剤をスクリーニングするため、及び特に、本明細書で定義されるＦＬＴ３阻害剤を同定するためのアッセイは、例えば、試験化合物と組換え発現キナーゼ１との間の相互作用を定量的に測定するためのインビトロ競合結合アッセイを含む（Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ；Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５ ２３（３）：３２９－３６）。これにより、固定化された捕捉化合物及び遊離試験化合物との競合が行われる。キナーゼ活性部位に結合する試験化合物は、固体支持体上で捕捉されるキナーゼの量を低減するが、キナーゼに結合しない試験分子は、固体支持体上で捕捉されるキナーゼの量に影響を及ぼさない。さらに、阻害剤選択性はまた、組換えタンパク質キナーゼのセットについて並行酵素アッセイで評価することもできる。２、３（Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００ ３５（１）：９５－１０５、Ｂａｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３ ３７（１）：１９９－２０４）。これらのアッセイは、キナーゼ阻害剤の阻害効果の測定に基づいており、目的のタンパク質キナーゼの５０％阻害に必要な化合物の濃度を決定する。プロテオミクス法はまた、キナーゼ阻害剤の細胞標的を同定するための効率的なツールでもある。キナーゼは、固定化された捕捉化合物によって細胞溶解物から濃縮されるため、キナーゼ阻害剤の天然標的スペクトルを決定することができる。４（Ｇｏｄｌ ｅｔ ａｌ；．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００３ １００（２６）：５４３４－９）。
潜在的な阻害剤のスクリーニングのための、特に本明細書で定義される阻害剤を同定するためのアッセイは、例えば、以下の論文に記載されている：
・Ｆａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５ ２３（３）：３２９－３６、
・Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００ ３５１：９５－１０５、
・Ｂａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００３ ３７１：１９９－２０４、
・Ｇｏｄｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００３ １００（２６）：１５４３４－９。
上記の論文は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Ｖ．併用療法－他の作用物質
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、食道内で他の有益な局所活性を有する１つ以上の作用物質と併せて投与され得る。活性薬物の例示的なカテゴリー及び特定の例としては、以下が挙げられる：（ａ）デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、及び塩酸クロフェジアノールなどの鎮咳剤、（ｂ）マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシルアミン、及びクエン酸フェニルトロキサミンなどの抗ヒスタミン剤、（ｃ）アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどの解熱剤及び鎮痛剤、（ｄ）水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムなどの制酸剤、（ｅ）抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤及び抗生物質などの抗感染症薬、（ｆ）化学療法剤。
ＶＩ．例示的な製剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、生体接着性製剤の一部として局所投与のために製剤化される。生体接着性ポリマーは、経粘膜薬物送達系に広く用いられており、対象の抗ＰＥＳＣ剤を食道、特に病変部及び腫瘍成長部に送達する際に使用するために容易に適合させることができる。一般に、組織へのポリマーの接着は、（ｉ）物理的または機械的結合、（ｉｉ）一次または共有化学結合、及び／または（ｉｉｉ）二次化学結合（すなわち、イオン性）によって達成され得る。物理的または機械的結合は、粘膜の隙間または粘膜のひだに接着剤材料が堆積して含まれることから生じ得る。生体接着特性に寄与する二次化学結合は、分散相互作用（すなわち、ファン・デル・ワールス相互作用）及び水素結合を含むより強い特異的相互作用からなる。水素結合の形成を担う親水性官能基は、ヒドロキシル（－ＯＨ）及びカルボン酸基（－－ＣＯＯＨ）である。これらの材料が薬学的製剤に組み込まれるとき、粘膜細胞による薬物吸収が増強され得る、及び／または薬物が長期間にわたって部位で放出され得る。単に例証するために、生体接着剤は、親水性ポリマー、ヒドロゲル、コポリマー／インターポリマー複合体、またはチオレート化ポリマーであり得る。
・親水性ポリマー：これらは、水溶性ポリマーであり、水と接触すると膨張し、最終的に完全に溶解される。これらのポリマーでコーティングされた系は、乾燥状態では粘膜に対して高い生体接着性を示すが、それらが溶解し始めるにつれて生体接着性性質が悪化する。結果として、それらの生体接着性は、短命である。一例は、ポリ（アクリル酸）である。
・ヒドロゲル：これらは、化学結合または物理結合のいずれかによって架橋される親水性ポリマーの三次元ポリマーネットワークである。これらのポリマーは、水と接触すると膨張する。膨張の程度は、架橋の程度に依存する。例は、ポリカルボフィル、カルボポール及びポリオックスである。
・コポリマー／インターポリマー複合体：ブロックコポリマーは、反応が段階的な様式で実行されるときに形成され、一方のモノマーの長い配列またはブロックが、他方の長い配列と交互に続く構造になる。グラフトコポリマーも存在し、１つの種類の鎖（例えば、ポリスチレン）全体が、別の種類の鎖（例えば、ポリブタジエン）の側面から成長するように作製され、脆性が低く、衝撃に強い産生物がもたらされる。水素結合は、ポリマー間相互作用の主要な原動力である。
・チオール化ポリマー（チオマー）：これらは、ポリマー骨格上に遊離チオール基を示す親水性巨大分子である。チオール／ジスルフィド交換反応及び／または単純な酸化プロセスに基づいて、ジスルフィド結合は、そのようなポリマーと粘液ゲル層を構築する粘液糖タンパク質のシステインリッチサブドメインとの間で形成される。これまでのところ、カチオン性チオマー、キトサン－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、ならびにキトサン－チオグリコール酸、及びアニオン性チオマー、ポリ（アシル酸）－システイン、ポリ（アクリル酸）－システアミン、カルボキシメチルセルロース－システイン、及びアルギン酸－システインが生成されている。粘膜付着性ベースのポリマー上のチオール基の固定化により、それらの粘膜付着特性は、２倍から最大１４０倍まで向上する。
ある特定の実施形態では、生体接着性ポリマーは、ポリ（アクリル酸）、トラガカント、ポリ（メチルビニルエーテルコマレイン酸無水物）、ポリ（エチレンオキシド）、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラヤガム、メチルエチルセルロース（及びメトロースなどのセルロース誘導体）、可溶性デンプン、ゼラチン、ペクチン、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシエチル－メタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはキトサンから選択することができる。
他の好適な生体接着性ポリマーは、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第６，２３５，３１３号に記載され、この教示は、参照により本明細書に組み込まれ、ポリ（乳酸）、ポリスチレン、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギナート、キトサンなどのポリヒドロキシ酸；ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、及びポリ（オクタデシルアクリレート）などのポリアクリレート；ポリアクリルアミド；ポリ（フマル－コ－セバシン）酸、ポリ（ビスカルボキシフェノキシプロパン－コ－セバシン無水物）、ポリオルトエステル、ならびにそれらのコポリマー、ブレンド、及び混合物を含む。
ある特定の実施形態では、生体接着剤は、アルギナートである。アルギン酸及びその塩は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムと関連付けられ、より酸性の環境に入った後、胃粘膜に対する保護活性を発揮する粘性懸濁液（またはゲル）を形成することが示されている。これらの特性は、食道、特に下部食道への局所送達に容易に適応可能である。その活性に関する科学的文献及び特許文献は幅広い。したがって、例えば、食道への送達については、Ｍａｎｄｅｌ Ｋ．Ｇ．；Ｄａｇｇｙ Ｂ．Ｐ．；Ｂｒｏｄｉｅ Ｄ．Ａ；Ｊａｃｏｂｙ，Ｈ．Ｌ．，２０００．Ｒｅｖｉｅｗ ａｒｔｉｃｌｅ：Ａｌｇｉｎａｔｅ－ｒａｆｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔｂｕｒｎ ａｎｄ ａｃｉｄ ｒｅｆｌｕｘ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１４ ６６９－６９０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）及びＢｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｂａｎｄａｇｅｓ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ａｃｉｄ ａｎｄ ｐｅｐｓｉｎ ｉｎｊｕｒｙ．Ｍａｎ Ｔａｎｇ，Ｐｅｔｅｒ Ｄｅｔｔｍａｒ，Ｈａｎｎａｈ Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２９２（２００５）－１６９－１７７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
