CN117915916A - 低剂量纳曲醇和其用途 - Google Patents
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Abstract
本文中提供了一种剂量足以治疗涉及μ‑阿片受体(MOR)系统的基础信号传导上调的病状的6β‑纳曲醇制剂。
Description
技术领域
本发明涉及阿片成瘾的调节剂,所述调节剂用于增强例如阿片疼痛疗法并治疗涉及μ-阿片受体信号传导上调的行为和特质。
本申请中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中,并且其引用的程度就如同具体地且个别地指示将每一个个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中引用参考文献不应被解释为承认所述参考文献是本发明的现有技术。
背景技术
阿片成瘾是重大社会负担。用阿片药物治疗疼痛非常有效;然而,阿片成瘾的发展极大地限制了临床效用,所述阿片成瘾导致了广泛危机,其中日益增加的剂量过量死亡是美国死亡的主要原因。另外,外周和中枢不良反应包括痛觉过敏、阿片诱导的肠功能障碍、免疫功能障碍、骨量减少等。正在寻求多种途径以使阿片镇痛与其有害影响脱钩,但没有一种被证明是非常有效的。本发明提出了一种选择性地抑制成瘾的主要特征,如依赖性,但不减弱镇痛性阿片效应的新颖方法。当在临床上实施时,这种方法有突出潜力来解决阿片危机、改善阿片药物疼痛疗法并且治疗涉及阿片信号传导失调的病状。
强迫性成瘾行为包括药物成瘾、饮食障碍、过度赌博等。药物成瘾涉及酒精、阿片、尼古丁、可卡因、其它兴奋剂等(42)。综合来看,这些病症带来了重大社会负担。阿片信号传导系统—以及具体地μ阿片受体(MOR)—似乎直接或间接涉及许多这些病症(37),这产生了旨在用如纳曲酮等阿片拮抗剂以直接阻断阿片物质或阻断内源性阿片对成瘾行为的贡献来缓解此类行为的疗法(40)。后者的一个突出实例是用纳曲酮治疗酒精放纵(38,39)。MOR在调节神经性疼痛通路、肠道活动、骨重塑、肾功能等方面也发挥关键作用。
μ阿片受体(MOR)在多种生理和病理生理病状和行为中发挥关键作用(37,42)。这些病状和行为包括成瘾行为(阿片、酒精、尼古丁、兴奋剂和其它药物使用障碍)(4,37)、阿片诱导的痛觉过敏(18,19)、阿片诱导的肠功能障碍、慢性神经性疼痛、骨量减少,免疫功能、认知功能和记忆力丧失、饮食障碍、强迫性赌博等。持续基础MOR信号传导(在不存在内源性配体或阿片药物的情况下的平均受体信号传导)上调已被证明随着激动剂的持续激活而发生,由此将非活性MOR-μ转变为其自发活性状态MOR-μ*。虽然最初用于抑制由炎症引起的痛觉过敏和神经性疼痛(4,5),但延长的MOR-μ*活性可能导致痛觉过敏和耐受(15,18,19),并且被调用为阿片失调的标志和阿片依赖的关键(1,2,6,7,17)。提供了一种新颖治疗策略,通过使用剂量低于阻断阿片镇痛或导致戒断的剂量的特异性地且强效地逆转驱动阿片依赖状态的增强的基础MOR-μ*信号传导——由此选择性地调节阿片成瘾的化合物——一种由Sadee等人详细讨论的机制(16)。同样的过程似乎涉及阿片耐受和痛觉过敏,以及可能地,药物寻求/渴求行为,所有方面对于驱动阿片成瘾来说都是关键的,这由此降低了阿片疼痛疗法的临床效用。术语“成瘾调节剂”在此处用于具有此类选择性效应的化合物。
因此,本领域需要一种有效的使用低剂量的成瘾调节剂的策略,来治疗例如阿片成瘾,以增强阿片疼痛疗法,并治疗涉及μ-阿片受体信号传导上调的行为和特质。
发明内容
解释了在其它方面无法解释的观察结果的MOR受体的新颖模型(16,以及其中的参考文献)支持使用6β-纳曲醇和具有类似特征的化合物来治疗涉及μ阿片受体信号传导和失调的一般成瘾行为,所述6β-纳曲醇和所述化合物以逐渐稳定在非依赖状态中普遍存在的受体位点平衡,但不起到典型阿片拮抗剂的作用的低剂量给予。可以认为,内源性阿片在其它药物使用障碍或强迫性行为中对阿片受体的持续升高的刺激(失调)的效应与由所摄入的阿片药物引起的效应具有相似作用。纳曲酮是用于减少酒精放纵饮用的有效阿片拮抗剂,但其会引起很大一部分受试者的厌恶,从而导致依从性低–这可能可归因于在纳曲酮起到反向激动剂的作用时基础活性MOR-μ*状态上调(其阻断由MOR-μ*进行的信号传导,相比之下6β-纳曲醇则不会阻断所述信号传导)。另一方面,并且与纳曲酮相比,提出了6β-纳曲醇促进MOR-μ*转化回到MOR-μ,这是在配体长时间段存在的情况下可以以低受体占有率发生(对镇痛没有影响)的效应。维持阿片原初非依赖状态的MOR-μ-MOR-μ*平衡特性将克服纳曲酮的缺点,并且实现了在不干扰预期生理或药理学阿片功能的低6β-纳曲酮剂量(LD-6BN)下用于与成瘾行为和涉及MOR信号传导的特质相关的许多病状的新颖治疗选项。LD-6BN可以最佳地起到预防或逆转当需要强效的延长的疼痛药物时(例如,癌症、镰状细胞性贫血等)的依赖性和痛觉过敏的作用,从而产生具有低副作用的增强的疼痛治疗。预期LD-6BN还缓解通常对阿片镇痛剂来说难治的慢性神经性疼痛和炎性疼痛,并且缓解由失调的MOR信号传导间接推动的行为(例如,强迫性成瘾行为)。LD-6BN促进MOR-μ*转化为MOR-μ的特性提供了一种用于药物配体的新颖机制,并且因此,6BN必须被视为一种新类别的化合物的一个实例,所述新类别的化合物必须满足以下要求:具有中性拮抗剂特性,促进MOR-μ*转化为MOR-μ,与MOR强效结合,并且在受体处保留延长时间段。6β-纳曲酰胺似乎符合这些标准。
附图说明
图1提供了数据,所述数据显示出对美沙酮(methadone)处理的动物的戒断行为的预防。
图2示出了MOR构象的模型。
图3示出了皮下给药6BN后6BN的血液和脑水平。
具体实施方式
应当理解,为了清楚理解本发明,已经简化了对本发明的描述以展示相关的要素,同时消除了典型药物组合物和稳定方法中存在的许多其它要素。本领域的普通技术人员将认识到,其它要素和/或步骤是实施本发明所期望的和/或要求的。然而,因为此类要素和步骤在本领域中是众所周知的,并且因为其不利于更好地理解本发明,所以本文中未提供对此类要素和步骤的讨论。本文中的公开内容涉及对本领域的技术人员已知的此类要素和方法的所有此类改变和修改。此外,本文中所鉴定和展示的实施方式仅出于示例性目的,并且不旨在是排他性的或在其对本发明的描述方面进行限制。
因为6β-纳曲醇(本文中还称为6BN)的半衰期长,并且在滥用条件下积累到高水平(47),许多研究将其表征为MOR的中性拮抗剂,但认为其在临床应用中仅具有中等效力和中等外周选择性(1-3,7,13),所述的临床应用如治疗阿片诱导的肠功能障碍和减少滥用倾向。6β-纳曲醇的结构在以下示出:
