JPWO2020142644A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、上記で記載される発明の特定の実施形態に限定されないことは理解されるべきである。なぜならその特定の実施形態のバリエーションが作製され得、かつ添付の請求項の範囲内になお入り得るからである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
薬物依存の被験体を薬物依存から離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程:
a)必要性のある前記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与することにより、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、前記被験体において前記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程;
b)前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、前記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、末梢オピオイド有害効果を防止し、オピオイド誘発性の痛覚過敏および依存の低減を生じると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程;
c)前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてCNSオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、前記被験体を前記オピオイド中毒から離脱させる工程;ならびに
d)前記アンタゴニストを用いて、高い再発リスクの期間の間に中枢オピオイドレセプターを遮断するために十分な用量で、および末梢オピオイドレセプターを長期間遮断するために十分な中間用量で、末梢オピオイドレセプターの活性化を遮断するために十分な用量で、維持用量を投与する工程、
を包含する方法。
(項目2)
前記末梢オピオイドレセプターは、μオピオイドレセプターである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記薬物中毒は、アルコール中毒、または痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含むオピオイド依存に類似した状態においてアップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達が関わるニコチンおよび刺激薬物のような他の薬物使用障害である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、6α/β-ナルトレキソールもしくは6α/β-ナロキソール、6α/β-ナルトレキサミンもしくは6α/β-ナロキサミン、またはこれらのアナログ、誘導体もしくは代謝産物である、項目4に記載の方法。
(項目6)
工程a)において、前記末梢オピオイドレセプターの遮断は、中枢オピオイド離脱症状なしに、オピオイド使用障害における腸活動の回復によって測定される、項目1に記載の方法。
(項目7)
工程a)において、6β-ナルトレキソールの前記治療上有効な量は、0.5~40mgである、項目1に記載の方法。
(項目8)
工程a)において、0.5~10mgの6β-ナルトレキソールが2~4日間にわたって1日に1回または2回、続いて、2~20mgが4~8日間にわたって1日に1回または2回、経口投与される、項目1に記載の方法。
(項目9)
工程b)において、4~50mgの6β-ナルトレキソールは、1~4週間にわたってもしくはこれより長く1日に1回もしくは2回経口投与され、前記オピオイドアゴニスト用量は、禁断症状の第1の徴候が出現するまで低減される、項目1に記載の方法。
(項目10)
工程c)において、前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量は、前記CNSオピオイドレセプターを遮断するために十分な量で増大され、10~80mg、好ましくは20mgの6β-ナルトレキソールが、4~8日間にわたって1日に2回、次いで、20~120mg、好ましくは40mgが1~4週間にわたって1日に1回または2回経口投与され、およびさらに、維持のために1日に1回または2回、40~300mgの範囲、好ましくは100mgに上昇されると同時に、前記オピオイドアゴニスト用量は、ごく軽度の、許容可能な禁断症状を誘発する割合で低減および中止される、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記誘導体または代謝産物は、6β-ナルトレキソールである、項目5に記載の方法。
(項目12)
オピオイドアンタゴニスト維持レジメンを、常習性のリスクが低いと考えられるまで長期間実行する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目13)
6β-ナルトレキソール維持用量は、経口的に1日あたり40~300mgの投与量範囲、好ましくは100mgで長期間投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
低減した常習性のリスクでの長期間の維持に関して、6β-ナルトレキソール(naltresxol)の投与量は、4~50mg/日に低減される、項目12に記載の方法。
(項目15)
必要性のある個体においてμオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わるオピオイド使用障害以外の状態の処置のための方法であって、前記方法は、治療上有効な量の6β-ナルトレキソールの前記個体への投与を包含する方法。
(項目16)
μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、アルコール使用障害、オピオイド依存、痛覚過敏、慢性神経障害性疼痛、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカインおよび刺激薬物乱用、食欲不振、むちゃ食い、ギャンブルおよび過剰性行動であり、痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、オピオイド障害と合併したアルコール使用障害である、項目15に記載の方法。
(項目18)
アップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達と関連した、薬物使用障害から、または習慣性の強制行動を呈することから被験体を離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程:
a)治療上有効な量の少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを前記被験体に投与して、オピオイドレセプター依存状態を調節する工程であって、前記選択されたアンタゴニストは、前記依存状態を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程;
(b)前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断して、μオピオイドレセプターの依存性シグナル伝達状態を改善する工程;
c)前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてCNSオピオイドレセプターを遮断して、習慣性行動エピソードの間の急性内因性オピオイドシグナル伝達を防止し、必要に応じて、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止し、それによって、前記被験体を、前記オピオイド中毒から離脱させる工程;ならびに
d)第1に、オピオイド薬物を無効にすることによって、薬物使用もしくは習慣性行動の常習性を防止するにあたって有効な十分高い用量で、後に、依存を防止または改善するために低い用量で、前記オピオイドレセプターアンタゴニストを長期間投与する工程、
