CN113573711A - 治疗药物或酒精依赖性的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供一种通过依序阻断外周和CNS阿片类物质受体以及调节阿片类物质依赖性来戒断罹患涉及阿片类物质信号传导的药物成瘾或成瘾行为的受试者的方法。
Description
发明领域
本发明是针对一种药物成瘾戒断方案，例如阿片类物质戒断方案和酒精戒断方案，或戒断涉及阿片类物质信号传导(Opioid Signaling)的成瘾行为。
本申请案中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，且其引用的程度如同具体地且个别地指示将每一个个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文所引用参考文献不应被解释为承认所述参考文献是本发明的现有技术。
相关申请案的交叉引用
本申请案要求2019年1月4日提交的美国临时申请案序列号62/788167的优先权，其以全文引用的方式明确地并入本文中。
背景技术
药物成瘾和其它成瘾行为呈现了严重的社会问题。最近如瘟疫般的阿片类物质诱导的致命用药过量突显了解决成瘾的紧急性。其它药物使用障碍和成瘾行为似乎还涉及间接活化的阿片类物质信号传导，从而用阿片类物质拮抗剂，如纳曲酮(naltrexone)治疗。(参见《英国药理学杂志(Br J Pharmacol.)》2015年8月；172(16):3964-79.数字对象标识符：10.1111/bph.13190.电子版2015年6月26日.《阿片类物质受体作为药物滥用医疗的靶点(The opioid receptors as targets for drug abuse medication)》.Noble F 1,2,3,Lenoir M 1,2,3,Marie N《在随机化试验中纳曲酮反应的预测子：奖励相关的脑部活化、OPRM1基因型和吸烟状况(Predictors of Naltrexone Response in a Randomized Trial:Reward-Related Brain Activation,OPRM1 Genotype,and Smoking Status)》.Schacht JP 1,Randall PK 1,Latham PK 1,Voronin KE 1,Book SW 1,Myrick H 1,2,Anton RF 1《医学毒理学杂志(J Med Toxicol.)》2016年3月；12(l):71-5.数字对象标识符：10.1007/sl3181-015-0512-x.《纳曲酮：不再只用于阿片类物质(Naltrexone:Not Just for OpioidsAnymore)》.Sudakin D 1)。
已证实，受强烈的禁戒撤药(withdrawal)和高再犯率的妨碍，很难使阿片类物质成瘾受试者(患有阿片类物质使用障碍的受试者)戒断。典型阿片类物质拮抗剂即使以逐渐增加的剂量给药也会引起严重诱发撤药。研究已展示，在极低剂量的临床上使用的拮抗剂下诱发的阿片类物质撤药由自发性阿片类物质受体活性抑制(反向激动作用)引起，其中拮抗剂以非竞争性方式(作为反向激动剂)起作用(1，6，7，8)。在经设计以竞争性方式阻断受体处的阿片类物质激动剂的较高剂量下，所述拮抗剂引起额外的撤药症状。在撤药之后，这些典型拮抗剂(如纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)和纳美芬(nalmefene))可以采用稳定的阿片类物质拮抗剂维持给药方案以预防进一步阿片类物质滥用。然而，这些典型阿片类物质拮抗剂(充当反向激动剂的那些)甚至在一部分非阿片类物质成瘾的人中引发厌恶(aversion)；例如，使用纳曲酮来改善酒精成瘾部分地由于一部分受试者中的厌恶作用，造成不顺应而受到限制。同样重要的是，这些典型拮抗剂能够即刻进入脑部并且通过同时作用于中枢和外周阿片类物质受体引起阿片类物质撤药，产生严重的整体拮抗剂诱导的阿片类物质撤药症状。在小鼠中确定，甚至当口服给药时，纳曲酮在阻断外周和中枢阿片类物质镇痛作用方面同样有效，因为其易于通过血脑屏障进入中枢神经系统(7)，并且纳曲酮在阻断小鼠、豚鼠、恒河猴和人类中的中枢阿片类物质作用方面具有非凡效价(2，6，7，9，10)。
先前研究已经指出中性阿片类物质拮抗剂，其在不抑制自发受体(SpontaneousReceptor)信号传导的情况下强力地抑制阿片类物质受体通过激动剂(阿片类物质镇痛剂)的活化，所述自发受体信号传导可能为依赖性状态的标志且在所述状态中升高。先前结果展示组成型活性MOR受体可以通过连续传导MOR受体信号来维持阿片类物质依赖性状态(Corder等人2013)，并且因此促成持续复发问题。结果，中性阿片类物质拮抗剂引起稍不严重的撤药，并且仅在被设计为在受体处与阿片类物质拮抗剂竞争的较高剂量下引起。举例来说，在阿片类物质依赖性小鼠中，即使高剂量的中性拮抗剂也不引发上一次吗啡给药之后24小时(此时所有吗啡消除)的任何撤药，而纳洛酮和纳曲酮仍通过抑制自发受体活性而引起强烈的撤药(Raehal KM,Lowery JJ,Bhamidipati CM,Paolino RM,Blair JR,Wang D,Sadée W,Bilsky EJ.(2005)《阿片类物质依赖性小鼠中，与纳曲酮和纳洛酮相比，具有较小反向激动剂活性的阿片类物质配位体6β-纳曲醇的体内表征(In vivo characterizationof 6beta-naltrexol,an opioid ligand with less inverse agonist activitycompared with naltrexone and naloxone in opioid-dependent mice)》.《药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)》313,1150-1162)。此外，中性阿片类物质拮抗剂6-β-纳曲醇(6BN)可实际上预防纳洛酮(反向激动剂)诱发的急性吗啡依赖性小鼠中的撤药跳跃(withdrawal jumping)——中性阿片类物质拮抗剂的一个关键基准。另外，研究已展示具有减少的C-6-OH或C-6-NH2功能的纳洛酮和纳曲酮衍生的拮抗剂不仅充当中性阿片类物质拮抗剂，而且似乎由血脑屏障(BBB)中的输出转运蛋白从脑部排出，从而获得外周选择性。举例来说，与阻断对胃肠道的阿片类物质作用相比，在阻断阿片类物质药物抗伤害性感受(中枢介导的)中，6BN在小鼠中效力为一成(Yancey Wrona等人2009Yancey-Wrona JE,Raymond,TJ,Mercer,HK,Sadee,W和Bilsky,EJ(2009)《相比于抗伤害性感受，小鼠中6β纳曲醇优先拮抗对胃肠运输的阿片类物质作用(6bnaltrexol preferentially antagonizesopioid effects on gastrointestinal transit compared to anti nociception inmice)》.《生命科学(Life Sci)》85,413-420.)，并且在人类中，相较于阻却胃肠领域中的阿片类物质影响，阻却阿片类物质药物抗伤害性感受(主要缓解)的效力最多为一成(11)。此外，在恒河猴(10)和豚鼠中，与纳曲酮相比，在阻断阿片类物质抗伤害性感受中，6BN效力约为1％(Porter等人2002Porter SJ,Somogyi AA,White JM(2002)《6β-纳曲醇——纳曲酮主要人类代谢物——的体内和活体外效价研究(In vivo and in vitro potency studiesof 6beta-naltrexol,the major human metabolite of naltrexone)》.《成瘾生物学(Addict.Biol.)》7:219-225)。