然而,要起到MOR拮抗剂的作用(阻断镇痛或引起戒断),6BN需要比我们现在所显示出的预防阿片依赖的剂量高一个数量级以上的剂量(30)。在动物模型中证明了,低剂量6β-纳曲醇以不干扰阿片镇痛也不通过阻断MOR信号传导来引起戒断的剂量以高效力逆转依赖状态(30),如图1中所示。发明人提出了一种新颖机制,通过所述机制,MOR配体,如6β-纳曲醇以及其类似物(包括6β-纳曲酰胺)可以在相同受体处以不同剂量水平发挥完全不同的效应(30)。这种新颖的作用机制产生了在低剂量6β-纳曲醇(LD-6BN)的临床应用中的新颖方法,其治疗涉及MOR-μ*活性上调的许多病理生理和行为病状,而不需要阻断生理地通过内源性阿片的或通过阿片药物的阿片信号传导,所述的阻断中,当6BN旨在起到中性拮抗剂的作用时,将需要更高的6BN剂量。由于所提出的LD-6BN的机制与阿片激动剂(与不同的受体构象结合)是非竞争性的,因此LD-6BN的剂量与激动剂效力、功效或给药无关。6BN用于预防阿片依赖的高效力源于与MOR-μ*的非竞争性相互作用以及足以实现这一效应的低级分受体占有率。因此,本发明在概念上和实践上不同于所描述的将6BN视为中性阿片拮抗剂而需要其更高水平的滴定剂量的临床用途,(47)。
已经显示出,纳曲醇、纳洛醇和纳曲胺以及其C-6-O或C-6-N衍生物是预期在阿片依赖性受试者中以低效力引起不太严重的戒断(这种效应需要阿片激动剂的拮抗性)的中性拮抗剂(1-3,6,7)。6β-纳曲醇已显示出治疗阿片使用障碍的前景(20,21),显示出优于纳曲酮(6-8)的优势,同时这些6BN类似物显示出类似分子特性(47),并且作为候选药物而被包括在本发明中。
因此,本发明的非限制性实施方式包括:
1.一种用于利用成瘾调节剂治疗有需要的个体的涉及μ阿片受体(MOR)系统的基础信号传导上调的病状的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的6β-纳曲醇。此类病状包括但不限于药物使用障碍(阿片、酒精、尼古丁、大麻酚、兴奋剂)、阿片诱导的痛觉过敏、慢性神经性疼痛和强迫性行为,包括厌食、放纵饮食、赌博、过度性行为等。
2.根据以上所述的方法,其中所述6β-纳曲醇和纳洛醇的衍生物和类似物包括专利US 6,713,488B2、US8748448、US8883817B2、US9061024B2和EP2214672中详细说明的。
3.根据以上所述的方法,其中以不足以阻断中枢神经系统中的常规激动剂效应(镇痛、呼吸抑制)但足以逐渐结合和耗竭MOR-μ*位点的低剂量施用阿片拮抗剂,所述位点被认为驱动或维持药物依赖(1-3,17,18)、慢性神经性疼痛、痛觉过敏和强迫性行为。
4.根据以上所述的方法,其中6β-纳曲醇在人体中的剂量的范围为0.001mg至3.0mg,以溶液、固体药物制剂、缓释制剂等形式口服地、静脉内地、鼻内地、经皮地、皮下地或类似途径给予。剂量的跨物种缩放将允许应用于动物中。
5.一种鉴定长效中性μ阿片拮抗剂的方法,所述μ阿片拮抗剂以高亲和力与MOR-μ*结合但不阻断MOR-μ*信号传导的在低剂量下选择性地起到失调的阿片信号传导的调节剂的作用,通过加速将MOR-μ*逆转为静息或储备MOR状态来逐渐降低MOR-μ*的水平。此类测定可以通过体外和体内MOR结合研究,通过用标记的6β-纳曲醇(例如,3H或D,或用于体内PET研究的11C)标记高亲和力位点,以及通过专利说明书和通过引用明确地并入本文的所引用的参考文献中概述的药理学测定来进行。这些标准用于鉴定具有上述治疗属性的新颖化合物。
低剂量6β-纳曲醇(LD-6BN,人体中<3mg估计总口服剂量)通过逆转MOR-μ*信号传导的长效上调来强效地且选择性地调节阿片成瘾的关键方面的新发现(30)产生了与先前描述的6β-纳曲醇的功能作为中性拮抗剂被设计成以更高剂量阻断MOR信号传导的临床应用(1-3,47)不同的临床应用。这些应用包括使用阿片镇痛剂的疼痛疗法,所述疼痛疗法当与低剂量6β-纳曲醇组合时使得成瘾倾向减少并且功效提高,对阿片维持疗法的耐受性更好,促进阿片戒除/解毒并且预防新生儿阿片戒断综合征,所有这些的剂量均低于阻断阿片镇痛或导致戒断或干扰正在进行的阿片维持疗法(例如,美沙酮和丁丙诺啡(buprenorphine))的剂量。对严重疼痛的阿片治疗通常需要长时间下的高剂量,例如在癌症管理(33,34)和镰状细胞性贫血(35,36)中;然而,此类疼痛管理策略仍然是次优的。高剂量阿片镇痛剂在癌症中导致多种不良反应,包括便秘和潜在地免疫失调,以及认知下降,而在镰状细胞性贫血患者中,高剂量导致耐受和依赖,以及瘙痒症——这是LD-6BN可以以减少的不良反应来改善疼痛管理的情况。
预计几种疼痛病状对LD-6BN敏感。向慢性疼痛过渡的神经性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏似乎涉及外周感觉神经元和伤害感受器中的MOR-μ*信号传导升高(4,15,18,19)。因此提出了LD-6BN可以促进通常由炎症刺激引发并且对阿片应答不佳,并且可用低剂量纳曲酮治疗的这些疼痛病状的逆转(26,27),这是可以通过用LD-6BN取代纳曲酮而得到显著改善的治疗。
另外,通过内源性阿片肽的阿片信号传导的失调被调用于多种药物使用障碍,最显著地酒精使用障碍(37-40),以及强迫性和冲动控制行为(42),所有这些都作为此类阿片成瘾调节剂的临床靶标而被包括在内。涉及阿片信号传导的药物使用障碍包括酒精、尼古丁和大麻素,其中纳曲酮被视为是一种可能的泛成瘾治疗(40),但功效有限,这可能是由于其强效的反向激动剂活性。
总之,LD-6BN和其同系物作为成瘾调节剂的独特特性是新颖的,并且预测无需将6BN剂量滴定至6BN起到中性拮抗剂的作用的水平(例如,用于治疗阿片诱导的便秘;在人体内>3mg总口服剂量)的新颖临床应用。长期阿片使用或通过内源性阿片进行的持续刺激会导致依赖、成瘾风险和有害的不良反应,如痛觉过敏和阿片诱导的肠功能障碍,这至少部分由于持续MOR-μ*活性上调。此类事件可以用LD-6BN以被视为临床上安全的剂量范围得到逆转、预防或减轻。事实上,低剂量纳曲酮已被提议作为各种炎症性疼痛病状的治疗,并且用于改善阿片镇痛剂疼痛疗法(23)。提出了,低剂量纳曲酮(<1mg口服剂量)的大多数这些潜在应用可以通过用LD-6BN取代纳曲酮而得到改善。