ある特定の実施形態では、生体接着剤は、生体接着性ヒドロゲルである。生体接着性ヒドロゲルは、当該技術分野において周知であり、本開示の抗ＰＥＳＣ剤の送達に使用される好適なヒドロゲルは、その活性が広範囲にわたる科学的文献及び特許文献に記載されている。例示的なヒドロゲル製剤は、Ｃｏｌｌａｕｄ ｅｔ ａｌ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｔｏｐｉｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｅｘｙｌａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ ｔｏ Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ ｅｓｏｐｈａｇｕｓ”Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２００７ Ｎｏｖ ２０；１２３（３）：２０３－１０に記載されている。
ａ．生体接着性の微粒子製剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は（任意に、他の活性剤とともに）、接着性ポリマー微小球に製剤化され、以下で詳細に記載されるように、化学組成物及び物理的特徴（例えば表面積）に応じて形成される物理的及び化学的結合に基づいて選択されている。これらの微小球は、食道組織上で１１ｍＮ／ｃｍ２を超える粘膜への接着力を特徴とする。これらの微小球のサイズは、ナノ粒子～ミリメートル直径の範囲であり得る。接着力は、ポリマー組成物、生物学的基質、粒子形態、粒子幾何学的形状（例えば、直径）及び表面修飾に応じる。
生体接着性微小球を形成するために使用することができる好適なポリマーとしては、可溶性及び不溶性、生分解性及び非生分解性ポリマーが挙げられる。これらは、天然または合成のヒドロゲルまたは熱可塑性プラスチック、ホモポリマー、コポリマーまたはブレンドであり得る。好ましいポリマーは、制御された合成及び分解特性を有する合成ポリマーである。最も好ましいポリマーは、消化管に投与されると異常に良好な生体接着特性を有する、フマル酸及びセバシン酸のコポリマーである。
過去において、親水性ポリマー及びハイドロゲルの２つのクラスのポリマーは、有用な生体接着特性を示すように考えられた。親水性ポリマーの大きなクラスでは、カルボン酸基（例えば、ポリ［アクリル酸］）を含有するものは、最良の生体接着特性を示す。最高濃度のカルボン酸基を有するポリマーは、軟組織上の生体接着のために選択される材料であるべきであると推測することができる。他の研究において、最も有望なポリマーは、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びメチルセルロースであった。これらの材料の中には水溶性のものもあれば、ヒドロゲルであるものもある。
ポリ［ラクチド－コ－グリコリド］、ポリ無水物、及びカルボン酸基がその滑らかな表面を侵食するにつれて外側表面に曝露されるポリオルトエステルなどの急速な生体侵食性ポリマーは、生体接着性薬物送達系の優れた候補である。さらに、ポリ無水物及びポリエステルなどの不安定結合を含有するポリマーは、それらの加水分解反応性について周知である。それらの加水分解速度は、一般に、ポリマー骨格の単純な変化によって変化させることができる。
代表的な天然ポリマーとしては、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン、またはコラーゲンなどのタンパク質、ならびにセルロース、デキストラン、ポリヒアルロン酸、アクリル及びメタクリルエステルのポリマーなどの多糖類、ならびにアルギン酸が挙げられる。これらは、最終産生物の特徴及び投与後の分解における変動レベルが高いため好ましくない。合成的に修飾された天然ポリマーとしては、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、及びニトロセルロースが挙げられる。
代表的な合成ポリマーとしては、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらのコポリマーが挙げられる。目的の他のポリマーとしては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な生体侵食性ポリマーとしては、ポリラクチド、ポリグリコリド及びそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ブチン酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ［ラクチド－コ－グリコリド］、ポリ無水物、ポリオルトエステル、それらのブレンド及びコポリマーが挙げられる。
これらのポリマーは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ，Ｐａ．）、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｆｌｕｋａ（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，Ｎ．Ｙ．）、及びＢｉｏＲａｄ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）などの供給元から得ることができるか、または標準技法を使用して、これらの供給元から得られたモノマーから合成することができる。
いくつかの例では、ポリマー材料は、微小球の製造前または製造後のいずれかにおいて、生体接着性を改善するように修飾され得る。例えば、ポリマーは、生分解中またはポリマー表面上にアクセス可能なカルボン酸基の数を増加させることによって修飾され得る。ポリマーは、アミノ基をポリマーに結合することによって修飾することもできる。ポリマーはまた、ポリマー微小球の表面曝露分子に生体接着特性を有するリガンド分子を共有結合する、いくつかの異なるカップリング化学反応のうちのいずれかを使用して修飾することもできる。
１つの有用なプロトコールは、ＤＭＳＯ、アセトン、またはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中の、作用物質、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いたポリマー鎖上のヒドロキシル基の「活性化」を伴う。ＣＤＩは、タンパク質などのリガンドの遊離アミノ基と結合することによって置換され得るヒドロキシル基とのイミダゾリルカルバメート複合体を形成する。この反応は、Ｎ－求核置換であり、リガンドの、ポリマーへの安定したＮ－アルキルカルバメート結合をもたらす。リガンドの、「活性化」ポリマーマトリックスへの「カップリング」は、９～１０のｐＨ範囲で最大であり、通常、少なくとも２４時間を必要とする。得られたリガンド－ポリマー複合体は安定であり、長期間加水分解に耐える。
別のカップリング方法は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）または「水溶性ＣＤＩ」を、Ｎ－ヒドロキシルスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）と併せて使用して、ポリマーの曝露カルボン酸基を、生理学的ｐＨ７．０の完全水性環境中のリガンドの遊離アミノ基にカップリングすることを伴う。簡潔に述べると、ＥＤＡＣ及びスルホ－ＮＨＳは、リガンドのアミン末端と反応してペプチド結合を形成するポリマーのカルボン酸基を有する活性化エステルを形成する。得られるペプチド結合は、加水分解に耐性がある。反応におけるスルホ－ＮＨＳの使用は、ＥＤＡＣカップリングの効率を１０倍増加させ、リガンド－ポリマー複合体の生存能を確保する非常に穏やかな条件を提供する。
これらのプロトコールのいずれかを使用することにより、ポリマーマトリックスを溶解しない好適な溶媒系において、ヒドロキシル基またはカルボキシル基のいずれかを含有するほぼすべてのポリマーを「活性化」することが可能である。
遊離ヒドロキシル基及びカルボキシル基を有するリガンドをポリマーに付着させるための有用なカップリング手順は、架橋剤であるジビニルスルホンの使用を伴う。本方法は、生体接着性を有する糖または他のヒドロキシル化合物をヒドロキシル基質に付着させるのに有用であろう。簡潔に述べると、活性化は、ジビニルスルホンの、ポリマーのヒドロキシル基への反応を伴い、ポリマーのビニルスルホニルエチルエーテルを形成する。ビニル基は、アルコール、フェノール、さらにはアミンにカップリングする。活性化及びカップリングは、ｐＨ１１で行われる。結合は、１～８のｐＨ範囲で安定しており、腸を通過するのに好適である。
ＵＶ架橋の使用を含む、リガンド及びポリマーを二重結合で結合するための当業者に既知の任意の好適なカップリング方法を、本明細書に記載されるポリマー微小球への生体接着性リガンドの付着に使用してもよい。レクチンの付着を介して修飾され得る任意のポリマーを、薬物送達またはイメージングの目的のために生体接着性ポリマーとして使用することができる。