这些结果得出6BN作为纳曲酮的主要代谢物不实质上促成其对阿片类物质受体的主要作用的结论；然而，此结论中尚未考虑这种类型的中性阿片类物质拮抗剂的分子特性。举例来说，6BN已展示在剂量水平预期不阻断常规吗啡作用，如抗伤害性感受时，在防止经吗啡处理的幼年小鼠的阿片类物质依赖性的发展中是高度有效的(Oberdick等人(2016))。在这一研究中，将吗啡与逐渐增加剂量的6β-纳曲醇共皮下注射若干天，随后用纳洛酮诱导的撤药跳跃来测试依赖性。0.02mg/kg的6β-纳曲醇在与20mg/kg吗啡共注射下显著减少纳洛酮撤药跳跃。内部未公布的结果展示，类似地，低到0.01mg/kg的剂量的6β-纳曲醇与吗啡或美沙酮(methadone)一起给药降低或阻止小鼠和豚鼠中的后续阿片类物质撤药，其支持低剂量6β-纳曲醇在低于阻断CNS介导的痛觉缺失的剂量的阿片类物质激动剂剂量下影响依赖性的想法。这些结果表明用低6BN剂量治疗使用阿片类物质药物的阿片类物质受试者可逆转阿片类物质依赖性，而不引起急性CNS介导的撤药，也不阻断阿片类物质痛觉缺失。此外，Corder等人(2017)已经证明，外周选择性阿片类物质拮抗剂预防阿片类物质诱导的痛觉过敏，是需要增加剂量以维持痛觉缺失的阿片类物质耐受性中的一个关键要素。综合而言，这些结果指示6BN的明显外周选择性由两种机制引起，第一是相对有限的进入脑部能力，第二是以高亲和力与CNS和外周中出现率不同的不同μ阿片类物质受体构象结合，并且在阿片类物质依赖性中有独特作用。6BN和其类似物因此可被视为外周选择性中性阿片类物质拮抗剂，其与涉及依赖性和痛觉过敏，涉及基底μ受体信号传导的μ阿片类物质受体的不同形式强烈相互作用，从而调节阿片类物质依赖性状态-其为依赖性调节剂。此发现与用在高效价下作用的6BN和其类似物治疗涉及增强的阿片类物质受体信号传导的任何成瘾病状有关。(参见Corder G,Doolen S,Donahue RR,Winter M,Jutras B,He Y,Hu X,WieskopfJS,Mogil JS,Storm DR,Wang ZJ,McCarson KE和Taylor BK,《组成性μ-阿片类物质受体活性产生长期内源性痛觉缺失和依赖性(Constitutive μ-opioid receptor activityleads to long-term endogenous analgesia and dependence)》.《科学(Science)》2013；341,1394-1399；Corder G,Tawfik VL,Wang D,Sypek EI,Low SA,Dickinson JR,SotoudehC,Clark JD,Barres BA,Bohlen CJ,Scherrer(2017).《伤害感受器而非小神经胶质细胞中的μ阿片类物质受体信号传导的丧失，消除吗啡耐受性而不破坏痛觉缺失(Loss ofμopioidreceptor signaling in nociceptors,but not microglia,abrogates morphinetolerance without disrupting analgesia)》.《自然·医学(Nat Med.)》23:164-173；J.Oberdick,Y.L.,M.A.Phelps,M.S.Yudovich,K.Schilling和W.Sadee.《怀孕小鼠中阿片类物质拮抗剂优先递送到胚胎脑部(Preferential delivery of an opioid antagonistto the fetal brain in pregnant mice)》.《药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》358:22-30(2016).PMID:27189967)。
因此，本领域中需要一种在没有本领域所见的限制性不良作用的情况下使阿片类物质成瘾者戒断阿片类物质滥用，并且抑制上调μ阿片类物质受体信号传导对涉及阿片类物质组分的成瘾病状如酗酒的影响的有效策略。应理解，所提出的治疗并不排除目前可接受的经设计有助于阿片类物质撤药或戒断其它成瘾药物和行为的干预，而是可充当支持所述干预的额外工具。
发明内容
发明摘要
本发明涉及一种药物成瘾戒断方案。对于戒断阿片类物质使用障碍，所述方案首先用外周选择性中性拮抗剂阻断外周阿片类物质受体，开始以低剂量以避免依赖性受试者中的强烈撤药，接着在稳定化阶段中增加剂量水平，其在很大程度上设计为抑制外周阿片类物质受体同时避开中枢阿片类物质受体。如最近的结果显示，此第二剂量水平可以预防或调节阿片类物质痛觉过敏和依赖性，除阻断外周不良阿片类物质作用以外，还可以减少经设计以降低阿片类物质药物负担的阿片类物质激动剂剂量而不会引发此第二阶段中的撤药。进一步，第三步骤涉及通过增加足够渗透到脑部的拮抗剂的剂量以抑制对中枢阿片类物质受体的急性作用并且减少和消除阿片类物质激动剂来后续完全戒断。任选的第四步骤涉及阿片类物质拮抗剂维持剂量。对于治疗涉及中枢神经系统但非外周的阿片类物质信号传导通路的间接活化的其它成瘾病状，包含其它成瘾药物，如酒精使用障碍；和兴奋剂和尼古丁依赖性；或成瘾行为，如饮食障碍和赌博，使用极低剂量的外周选择性中性拮抗剂的第一治疗步骤可以删除，因为外周阿片类物质受体不被高循环水平的阿片类物质药物敏化，使得在外周作用的中性拮抗剂剂量被良好耐受。
因此，一种使阿片类物质依赖性受试者戒断阿片类物质成瘾的方法提供如下，其包括以下依序步骤：
a)阻断所述受试者的外周阿片类物质受体，其是通过向所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性中性阿片类物质受体拮抗剂来阻断所述外周阿片类物质受体；
b)通过将外周选择性中性阿片类物质拮抗剂的施用维持在足以阻断外周但非中枢阿片类物质受体的剂量下来稳定化依赖性状态中产生的外周阿片类物质受体的信号传导，从而减少痛觉过敏和阿片类物质依赖性，同时降低阿片类物质激动剂的剂量；和
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的剂量阻断所述受试者中的CNS阿片类物质受体通过阿片类物质药物或内源性阿片类物质的活化，并且同时减少和停止阿片类物质激动剂治疗，由此使所述受试者戒断所述阿片类物质成瘾。