低剂量纳曲酮(0.001-1.0mg口服剂量)已显示出在不同的病理生理状态下具有积极结果(综述:(23)),这些应用中的一些与此处针对6β-纳曲醇概述的应用相当,但纳曲酮由于其在存在增加的自发MOR-μ*信号传导时的反向激动剂效应而强效地引起戒断或厌恶症状。因此,纳曲酮非竞争性地阻断阿片镇痛并以同等地高效力引起戒断,相比之下在这些效应中6BN效力低得多(需要竞争性抑制对MOR-μ至MOR-μ*的阿片镇痛剂激活)(13)。虽然6β-纳曲醇和纳曲酮两者对MOR具有几乎同等稳健的亲和力,但在豚鼠和恒河猴中,在阻断中枢阿片效应(镇痛)或导致依赖性动物的戒断方面,6β-纳曲醇的效力比纳曲酮的效力低>100倍(13,14)。在阿片戒除-解毒方案中,在用递减剂量的丁丙诺啡进行阿片解毒/戒除期间低剂量纳曲酮的添加最初被限于0.25mg纳曲酮总口服剂量;任何更高的剂量将导致戒断症状(24-25)。由于6β-纳曲醇是纳曲酮的主要代谢物,并且在纳曲酮给药后在血液中积累到比纳曲酮的水平高的水平,新确立的6β-纳曲醇作为成瘾调节剂的高效力表明低剂量纳曲酮的临床效应确实是由作为纳曲酮的代谢物的6β-纳曲醇介导的。低剂量纳曲酮的另外的应用包括对与多发性硬化症、纤维肌痛等相关的慢性疼痛的抗炎治疗(26,27)。在具体应用中,神经性慢性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏似乎与外周感觉神经元和传入伤害感受器中的状态相关,其中MOR似乎主要以沉默状态存在,对阿片激动剂无应答(此处称为MOR-μx)(4,17-19)。在炎症刺激下,MOR可以被激活,并且通过MOR-μ*建立一定水平的自发信号传导,从而减少疼痛感觉。然而,对这些外周MOR位点的持续刺激会导致升高的持续MOR-μ*信号传导,这使伤害感受器敏感并导致痛觉过敏(17,18),伴随衰减的阿片镇痛剂的功效。另外,纳曲酮似乎在阻断MOR-μ*信号传导的同时,将MOR锁定为活性MOR-μ*状态,由此在清洗期保持依赖状态,而6BN将MOR-μ*逆转回到非活性状态,这在药物清洗后在外周感觉神经元中得到证明(4)。这可能代表了现有技术的情况,体外测试的6BN的浓度为10μM(4)——高于本发明中所调用的6BN的预期EC50的约10,000倍。因此,用6β-纳曲醇剂量代替低剂量纳曲酮可以带来优越的临床结果,所述临床结果不受纳曲酮作为反向激动剂的副作用的限制。提出的低剂量纳曲酮(0.001-3.0mg)的临床用途(23)固有地包括在本发明中。在另一个先前的实施方案中,超低剂量纳曲酮(0.001mg或更低的口服剂量)已表明通过尚不确定的机制改善阿片疼痛管理(31),但缺乏临床实施方案;不认为此剂量范围对6BN是稳健有效的。
LD-6BN被设计成以不干扰阿片镇痛或不导致阿片依赖性受试者的戒断的剂量选择性地抑制成瘾的关键因素。显示出,针对10mg吗啡诱导的阿片原初受试者的排便的减慢,静脉内6BN的ID50为约3mg(28),而20mg 6BN不抑制镇痛(所测试的最高剂量;6BN在吗啡前30分钟施用),这表明其在更高剂量下的外周选择性。在单独试点研究中,高度阿片依赖性美沙酮维持受试者(n=4)耐受0.5-1.0mg静脉内给予的6BN,同时经历外周效应和排便,但无中枢戒断症状(20,21)。可以预期,这种作用是由外周MOR处的6BN拮抗性引起的,因为阿片依赖性受试者对任何拮抗剂作用都高度敏感。因此,在此所靶向的临床应用的上下文中,并且假设口服6BN的生物利用度为30%,在被设计成仅起到成瘾调节剂的作用时,口服LD-6BN剂量方案的上限(假设生物利用度为约30%)为1-3mg。
由于低剂量纳曲酮在促进阿片戒除是有效的(23-25),该作用可能至少部分地由其代谢物6BN介导的,LD-6BN剂量范围例如但不限于口服施用的,在0.001mg至3.0mg 6BN的范围内。在一个实施方式中,6BN的剂量为0.001mg至0.25mg。在另一个实施方式中,6BN的剂量为0.25mg至0.50mg。在另外的实施方式中,6BN的剂量为0.50mg至0.75mg。在仍另外的实施方式中,6BN的剂量为0.75mg至1.0mg。在仍另一个实施方式中,6BN的剂量为1.0mg至1.25mg。在另一个实施方式中,6BN的剂量为1.25mg至1.5mg。在另外的实施方式中,6BN的剂量为1.5mg至1.75mg。在仍另外的实施方式中,6BN的剂量为1.75mg至2.0mg。在仍另外的实施方式中,6BN的剂量为2.0mg至3.0mg。在LD-6BN的临床结果(例如口服生物利用度,其在此被估计为约30%,如在啮齿类动物中观察到的)可获得时,这些计划的剂量范围可以被修改。
鉴于所提出的依赖状态与非依赖状态之间的MOR构象之间的受LD-6BN给药后低但持续的占有率影响的动力学,可以预期即使与如美沙酮等长效阿片一起使用每天一次给药是有效的。此预测不排除在缓释制剂或在组合药物制剂中与阿片镇痛剂的联合制剂中的应用。
6β-纳曲醇已经在动物模型中显示出预防阿片依赖的发展,而不干扰在MOR-μ*下介导的阿片镇痛的极高效力。为了解释其在逆转特征在于高MOR-μ*活性的阿片依赖状态方面的高效力,提出了图2中示出的MOR构象模型,所述模型根据Sadee等人(16)进行了改编。虽然阿片激动剂将平衡转变到右侧,并且在依赖状态下逐渐施加持续高水平的活性MOR-μ*,但6BN将平衡转变回到左侧(MOR-μ和MOR-μx)。MOR-μx可能以几种构象的形式存在,例如啮齿类动物脑中的用3H-纳洛酮标记并且占所有3H-纳洛酮结合位点的约40%的不稳定的不寻常MOR亚群(11),或与如感觉神经元中示出的β-抑制蛋白结合的沉默形式(4),后者通过β-抑制蛋白自行赋予替代性信号传导功能(被偏向性激动剂差异性地激活)(9,10,43)。MOR-μx可以被视为是MOR的受体储备,或者是替代性功能形式或者两者。图2中的示意图规定,6BN可以通过两种机制影响MOR信号传导,一种机制通过将MOR-μ激活到MOR-μ*的激动剂的竞争性拮抗机理(低效力),并且另一种机制通过将MOR-μ*逐渐转化回到其静息MOR-μ或MOR-μx储备状态(高效力,在延长时间段内仅需要低受体占有率)或两者。此观点得到了以下发现的支持,即6BN作为拮抗剂在较高剂量水平下,当在吗啡给药前约2小时施用于小鼠时,比在同时施用时变得更强效(45,47,US8748448)。类似地,6β-纳曲酰胺——另一种具有高MOR亲和力的外周选择性中性阿片拮抗剂——在吗啡之前预注射时获得效力(参见美国专利US8748448)。在提交这些专利时,延迟作用背后的机制是未知的。
虽然6BN缓慢地穿透血脑屏障,从而解释了其在被设计为中性阿片拮抗剂时在较高剂量下的外周选择性,但在低剂量下,6BN被选择性地保留在脑中,主要驻留在其自身的受体位点处,并且因此在动物体内给药2-3小时,在脑中达到的水平高于在血液中达到的水平,并在脑中保留延长时间段(图3)。因此,当起到成瘾调节剂的作用时,LD-6BN与外周阿片受体和中枢阿片受体两者有效地发生相互作用。其对逆转阿片诱导的痛觉过敏的影响可能至少部分地通过作用于外周伤害感受器神经元中的MOR而发生(15),但阿片依赖的逆转可能是由中枢效应驱动的。皮下给药0.02mg/kg后MOR结合的6BN的水平估计占MOR位点的约10%,从而确保MOR-μ*逐渐逆转为MOR-μ和MOR-μx,不足以干扰阿片镇痛,或引起依赖性受试者的戒断。
新颖受体模型(图2)中呈现的阿片受体构象与6BN之间的独特关系使得能够发现包括6BN类似物在内的新颖阿片成瘾调节剂(专利(47))。有效的强效成瘾调节剂必须具有以下药理学特性:
1.在MOR处的高亲和力(通过体外结合研究测量,然而所述体外结合研究不反映体内MOR构象)。
2.MOR处在体内的高亲和力与足以通过保留在MOR位点处来保持持续脑水平的强度(例如,6BN在向豚鼠皮下给药1mg/kg后24小时保持0.5ng/g脑,即使初始血液t1/2为约1小时)(图3));此类长保留通过强效拮抗剂的受体微室效应得到解释(44)。