微小球に共有結合して、それらをムチン及び粘膜細胞層に特異的な標的とすることができるレクチンを、生体接着剤として使用してもよい。有用なレクチンリガンドとしては、以下から単離されたレクチンが挙げられる：トウアズキ（Ａｂｒｕｓ ｐｒｅｃａｔｒｏｉｕｓ）、マッシュルーム（Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ）、ヨーロッパウナギ（Ａｎｇｕｉｌｌａ ａｎｇｕｉｌｌａ）、ラッカセイ（Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇａｅａ）、グリフォニアシンプリシフォリア（Ｐａｎｄｅｉｒａｅａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、ムラサキソシンカ（Ｂａｕｈｉｎｉａ ｐｕｒｐｕｒｅａ）、オオムレスズメ（Ｃａｒａｇａｎ ａｒｏｂｒｅｓｃｅｎｓ）、ヒヨコマメ（Ｃｉｃｅｒ ａｒｉｅｔｉｎｕｍ）、ミル（Ｃｏｄｉｕｒｎ ｆｒａｇｉｌｅ）、シロバナヨウシュチョウセンアサガオ（Ｄａｔｕｒａ ｓｔｒａｍｏｎｉｕｍ）、フジマメ（Ｄｏｌｉｃｈｏｓ ｂｉｆｌｏｒｕｓ）、コーラルツリー（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ ｃｏｒａｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎ）、アメリカデイゴ（Ｅｒｙｔｈｒｉｎａ ｃｒｉｓｔａｇａｌｌｉ）、セイヨウマユミ（Ｅｕｏｎｙｍｕｓ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｍａｘ）、ヒメリンゴマイマイ（Ｈｅｌｉｘ ａｓｐｅｒｓａ）、リンゴマイマイ（Ｈｅｌｉｘ ｐｏｍａｔｉａ）、スイートピー（Ｌａｔｈｙｒｕｓ ｏｄｏｒａｔｕｓ）、レンズマメ（Ｌｅｎｓ ｃｕｌｉｎａｒｉｓ）、アメリカカブトガニ（Ｌｉｍｕｌｕｓ ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ）、トマト（Ｌｙｓｏｐｅｒｓｉｃｏｎ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ）、アメリカハリグワ（Ｍａｃｌｕｒａ ｐｏｍｉｆｅｒａ）、ツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）、鶏マイコプラズマ病（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ）、モザンビークコブラ（Ｎａｊａ ｍｏｃａｍｂｉｑｕｅ）、ならびにレクチンコンカナバリンＡ、スクシニル－コンカナバリンＡ、小麦胚芽（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ハリエニシダ（Ｕｌｅｘ ｅｕｒｏｐａｅｕｓ）Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ、セイヨウニワトコ（Ｓａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａ）、イヌエンジュ（Ｍａａｃｋｉａ ａｍｕｒｅｎｓｉｓ）、キイロナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｆｌｕｖｕｓ）、アメリカンロブスター（Ｈｏｍａｒｕｓ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、カニ（Ｃａｎｃｅｒ ａｎｔｅｎｎａｒｉｕｓ）、及びアスパラガスエンドウ（Ｌｏｔｕｓ ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂｕｓ）。
ポリエチレンイミンまたはポリリジンなどの任意の正電荷リガンドの、任意の微小球への付着は、ビーズをコーティングするカチオン性基の、粘液の正味負電荷への静電吸着によって生体接着性を改善し得る。ムチン層のムコ多糖類及びムコタンパク質、特にシアル酸残基は、負電荷コーティングの原因である。ムチンに対する高い結合親和性を有する任意のリガンドはまた、ＣＤＩなどの適切な化学反応によりほとんどの微小球に共有結合され得、腸への微小球の結合に影響を及ぼすことが予想され得る。例えば、ムチンまたは他の無傷のムチンの成分に対して上昇したポリクローナル抗体は、微小球に共有結合すると、生体接着性の増加をもたらす。同様に、適切な化学反応を使用して微小球にカップリングした場合、腸管の管腔表面に曝露された特定の細胞表面受容体に対して指向された抗体は、ビーズの滞留時間を増加させる。リガンド親和性は、静電荷のみに基づく必要はなく、ムチン中の溶解度または他の炭水化物基に対する特異的親和性などの他の有用な物理パラメーターに基づく必要がある。
純粋であるか、または部分的に精製された形態でのムチンの天然成分のうちのいずれかの、微小球への共有結合は、ビーズ腸界面の表面張力を減少させ、ムチン層におけるビーズの溶解度を増加させる。有用なリガンドのリストには、シアル酸、ノイラミン酸、ｎ－アセチル－ノイラミン酸、ｎ－グリコリルノイラミン酸、４－アセチル－ｎ－アセチルノイラミン酸、ジアセチル－ｎ－アセチルノイラミン酸、グルクロン酸、イデュロン酸、ガラクトース、グルコース、マンノース、フコース、天然に存在するムチン、例えば、ムコタンパク質、ムコ多糖類、及びムコ多糖－タンパク質複合体の化学的処理によって調製される部分的に精製された画分のうちのいずれか、ならびに粘膜表面上のタンパク質または糖構造に対して免疫反応性の抗体が含まれるが、これらに限定されない。
余分なペンダントカルボン酸側基、例えば、ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸を含有するポリアミノ酸の付着もまた、生体接着性を増加させるための有用な手段を提供するはずである。１５，０００～５０，０００ｋＤａの分子量範囲でポリアミノ酸を使用すると、微小球の表面に付着した１２０～４２５個のアミノ酸残基の鎖が得られる。ポリアミノ鎖は、ムチン鎖における鎖の絡み合いによって、ならびにカルボン酸電荷の増加によって生体接着力を増加させる。
本明細書で使用される場合、「微小球」という用語は、最大５ｍｍのナノメートル範囲内の直径を有する（外壁とは異なる材料のコアを有する）微粒子及びマイクロカプセルを含む。微小球は、完全に生体接着性ポリマーからなり得るか、または生体接着性ポリマーの外側コーティングのみを有することができる。
以下の実施例で特徴付けられるように、微小球は、異なる方法を使用して異なるポリマーから製造することができる。ポリ乳酸ブランク微小球は、３つの方法：Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，４，３２９（１９９０）、Ｌ．Ｒ．Ｂｅｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，３１，５４５（１９７９）、及びＳ．Ｂｅｎｉｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７３，１７２１（１９８４）によって記載されるような溶媒蒸発；Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６，２７５（１９８７）によって記載されるようなホットメルトマイクロカプセル化；ならびに噴霧乾燥を使用して製造された。２０：８０Ｐ（ＣＰＰ－ＳＡ）（２０：８０）（Ｍｗ２０，０００）のモル比でビス－カルボキシフェノキシプロパン及びセバシン酸から作製したポリ無水物を、ホットメルトマイクロカプセル化によって調製した。ポリ（フマル酸－コ－セバシン酸）（２０：８０）（Ｍｗ１５，０００）ブランク微小球を、ホットメルトマイクロカプセル化によって調製した。ポリスチレン微小球を、溶媒蒸発によって調製した。
ある特定の実施形態では、組成物は、抗ＰＥＳＣ剤を含有する粒子（ナノ粒子など）が分散される生体接着性マトリックスを含む。これらの実施形態では、生体接着性マトリックスは、食道の粘膜とナノ粒子との接触を促進する。
ある特定の実施形態では、薬物含有粒子は、例えば、生体侵食性の生体接着性マトリックスなどのマトリックスである。好適な生体侵食性の生体接着性ポリマーとしては、Ｓａｗｈｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９３，２６：５８１－５８７によって記載されているものなどの生体侵食性ヒドロゲルが挙げられ、この教示は、参照により本明細書に組み込まれる。代表的な生体浸食性の生体接着性ポリマーとしては、ポリヒドロキシ酸などの合成ポリマー、例えば、乳酸及びグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ（ブチン酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（エチレン－コ－マレイン酸無水物）、ポリ（エチレンマレイン酸無水物－コ－Ｌ－ドーパミン）、ポリ（エチレンマレイン酸無水物－コ－フェニルアラニン）、ポリ（エチレンマレイン酸無水物－コ－チロシン）、ポリ（ブタジエン－コ－マレイン酸無水物）、ポリ（ブタジエンマレイン酸無水物－コ－Ｌ－ドーパミン）（ｐＢＭＡＤ）、ポリ（ブタジエンマレイン酸無水物－コ－フェニルアラニン）、ポリ（ブタジエンマレイン酸無水物－コ－チロシン）、ポリ（フマル酸－コ－セバシン酸）無水物（Ｐ（ＦＡ：ＳＡ））、ポリ（ビスカルボキシフェノキシプロパン－コ－セバシン酸無水物）（２０：８０）（ポリ（ＣＣＰ：ＳＡ））、及びこれらのポリマーを含むブレンド；ならびにこれらのポリマーのモノマーを含むコポリマー、及びアルギナートなどの天然ポリマー及び他の多糖類、コラーゲン、その化学誘導体（置換、化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の付加、ヒドロキシル化、酸化、及び当業者によって日常的に行われる他の修飾）、アルブミン及び他の親水性タンパク質、ゼイン及び他のプロラミン及び疎水性タンパク質、コポリマー、それらのブレンド及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、これらの材料は、酵素加水分解またはインビボでの水への曝露、表面またはバルク侵食のいずれかによって分解される。