进一步第四步骤可以包括实施经设计以通过持续施用拮抗剂来预防复发的维持策略，优选实施例包含到达脑部的剂量的中性阿片类物质拮抗剂，或对于长期预防性治疗用中间剂量的所述拮抗剂，其经设计以阻断仅外周阿片类物质受体的活化，同时降低耐受性和依赖性。
进一步提供一种在表示由自发/基底活性的μ阿片类物质受体驱动的阿片类物质依赖性状态的涉及阿片类物质信号传导的其它药物成瘾，如酗酒，和成瘾行为，如饮食障碍的病状下，减少加强过程的方法，其是通过以低剂量的外周选择性中性拮抗剂逆转类阿片类物质依赖性状态，并且例如在滥饮期间以较高剂量阻止CNS中的急性阿片类物质信号传导，包括以下依序步骤：
a)通过以足以阻断外周但非中枢阿片类物质受体的急性活化且足以逆转由基底活性μ阿片类物质受体驱动的依赖性耐受状态的剂量施用外周选择性中性阿片类物质拮抗剂来逆转在成瘾药物和行为期间通过释放内源性阿片类物质产生的增强基底μ阿片类物质受体信号传导；和
b)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的维持剂量阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体，由此阻断在暴露于除阿片类物质以外的其它成瘾药物，如酗酒，和成瘾行为，如饮食障碍期间，CNS中的阿片类物质信号传导的急性加强作用。
进一步第四步骤可以包括实施经设计以通过持续施用拮抗剂来预防复发的长期维持策略，优选实施例包含外周选择性中性阿片类物质拮抗剂，其在高再犯风险时间段期间为到达脑部的剂量，或在更长时间内为用于减少持续复发风险的更低剂量。
发明详述
应理解，本发明的描述已经简化以说明与清楚理解本发明相关的要素，同时出于清楚起见，去除了见于典型药物组合物和稳定化方法的许多其它要素。本领域的普通技术人员将认识到，其它要素和/或步骤在实施本发明时是所需和/或必要的。然而，因为所述要素和步骤是本领域中众所周知的，并且因为其不能促使更好地理解本发明，所以本文未提供所述要素和步骤的论述。本文的公开内容针对对本领域的技术人员已知的所述要素和方法的所有所述变化和修改。此外，本文中所鉴别和说明的实施例仅出于示范性目的，且并不意图在其本发明的描述中是排它性的或局限性的。
本发明是针对一种阿片类物质成瘾(阿片类物质使用障碍，OUD)的戒断方案，和涉及阿片类物质信号传导的其它药物成瘾和成瘾行为。所述方案使用外周选择性阿片类物质拮抗剂，例如6β-纳曲醇(1，2)，以首先阻断外周阿片类物质激动剂作用并且逆转阿片类物质受体系统的依赖性状态，且随后在增加剂量下阻断中枢神经系统(“CNS”)中的急性阿片类物质作用，直到成瘾的加强过程消退为止，降低再犯的风险。在阿片类物质药物使用障碍的特定情况下，重度撤药症状为成功戒断的主要障碍之一，而长期持续的药物寻求行为为再犯的主要原因。撤药可以通过多种症状，如脉搏率、GI不适、出汗、震颤、哈欠和瞳孔大小测量。临床阿片类物质撤药量表(COWS；包含11种症状)通常用于测量撤药(3)。抑制外周阿片类物质受体逆转多种器官，包含胃肠道、肾脏、免疫细胞和成骨细胞中的阿片类物质作用。典型的外周撤药症状包含胃肠道痉挛、肠运动加速和腹泻——用以滴定6-β-纳曲醇剂量直到患者不再经历外周撤药症状。持续的6β-纳曲醇给药将引起外周中的依赖性状态的逐渐逆转，而其也似乎在不预防阿片类物质药物诱导的痛觉缺失的剂量下逆转中枢阿片类物质μ阿片类物质受体信号传导的依赖性状态。由阿片类物质拮抗剂(纳洛酮和纳曲酮，其易于进入脑部并且充当反向激动剂，即，其还抑制自发性受体信号传导)介导的撤药症状甚至在极低剂量下也是严重的，并且包含似乎加强彼此的中枢和外周作用，包含癫痫和剧烈的胃肠事件。因此，对于6β-纳曲醇——作为比反向激动剂纳洛酮和纳曲酮引起固有的更少的撤药的中性阿片类物质拮抗剂——预期的撤药和戒断症状在首先对于外周作用，且随后在穿透血脑屏障从而也阻断急性中枢阿片类物质作用的较高剂量下可管理，其用患者登记的不适的量度，且更确切地说COWS量表监测。阻断外周阿片类物质受体首先可以具有以下额外优点：中断据报告促成痛觉过敏的传入伤害感受器(外周，在上升路径中)上的阿片类物质受体和CNS受体之间的相互作用的恶性循环——增加达到所要效果所需的阿片类物质剂量的一个原因(耐受性的一个方面)(4，5)。作为中性拮抗剂，6β-纳曲醇具有优于如纳曲酮的反向激动剂的一个额外优点：其允许基底阿片类物质受体信号传导，其已展示为具有生理相关性且在上调时驱动阿片类物质依赖性(13)，并且在大鼠中从由引起持续发炎疼痛的潜伏敏化诱导的超敏/痛觉过敏恢复中很重要(14)。另一方面，低剂量6β-纳曲醇导致阿片类物质依赖性的逆转表明造成依赖性状态中的升高基底信号传导的μ阿片类物质受体形式的增加的丰度被6β-纳曲醇——其充当依赖性调节剂——耗尽，以有利于不具有基底信号传导活性的受体形式。
因为除阿片类物质以外的其它成瘾药物和成瘾行为还间接涉及阿片类物质信号传导，所以可以猜测内源性阿片类物质的释放会产生可随后驱动和推行所述成瘾行为的μ阿片类物质受体的类似阿片类物质依赖性状态。在这些情况下，外周选择性中性阿片类物质拮抗剂如6β-纳曲醇可以如下给药：以足以阻断外周阿片类物质受体而不引起撤药，但足以也逆转CNS中的阿片类物质依赖性受体状态的低剂量，随后以还阻断CNS中的急性内源性阿片类物质作用的较高剂量，从而进一步减少急性发作期间所述行为的奖励作用。所述拮抗剂的长期施用可以此稍后的高剂量，或以初始低剂量，以预防促进成瘾行为的持久病状。与纳曲酮——一种在许多成瘾病状治疗中所测试的药品——相比的优点在于生理水平下的持续基底μ阿片类物质受体信号传导，同时阻止已知在依赖性、痛觉过敏和神经性疼痛的作用中起作用的增加的基底信号传导。
在关于阿片类物质使用障碍的本发明的一个实施例中，使用6β-纳曲醇的戒断方案涉及4步过程：步骤1：外周阿片类物质系统的逐渐戒断；步骤2：使用中间剂量的6-β-纳曲醇的稳定化阶段，和视患者可接受的阿片类物质镇痛剂的剂量减少；步骤3：开始以通过增加可以到达脑部的6-β-纳曲醇的剂量完全撤药，同时减少和消除阿片类物质镇痛剂剂量；步骤4：维持高剂量的6β-纳曲醇以预防复发，不施用阿片类物质镇痛剂。在此最后一个步骤中，替代性的确立的维持手段是可行的，例如当前所使用的缓释纳曲酮；然而，高剂量6-β-纳曲醇维持有在平衡通过允许由反向激动剂阻断的基底(无配位体)阿片类物质受体信号传导来非依赖性阿片类物质系统中更有效的潜力。(13，14)。如果在步骤2完成之后继续需要疼痛治疗，那么可以向患者施用阿片类物质镇痛剂与不阻断CNS介导的阿片类物质痛觉缺失但预防依赖性和阿片类物质诱导的痛觉过敏并且可以降低成瘾倾向的剂量的6β-纳曲醇的组合制剂。因此，本发明提供利用阿片类物质生理和外周选择性中性阿片类物质拮抗剂如6β-纳曲醇或具有类似特性的类似物和衍生物的独特特性，用以缓解撤药并且促进禁戒的逐步戒断过程。
在其它成瘾病状如酗酒中，μ阿片类物质受体信号传导的上调产生用6β-纳曲醇治疗以降低阿片类物质依赖性受体状态并且在较高剂量下阻止由内源性阿片类物质肽释放触发的阿片类物质信号传导的急性增加的通用实施例。由于脑部内源性阿片类物质信号传导的间接活化，与阿片类物质药物诱导的依赖性相比，外周阿片类物质受体系统受影响较小，并且不再需要在极低剂量下滴定6β-纳曲醇的第一步骤。因此，6β-纳曲醇的中间剂量(在阿片类物质戒断方案中的步骤2)不会预期引起任何如绝大部分患有酒精使用障碍的受试者对纳曲酮所经历的限制纳曲酮的效用的撤药或排斥。