3.无配体的MOR-μ*下的中性拮抗性,以高亲和力结合,同时不干扰阿片信号传导;必须作为MOR拮抗剂仅赋予中度效力,所述拮抗剂需要与激动剂在MOR-μ下竞争性结合,以防止开始激活。
4.促进依赖状态(升高的MOR-μ*)逐渐转化回到静息和/或储备MOR状态时的高效力。在LD-6B给药后,仅低级分受体占有率就足以以逐渐动态方式逆转依赖状态,从而进一步解释作为成瘾调节剂的高效力。
5.当被设计为起到拮抗剂(剂量高于LD-6BN范围)的作用时,当在阿片激动剂之前施用时,效力预计会随着时间的推移而增加,可能通过高MOR-μ*占有率,并且由此将MOR-μ*更快速地逆转回到其静息或储备状态。因此,在高6BN剂量和高MOR占有率下,此过程以延迟作用减少阿片诱导的镇痛(小鼠中6BN的提前注射时间最大为约2小时(45,和专利(47));然而,在非常低的剂量(例如,动物体内0.02mg/kg)下,MOR-μ*占有率估计为仅10%左右,从而以镇痛不受影响的方式减缓了MOR-μ*状态的逆转(图3)。
6.外周选择性可以是有用的属性,以增强对阿片诱导的痛觉过敏的抑制,其至少部分地是外周介导的(15,17-19)或用于治疗阿片诱导的肠功能障碍,也是一种外周效应(需要中间剂量范围);LD-6BN的这些应用得到了成瘾调节剂在血液中的长半衰期的进一步支持(6BN在人体中为约12小时(45))。
7.6BN的吗啡类似物倾向于以不同效力和功效与所有阿片受体结合(专利(47))。例如,发明人发现6BN在用KOR激动剂体外预处理的κ阿片受体(KOR)处具有可检测的反向激动剂活性(46)。因此,应测试潜在成瘾调节剂在MOR、DOR(δ)和KOR处的结合和功效的效力,以检测其之间的差异,并预测临床结果的潜在变化。
本领域的普通技术人员将能够将这些特性与参考文献中描述的方法组合,以寻找具有与6BN的作用类似的作用的新颖成瘾调节剂。
本发明包括专利US 6,713,488 B2、US8748448、US8883817B2、US9061024B2和EP2214672中详细说明的阿片拮抗剂,所有这些专利都通过引用明确并入本文。还包括具有类似特性的化学化合物的一般筛选测定。MOR-μ-MOR-μ*处的相对受体活性可以在MOR转染的细胞中确定(46),或者在细胞培养物中或在动物模型中在体内使用结合测定(11,44)或PET扫描用3H-和11C标记的6β-纳曲醇确定。成瘾调节剂的关键特性是作为拮抗剂在激动剂之前施用时增加的效力(45),这解释了由MOR模型预测的延迟作用(图2)。已发布了用于测量基础MOR信号传导和拮抗剂效应的测定(1-3)。可以在体内进一步测试化合物在低剂量下预防阿片依赖(8)和痛觉过敏(15)或治疗其它药物使用障碍,如酗酒的能力,如通过纳曲酮所示的(38,39)。
总之,结果表明,低剂量6β-纳曲醇在调节阿片受体系统的依赖状态,由此减少AUD中的强迫性酒精消耗方面以及在基础MOR信号传导上调、失调的其它病状中是有效的。
6β-纳曲醇是一种可用于本文要求保护的治疗方案的化合物,同时其它纳曲醇和纳洛醇衍生物、类似物和/或代谢物,如U.S.8,748,448、US14/278576、欧洲专利第EP2214672号和US12/288,347(所有这些专利都通过引用明确并入,包括施用途径和缓释制剂)中详细说明的纳曲醇和纳洛醇衍生物、类似物和/或代谢物,也具有中性拮抗剂特性以及与血脑屏障中的输出泵识别的6β-纳曲醇相同的结构,这表明其也可以是外周选择性的。本发明包括了任何这些化合物或其衍生物或代谢物的使用。例如,6α-纳曲醇、6α-和β-纳洛醇和其衍生物(包括聚乙二醇化衍生物),以及6α/β-纳曲胺和6α/β-纳洛胺,以及特别地6β-纳曲酰胺,都显示出中性拮抗性。6β-纳曲酰胺也显示出具有强外周选择性活性(内部结果,和专利(37))。
药物组合物
药物组合物,如与阿片镇痛剂的联合制剂,以及包括本发明的化合物或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物的单独单位剂型,也涵盖在本文公开的本发明和使用方法中。本发明的单独剂型可以适于口服、粘膜(包括舌下、颊、直肠、鼻或阴道)、肠胃外(包括皮下、肌内、团注注射、动脉内或静脉内)、经皮或局部施用。
本发明的药物组合物和剂型包含本发明的化合物或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物。本发明的药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此实施方式所涵盖的具体药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物,以及至少一种另外的治疗剂。另外的治疗剂的实例包括但不限于阿片镇痛剂、免疫抑制剂、抗癌药物和抗炎疗法。
本发明的单独单位剂型适于口服、粘膜(例如,鼻、吸入、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如,皮下、静脉内、团注注射、输注、肌内或动脉内)或经皮施用于患者。剂型的实例包括但不限于:片剂;囊片;胶囊,如软弹性明胶胶囊;扁囊剂;糖锭;锭剂;分散体;栓剂;软膏;泥敷剂(泥罨剂);糊剂;粉剂;敷料;乳膏;膏药;溶液;贴剂;气溶胶(例如,鼻喷雾剂或吸入剂);凝胶;适于口服或粘膜施用于患者的液体剂型,包括悬浮液(例如,水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂;适于肠胃外施用于患者的液体剂型;以及可以被重构以提供适于肠胃外施用于患者的液体剂型的无菌固体(例如,结晶或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常将根据其用途而变化。例如,用于炎症或相关疾病的急性治疗的剂型可以含有的其包括的一种或多种活性成分的量大于相同疾病的慢性治疗中使用的剂型中的量。类似地,肠胃外剂型可以含有的其包括的一种或多种活性成分的量可以小于用于治疗相同疾病或病症的口服剂型中的量。本发明所涵盖的具体剂型的这些和其它方式将彼此不同,对本领域的技术人员来说将是显而易见的。参见例如,《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Science)》,第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing,Easton PA),(1990)。