１０ｎｍ～１０μｍの平均粒径を有する粒子は、本明細書に記載の組成物において有用である。ある特定の実施形態では、粒子は、約１０ｎｍ～１μｍ、好ましくは約１０ｎｍ～約０．１μｍのサイズ範囲を有するナノ粒子である。特に好ましい実施形態では、粒子は、約５００～約６００ｎｍのサイズ範囲を有する。粒子は、任意の形状を有することができるが、概して球形である。
本明細書に記載される組成物は、単分散複数のナノ粒子を含有する。好ましくは、ナノ粒子を形成するために使用される方法は、ナノ粒子の単分散分布をもたらすが、多分散ナノ粒子分布をもたらす方法を使用することができる。本方法が単分散サイズ分布を有する粒子を産生しない場合、粒子形成後に粒子を分離して、所望のサイズ範囲及び分布を有する複数の粒子を産生する。
本明細書に記載される組成物に有用なナノ粒子は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法を使用して調製され得る。一般的なマイクロカプセル化技法としては、噴霧乾燥、界面重合、ホットメルトカプセル化、相分離カプセル化（自発的エマルションマイクロカプセル化、溶媒蒸発マイクロカプセル化、及び溶媒除去マイクロカプセル化）、コアセルベーション、低温微小球形成、及び転相ナノカプセル化（ＰＩＮ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法の簡単な要約を以下に提示する。
ｂ．噴霧乾燥
噴霧乾燥技法を使用して微小球／ナノ粒子を形成するための方法は、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第６，６２０，６１７号に記載されている。この方法では、ポリマーは、塩化メチレンなどの有機溶媒中または水中に溶解される。粒子に組み込まれる既知の量の１つ以上の活性剤を、ポリマー溶液に懸濁させる（不溶性活性剤の場合）または共溶解させる（可溶性活性剤の場合）。溶液または分散液は、圧縮ガスの流れによって駆動される微粒化ノズルを通してポンプ圧送され、得られたエアロゾルは、加熱された空気サイクロン中に懸濁され、溶媒が微小液滴から蒸発し、粒子を形成することを可能にする。この方法を使用して、０．１～１０マイクロメートルの範囲の微小球／ナノ粒子を得ることができる。
ｃ．界面重合
界面重合を使用して、１つ以上の活性剤をカプセル化することもできる。この方法を使用して、モノマー及び活性剤を溶媒中に溶解する。第２のモノマーを、第１の溶媒と不混和である第２の溶媒（典型的には水溶液）中に溶解する。エマルションは、第２の溶液中での撹拌により第１の溶液を懸濁させることによって形成される。エマルションが安定化されると、開始剤を水相に添加し、エマルションの各液滴の界面で界面重合を引き起こす。
ｄ．ホットメルトマイクロカプセル化
微小球は、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５（１９８７）に記載されているようなホットメルトマイクロカプセル化方法を使用して、ポリエステル及びポリ無水物などのポリマーから形成され得る。この方法では、３～７５，０００ダルトンの分子量を有するポリマーの使用が好ましい。この方法では、ポリマーを最初に溶融し、次いで５０マイクロメートル未満に篩い分けられた、組み込まれる１つ以上の活性剤の固体粒子と混合する。混合物を（シリコン油のような）非混和性溶媒中に懸濁し、連続撹拌しながらポリマーの融点を上回る５℃に加熱する。エマルションが安定化されると、ポリマー粒子が固化するまで冷却される。得られた微小球を、石油エーテルでデカントすることによって洗浄して、流動性粉末を得る。
ｅ．相分離マイクロカプセル化
相分離マイクロカプセル化技法において、ポリマー溶液は、任意に、カプセル化される１つ以上の活性剤の存在下で撹拌される。撹拌を通じて材料を均一に懸濁し続ける一方で、ポリマーのための非溶媒を溶液にゆっくりと添加し、ポリマーの溶解度を低下させる。溶媒及び非溶媒中のポリマーの溶解度に応じて、ポリマーは沈殿するか、または富ポリマー相及び貧ポリマー相に相分離する。適切な条件下で、富ポリマー相中のポリマーは、連続相との界面に移動し、活性剤を外側ポリマーシェルとともに液滴中にカプセル化する。
ｆ．自発的エマルションマイクロカプセル化
自発的乳化は、温度を変化させること、溶媒を蒸発させること、または化学的架橋剤を添加することによって上記で形成される乳化液状ポリマー液滴を固化させることを伴う。封入体の物理的及び化学的特性、ならびに新生粒子に任意に組み込まれた１つ以上の活性剤の特性は、カプセル化の好適な方法を規定する。疎水性、分子量、化学安定性、及び熱安定性などの要因は、カプセル化に影響を与える。
ｇ．溶媒蒸発マイクロカプセル化
溶媒蒸発技法を使用して微小球を形成するための方法は、Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，４：３２９（１９９０）、Ｌ．Ｒ．Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，３１：５４５（１９７９）、Ｌ．Ｒ．Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １３５（３）（１９７９）、Ｓ．Ｂｅｎｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７３：１７２１（１９８４）、及びＭｏｒｉｓｈｉｔａらの米国特許第３，９６０，７５７号に記載されている。ポリマーは、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中に溶解される。組み込まれる１つ以上の活性剤を、任意に溶液に添加し、混合物を、ポリ（ビニルアルコール）などの界面活性剤を含有する水溶液中に懸濁させる。得られたエマルションを、有機溶媒のほとんどが蒸発するまで撹拌し、固体の微小球／ナノ粒子を残す。この方法は、ポリエステル及びポリスチレンのような比較的安定したポリマーに有用である。しかしながら、ポリ無水物などの不安定なポリマーは、水の存在により、製造プロセス中に分解され得る。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で実施される以下の方法のうちのいくつかがより有用である。
ｈ．溶媒除去マイクロカプセル化
溶媒除去マイクロカプセル化技法は、主にポリ無水物のために設計されており、例えば、Ｂｒｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９３／２１９０６号に記載されている。この方法では、組み込まれる物質を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中の選択されたポリマーの溶液中に分散または溶解させる。この混合物をシリコン油などの有機油中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。１～３００マイクロメートルの範囲の微小球は、この手順によって得ることができる。微小球に組み込むことができる物質としては、医薬、農薬、栄養素、イメージング剤、及び金属化合物が挙げられる。
ｉ．コアセルベーション
コアセルベーション技法を使用する種々の物質のカプセル化手順は、当該技術分野において、例えば、ＧＢ－Ｂ－９２９４０６、ＧＢ－Ｂ－９２９４０１、及び米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号、及び同第４，４６０，５６３号において既知である。コアセルベーションは、巨大分子溶液の、２つの不混和液相への分離を伴う。１つの相は、高濃度のポリマー封入体（及び任意に１つ以上の活性剤）を含有する高密度コアセルベート相である一方で、第２の相は、低濃度のポリマーを含有する。高密度コアセルベート相内で、ポリマー封入体は、ナノスケールまたはマイクロスケール液滴を形成する。コアセルベーションは、温度変化、非溶媒の添加もしくはマイクロ塩の添加によって（単純コアセルベーション）、または別のポリマーの添加によって誘導され、それによってインターポリマー複合体を形成し得る（複合コアセルベーション）。
ｊ．微小球の低温鋳造
制御放出微小球の極低温鋳造のための方法は、Ｇｏｍｂｏｔｚらの米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法において、ポリマーは、任意に、１つ以上の溶解または分散された活性剤とともに溶媒中に溶解される。次いで、混合物を、ポリマー液滴を凍結するポリマー物質溶液の凍結点を下回る温度で、液体非溶媒を含有する容器に噴霧する。ポリマー用の液滴及び非溶媒が温まると、液滴中の溶媒が解凍され、非溶媒中に抽出され、微小球の硬化がもたらされる。
ｋ．転相ナノカプセル化（ＰＩＮ）
ナノ粒子はまた、転相ナノカプセル化（ＰＩＮ）を使用して形成することもでき、ポリマーを「良好な」溶媒中に溶解させ、薬物などの組み込まれる物質の微小粒子をポリマー溶液中に混合または溶解させ、混合物をポリマーの強力な非溶媒中に注ぎ入れて、好ましい条件下でポリマー微小球を自発的に産生し、ポリマーを粒子でコーティングするか、または粒子をポリマー中に分散させる。例えば、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第６，１４３，２１１号を参照されたい。この方法を使用して、例えば、約１００ナノメートル～約１０マイクロメートルを含む幅広いサイズのナノ粒子及び微粒子の単分散集団を産生することができる。
有利には、エマルションは、沈殿前に形成される必要はない。このプロセスを使用して、熱可塑性ポリマーから微小球を形成することができる。