研究已确定纳曲酮代谢物6β-纳曲醇为中性阿片类物质拮抗剂(母体纳曲酮为依赖性状态中的反向激动剂)，并且此外，具有外周选择性(与容易进入脑部的纳曲酮相反)(1)，因此提供预防外周阿片类物质副作用如阿片类物质诱导的肠功能障碍/便秘(OIC)的机会。出乎意料地，6β-纳曲醇的所述外周选择性剂量水平也减少痛觉过敏和一般依赖性，可能降低阿片类物质剂量并且减少撤药症状。因为6-β-纳曲醇在较高剂量下足够进入脑部以阻断急性阿片类物质作用，且其具有比典型阿片类物质镇痛剂更长的半衰期(9)，纳曲醇可在滥用病状下累积且进而在以激动剂/拮抗剂组合剂量形式配制时降低成瘾倾向。这些发现已产生以下专利/申请案，所有这些专利/申请案明确地以引用的方式并入：US 8,748,448、US 14/278576、欧洲专利EP2214672、US 12/288,347\欧洲专利第2214672号、US 10/544,083、US 8,883,187和US 9,061,024。
然而，本领域中的研究尚未解决以下策略：阿片类物质疼痛治疗或阿片类物质成瘾中的个体可如何从阿片类物质使用、滥用或从通常使用美沙酮或丁基原啡因(buprenorphine)的阿片类物质维持程序戒断。本发明人已发现任何戒断方案都需要考虑在依赖性状态中的外周和中枢阿片类物质信号传导，和其相互作用，其在停止阿片类物质使用或施用常规阿片类物质拮抗剂(以相等效价在中枢和外周起作用的反向激动剂)时产生严重的撤药症状。外周选择性中性拮抗剂本质上分离中枢和外周阿片类物质受体的急性阿片类物质的作用，并且破坏其之间的相互作用，同时引起可接受的外周撤药症状并且重新建立常规生理功能(9，11)。最近证据指示阻断外周阿片类物质受体预防阿片类物质诱导的痛觉过敏(4，5)，其至少部分是阿片类物质耐受性的原因，且使得需要增加阿片类物质的剂量和依赖性增强；然而，在先前已阻断外周阿片类物质受体系统的受试者中，对药物寻求行为和阿片类物质撤药强度的作用仍不确定。美沙酮维持受试者的研究已展示，静脉内剂量0.5-1mg的单次剂量的6-β-纳曲醇可逆转阿片类物质诱导的便秘，具有可耐受外周副作用且无中枢撤药症状(11)。最后，并且与此处提出的戒断方案有关，选择性阻断外周阿片类物质受体处的急性阿片类物质药物作用而不预防阿片类物质痛觉缺失的剂量的6β-纳曲醇似乎足以逆转或预防阿片类物质依赖性，推测可能是通过以高效价消耗依赖性状态特有的增强的基底活性μ阿片类物质受体形式。此结果表明阿片类物质撤药进一步缓解。
阿片类物质受体存在于多个脑部区域中，通常由强大的的血脑屏障保护，血脑屏障使一些阿片类物质化合物无法进入脑部(中枢神经系统)(12)，或如用6β-纳曲醇观察到，其减少对CNS的进入。这些阿片类物质受体此处称为CNS阿片类物质受体。外周器官，如胃肠道、肾脏、免疫细胞、输精管等等，还携带具有多样生理功能的此处称为外周阿片类物质受体的阿片类物质受体。在三种主要受体类型μ、δ和κ中，μ阿片类物质受体与痛觉缺失和成瘾最相关，而其它亚型也有贡献。当提及阿片类物质拮抗剂时，此处意味着μ阿片类物质受体处的拮抗作用，而本发明中的拮抗剂通常由于阿片类物质受体亚型之间的类似性而还在不同程度上抑制δ和κ受体。本发明不要求仅仅对于μ受体的选择性。
包含μ、δ和κ阿片类物质受体的外周阿片类物质受体存在于包含胃肠道的许多组织中，其减缓肠运动并且调节流体和电解质平衡。这些受体被定义为位于由围绕脑部中的血管的紧密内皮细胞层组成的血液屏障(BBB)外部的那些受体，血脑屏障具有从脑部排出多种包含阿片类物质的物质的强效转运体——但程度随其化学结构而显著变化。虽然在结构上类似于纳曲酮，但与纳曲酮不同，6β-纳曲醇在使外周阿片类物质受体饱和的低剂量下大部分被从脑部排除，这是归因于C-6位置的还原(reduction)和环结构的倾斜，引起与血脑屏障中的排出泵的相互作用——具有相同C-6还原的类似物之间共有的特征。尽管如此，6β-纳曲醇似乎在无法阻断急性阿片类物质作用(如中枢介导的痛觉缺失)的低剂量下在逆转阿片类物质依赖性——中枢介导的——中以高效价作用，表明存在与依赖性有关的受体形式。中枢阿片类物质受体在具有BBB的脑部中存在，其中μ阿片类物质受体(OPRM或MOR)为阿片类物质镇痛剂的主要目标和阿片类物质成瘾的主要判断对象。在长期阿片类物质使用后，外周和中枢阿片类物质受体、其细胞信号传导通路和神经元网络改变而产生依赖性和耐受性状态。仅最近才研究了外周和中枢信号传导通路之间的相互作用，但其似乎在维持阿片类物质依赖性/耐受性状态和痛觉过敏状态中起关键作用(4，5)。本发明中的戒断方案定义经设计以使得能够在可耐受的撤药症状下逆转依赖性/耐受性状态，并且在其后维持禁戒阿片类物质滥用的过程。类似地，用6β-纳曲醇和其类似物逆转间接由除OUD以外的其它药物使用障碍和成瘾行为引起的阿片类物质依赖性状态具有通过去除促成的驱动力来减少所述成瘾行为的潜力。
外周和中枢阿片类物质受体系统都在阿片类物质依赖性状态下高度活化，并且这两者通过影响阿片类物质耐受性、依赖性以及可能还有欲望——所有都是阿片类物质成瘾的关键要素——而相互作用。首先抑制外周阿片类物质系统的新颖策略必须反映其活化状态，使得即使中性阿片类物质拮抗剂也必须在OUD中缓慢滴定(替换小部分的阿片类物质激动剂已经可引起生理反应)。随后在给与6-β-纳曲醇/阿片类物质麻醉剂-镇痛剂方案下戒断中枢阿片类物质受体系统也一样，除了在不存在激动剂依赖性外周阿片类物质受体信号传导，且由此阿片类物质诱导的痛觉过敏减少的情况下，6-β-纳曲醇/阿片类物质麻醉剂-镇痛剂方案的剂量减少可在一部分受试者中可行(由于耐受性和依赖性减少)，从而减少整体阿片类物质暴露。随后可以通过增加6-β-纳曲醇剂量并且分阶段减少6-β-纳曲醇/阿片类物质麻醉剂-镇痛剂剂量，随后继续6β-纳曲醇给药来实现完全撤药。
此总共4步精心安排的戒断方法是新颖的，因为其是第一个有意破坏外周和中枢阿片类物质信号传导之间的相互作用，靶向痛觉过敏和依赖性——仅最近在生物医学研究中变成焦点的一个领域。如果医疗需要长时间6β-纳曲醇/阿片类物质镇痛剂，那么用6-β-纳曲醇阻断外周阿片类物质受体系统具有许多额外益处，例如抑制对胃肠道(GI tract)的阿片类物质作用、阿片类物质诱导的骨质流失、免疫破坏、肾作用等等。在6β-纳曲醇进行初始滴定之后，优选的6β-纳曲醇/阿片类物质激动剂方案为口服的组合配制物，如组合产物专利中所说明。在其它药物使用障碍和成瘾行为治疗中，外周阿片类物质受体系统不大可能被活化，使得不再需要用极低剂量的6β-纳曲醇治疗OUD以避免外周撤药症状的第一步骤。