を包含する方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
薬物依存の被験体を薬物依存から離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程:
a)必要性のある前記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与することにより、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、前記被験体において前記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程;
b)前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、前記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、末梢オピオイド有害効果を防止し、オピオイド誘発性の痛覚過敏および依存の低減を生じると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程;
c)前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてCNSオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、前記被験体を前記オピオイド中毒から離脱させる工程;ならびに
d)前記アンタゴニストを用いて、高い再発リスクの期間の間に中枢オピオイドレセプターを遮断するために十分な用量で、および末梢オピオイドレセプターを長期間遮断するために十分な中間用量で、末梢オピオイドレセプターの活性化を遮断するために十分な用量で、維持用量を投与する工程、
を包含する方法。
(項目2)
前記末梢オピオイドレセプターは、μオピオイドレセプターである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記薬物中毒は、アルコール中毒、または痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含むオピオイド依存に類似した状態においてアップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達が関わるニコチンおよび刺激薬物のような他の薬物使用障害である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、6α/β-ナルトレキソールもしくは6α/β-ナロキソール、6α/β-ナルトレキサミンもしくは6α/β-ナロキサミン、またはこれらのアナログ、誘導体もしくは代謝産物である、項目4に記載の方法。
(項目6)
工程a)において、前記末梢オピオイドレセプターの遮断は、中枢オピオイド離脱症状なしに、オピオイド使用障害における腸活動の回復によって測定される、項目1に記載の方法。
(項目7)
工程a)において、6β-ナルトレキソールの前記治療上有効な量は、0.5~40mgである、項目1に記載の方法。
(項目8)
工程a)において、0.5~10mgの6β-ナルトレキソールが2~4日間にわたって1日に1回または2回、続いて、2~20mgが4~8日間にわたって1日に1回または2回、経口投与される、項目1に記載の方法。
(項目9)
工程b)において、4~50mgの6β-ナルトレキソールは、1~4週間にわたってもしくはこれより長く1日に1回もしくは2回経口投与され、前記オピオイドアゴニスト用量は、禁断症状の第1の徴候が出現するまで低減される、項目1に記載の方法。
(項目10)
工程c)において、前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量は、前記CNSオピオイドレセプターを遮断するために十分な量で増大され、10~80mg、好ましくは20mgの6β-ナルトレキソールが、4~8日間にわたって1日に2回、次いで、20~120mg、好ましくは40mgが1~4週間にわたって1日に1回または2回経口投与され、およびさらに、維持のために1日に1回または2回、40~300mgの範囲、好ましくは100mgに上昇されると同時に、前記オピオイドアゴニスト用量は、ごく軽度の、許容可能な禁断症状を誘発する割合で低減および中止される、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記誘導体または代謝産物は、6β-ナルトレキソールである、項目5に記載の方法。
(項目12)
オピオイドアンタゴニスト維持レジメンを、常習性のリスクが低いと考えられるまで長期間実行する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目13)
6β-ナルトレキソール維持用量は、経口的に1日あたり40~300mgの投与量範囲、好ましくは100mgで長期間投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
低減した常習性のリスクでの長期間の維持に関して、6β-ナルトレキソール(naltresxol)の投与量は、4~50mg/日に低減される、項目12に記載の方法。
(項目15)
必要性のある個体においてμオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わるオピオイド使用障害以外の状態の処置のための方法であって、前記方法は、治療上有効な量の6β-ナルトレキソールの前記個体への投与を包含する方法。
(項目16)
μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、アルコール使用障害、オピオイド依存、痛覚過敏、慢性神経障害性疼痛、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカインおよび刺激薬物乱用、食欲不振、むちゃ食い、ギャンブルおよび過剰性行動であり、痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、オピオイド障害と合併したアルコール使用障害である、項目15に記載の方法。
(項目18)
アップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達と関連した、薬物使用障害から、または習慣性の強制行動を呈することから被験体を離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程:
a)治療上有効な量の少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを前記被験体に投与して、オピオイドレセプター依存状態を調節する工程であって、前記選択されたアンタゴニストは、前記依存状態を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程;
(b)前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断して、μオピオイドレセプターの依存性シグナル伝達状態を改善する工程;
c)前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてCNSオピオイドレセプターを遮断して、習慣性行動エピソードの間の急性内因性オピオイドシグナル伝達を防止し、必要に応じて、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止し、それによって、前記被験体を、前記オピオイド中毒から離脱させる工程;ならびに
d)第1に、オピオイド薬物を無効にすることによって、薬物使用もしくは習慣性行動の常習性を防止するにあたって有効な十分高い用量で、後に、依存を防止または改善するために低い用量で、前記オピオイドレセプターアンタゴニストを長期間投与する工程、
を包含する方法。
Claims (18)
- 薬物依存の被験体を薬物依存から離脱させる方法における使用のための組成物であって、少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを含み、前記方法は、以下の連続的工程:
a)必要性のある前記被験体に、治療上有効な量の、前記少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与することにより、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、前記被験体において前記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程;
b)前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、前記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、末梢オピオイド有害効果を防止し、オピオイド誘発性の痛覚過敏および依存の低減を生じると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程;
c)前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてCNSオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、前記被験体を前記オピオイド中毒から離脱させる工程;ならびに
d)前記アンタゴニストを用いて、高い再発リスクの期間の間に中枢オピオイドレセプターを遮断するために十分な用量で、および末梢オピオイドレセプターを長期間遮断するために十分な中間用量で、末梢オピオイドレセプターの活性化を遮断するために十分な用量で、維持用量を投与する工程、
を包含する組成物。 - 前記末梢オピオイドレセプターは、μオピオイドレセプターである、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物中毒は、アルコール中毒、または痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含むオピオイド依存に類似した状態においてアップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達が関わるニコチンおよび刺激薬物のような他の薬物使用障害である、請求項1に記載の組成物。
- 前記末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項1に記載の組成物。
- 前記中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、6α/β-ナルトレキソールもしくは6α/β-ナロキソール、6α/β-ナルトレキサミンもしくは6α/β-ナロキサミン、またはこれらのアナログ、誘導体もしくは代謝産物である、請求項4に記載の組成物。
- 工程a)において、前記末梢オピオイドレセプターの遮断は、中枢オピオイド離脱症状なしに、オピオイド使用障害における腸活動の回復によって測定される、請求項1に記載の組成物。
- 工程a)において、6β-ナルトレキソールの前記治療上有効な量は、0.5~40mgである、請求項1に記載の組成物。
- 工程a)において、0.5~10mgの6β-ナルトレキソールが2~4日間にわたって1日に1回または2回、続いて、2~20mgが4~8日間にわたって1日に1回または2回、経口投与される、請求項1に記載の組成物。
- 工程b)において、4~50mgの6β-ナルトレキソールは、1~4週間にわたってもしくはこれより長く1日に1回もしくは2回経口投与され、前記オピオイドアゴニスト用量は、禁断症状の第1の徴候が出現するまで低減される、請求項1に記載の組成物。
- 工程c)において、前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量は、前記CNSオピオイドレセプターを遮断するために十分な量で増大され、10~80mg、好ましくは20mgの6β-ナルトレキソールが、4~8日間にわたって1日に2回、次いで、20~120mg、好ましくは40mgが1~4週間にわたって1日に1回または2回経口投与され、およびさらに、維持のために1日に1回または2回、40~300mgの範囲、好ましくは100mgに上昇されると同時に、前記オピオイドアゴニスト用量は、ごく軽度の、許容可能な禁断症状を誘発する割合で低減および中止される、請求項1に記載の組成物。
- 前記誘導体または代謝産物は、6β-ナルトレキソールである、請求項5に記載の組成物。
- 前記方法がオピオイドアンタゴニスト維持レジメンを、常習性のリスクが低いと考えられるまで長期間実行する工程をさらに包含する、請求項1に記載の組成物。
- 6β-ナルトレキソール維持用量は、経口的に1日あたり40~300mgの投与量範囲、好ましくは100mgで長期間投与される、請求項12に記載の組成物。
- 低減した常習性のリスクでの長期間の維持に関して、6β-ナルトレキソール(naltresxol)の投与量は、4~50mg/日に低減される、請求項12に記載の組成物。
- μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わるオピオイド使用障害以外の状態の処置の必要性のある個体においてμオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わるオピオイド使用障害以外の状態の処置のための組成物であって、6β-ナルトレキソールを含む、組成物。
- μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、アルコール使用障害、オピオイド依存、痛覚過敏、慢性神経障害性疼痛、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカインおよび刺激薬物乱用、食欲不振、むちゃ食い、ギャンブルおよび過剰性行動であり、痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含む、請求項15に記載の組成物。
- μオピオイドレセプター(MOR)システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、オピオイド障害と合併したアルコール使用障害である、請求項15に記載の組成物。
- アップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達と関連した、薬物使用障害から、または習慣性の強制行動を呈することから被験体を離脱させる方法における使用のための組成物であって、少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを含み、前記方法は、以下の連続的工程:
a)治療上有効な量の、前記少なくとも1種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを前記被験体に投与して、オピオイドレセプター依存状態を調節する工程であって、前記選択されたアンタゴニストは、前記依存状態を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程;
(b)前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断して、μオピオイドレセプターの依存性シグナル伝達状態を改善する工程;
c)前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてCNSオピオイドレセプターを遮断して、習慣性行動エピソードの間の急性内因性オピオイドシグナル伝達を防止し、必要に応じて、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止し、それによって、前記被験体を、前記オピオイド中毒から離脱させる工程;ならびに
d)第1に、オピオイド薬物を無効にすることによって、薬物使用もしくは習慣性行動の常習性を防止するにあたって有効な十分高い用量で、後に、依存を防止または改善するために低い用量で、前記オピオイドレセプターアンタゴニストを長期間投与する工程、
を包含する組成物。
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