ｌ．連続転相ナノカプセル化（ｓＰＩＮ）
多壁ナノ粒子はまた、本明細書において「連続転相ナノカプセル化」（ｓＰＩＮ）と称されるプロセスによって形成され得る。このプロセスは、下記セクションＩＶにおいて詳細に記載されている。ｓＰＩＮは、ナノ粒子の単分散集団を形成するのに特に適しており、ナノ粒子の単分散集団を達成するために追加の分離ステップの必要性を回避する。
ｍ．溶解錠剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、溶解錠剤中に提供される。例えば、錠剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）と組み合わせた治療有効量の抗ＰＥＳＣ剤を含有することができ、錠剤は、抗ＰＥＳＣを食道の管腔表面に送達するのに好適な局所食道療法を生成するように、特定の体積の液体中に急速に溶解するように製剤化される。
例えば、錠剤が溶解する液体の体積は、５～５０ｍＬ、５～２５ｍＬ、またはさらには５～１５ｍＬであり得る。好ましくは、液体は、水である。
溶解錠剤はまた、溶解錠剤を口当たり良くする賦形剤、特に局所食道療法の粘度を増加させる少なくとも１つの賦形剤をさらに含み得る。例示的な粘度向上賦形剤は、マンニトールである。
ｎ．局所製剤
ある特定の実施形態では、抗ＰＥＳＣ剤は、以下を含む局所、非全身性、経口、徐放性、固体、軟質舐剤の薬学的組成物中に提供される：（ａ）約１質量％～約５質量％の約９００，０００～約８，０００，０００の分子量を含むポリエチレンオキシドポリマーを含む１つ以上の放出修飾剤；（ｂ）約１０質量％～約６０質量％のゼラチンを含む１つ以上の膜形成ポリマー；（ｃ）約５質量％～約２０質量％のグリセロール、ソルビトール、またはそれらの組み合わせを含む１つ以上の可塑剤；及び（ｄ）１質量％未満の１つ以上の抗ＰＥＳＣ剤。例示的な可塑剤としては、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。舐剤はまた、１つ以上の甘味料、例えば、マルチトール、キシリトール、マンニトール、スクラロース、アスパルテーム、ステビア、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。舐剤はまた、１つ以上の有機酸を含む１つ以上のｐＨ調節剤を含み得る。
ＶＩＩ．実施例
バレット食道（ＢＥ）は、食道腺癌（ＥＡＣ）の前がん性病変であると考えられる不可逆的な状態である。ＢＥは、胃食道接合部に既に存在する固有の細胞集団に由来し、独自の幹細胞を有する。新規の基底状態幹細胞クローニング技術を使用して、ＢＥ及び食道上皮から患者に適合した幹細胞系統株を導出した。画像ベースのハイスループット化学スクリーニングは、食道幹細胞を保護及び促進しながら、ＢＥ幹細胞を特異的に根絶することができる化学物質の固有の組み合わせを明らかにするために開発され、使用された。これらの効果は、共培養３Ｄモデル及びマウス異種移植モデルにおいて、インビボでＢＥ及び食道幹細胞を共移植することによって確認された。興味深いことに、この薬物の組み合わせは、患者に適合した異形成及びがんにおける幹細胞を根絶することもできた。患者に適合したＢＥ、異形成、がん及び正常組織からの基底状態幹細胞を、インビトロでクローニング及び増殖させることができ、ＢＥの予防療法だけでなく、後期がんを標的とする療法の標的治療薬を同定するために用いることができたのは初めてのことである。このプラットフォームを適用して、様々な種類の致死性がんの化学予防及び治療のための新規の戦略を開発する可能性を提供することが期待される。
バレット食道幹細胞のクローニング及び化学スクリーニング
バレット患者の遠位食道から得られた内視鏡粘膜生検は、食道扁平上皮及びバレット食道を含み得る（図１Ａ、Ｙａｍａｍｏｔｏら）。コロニーは、未熟な上皮幹細胞を支持することが知られている増殖培地中で、照射された３Ｔ３細胞の芝生上にプレーティングしてから１週間後のこれらの１ｍｍ生検の単一細胞懸濁液から生じた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｄｕｌｅｂａ ｅｔ ａｌ．，２０１８）（図１Ａ、ＳｔｅｍＥＣＨＯ，ＭＣＴ）。以前に報告されたように（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、バレット食道から得られたコロニーは、食道扁平上皮基底細胞に典型的なＫｒｔ５陽性クローンと、柱状上皮マーカーＫｒｔ７を発現するクローンの両方の混合物をもたらした（図１Ａ）。バレット食道の生検に由来するこれら２つのクローン集団を分離するために、複数の単一コロニーを試料とし、独立した系統として増殖させた（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）（図１Ａ）。同じ抗体でこれらの系統株を再検出することは、元のバレット食道の生検が、Ｋｒｔ５またはＫｒｔ７のいずれかに傾倒した発現によってマークされた２つの別個のクローン原性細胞を含有することを示した（図１Ａ）。
バレット幹細胞を選択的に根絶することができる作用物質を発見する可能性を探るために、食道扁平上皮幹細胞及びバレット幹細胞のパネル上でのハイスループット化学スクリーニングを設定した。このスクリーニングには、Ｃｕｓｔｏｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ、及びＳｅｌｌｅｃｋを含む３つのライブラリーを使用した（図１Ｂ）。およそ７０％の化学物質は、いずれの細胞株にも影響を及ぼさず、約１０％の化学物質は両方の細胞型を根絶するが、残りの２０％の化学物質は、これらの２つの細胞型に対する差異的な努力を示した（図１Ｃ、１Ｆ及び１Ｇ）。選択されたヒットを用量反応様式で検証し、スクリーニングアプローチの信頼性を示唆した（図１Ｆ及び１Ｇ）。これら２０％の化学物質のうち、バレット幹細胞の根絶及び食道幹細胞の保護を含む二重の役割を果たすことができる単一の作用物質は観察されなかった。興味深いことに、ポナチニブは、バレット幹細胞の生存期間をわずかに減少させながら、食道幹細胞の増殖を有意に増加させることが特定された（図１Ｄ及びＥ）。
二重作用レジメンのための合成化学スクリーニング
次に、我々のライブラリー内の１つの化学物質が、食道幹細胞を保護及び促進しながら、バレット幹細胞を特異的に根絶するために、ポナチニブと相乗的な様式で機能することができると仮定した。同じライブラリーを、１μＭのポナチニブの背景でスクリーニングした。興味深いことに、８つの化合物は、ポナチニブの存在下で食道幹細胞に影響を与えることなく、バレット幹細胞に対する致死性を示した（図２Ａ）。中でも、アデフォビルジピボキシルはＦＤＡ承認薬物であり、ＣＥＰ－１８７７０及びキザルチニブは、臨床試験中である。ＪＩＢ０４、ＷＺ８０４０、Ｓｔａｔｔｉｃ、ナンチャングマイシン及びＡＺＤ１０８０は、いかなる臨床試験中でもない（図２Ｂ）。これらの化学物質はいずれも、ＢＥを標的とすることは報告されておらず、興味深いことに、それらは、様々な異なる経路を標的とし、別個の化学構造を有している。バレット幹細胞及び食道幹細胞に対するそれらの示差的効果を、用量依存的な様式で検証した（図２Ｃ、図３Ｆ）。さらに、変異プロファイルのスペクトルを有する患者（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，２０１６）及び食道幹細胞からの９つのバレット幹細胞株の共培養は、ポナチニブの存在下でＣＥＰ－１８７７０、ＪＩＢ０４が、食道扁平幹細胞を促進しながら試験したすべてのバレット幹細胞に対して均一な致死性を示したことを明示した（図２Ｄ）。この結果は、これらの２つの化学物質が、ゲノム及びこれらのバレット幹細胞の段階から特異的に独立したバレット幹細胞を標的とするために、ポナチニブと相乗的に作用することができることを示唆する。ナンチャングマイシン及びポナチニブの組み合わせは、治療中の３Ｔ３－Ｊ２フィーダー細胞の高い致死性のために追跡されず、これはインビボで他の種類の体細胞に対する潜在的な毒性を示唆する。
３Ｄ培養及びマウス異種移植モデルにおける二重作用レジメンの検証
バレット食道をインビトロで模倣するために、３Ｄ培養モデルを生成した。食道扁平上皮幹細胞及びバレット幹細胞を、トランスウェルインサートで共培養した。空気－液体界面の作成後、よく分化した扁平上皮の中に位置するＢＥ島が観察され、これは患者におけるヒトＢＥの組織学を十分に要約していた。この人工モデルとヒトの病理との類似性を考慮して、ヒットをこの系で試験してさらに検証した。８つのバレット幹細胞株をＡＬＩ系で食道幹細胞と共培養し、ＣＥＰ－１８７７０またはＪＩＢ０４をポナチニブと一緒に、ＡＬＩの作製後の培地に添加した。食道扁平上皮幹細胞を赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）で標識し、バレット幹細胞を緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）で標識した。処理を行わずに、ＧＦＰ及びＲＦＰの混合物が培養中の細胞を標識したことが観察された。しかしながら、ポナチニブの存在下でＣＥＰ－１８７７０またはＪＩＢ０４のいずれかを処理した後、ＧＦＰ標識されたバレット幹細胞の消失が観察された。ＡＬＩ構造の断面は、バレット上皮の存在なしの無傷の食道扁平上皮を示した（図２Ａ及びＢ）。
これらの化学物質が異種移植片モデルにおけるＢＥに与える影響をさらに調べた。食道扁平上皮幹細胞及びＧＦＰ標識バレット幹細胞を混合し、免疫不全マウスに同時注射した。５日間の異種移植後、ポナチニブ及びＣＥＰ－１８７７０の組み合わせまたはポナチニブ及びＪＩＢ０４の組み合わせを、別の方法でマウスに腹腔内注射した（図３Ｃ）。治療の２週間後、異種移植片を収集し、組織学解析及びクローン原性解析を通じて調べた。治療された動物におけるバレット構造の全損失が、インビトロでのクローン原性バレット幹細胞の欠如と一致することが見出された（図３Ｄ及び３Ｅ、図４Ｅ、図５Ｆ及び５Ｇ）。