在一个实施例中，本发明可用于治疗酒精成瘾。除阿片类物质使用障碍(OUD)以外，内源性阿片类物质系统涉及多种类型的成瘾病状和行为。具体来说，酒精使用障碍(AUD)与在OUD中观察到的类似的异常阿片类物质信号传导相关，并且展示阿片类物质和酒精使用障碍(OAUD)并行的重叠。结果，如纳曲酮和纳美芬的阿片类物质拮抗剂已经测试，并且展示其不仅有效地预防麻醉剂滥用，而且有效地减少包含滥饮在内的AUD，而纳美芬功效的文献记载较少，很大部分治疗中断。为了预防OUD中的再犯并且改善AUD，已经开发了纳曲酮的缓释配制物(XRNTX)，其能够在数月内维持纳曲酮血液水平>1ng/ml，并且成功地预防OUD和减少AUD。纳曲酮代谢为6β-纳曲醇，由于其半衰期更长，其达到比纳曲酮高5-10倍的血液水平。6β-纳曲醇是否促成或介导纳曲酮的作用仍未明确地确定，因为6β-纳曲醇被视为与纳曲酮相比在拮抗阿片类物质镇痛剂的急性作用方面不太有效(在豚鼠和非人类灵长类动物中小于1/100倍)，且活体外测量其与纳曲酮相比对μ阿片类物质受体(MOR)具有稍微较低的亲和力。这一观点通过比较6β-纳曲醇与纳曲酮对酒精消耗的作用(大鼠不将纳曲酮代谢为6β-纳曲醇)展示6β-纳曲醇效力是纳曲酮1/25倍的研究结果增强。然而，在所述研究中，在对习惯于高酒精消耗的大鼠的酒精消耗测试前15分钟给与拮抗剂，Stromberg MF,Rukstalis MR,Mackler SA,Volpicelli JR,O'Brien CP(2002).《大鼠中使用受限获取程序的6-β纳曲醇和纳曲酮对乙醇或蔗糖消耗的作用的比较(A comparison of the effectsof 6-beta naltrexol and naltrexone on the consumption of ethanol or sucroseusing a limited-access procedure in rats)》.《药理学、生物化学和行为学(PharmacolBiochem Behav)》72:483-490.，以阻断喝酒的急性加强作用(Strromberg等人)。
在本发明中展现，6β-纳曲醇在评估依赖性之前若干天内与阿片类物质同时给药时在预防阿片类物质依赖性状态方面具有极高效价。此高效价可归因于以下能力：6β-纳曲醇维持或重新确立与非依赖性状态有密切关系的MOR构象状态/平衡——因此称6β-纳曲醇为成瘾或依赖性调节剂。6β-纳曲醇似乎在低剂量下以非竞争性方式对调节成瘾状态发挥其作用——此处首次提出。尽管6β-纳曲醇在低剂量下有效，其还可以以外周和中枢(药物和内源性阿片类物质)抑制阿片类物质的急性作用的增加剂量给药，但低剂量范例经被设计为预防或逆转其中μ阿片类物质受体MOR的基底活性驱动长期依赖性和其后遗症的成瘾状态。
当用XRNTX治疗酗酒时，一些证据支持其代谢物6β-纳曲醇有助于临床结果(酒精消耗减少)的观点，因为测试受试者‘喜欢’酒精的程度与6β-纳曲醇水平相关。然而，纳曲酮自身极强效并且充当反向激动剂，优先结合于依赖性状态特有的基底活性MOR。当酒精消耗间接活化内源性阿片类物质系统时，假设MOR将在AUD中以此基底活性依赖性状态存在，其随后自身驱动进一步的酒精使用。因此，6β-纳曲醇可在低剂量下有效，所述低剂量的常规拮抗剂将不被视为有活性的，因为所述低剂量将无法拮抗急性中枢阿片类物质激动剂作用。如果6β-纳曲醇实际上促成纳曲酮在减少酗酒中的功效，那么此可证明优于纳美芬，纳美芬无法代谢成类似于6β-纳曲醇结构的中性拮抗剂(纳美芬具有非代谢上还原的C-6C＝C键)，但纳曲酮与纳美芬之间的区别仍不明确((Yelel-Okouma等人2017)。《基础和临床药理学(Fundam Clin Pharmacol.)》2017年10月；31(5):574-579.数字对象标识符：10.1111/fcp.12286.电子版2017年5月9日.《阿片类物质取代疗法或隐藏阿片类物质为纳美芬的雷区：洛林11名患者的非典型情况系列(Opioid substitution therapy or hidden opioidsare a minefield for nalmefene:an atypical case series of 11patients inLorraine)》.Yéléhé-Okouma M 1,Martini H 2,Lemarié J 3,Labroca P 4,Petitpain N 1,Gibaja V 5,Paille F 2,Gillet P 1))。
综合起来，结果表明低剂量6β-纳曲醇将在调节阿片类物质受体系统的依赖性状态，由此减少AUD中的强迫性酒精消耗中有效，并且在具有上调基底MOR信号传导的其它病状中有效。
在本发明的一特定实施例中，6β-纳曲醇给与的剂量足够高以拮抗CNS中由阿片类物质药物或通过内源性阿片类物质释放引起的急性阿片类物质作用。此方法用以预防在停止成瘾药物使用之后的高风险阶段期间的再犯；然而，此方法长期可造成快感缺乏和低顺应性。举例来说，6β-纳曲醇阻止酒精和蔗糖急性摄入，但仅在高剂量下(17)。此处提出以低剂量6β-纳曲醇预防阿片类物质依赖性状态对于长期干预是优选的。
尽管6-β-纳曲醇为可用于戒断方案的一种化合物，但其它纳曲醇和纳洛醇衍生物、类似物和/或代谢物，如U.S.8,748,448、US 14/278576、欧洲专利第EP2214672号和US12/288,347(其全部明确地以引用的方式并入，包括施用途径和持续释放配制物)中所指定者也具有中性拮抗剂特性和由血脑屏障中的输出泵识别的与6β-纳曲醇相同的结构，表明其也可为外周选择性的。本发明体现这些化合物或其衍生物或代谢物中的任一种的使用。举例来说，6α-纳曲醇、6α-和β-纳洛醇和其衍生物(包含聚乙二醇化衍生物)和6α/β-纳曲胺(6alpha/beta-naltrexamine)和6α/β-纳洛胺(6alpha/beta-naloxamine)，且尤其6β-纳曲酰胺(6beta-naltrexamide)均展示中性拮抗作用。6β-纳曲酰胺也已展示具有强外周选择性活性(内部结果)。在组合中，任何阿片类物质镇痛剂为体现于上述组合专利中的可行组分。一实例为氧可酮(oxycodone)或氢可酮(hydrocodone)与6β-纳曲醇的组合产物。
6β-纳曲醇还在对0.05mg静脉内纳洛酮敏感的4名美沙酮替代患者中测试。这些受试者在至多1mg的静脉内剂量下耐受6β-纳曲醇，引起肠运动和一些额外外周但无中枢撤药症状(一名受试者在0.5mg剂量之后退出研究)[11，获自AIKO Biotechnology的内部数据]，这些结果甚至在高度依赖性美沙酮患者中第一剂量的6BN之后也展示6β-纳曲醇的良好药理学特性，而典型阿片类物质拮抗剂(纳洛酮和纳曲酮)将在相等剂量下引起严重撤药。
因此，在本发明的一个实施例中，提供一种使药物依赖性受试者戒断药物依赖性的方法，其包括以下依序步骤：
a)阻断所述受试者的外周阿片类物质受体，其是通过向有需要的所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性阿片类物质受体拮抗剂来阻断所述外周阿片类物质受体；
b)通过将外周选择性阿片类物质拮抗剂的施用维持在足以阻断外周但非中枢阿片类物质受体的剂量下来稳定化所述外周阿片类物质受体的信号传导，预防外周阿片类物质不良作用且使得阿片类物质诱导的痛觉过敏和依赖性减少，同时降低阿片类物质激动剂的剂量；
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的所述剂量来阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体，并且同时减少和停止阿片类物质激动剂治疗，从而使所述受试者戒断所述阿片类物质成瘾；和