典型药物组合物和剂型包含一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂是药学领域的技术人员众所周知的,并且合适赋形剂的非限制性实例在本文中提供。特定赋形剂是否适于掺入到药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的多种因素,包括但不限于剂型将施用于患者的方式。例如,如片剂等口服剂型可以含有不适用于肠胃外剂型的赋形剂,以及用于经皮应用的局部吸收增强剂。具体赋形剂的适用性还可以取决于剂型中的具体活性成分。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型,因为水可能促进一些化合物的降解。例如,水(例如,5%)的添加在药物领域中被广泛接受,作为模拟长期储存的手段,以确定如调配物随时间推移的保存期限或稳定性等特性。参见例如,JensT.Carstensen,《药物稳定性:原理与实践(Drug Stability:Principles&Practice)》,第2版,纽约州纽约市的马塞尔德克尔公司(Marcel Dekker,NY,NY),1995,第379-80页。实际上,水和热加速一些化合物的分解。因此,水对制剂的影响可能具有重要意义,因为在制剂的制造、搬运、包装、储存、运输和使用期间通常会出现水分和/或湿气。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或水分含量低的成分以及低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气大量接触,则包括乳糖和至少一种包括伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选地是无水的。
应当以使无水药物组合物的无水性质得以维持的方式来制备和储存无水药物组合物。因此,无水组合物优选地使用已知防止暴露于水的材料进行包装,使得所述组合物可以包括在合适的药方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如,小瓶)、泡罩包和条带包。
在一个实施方式中,本发明的化合物以包含碳酸盐的药物制剂的形式施用。
本发明进一步涵盖包含一种或多种降低活性成分将分解的速率的化合物的药物组合物和剂型。在本文中被称为“稳定剂”的此类化合物包括但不限于如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲剂或盐缓冲液。
在一个实施方式中,本发明的化合物以包含脂质体的药物组合物的形式施用。脂质体可以是聚合的或未聚合的,并且本发明的化合物可以任选地插入在脂质体内。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括如芝麻油等脂肪油或如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯。
肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径施用于患者,所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括团注注射)、肌内和动脉内。因为其施用通常绕过患者对污染物的天然防御,所以肠胃外剂型在施用于患者前优选地是无菌的或能够被灭菌的。肠胃外剂型的实例包括但不限于,即用型注射用溶液、溶解或悬浮在药学上可接受的注射用媒剂中的即用型干燥产物、即用型注射用悬浮液和乳剂。
可以用于提供本发明的肠胃外剂型的合适媒剂是本领域的技术人员众所周知的。实例包括但不限于:USP注射用水;水性媒剂,如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer'sInjection)、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液和乳酸化林格氏注射液;水混溶性媒剂,如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;以及非水性媒剂,如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
提高本文中公开的一种或多种活性成分,如有机溶剂,包括丙二醇、聚乙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇蓖麻油酸酯(Cremophor公司(Cremophor))或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween)的溶解度的化合物也可掺入到本发明的肠胃外剂型中。本发明的化合物的肠胃外溶液也可以包括起到结晶抑制剂的作用的人血清蛋白,如美国专利第4,842,856号中所述的人血清蛋白,所述美国专利通过引用以其整体并入本文。本发明的化合物的肠胃外溶液可以进一步包括泊洛沙姆(poloxamer)或聚山梨醇酯(polysorbate)。
肠胃外剂型也可以以贮库、长效或缓释形式施用,所述储库、长效或缓释形式包括在多元醇和羟基羧酸的聚合物的基质中的本发明的化合物,如国际公开WO 78/00011中公开的基质,所述国际公开通过引用以其整体并入本文。贮库形式还可以包括含有聚合物二羧酸残基(例如,酒石酸)的多元醇酯,如以下美国专利中公开的多元醇酯:第5,922,682号和第5,922,338号,所述美国专利中的每一个通过引用以其整体并入本文。另外的贮库形式包括包含聚乙烯醇(M.W.为约14000)、聚乙二醇(M.W.为约6000至20,000)或聚合物羟基羧酸酯残基(例如,乳酸M.W.为约26,000至114,000)或乙醇酸(M.W.为约10,000)的酯的基质,如欧洲申请第92918号中公开的基质,所述欧洲申请通过引用以其整体并入本文。用于肠胃外剂型的延释制剂还包括如美国专利第4,902,516号中公开的不含粘合剂的颗粒和美国专利第5,795,882号中公开的与维生素D一起使用的不含粘合剂的颗粒,所述专利各自通过引用以其整体并入本文。
另外的肠胃外剂型包括如美国专利第6,340,671号中公开的蜡微球、如美国专利第6,335,346号中公开的亲脂性制剂、如美国专利第5,965,603号中公开的非水性组合物、如美国专利第5,456,922号中公开的碳水化合物聚合物和如美国专利第4,563,354号和第5,244,925号中中公开的乳剂,所述美国专利各自通过引用以其整体并入本文。
肠胃外剂量可以通过植入式装置、渗透泵或导管系统递送,所述植入式装置、渗透泵或导管系统能够以可选择的速率递送组合物(参见美国专利第6,471,688号;第6,436,091号;第6,413,239号;第6,464,688号;第5,672,167号以及第4,968,507号,所述专利各自通过引用以其整体并入本文)。
口服剂型