バレット食道、異形成、及びがんの幹細胞も同様に標的とすることができる
ＢＥは、ＥＡＣの異形成及びがん性病変の前駆体であることが知られている。患者に適合したバレット、異形成、及びＥＡＣ幹細胞のトランスクリプトーム解析は、食道扁平上皮由来の幹細胞と比較して、有意に重複する遺伝子及び経路を明らかにした。さらに、１２人の患者に由来するバレット幹細胞のＰＣＡ解析は、異形成、がん及び食道扁平上皮幹細胞と一緒に、異形成及びがんの幹細胞が、バレット幹細胞と非常に類似した遺伝子発現を共有していることを確認した（図４Ａ及びＢ）。このデータは、ＢＥを根絶するために開発された戦略はまた、従来の化学療法から定期的に再発した異形成及びＥＡＣを標的にするために使用することもできることを示唆している。ポナチニブと併用した８つの薬物ヒットの影響を、共播種食道幹細胞及びバレット、異形成またはＥＡＣ幹細胞の細胞培養で試験した。これらの組み合わせのほとんどは、２人の独立した患者の食道扁平上皮幹細胞に影響を及ぼすことなく、３つの実体すべてを排除することができた（図４Ｃ）。重要なことに、ＪＩＢ０４及びＣＥＰ－１８７７０は、３Ｄ培養系及びマウス異種移植片モデルの両方でＥＡＣの前がん性、異形成及びがん性幹細胞を根絶するために、ポナチニブと相乗的な様式で機能することができる（図５）。これら３つの実体が常にＥＡＣ患者に共存していることを考えると、それらをすべて根絶する我々の戦略は、ＥＡＣ患者の再発の可能性を劇的に排除するのに役立つ可能性がある。
結果の考察
がん予防における影響力のある地位と、それを先制的に根絶することを目的とした切除を伴うアプローチの根本的な進歩にもかかわらず、バレット食道は依然として巨大で増大し続ける問題であり、米国だけで推定３００万件の症例を抱えている。切除を伴う療法によって治療される進行性ＢＥ病変は、驚異的な速度で再発し（参照）、これらの患者のための効果的でかつ標的とされた治療オプションのための満たされていない医学的必要性を示唆する。適合した患者試料からのＢＥ、異形成、ＥＡＣ及び正常な食道扁平上皮の基底状態幹細胞をクローニング及び増殖させる能力は、がんの発症前にＢＥ及びより進行した病変を根絶するための高度に選択的な手段を開発することに専念するハイスループット化学スクリーニングのための非常に有望なプラットフォームを提供する。これらの幹細胞クローンの各々は、いわゆる「空気－液体界面」培養物中の極性化によって個別に分化して、原位置の正常な上皮、病変上皮、またはがん性上皮のものと顕著に類似した３Ｄ上皮をもたらし得る。これらの同じ幹細胞クローンを、正常な上皮幹細胞との高度な共培養モデルで使用して、選択された薬物の組み合わせが遠位食道におけるそのような病変の競合状態を変化させる潜在的能力を調査した。さらに、患者由来のＢＥ、異形成、ＥＡＣ及び食道扁平上皮幹細胞をＮＳＧマウスに皮下移植することにより、インビボで薬物の組み合わせを試験するための新規のマウスモデルを確立した。
化学スクリーニングの最初の方向は、患者に適合した食道幹細胞よりもＢＥ幹細胞に対してより大きな効果を示した単一の作用物質に焦点を当て、これは、この取り組みの主要な目標であった。しかしながら、これらの単一の作用物質「ヒット」の詳細な用量反応研究では、最適な投薬時の標準差異は、せいぜい１０倍濃度であった。ＢＥ幹細胞に対する致死効果と正常な食道に対する致死効果との間のこの１０倍の濃度差は、比較的狭い治療濃度域を示唆するという点で失望的であった。
正常な食道幹細胞の成長を選択的に好む低分子の可能性を探った。ＢＥの腸化生は、その近位拡散中に周囲の食道粘膜と競合していると考えられる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。したがって、任意の治療戦略において、この競合的相互作用は、食道の競合力を改善するという観点から利用される可能性がある。したがって、ポナチニブなどの食道幹細胞の成長を促進することが見出された分子は、ＢＥ幹細胞を制限する分子と併用され得ると仮定される。本明細書では、ポナチニブの背景に低分子ライブラリーを使用して、ＢＥ幹細胞に対する「合成致死性」スクリーニング（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１５、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ａｇｕｉｒｒｅ ａｎｄ Ｈａｈｎ，２０１８）が確立されている。興味深いことに、この合成致死性スクリーニングは、ポナチニブの文脈において、ＢＥ幹細胞を効率的に死滅させると同時に、正常な食道幹細胞の増殖を増強する異なる低分子のセットを同定した。その中で、幅広い患者のＢＥ幹細胞の根絶には、ポナチニブと相乗的な様式でのＪＩＢ０４及びＣＥＰ－１８７７０が最も効果的であった。潜在的な治療薬の観点から最も重要なのは、この組み合わせのこれらの抗ＢＥ幹細胞成分の用量反応曲線が、固定濃度のポナチニブの背景において、１，０００倍近くの顕著な差異を示していることである。
インビトロでの共培養の生成を通じて、ＢＥと食道幹細胞との間の競合的相互作用を模倣することにおいて、有意な進歩が見られた。したがって、バレット食道に支配される領域に散在する食道上皮の「扁平上皮島」（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）を生成することができる。これらの定常状態共培養物は、低分子スクリーンにおいて同定された合成致死性薬物の組み合わせの影響を試験するために使用されている。重要なことに、これらの薬物の組み合わせは、バレット食道を排除し、食道幹細胞を増殖させてＢＥ上皮の消失によって空になった領域を満たすことを可能にする際に著しく有効であることが判明している。また、バレット食道と食道上皮との間の競合的相互作用を異種移植片内でインビボでモデル化するためにも同様の取り組みを行った。顕著なことに、これらの２つの薬物の組み合わせは、バレット幹細胞に対するものと同様の選択性及び用量を有する異形成及びＥＡＣ幹細胞に対する効果を示した。ＢＥ、異形成、及びＥＡＣ幹細胞を排除したこれらの２つの有効な組み合わせの用量と正常な食道幹細胞との間の大きな差異は、そのような薬物の組み合わせが、バレット単独を対象とする単一の作用物質に対して観察されたものよりも大きな「治療濃度域」をもたらす可能性を示唆している。
したがって、ＢＥに有効な合成致死性薬物の組み合わせを同定することに加えて、これらの化合物は、初期スクリーンの一部ではなかった異形成及びＥＡＣの前駆細胞を標的とすることにも有効であることが示される。この発見は、これらの化合物が、ＤＮＡ合成または急速に分裂する細胞の一般的な活性を標的とする従来の化学療法剤ではなく、Ｃｏｒｒｅａ配列「系統」のいくつかの特徴を標的としているかどうかという疑問を提起する。
総合すると、前がん性及びがん性病変は再生性であり、正常な再生上皮のように、この再生成長のために未成熟幹細胞の個別の集団に依存し、これらの幹細胞集団を対象とする治療薬は、治療上の利益のためにこれらの病変を排除するための非常に特異的かつ効果的なアプローチであり得る。したがって、このプラットフォーム及び同様のアプローチは、他のがんの種類における創薬努力に適用することができる。
方法
選択された細胞株のハイスループットスクリーニング及びイメージング
ＧＦＰタグ付き細胞株は、複数の３８４ウェルプレート（Ｇｒｉｅｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ，ＵＳＡ）（ライブラリー内の化合物の数に応じて異なる）上に、照射された３Ｔ３－Ｊ２線維芽細胞のフィーダー層とともに播種される。幹細胞を、それらが分裂してコロニー内で４～５個の細胞になるまで成長させる。その後、選択された化学ライブラリー（１μＭ）での治療のために、それらはＴｅｘａｓ Ａ ＆ Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ａｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓ）に輸送される。陽性対照レーン及び陰性対照レーンを、各プレート内に割り当てる。非常に強力な薬物を陽性対照として使用し、ほとんどの薬物がＤＭＳＯに溶解しているため、陰性対照はＤＭＳＯのみである。処理後に、３７℃、７．５％ ＣＯ２インキュベーターで６日間、細胞を増殖させる。対照レーン内の細胞が良好な密集度になった後、イメージングのために細胞を調製する。各マルチウェルプレートを、リン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ，ＵＳＡ）で洗浄し、４％パラホルムアルデヒドにより室温で２５分間固定する。パラホルムアルデヒドを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で置き換え、Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅシステム（Ｎｉｋｏｎ、日本）、Ａｎｄｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｌａｒａ Ｉｎｔｅｒｌｉｎｅ ＣＣＤカメラ、ＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｖ．４．１３ソフトウェア（Ｎｉｋｏｎ、日本）及びＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ＨＣソフトウェア（Ｎｉｋｏｎ、日本）と組み合わせて、Ｌｕｍｅｎｃｏｒ ＳＯＬＡライトエンジンを備えたＩｎｖｅｒｔｅｄ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｔｉ－Ｓｅｒｉｅｓ（Ｎｉｋｏｎ、日本）顕微鏡を使用して画像化する。自動ウェルプレート取得とマルチウェルプレートジョブの実行で合理化されたＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓプラットフォーム上に構築されたハイコンテント解析（ＨＣＡ）システムは、位相差のハイスループットイメージングならびにＦＩＴＣチャネルに使用される。