d)以足以阻断外周阿片类物质受体活化的剂量施用以下维持剂量的所述拮抗剂：在高复发风险阶段期间施用足以阻断中枢阿片类物质受体的剂量，并且施用足以长期阻断外周阿片类物质受体的中间剂量。
在一个实施例中，所述外周阿片类物质受体为μ阿片类物质受体。
在一个实施例中，药物成瘾为酒精成瘾或涉及类似于阿片类物质依赖性情形的阿片类物质受体信号传导上调的其它药物使用障碍，如尼古丁和兴奋剂，进一步包含痛觉过敏和慢性神经性疼痛。
在一个实施例中，所述外周选择性阿片类物质受体拮抗剂为中性外周选择性阿片类物质受体拮抗剂。
在一个实施例中，所述中性外周选择性阿片类物质受体拮抗剂为6α/β-纳曲醇或6α/β-纳洛醇、6α/β-纳曲胺或6α/β-纳洛胺，或其类似物、衍生物或代谢物。
在一个实施例中，在步骤a)中，通过在无中枢阿片类物质撤药症状下阿片类物质使用障碍中肠活动的恢复来测量所述外周阿片类物质受体的阻断。
在一个实施例中，在步骤1)中，6-β-纳曲醇的所述治疗有效量为0.5至40mg。
在一个实施例中，在步骤1)中，口服施用0.5至10mg 6β-纳曲醇，每日一次或两次，持续2至4天，接着2至20mg，每日一次或两次，持续4至8天。
在一个实施例中，在步骤2)中，口服施用4至50mg 6β-纳曲醇，每日一次或两次，持续1至4周或更多，并且减少所述阿片类物质激动剂的剂量，直到出现禁戒症状的第一病征为止。
在一个实施例中，在步骤3)中，所述阿片类物质受体拮抗剂的所述剂量以足以阻断所述CNS阿片类物质受体的量增加，其中10至80mg，优选地20mg 6β-纳曲醇每日两次口服施用4至8天，随后20至120mg，优选地40mg，每日一次或两次持续1至4周，并且进一步递增到40至300mg范围，优选地100mg，每日一次或两次以用于维持，同时所述阿片类物质激动剂的剂量以仅引发轻度可耐受禁戒症状的速率减少和中断。
在一个实施例中，所述衍生物或代谢物为6β-纳曲醇。
在一个实施例中，所述方法进一步包括长期实施阿片类物质拮抗剂维持方案，直到被认为再犯的风险较低为止。
在一个实施例中，在步骤4)中，以口服40至300mg范围，优选地100mg/天的剂量长期施用6-β-纳曲醇维持剂量。
在一个实施例中，对于再犯风险降低后的长期维持，6β-纳曲醇的剂量减少到4至50mg/天。
在一个实施例中，提供一种在有需要的个体中治疗除阿片类物质使用障碍以外的其他病状的方法，所述病状涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的6β-纳曲醇。
在一个实施例中，所述涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的病状为酒精使用障碍、阿片类物质依赖性、痛觉过敏、慢性神经性疼痛、酗酒、尼古丁成瘾、可卡因和兴奋剂滥用、厌食症、暴食症、赌博和过度性行为，进一步包含痛觉过敏和慢性神经性疼痛。
在一个实施例中，所述涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的病状为酒精使用障碍与阿片类物质障碍的组合。
在本发明的另一实施例中，提供一种使受试者戒断与阿片类物质受体信号传导上调相关的药物使用障碍或成瘾强迫性行为的方法，其包括以下依序步骤：
a)向所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性阿片类物质受体拮抗剂(步骤2)以调节阿片类物质受体依赖性状态，所选的拮抗剂在逆转或预防所述依赖性状态方面高度有效，同时引起极小撤药；
(b)通过以足以抑制在外周但非中枢阿片类物质受体的阿片类物质药物作用的剂量维持所述外周选择性阿片类物质拮抗剂的施用来选择性地阻断外周阿片类物质受体的信号传导，以逆转μ阿片类物质受体的依赖性信号传导状态；
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的剂量阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体(步骤3)，以阻止在成瘾行为发作期间的急性内源性阿片类物质信号传导(任选地同时减少和停止阿片类物质激动剂治疗，由此使所述受试者戒断所述阿片类物质成瘾)；和
d)长期以以下剂量施用所述阿片类物质受体拮抗剂(步骤4)：首先以足够高的可有效地通过使阿片类物质药物无效来预防药物使用或成瘾行为再犯的剂量，并且随后以预防或逆转依赖性的低剂量(步骤2)。
现将在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅意图作为说明且不限制本发明的范围。
具体实施方式
本发明人利用外周和中枢阿片类物质受体系统的特意分离来改善立即撤药症状并且有助于长效禁戒。因此，本发明提供一种多步阿片类物质成瘾戒断方案，其在第一步骤中使用外周选择性中性阿片类物质拮抗剂，例如6β-纳曲醇，以阻断外周阿片类物质受体系统。在第二步骤中，在中间6β-纳曲醇剂量下的稳定化允许外周阿片类物质系统的依赖性状态的逐渐逆转——可持续若干周——这还允许阿片类物质激动剂剂量随着痛觉过敏衰减而减少。此外，所述中间剂量也似乎在不足以阻断急性阿片类物质作用如痛觉缺失的剂量下逆转CNS中的依赖性阿片类物质受体状态。如果在步骤2的完成之后或任何其它时间需要继续疼痛疗法，那么经设计以减少外周副作用和成瘾倾向的阿片类物质镇痛剂/6-β-纳曲醇组合产物为优选实施例。步骤3涉及应用增加的6β-纳曲醇剂量，逐渐抑制中枢阿片类物质作用，同时逐渐中断阿片类物质镇痛剂，其中如果在足够时间段——例如两周——内进行，具有可耐受的撤药症状。施用增加剂量的6-β-纳曲醇将进一步减少复发的危险，因为阿片类物质激动剂在中枢变得相对无效——因此在此第三戒断过程期间需要施用6β-纳曲醇(而非单独减少阿片类物质剂量)以预防戒断期间复发(在此阶段中反向激动剂仍将引起显著的撤药)。在额外步骤4中，在继续有高复发风险下，为了长期预防阿片类物质停止后的复发，随后以足以阻断外周和中枢的任何阿片类物质作用的高剂量施用6β-纳曲醇。对于长期治疗，足以阻断外周阿片类物质受体的中间剂量的6β-纳曲醇(步骤2)可以是优选实施例，其最低限度地干扰阿片类物质系统的生理作用。在完全撤药之后，其它长期策略也是可行的，例如缓释纳曲酮制剂。当治疗涉及阿片类物质信号传导的其它药物成瘾或成瘾行为时，可在不预期会发生外周撤药时删除低剂量6β-纳曲醇给药(步骤1)。
实施例1
外周阿片类物质受体的阻断.步骤1.
此步骤适用于阿片类物质使用障碍。以足以在成瘾/依赖性受试者中逐渐克服外周阿片类物质作用的量口服施用缓慢增加剂量的6β-纳曲醇，引起由肠活动恢复而无过度痉挛或腹泻表征的轻度撤药，无中枢撤药症状。推荐的初始剂量为口服2mg纳曲醇(假设约30％口服生物利用度；估计剂量范围0.5至10mg)，每日一次或两次持续2至4天，随后6mg，每日一次或两次持续4至8天(估计剂量范围2-20mg，每日两次)。步骤1经设计以在极小外周撤药症状下抑制阿片类物质药物的外周作用，和至少部分逆转阿片类物质依赖性。
实施例2
外周阿片类物质受体信号传导的稳定化.步骤2.