适于口服施用的本发明的药物组合物可以以离散剂型呈现,所述离散剂型如但不限于片剂(例如,咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(例如,调味糖浆)。此类剂型含有预定量的活性成分,并且可以通过本领域的技术人员众所周知的药学方法制备。通常参见,《雷明顿氏药物科学》,第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司,(1990)或《雷明顿氏:药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第20版,利平科特、威廉斯与威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams and Wilkins),(2000)。
本发明的典型口服剂型是通过根据常规药物混配技术将活性成分在紧密混合物中与至少一种赋形剂组合而制备的。赋形剂可以采取各种形式,这取决于施用所期望的制备形式。例如,适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如,粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
被开发用于增强细胞旁运送并减少胃肠道中的酶降解的含有赋形剂的口服剂型也可用于增加本发明的化合物的口服生物利用度。一种此类技术由Maher S等人,(2016)《药物递送综述(Drug Deliv Rev)》,106(Pt B):277-319描述。另一种此类技术由Mehta N.等人(Mehta,Nozer和Stern,William和Carl,Stephen和Vrettos,John和Sturmer,Amy)(2013)《生物聚合物,第23届美国肽研讨会(Biopolymers,23rd American PeptideSymposium)》,100:237.通过PEPTELLIGENCE口服递送(TM):肽的临床前和临床研究的实例(Oral Delivery with PEPTELLIGENCE(TM):Examples of Preclinical and ClinicalStudies with Peptides).237-237描述。
由于其易于施用,片剂和胶囊是最有利的口服剂量单位形式,在这种情况下采用固体赋形剂。如果期望的话,可以通过标准水性或非水性技术来对片剂进行包衣。此类剂型可以通过任何制药方法制备。通常,药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密混合,并且然后在必要时将产物成型为期望呈现形式来制备。
例如,片剂可以通过压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的呈自由流动形式,如粉剂或颗粒剂的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适于在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成胶(如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末状黄芪胶、瓜尔豆胶)、纤维素和其衍生物(例如,乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如第2208号、第2906号、第2910号)、微晶纤维素以及其混合物。
适于在本文中公开的药物组合物和剂型中使用的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如,颗粒剂或粉剂)、微晶纤维素、粉末状纤维素、淀粉水解寡糖(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉以及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填料通常以占药物组合物或剂型的约50重量%至约99重量%存在。
合适形式的微晶纤维素包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(可从宾夕法尼亚州马库斯胡克市的FMC公司美国粘胶分部Avicel销售部(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)获得)出售的材料以及其混合物。特异性粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和淀粉1500LM。
在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在储存时崩解,而含有过少崩解剂的片剂可能不会以期望的速率或在期望的条件下崩解。因此,应使用足够量的不会过多或过少以至于不利地改变活性成分的释放的崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于制剂的类型而发生变化并且容易为本领域的普通技术人员所辨别。典型药物组合物包含约0.5重量%至约15重量%的崩解剂,具体地约1重量%至约5重量%的崩解剂。
可以用于本发明的药物组合物和剂型中的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羧甲淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶凝化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、胶以及其混合物。
可以用于本发明的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如,花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂以及其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL 200,由马里兰州巴尔的摩的W.R.格雷斯公司(W.R.GraceCo.of Baltimore,MD)制造)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由得克萨斯州普莱诺的德固赛公司(DegussaCo.of Plano,TX)销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿市的卡博特公司(Cabot Co.ofBoston,MA)出售的热解二氧化硅产品)以及其混合物。如果使用的话,润滑剂通常以占其所掺入到的药物组合物或剂型的小于约1重量%的量使用。
延释剂型