ハイコンテント画像解析、薬物の選択、及び用量反応解析
ＮＩＳ－Ｅｌｅｍｅｎｔｓハイコンテント解析（ＨＣＡ）システムは、複数のウェルプレートジョブの画像データ管理に使用される。マルチウェルプレートの各ウェル内で緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）で標識した細胞を、各幹細胞コロニーの特徴を用いてイメージングする。対照レーンと比較した細胞表現型の変化を、自動画像解析を使用して蛍光シグナル閾値に基づいて測定する。領域、コロニー数のような機能は、自動解析からエクスポートされる。処理されたウェルを、ＧＦＰシグナル領域及び幹細胞コロニーの数に基づいて、未処理のウェルと比較する。処理されたウェルを、生存率（対照１の割合）の観点から表される領域に基づいて、未処理のウェルで正規化し、対照細胞集団と病原性細胞集団との間で比較する。Ｚ’要素２，３を、陽性対照と陰性対照との差に基づいて計算し、実行の品質を評価するための基準として使用する。Ｚ’要素＞０．６のプレートのみを使用する。プレート複製物間の変動係数が２０％より大きい化合物は無視する。Ｂスコア１を、Ｒパッケージプレートツールｖ０．０．２（ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｓｗａｒｃｈａｌ／ｐｌａｔｅｔｏｏｌｓ）を介して計算し、阻害剤の潜在的なヒットを推測するのに役立つエッジ及び位置バイアスを制御する。Ｂスコア＜－２のカットオフを有する化合物のみを、潜在的な阻害剤とみなす。薬物の選択は、患者に適合した細胞株間の生存率の最大差（２０％に設定されたカットオフ）、それらの標的、構造スペクトル、それらに関連する経路、及びバレット食道に関与する可能性のある関係に基づいて行われる。患者に適合した系統がない場合、含有群の生存率の中央値をその系統群の代表値として使用する。ある特定の化合物の生存率の用量反応曲線は、Ｒパッケージｄｒｃ４ ｖ３．０．１、Ｒパッケージｌｍｔｅｓｔ５ ｖ０．９－３６及びｓａｎｄｗｉｃｈ６ ｖ２．４－０を使用し、３パラメーター対数論理用量反応モデルを生存率データに当てはめることによって計算して堅牢な標準誤差を取得して、いくつかの分散不均一性が存在するという事実に対処する。ＥＤ５０値は、Ｒパッケージｄｒｃ内のモジュールＥＤによって推定される。
ＶＩＩＩ．参考文献
Figure 2022529535000061

Claims (58)

  1. 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を呈する患者を治療するための方法であって、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  2. その必要のある対象において病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）の増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、前記細胞を、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＰＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質の治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
  3. 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物であって、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む、前記薬学的調製物。
  4. 上皮組織の慢性炎症性傷害、化生、異形成、またはがんのうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、前記上皮組織において、前記上皮組織の正常な幹細胞と比較して選択的に病原性上皮幹細胞（ＰＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を罹患組織の表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記罹患組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記作用物質を放出する、前記薬物溶出デバイス。
  5. 食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を呈する患者を治療するための方法であって、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  6. その必要のある対象においてバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）の増殖、生存、移動、またはコロニー形成能を低減する方法であって、前記細胞を、正常な上皮幹細胞と比較して選択的にＢＥＳＣを死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質の治療有効量と接触させることを含む、前記方法。
  7. 食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬学的調製物であって、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む、前記薬学的調製物。
  8. 食道炎、バレット食道、食道異形成、または食道癌のうちの１つ以上を治療するための薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、正常な食道幹細胞と比較して選択的にバレット食道幹細胞（ＢＥＳＣ）を死滅させるかまたはその増殖もしくは分化を阻害する作用物質を含む薬物放出手段を備え、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を食道の管腔表面の近位に位置付け、かつ前記作用物質への前記管腔表面の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記作用物質を放出する、前記薬物放出デバイス。
  9. バレット食道の治療のための、請求項５～８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  10. 食道腺癌の治療のための、請求項５～８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  11. 前記作用物質が、食道組織のラジオ波焼灼、光力学療法、または冷凍アブレーションなどの内視鏡的焼灼療法の間または後に投与される、請求項５または６に記載の方法。
  12. 前記作用物質が食道組織の粘膜下注射によって投与される、請求項５または６に記載の方法。
  13. 前記作用物質が食道組織の粘膜下注射のために製剤化されている、請求項７に記載の調製物。
  14. 前記作用物質が生体接着性製剤の一部として製剤化される、請求項１～３、５～７、または９～１３のいずれか１項に記載の方法または調製物。
  15. 前記作用物質が、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  16. 前記作用物質が前記上皮組織への局所適用によって投与される、請求項１、２、５、または６のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記作用物質が上皮組織への局所適用のために製剤化されている、請求項３に記載の調製物。
  18. 前記作用物質が生体接着性製剤の一部として製剤化される、請求項１６に記載の方法または請求項１７に記載の調製物。
  19. 前記作用物質が、薬物溶出粒子、薬物溶出マトリックス、または薬物溶出ゲルの一部として製剤化される、請求項１６に記載の方法または請求項１７に記載の調製物。
  20. 前記作用物質が、鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方と同時投与される、請求項１、２、５、または６に記載の方法。
  21. 前記作用物質が、鎮痛剤、抗感染剤、またはそれらの両方と同時製剤化されている、請求項３または７に記載の調製物。
  22. 前記作用物質が、前記上皮組織、例えば食道への経口送達のための液剤として製剤化されている、請求項３、７、１３、１４、１５、１７、１８、または１９に記載の調製物。
  23. 前記作用物質が単回経口用量として製剤化されている、請求項３、７、１３、１４、１５、１７、１８、１９、または２２に記載の調製物。
  24. 前記薬物溶出デバイスが薬物溶出ステントである、請求項４または８に記載のデバイス。
  25. 前記薬物溶出デバイスが、前記作用物質を含む表面コーティングを有するバルーンカテーテルである、請求項４または８に記載のデバイス。