步骤1之后进行6-β-纳曲醇施用，10mg，每日一次或两次(估计剂量范围4-50mg，每日两次)，持续1-4周。可以维持此剂量以预防外周副作用和逆转痛觉过敏和外周阿片类物质受体的依赖性阿片类物质状态。因为预期阿片类物质诱导的痛觉过敏至少部分地在步骤2期间逆转，所以如果未出现撤药症状，那么阿片类物质激动剂的剂量应该降低并且维持在更低剂量下。目标是减少在步骤2期间阿片类物质暴露的负担。
在完成步骤2之后需要持续的疼痛疗法的患者可以施用由6-β-纳曲醇/阿片类物质镇痛剂组合制剂组成的维持剂量，其含有足以阻断外周作用而不干扰阿片类物质痛觉缺失、同时降低成瘾倾向的6-β-纳曲醇剂量，如组合配制物专利中所描述。愿意进行进一步阿片类物质使用戒断的患者，无论是否服用阿片类物质作为疼痛疗法的一部分、患有阿片类物质使用障碍或在阿片类物质维持程序(美沙酮和丁基原啡因)中，继续进行戒断方案的步骤3。
实施例3
CNS阿片类物质受体的阻断和完全戒断.步骤3.
阻断外周阿片类物质受体之后给与受试者增加剂量的6-β-纳曲醇，逐渐抑制阿片类物质镇痛剂的CNS作用。推荐剂量为20mg(10至80mg范围)，每日一次或两次，持续4至8天，随后40mg(20至120mg范围)，每日一次或两次，持续1至4周，并且必要时进一步升至100mg(40至300mg范围)，每日一次或两次，以用于维持。单次剂量的20mg静脉内纳曲醇在阿片类物质原始受试者(
subject)中无法阻断由10mg静脉内吗啡引起的痛觉缺失；阻断诱发肠运动减缓的吗啡的IC50为约3mg静脉内纳曲醇；纳曲醇的外周/中枢效价比在小鼠中为约10，但在人类中可为更高的。除增加6-β-纳曲醇的剂量以外，个体将实现阿片类物质给药的逐渐完全停止。可以通过设计如先前所并入的专利中所描述的持续释放配制物来实现给药时程。
实施例4
预防复发的完成阿片类物质戒断之后的拮抗剂维持疗法.步骤4.
用6-β-纳曲醇的阿片类物质拮抗剂维持可需要每天口服100mg(剂量范围40至300mg)(假设20至40％生物利用度)。在戒断之后，替代性预防性维持方案(例如用纳曲酮持续释放)可在不经历纳曲酮排斥的受试者中取代6-β-纳曲醇。长期使用6β-纳曲醇(中性拮抗剂)代替纳曲酮(反向激动剂)的任何益处需要进一步测试——考虑疼痛感知和依赖性中基底μ阿片类物质受体信号传导的生理作用(13，14)。对于长期治疗，步骤3中所描述的较低剂量的6β-纳曲醇可能是优选的，以最小化生理阿片类物质功能的干扰同时减少阿片类物质依赖性。完全停止使用阿片类物质必须在医学上受到监督至少一年以确定再犯率。
步骤1中成功的标准包括使肠功能正常化而无过度撤药症状，从而得到使用6β-纳曲醇的高顺应性。在步骤2中，耐受6-β-纳曲醇剂量递增而无进一步撤药症状(或仅极小症状)，并且能够在不触发撤药的情况下降低阿片类物质激动剂剂量。在步骤3中，成功将通过个体经历完全戒断并具有可耐受的禁戒症状的能力，和与其它戒断程序相比较的成功率来测量。可将目前用于促进戒断的额外药品(如α-2肾上腺素激动剂)添加到戒断的步骤中。在步骤4中，与标准撤药/维持策略相比再犯率的降低将为成功的量度。
实施例5
其它药物成瘾或成瘾行为的治疗
因为这些病状间接涉及CNS中的增强的阿片类物质信号传导和依赖性阿片类物质状态促成成瘾，所以可以应用相同的施用6β-纳曲醇或其类似物和衍生物的多步方案——但不再需要步骤1，因为不预期会有外周不良作用，并且在步骤3中阻断CNS阿片类物质受体的撤药风险极小。步骤2-4经设计以调节μ阿片类物质受体状态，促进阿片类物质非依赖性状态占主导的一种状态，并且在较高剂量下阻止内源性阿片类物质信号传导的急性上调的任何作用。治疗酒精成瘾为此治疗策略的主要目标，但其它药物使用障碍(例如，尼古丁、兴奋剂)和成瘾行为可类似地用6β-纳曲酮和其类似物治疗，维持非依赖性状态中自发μ阿片类物质受体信号传导的生理作用的同时具有较少不良作用。
本发明将由以下编号的段落进一步描述，但不限于所述段落：
1.一种使药物依赖性受试者戒断药物依赖性或成瘾行为的方法，其包括以下依序步骤：
a)阻断所述受试者的外周阿片类物质受体，其是通过向有需要的所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性中性阿片类物质受体拮抗剂来阻断所述外周阿片类物质受体；
b)通过将外周选择性中性阿片类物质拮抗剂的施用维持在足以阻断外周但非中枢阿片类物质受体的剂量下来稳定化外周阿片类物质受体的信号传导，从而减少阿片类物质诱导的痛觉过敏和依赖性，同时降低阿片类物质激动剂的剂量；和
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的所述剂量来阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体，并且同时减少和停止阿片类物质激动剂治疗，从而使所述受试者戒断所述阿片类物质成瘾。
2.根据段落1的方法，其中所述外周阿片类物质受体为μ阿片类物质受体。
3.根据段落1的方法，其中所述药物成瘾为酒精成瘾或阿片类物质依赖性，或包含尼古丁和兴奋剂的其它滥用药物的成瘾。
3a.根据段落1的方法，其中所述成瘾为强迫性行为，如饮食障碍或赌博。
4.根据段落1的方法，其中所述外周选择性阿片类物质受体拮抗剂为中性外周选择性阿片类物质受体拮抗剂。
5.根据段落4的方法，其中所述中性外周选择性阿片类物质受体拮抗剂为6-β-纳曲醇或6-β-纳洛醇，或6α-纳曲醇或6α-纳洛醇，或6α/β-纳曲胺或6α/β-纳洛胺，或其衍生物或代谢物，包含6β-纳曲酰胺。
6.根据段落1的方法，关于阿片类物质使用障碍，其中在步骤1)中，通过在无中枢阿片类物质撤药症状下肠活动的恢复来测量所述外周阿片类物质受体的阻断。
7.根据段落1的方法，关于阿片类物质使用障碍，其中在步骤1)中，6β-纳曲醇的所述治疗有效量为0.5至20mg。
8.根据段落1的方法，关于阿片类物质使用障碍，其中在步骤1)中，口服施用0.5至10mg 6β-纳曲醇，每日两次，持续2至4天，接着2至20mg，每日一次或两次，持续4至8天。
9.根据段落1的方法，关于阿片类物质使用障碍，其中在步骤2)中，口服施用4至50mg 6-β-纳曲醇，每日一次或两次，持续1至4周或更多，并且减少所述阿片类物质激动剂的剂量，直到出现禁戒症状的第一病征为止。
10.根据段落1的方法，关于阿片类物质使用障碍，其中在步骤3)中，所述阿片类物质受体拮抗剂的所述剂量以足以阻断所述CNS阿片类物质受体的量增加，其中10至80mg，优选地20mg 6-β-纳曲醇每日两次口服施用4至8天，随后20至120mg，优选地40mg，每日两次持续1至4周，并且进一步递增到40至300mg范围，优选地100mg，每日一次或两次以用于维持，同时所述阿片类物质激动剂的剂量以仅引发轻度可耐受禁戒症状的速率减少和中断。
11.根据段落的方法，其中所述衍生物或代谢物为6β-纳曲醇。
12.根据段落1的方法，其进一步包括步骤4)：长期实施高剂量阿片类物质拮抗剂维持方案，直到被认为再犯的风险较低为止。
13.根据段落的方法，其中在步骤4)中，6β-纳曲醇维持剂量在高复发风险的时间段内以40至300mg范围，优选地100mg/天的剂量口服施用，直到当再犯的风险下降时可以每日一次或两次4至50mg的剂量范围继续中间剂量的长期治疗。
14.一种在有需要的个体中治疗涉及所述μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的成瘾病状的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的6β-纳曲醇。
15.根据段落的方法，其中所述涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的病状为酒精使用障碍、阿片类物质依赖性、痛觉过敏、慢性神经性疼痛、酗酒、尼古丁成瘾、可卡因和兴奋剂滥用、厌食症、暴食症、赌博和过度性行为。