本发明的活性成分可以通过控释构件或本领域的普通技术人员众所周知的递送装置施用。实例包括但不限于美国专利:第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;以及第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566号所描述的,所述美国专利中的每一个通过引用并入本文。此类剂型可以用于使用例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合来提供一种或多种活性成分的缓释或控释,以便提供不同比例的所期望释放谱。在一优选实施方式中,控释制剂是生物降解型的。本领域的普通技术人员已知的合适的控释制剂,包括本文描述的控释制剂可以容易地选择,以与本发明的活性成分一起使用。因此,本发明涵盖适于口服施用的单个单位剂型,如但不限于适于控释的片剂、胶囊、胶囊锭和囊片。本发明的化合物也可以以贮库制剂或包合物复合物的形式施用,并且可以任选地插入在皮肤下。
与通过其非受控对应物所实现的药物疗法相比,所有控释药物产物的共同目标是改进药物疗法。理想地,在医学治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征是在最少时间量内采用最少的药物物质来治愈或控制病状。控释制剂的优势包括药物的活性延长、给药频率降低以及患者依从性增加。另外,控释制剂可以用于影响动作发作的时间或如药物的血液水平等其它特性,并且因此可以影响副(例如,不良)作用的发生。
大多数控释制剂被设计为初始地释放快速产生所期望的治疗效果的药物(活性成分)的量,并且逐渐且连续释放用于在延长的时间段内保持此水平的治疗或预防效果的药物的其它量。为了在身体内保持此恒定的药物水平,药物必须以将替代从身体代谢和分泌的药物的量的速率从药剂型中释放。活性成分的控释可以通过各种条件,包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物来刺激。
经皮、局部和粘膜剂型
本发明的经皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼科溶液、喷雾剂、气溶胶、乳膏、洗液、软膏、凝胶、溶液、乳剂、悬浮液或本领域的技术人员已知的其它形式。参见例如,《雷明顿氏药物科学》第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司,(1990);以及《药物剂型导论(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)》,第4版,宾夕法尼亚州Lea&Febiger公司(Lea&Febiger,Philadelphia),(1985)。适于治疗口腔或鼻腔内的粘膜组织的剂型可以被调配为漱口水或口腔凝胶。另外,经皮剂型包括“储器型”或“基质型”贴片,所述贴片可以应用于皮肤并佩戴特定时间段,以允许期望量的活性成分渗透。
可以用于提供本发明所涵盖的经皮、局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如,载体和稀释剂)和其它材料对于药学领域的技术人员来说是众所周知的,并且取决于给定药物组合物或剂型将应用于的具体组织。考虑到这一事实,典型赋形剂包括但不限于用于形成无毒且药学上可接受的洗液、酊剂、乳膏、乳剂、凝胶或软膏的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油以及其混合物。如果需要的话,还可以向药物组合物和剂型中添加保湿剂或润湿剂。此类另外的成分的实例是本领域所众所周知的。参见例如,《雷明顿氏药物科学》,第18版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司,(1990)。
根据待治疗的特定组织,在用本发明的活性成分治疗之前、结合所述治疗或在所述治疗之后可以使用另外的组分。例如,渗透增强剂可以用于帮助将活性成分递送到组织。合适的渗透增强剂包括但不限于丙酮;各种醇,如乙醇、油基和四氢呋喃基;烷基亚砜,如二甲基亚砜;二甲基乙酰胺;二甲基甲酰胺;聚乙二醇;吡咯烷酮,如聚乙烯基吡咯烷酮;Kollidon级(聚维酮、聚烯吡酮);尿素;以及各种水溶性或水不溶性糖酯,如Tween 80(聚山梨醇酯80)和Span 60(山梨糖醇酐单硬脂酸酯)。
还可以调节药物组合物或剂型或药物组合物或剂型应用于的组织的pH,以改善一种或多种活性成分的递送。类似地,可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。还可以将如硬脂酸酯等化合物添加到药物组合物或剂型中,以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性,以改善递送。在此方面,硬脂酸酯可以用作调配物的脂质媒剂、乳化剂或表面活性剂以及递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所产生的组合物的特性。
现在将在下面的实施方式中进一步描述本发明,这些实施方式仅旨在作为说明并且不限制本发明的范围。
实施例
实施例1
使用LD-6BN以增强麻醉性镇痛剂治疗疼痛的功效并减少不良反应
由于LD-6BN似乎以非竞争性方式起作用,因此其在预防阿片依赖和痛觉过敏方面的效力在很大程度上与特定阿片镇痛剂和其剂量无关。因此,所估计的与阿片镇痛剂同时给予时剂量方案由对LD-6BN定义的范围来确定:0.001-3mg,每日口服给予一次或两次。可能需要3mg以上的6BN剂量以抑制外周副作用,如阿片诱导的便秘,但当首次向阿片依赖性患者给予时,此类剂量可能会引起一些外周戒断症状,如排便,并且可能确实需要相对于阿片镇痛剂剂量调整剂量,因为6BN随后起到竞争性拮抗剂的作用。在与延长的MOR-μ*活性增强相关的情况下,预期LD-6BN足以更普遍地缓解阿片诱导的肠功能障碍。在由MOR-μ*活性驱动的情况下,预期减少药物寻求行为。
LD-6BN(0.001-3mg,每日口服一次或两次)能够缓解阿片维持疗法(美沙酮和丁丙诺啡(含或不含生物利用度有限且半衰期短的低剂量纳洛酮))的长期不良反应,包括依赖、痛觉过敏、骨质流失等。
LD-6BN(0.001-3mg,每日口服一次或两次)将通过减少依赖来减轻阿片依赖受试者的戒断症状。用于促进戒除的优选剂量方案涉及在戒除开始前7天的每日LD-6BN施用,以及在戒除程序期间的继续每日LD-6BN(例如,减少阿片镇痛剂的剂量(包括经一周的阿片维持阿片)),以及完全戒除后的继续给药。然后将实施用于防止复发的标准方法。
被设计成缓解与内源性阿片肽活性和信号传导相关的各种病状(无需同时应用阿片镇痛剂)的LD-6BN的给药方案可以使用与对LD-6BN定义的剂量范围相同的剂量范围。这些病状包括但不限于强迫性成瘾行为,包括药物成瘾、饮食障碍、过度赌博等。药物成瘾涉及酒精、阿片、尼古丁、可卡因、其它兴奋剂等。阿片成瘾戒除后,依赖和渴求在一段时间内仍然很高,因此LD-6BN可以用于减少阿片药物停用后的阿片使用障碍的这些方面。另外,基础MOR-μ*活性升高似乎涉及神经性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏、炎症和免疫相关的失调和疼痛以及低剂量纳曲酮(0.001-3.0mg口服剂量)显示出一定功效的病状(综述:(23)。低剂量纳曲酮的另外的应用包括对与多发性硬化症、纤维肌痛等相关的慢性疼痛的抗炎治疗(26,27)。鉴于LD-6BN优于低剂量纳曲酮的潜在优势,本发明的一个实施方式是用LD-6BN代替纳曲酮(或类似反向阿片拮抗剂,如纳美芬),以实现优越的结果。