  26. 前記作用物質が、同じ組織内の正常な上皮幹細胞のＩＣ５０の５分の１以下、より好ましくは１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２５０分の１、５００分の１、またはさらには１０００分の１であるＩＣ５０で、ＰＥＳＣの増殖もしくは分化を選択的に阻害するかまたはＰＥＳＣを選択的に死滅させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  27. 前記作用物質が、１０－６Ｍ以下、より好ましくは１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、または１０－９Ｍ以下のＩＣ５０で、ＰＥＳＣの前記増殖もしくは分化を阻害するかまたはＰＥＳＣを死滅させる、先行請求項のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  28. 前記作用物質が、細胞透過性であり、例えば、１０－９以下、より好ましくは１０－８以下、または１０－７以下の透過係数を特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  29. 前記作用物質がヒストンデメチラーゼ阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  30. 前記作用物質がＪｍｊＣ阻害剤である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  31. 前記ＪｍｊＣ阻害剤が、触媒性ＪｍｊＣドメインに結合しかつそれを阻害する、請求項３０に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  32. 前記ＪｍｊＣ阻害剤が、植物ホモドメイン（ＰＨＤ）阻害剤またはタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤である、請求項３０に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  33. 前記ＪｍｊＣ阻害剤が汎ＪｍｊＣデメチラーゼ阻害剤である、請求項３０に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  34. 前記ＪｍｊＣ阻害剤がＪＩＢ０４である、請求項３０に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  35. 前記作用物質が受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  36. 前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、または二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤である、請求項３５に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  37. 前記作用物質がプロテアソーム阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  38. 前記作用物質が、ＳＴＡＴ阻害剤、好ましくはＳＴＡＴ３阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  39. 前記作用物質がＦＬＴ３阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  40. 前記作用物質がＧＳＫ３阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  41. 前記作用物質が、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、または二重ＨＳＰ９０／ＨＳＰ７０阻害剤である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  42. 前記作用物質が、以下からなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス：
    Figure 2022529535000062
    。
  43. 標的組織中のＰＥＳＣの場合よりも少なくとも５倍強力であるＥＣ５０で、より好ましくは、ＰＥＳＣの場合よりも１０倍、５０倍、１００倍、またはさらには１０００倍強力であるＥＣ５０で、標的における正常な上皮幹細胞の増殖を選択的に促進する第２の薬物作用物質と、前記作用物質を組み合わせることをさらに含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  44. 前記第２の薬物作用物質が、１０－６Ｍ以下、より好ましくは１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、または１０－９Ｍ以下のＥＣ５０で正常な食道幹細胞の増殖を促進する、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  45. 前記第２の薬物作用物質が、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、好ましくはＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の汎阻害剤である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  46. 前記第２の薬物作用物質が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択される汎阻害剤であり、好ましくは、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、請求項４５に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  47. 前記第２の薬物作用物質が、ＦＬＴキナーゼ阻害剤、好ましくはＦＬＴ３キナーゼ阻害剤である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  48. 前記第２の薬物作用物質が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ－４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、４ＳＣ－２０３、ＴＴＴ－３００２、ソラフェニブ（Ｂａｙ－４３－０００６）、ポナチニブ（ＡＰ－２４５３４）、スニチニブ（ＳＵ－１１２４８）、及び／またはタンドゥチニブ（ＭＬＮ－０５１８）、または（ａ）それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物からなる群から選択されるＦＬＴ３阻害剤であり、好ましくは、キザルチニブまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／もしくは水和物である、請求項４７に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  49. 前記作用物質を、１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤と組み合わせることをさらに含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  50. 前記作用物質及び前記第２の作用物質が、別個の製剤として前記患者に投与される、請求項４３～４８のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記作用物質及び前記第２の作用物質が一緒に同時製剤化される、請求項４３～４８のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  52. 前記作用物質と、前記１つ以上の鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、抗感染剤、及び／または化学療法剤とが一緒に同時製剤化される、請求項４９に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  53. 前記患者がヒト患者である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法、調製物、またはデバイス。
  54. ヒト粘膜表面上で測定された１０Ｎ／ｍ２～１００，０００Ｎ／ｍ２の接着力に相当する接着力を有するポリマー表面を有する生体接着性ナノ粒子であって、前記ナノ粒子が、その中またはその表面上に分散した抗ＰＥＳＣ剤をさらに含み、前記ナノ粒子が、粘膜組織に接着すると前記抗ＰＥＳＣ剤を前記粘膜ゲル層中に溶出する、前記生体接着性ナノ粒子。
  55. 抗ＰＥＳＣ剤と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下保持性製剤であって、粘膜下に注射可能であり、かつ、有効量の前記抗ＰＥＳＣ剤を注射部位の組織に放出する粘膜下デポを形成する、前記粘膜下保持性製剤。
  56. 抗ＰＥＳＣ剤と任意に１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む粘膜下注射用の注射可能なサーモゲルであって、室温で低粘度流体を有し（かつ容易に注射される）、かつ、注射後に体温で流動しないゲルになる、前記注射可能なサーモゲル。
  57. 抗ＰＥＳＣ剤を含む薬物放出手段を備える薬物溶出デバイスであって、前記デバイスが、患者中に配置されると、前記薬物放出手段を治療される標的上皮組織の近位に位置付け、かつ、前記抗ＰＥＳＣ剤への前記標的組織の治療上有効な曝露を達成するのに十分な量で前記抗ＰＥＳＣ剤を放出する、前記薬物溶出デバイス。
  58. 抗ＰＥＳＣ剤と、ＥＳＯ再生剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む単回経口投与製剤であって、成人患者によって服用された前記単回経口投与製剤が、食道組織において、食道化生、異形成、がん、またはそれらの組み合わせの進行を遅延または逆転させるのに有効な濃度の前記抗ＰＥＳＣ剤及び前記ＥＳＯ再生剤をもたらす、前記単回経口投与製剤。
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