16.根据段落的方法，其中所述涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的病状为酒精使用障碍与阿片类物质依赖性的组合。
17.一种使阿片类物质依赖性受试者戒断药物成瘾或成瘾行为的方法，其包括以下依序步骤：
a)向所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性阿片类物质受体中性拮抗剂以调节阿片类物质依赖性状态，所选的拮抗剂在逆转或预防依赖性方面高度有效，同时引起极小撤药；
b)通过以足以抑制在外周但非中枢阿片类物质受体的阿片类物质药物作用的剂量维持所述外周选择性中性阿片类物质拮抗剂的施用来选择性地阻断外周阿片类物质受体的信号传导，同时减少类依赖性阿片类物质状态，其中口服施用4至50mg 6-β-纳曲醇，每日一次或两次，持续1-4周或更多；
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的剂量阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体，从而阻止内源性阿片类物质活化中枢阿片类物质受体，其中在步骤4)中，长期以每日一次或两次40至300mg范围，优选地100mg的剂量口服施用6β-纳曲醇维持剂量，由此使所述受试者戒断所述成瘾；和
d)当再犯的风险下降时可以每日一次或两次4至50mg的剂量范围继续以中间剂量长期施用所述阿片类物质受体拮抗剂(步骤2)，有效减少再犯的风险。
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应理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。
Claims (18)
1.一种使药物依赖性受试者戒断药物依赖性的方法，其包括以下依序步骤：
a)阻断所述受试者的外周阿片类物质受体，其是通过向有需要的所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性阿片类物质受体拮抗剂来阻断所述外周阿片类物质受体；
b)通过将外周选择性阿片类物质拮抗剂的施用维持在足以阻断外周但非中枢阿片类物质受体的剂量下来稳定化所述外周阿片类物质受体的信号传导，预防外周阿片类物质不良作用且使得阿片类物质诱导的痛觉过敏和依赖性减少，同时降低阿片类物质激动剂的剂量；
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的所述剂量来阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体，并且同时减少和停止阿片类物质激动剂治疗，从而使所述受试者戒断所述阿片类物质成瘾；和
d)以足以阻断外周阿片类物质受体活化的剂量施用以下维持剂量的所述拮抗剂：在高复发风险阶段期间施用足以阻断中枢阿片类物质受体的剂量，并且施用足以长期阻断外周阿片类物质受体的中间剂量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述外周阿片类物质受体为μ阿片类物质受体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中药物成瘾为酒精成瘾或涉及类似于阿片类物质依赖性情形的阿片类物质受体信号传导上调的其它药物使用障碍，如尼古丁和兴奋剂，进一步包含痛觉过敏和慢性神经性疼痛。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述外周选择性阿片类物质受体拮抗剂为中性外周选择性阿片类物质受体拮抗剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述中性外周选择性阿片类物质受体拮抗剂为6α/β-纳曲醇或6α/β-纳洛醇、6α/β-纳曲胺或6α/β-纳洛胺，或其类似物、衍生物或代谢物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，通过在无中枢阿片类物质撤药症状下阿片类物质使用障碍中肠活动的恢复来测量所述外周阿片类物质受体的阻断。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，6-β-纳曲醇的所述治疗有效量为0.5至40mg。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，口服施用0.5至10mg 6β-纳曲醇，每日一次或两次，持续2至4天，接着2至20mg，每日一次或两次，持续4至8天。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中，口服施用4至50mg 6β-纳曲醇，每日一次或两次，持续1至4周或更多，并且减少所述阿片类物质激动剂的剂量，直到出现禁戒症状的第一病征为止。
10.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤c)中，所述阿片类物质受体拮抗剂的所述剂量以足以阻断所述CNS阿片类物质受体的量增加，其中10至80mg，优选地20mg 6β-纳曲醇每日两次口服施用4至8天，随后20至120mg，优选地40mg，每日一次或两次持续1至4周，并且进一步递增到40至300mg范围，优选地100mg，每日一次或两次以用于维持，同时所述阿片类物质激动剂的剂量以仅引发轻度可耐受禁戒症状的速率减少和中断。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述衍生物或代谢物为6β-纳曲醇。
12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：长期实施阿片类物质拮抗剂维持方案，直到被认为再犯的风险较低为止。
13.根据权利要求12所述的方法，其中以口服40至300mg范围，优选地100mg/天的剂量长期施用6-β-纳曲醇维持剂量。
14.根据权利要求12所述的方法，其中对于再犯风险降低后的长期维持，6β-纳曲醇的剂量减少到4至50mg/天。
15.一种在有需要的个体中治疗除阿片类物质使用障碍以外的其他病状的方法，所述病状涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的6β-纳曲醇。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的病状为酒精使用障碍、阿片类物质依赖性、痛觉过敏、慢性神经性疼痛、酗酒、尼古丁成瘾、可卡因和兴奋剂滥用、厌食症、暴食症、赌博和过度性行为，进一步包含痛觉过敏和慢性神经性疼痛。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述涉及μ阿片类物质受体(MOR)系统的基底信号传导上调的病状为酒精使用障碍与阿片类物质障碍的组合。
18.一种使受试者戒断与阿片类物质受体信号传导上调相关的药物使用障碍或成瘾强迫性行为的方法，其包括以下依序步骤：
a)向所述受试者施用治疗有效量的至少一种外周选择性阿片类物质受体拮抗剂以调节阿片类物质受体依赖性状态，所选的拮抗剂在逆转或预防所述依赖性状态方面高度有效，同时引起极小撤药；
(b)通过以足以抑制在外周但非中枢阿片类物质受体的阿片类物质药物作用的剂量维持所述外周选择性阿片类物质拮抗剂的施用来选择性地阻断外周阿片类物质受体的信号传导，以逆转μ阿片类物质受体的依赖性信号传导状态；
c)通过调节所述阿片类物质受体拮抗剂的剂量阻断所述受试者的CNS阿片类物质受体，以阻止在成瘾行为发作期间的急性内源性阿片类物质信号传导，任选地同时减少和停止阿片类物质激动剂治疗，由此使所述受试者戒断所述阿片类物质成瘾；和
d)长期以以下剂量施用所述阿片类物质受体拮抗剂：首先以足够高的可有效地通过使阿片类物质药物无效来预防药物使用或成瘾行为再犯的剂量，并且随后以预防或逆转依赖性的低剂量。
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