LD-6BN还可以在无需增加6BN剂量的情况下有效预防新生儿阿片戒断综合征(NOWS)——这补充了通过产前对母亲进行的6BN疗法来预防NOWS的现有专利。
实施例2
LD-6BN剂量制剂
由于6BN是高度水溶性的,在人中具有的口服生物利用度为约30%,并且作用持续时间长,因此常规片剂或胶囊的口服给药是主要实施方式。另外的优选制剂包括经皮贴剂应用和鼻内应用(部分直接进入到脑,绕过血脑屏障)。当与阿片镇痛剂以联合制剂的形式组合时,LD-6BN可以以与目前临床使用的任何阿片镇痛剂,包括缓释口服制剂相同的制剂类型递送。无需调整剂量。
实施例3
适于预期应用的6BN的类似物和衍生物
给定以6BN作为先导实例的成瘾调节剂的类别的定义标准,本文引用的专利中鉴定出的纳曲醇和纳洛醇类似物满足其中一个或多个标准,并且因此被并入本文,而所提出的方法可以揭示作为药物候选物的新颖化学实体,所述专利包括但不限于US 6,713,488B2、US8748448、US8883817B2、US9061024B2和EP2214672,所有这些都通过引用明确并入本文。例如,类似物和衍生物可以包括6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其C-6衍生物,如羧基酯、酰胺或醚(包括聚乙二醇化衍生物),或具有-C-6H2取代的经还原的纳曲醇或纳洛醇。已经测试的符合几个所要求的标准的特定药物候选物是6β-纳曲酰胺(作为中性外周选择性MOR拮抗剂而被包括在先前引用的专利中):在体外对MOR的亲和力高,作为中性拮抗剂的效力低,在小鼠当在阿片镇痛剂吗啡前2小时给予时作为中性拮抗剂的效力增加,外周选择性。提出了,低剂量6β-纳曲酰胺是起到成瘾调节剂的作用的主要药物候选物。
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***
应当理解,本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施方式,因为可以对特定实施方式作出变化且其仍落入在所附权利要求的范围内。
Claims (23)
1.一种用于治疗涉及μ-阿片受体(MOR)系统的基础信号传导上调的病状的方法,所述方法包括向有需要的个体施用0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述病状为阿片依赖、痛觉过敏、慢性神经性疼痛、酗酒、尼古丁成瘾、可卡因和兴奋剂滥用、强迫行为、厌食、放纵饮食、赌博或过度性行为。
3.根据权利要求1所述的方法,其中以不足以阻断常规阿片激动剂效应但足以逐渐结合和耗竭MOR-μ*位点的剂量施用6β-纳曲醇。
4.根据权利要求1所述的方法,其中6β-纳曲醇的剂量是口服地、静脉内地、鼻内地、经皮地或皮下地给予的。
5.一种剂型,其包括剂量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其等效剂量的衍生物或类似物。
6.根据权利要求5所述的剂型,其中所述剂型为口服、静脉内、鼻内、经皮或皮下剂型。
7.根据权利要求5所述的剂型,其中所述剂型为口服剂型。
8.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.001mg至0.25mg。
9.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.25mg至0.50mg。
10.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.50mg至0.75mg。
11.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.75mg至1.0mg。
12.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.0mg至1.25mg。
13.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.25mg至1.5mg。
14.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.5mg至1.75mg。
15.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.75mg至2.0mg。
16.根据权利要求5所述的剂型,其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为2.0mg至3.0mg。
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺,或其聚乙二醇化衍生物。
18.根据权利要求5所述的剂型,其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其聚乙二醇化衍生物。
19.一种药物组合物,其包含剂量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其等效剂量的衍生物或类似物,以及剂量足以治疗疼痛的阿片镇痛剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物,其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其C-6衍生物,如羧基酯、酰胺或醚(包括聚乙二醇化衍生物),或具有-C-6H2取代的经还原的纳曲醇或纳洛醇。
21.一种治疗疼痛的方法,所述方法包括向有需要的个体施用量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其衍生物或类似物,以及治疗有效量的阿片镇痛剂的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其C-6衍生物,如羧基酯、酰胺或醚(包括聚乙二醇化衍生物),或具有-C-6H2取代的经还原的纳曲醇或纳洛醇。
23.一种鉴定以高亲和力与MOR-μ*结合但不阻断MOR-μ*信号传导的在低剂量下选择性地起到失调的阿片信号传导的调节剂的作用的长效中性μ阿片拮抗剂的方法,所述方法包括通过加速将MOR-μ*逆转为静息或储备MOR状态来逐渐降低MOR-μ*的水平的步骤。
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PB01 | Publication | ||
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