JP2022516565A - 薬物依存またはアルコール依存を処置するための方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Abstract
末梢およびＣＮＳオピオイドレセプターを連続的に遮断し、オピオイド依存を調節することによって、オピオイドシグナル伝達が関わる薬物中毒または習慣性行動を被る被験体を離脱させるための方法が、本明細書で提供される。本発明は、薬物中毒離脱プロトコールに関する。オピオイド使用障害から離脱するために、上記プロトコールは、第１に、依存被験体において強い離脱を回避するために低用量において開始して、続いて、末梢オピオイドレセプターを主に阻害すると同時に、中枢オピオイドレセプターには影響を与えないように設計された安定化期間において漸増投与量レベルにおいて、末梢選択的中性アンタゴニストで末梢オピオイドレセプターを遮断する。
Description
発明の分野
本発明は、薬物中毒離脱プロトコール（例えば、オピオイド離脱プロトコールおよびアルコール離脱プロトコール）、またはオピオイドシグナル伝達が関わる習慣性行動からの離脱に関する。
本発明は、薬物中毒離脱プロトコール（例えば、オピオイド離脱プロトコールおよびアルコール離脱プロトコール）、またはオピオイドシグナル伝達が関わる習慣性行動からの離脱に関する。
本出願で引用される全ての刊行物、特許、特許出願、および他の参考文献は、それらの全体において全ての目的のために、および各個々の刊行物、特許、特許出願、または他の参考文献が、その全体において全ての目的のために援用されることが具体的にかつ個々に示されるのと同程度まで、本明細書に参考として援用される。本明細書中での参考文献の引用は、このようなものが、本発明に対する先行技術であるという自認として解釈されないものとする。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月４日出願の米国仮特許出願第６２／７８８１６７号（これは、その全体において本明細書に参考として明示的に援用される）の優先権を主張する。
本出願は、２０１９年１月４日出願の米国仮特許出願第６２／７８８１６７号（これは、その全体において本明細書に参考として明示的に援用される）の優先権を主張する。
発明の背景
薬物中毒および他の習慣性行動は、深刻な社会的問題の代表である。オピオイド誘導性の致命的過剰投与の近年の蔓延は、中毒に対処する緊急性を強調する。他の薬物使用障害および習慣性行動はまた、間接的に活性化され、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）での処置につながるオピオイドシグナル伝達が関わるようである（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ａｕｇ；１７２（１６）：３９６４－７９． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｂｐｈ．１３１９０． Ｅｐｕｂ ２０１５ Ｊｕｎ ２６． Ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ． Ｎｏｂｌｅ Ｆ１，２，３， Ｌｅｎｏｉｒ Ｍ１，２，３， Ｍａｒｉｅ Ｎ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ： Ｒｅｗａｒｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｒａｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ＯＰＲＭ１ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ， ａｎｄ Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｓｔａｔｕｓ． Ｓｃｈａｃｈｔ ＪＰ１， Ｒａｎｄａｌｌ ＰＫ１， Ｌａｔｈａｍ ＰＫ１， Ｖｏｒｏｎｉｎ ＫＥ１， Ｂｏｏｋ ＳＷ１， Ｍｙｒｉｃｋ Ｈ１，２， Ａｎｔｏｎ ＲＦ１ Ｊ Ｍｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１６ Ｍａｒ；１２（１）：７１－５． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ１３１８１－０１５－０５１２－ｘ． Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ： Ｎｏｔ Ｊｕｓｔ ｆｏｒ Ｏｐｉｏｉｄｓ Ａｎｙｍｏｒｅ． Ｓｕｄａｋｉｎ Ｄ１を参照のこと）。
薬物中毒および他の習慣性行動は、深刻な社会的問題の代表である。オピオイド誘導性の致命的過剰投与の近年の蔓延は、中毒に対処する緊急性を強調する。他の薬物使用障害および習慣性行動はまた、間接的に活性化され、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）での処置につながるオピオイドシグナル伝達が関わるようである（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ａｕｇ；１７２（１６）：３９６４－７９． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｂｐｈ．１３１９０． Ｅｐｕｂ ２０１５ Ｊｕｎ ２６． Ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ． Ｎｏｂｌｅ Ｆ１，２，３， Ｌｅｎｏｉｒ Ｍ１，２，３， Ｍａｒｉｅ Ｎ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ： Ｒｅｗａｒｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｒａｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ＯＰＲＭ１ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ， ａｎｄ Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｓｔａｔｕｓ． Ｓｃｈａｃｈｔ ＪＰ１， Ｒａｎｄａｌｌ ＰＫ１， Ｌａｔｈａｍ ＰＫ１， Ｖｏｒｏｎｉｎ ＫＥ１， Ｂｏｏｋ ＳＷ１， Ｍｙｒｉｃｋ Ｈ１，２， Ａｎｔｏｎ ＲＦ１ Ｊ Ｍｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１６ Ｍａｒ；１２（１）：７１－５． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ１３１８１－０１５－０５１２－ｘ． Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ： Ｎｏｔ Ｊｕｓｔ ｆｏｒ Ｏｐｉｏｉｄｓ Ａｎｙｍｏｒｅ． Ｓｕｄａｋｉｎ Ｄ１を参照のこと）。
オピオイド常習被験体（オピオイド使用障害を有する被験体）の離脱は、困難であることが判明しており、強い禁断症状および高い常習性によって妨げられている。代表的なオピオイドアンタゴニストは、段階的に増大する用量において与えられるとしても、重篤な誘導性離脱を引き起こす。研究は、非常に低用量の臨床上使用されるアンタゴニストでの誘導性オピオイド離脱が、アンタゴニストが非競合的様式において（逆アゴニストとして）作用して、自発的オピオイドレセプター活性の抑制から生じること（逆作動）を示した（１，６，７，８）。競合的様式においてレセプターでオピオイドアゴニストを遮断するように設計されたより高用量では、このようなアンタゴニストは、さらなる離脱症状を引き起こす。離脱後、これらの代表的アンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、およびナルメフェン）は、さらなるオピオイド乱用を防止するために、安定なオピオイドアンタゴニスト維持投与スケジュールにおいて与えられ得る。しかし、これらの代表的オピオイドアンタゴニスト（逆アゴニストとして作用するもの）は、非オピオイド常習個体の一部においてすら嫌悪感を誘発する；例えば、ナルトレキソンを使用してアルコール中毒を改善することは、被験体の一部における有害効果（これはノンコンプライアンスをもたらす）が原因で、一部に制限される。同様に重要な、これらの代表的アンタゴニストは、脳へと即座にアクセスし、中枢オピオイドレセプターおよび末梢オピオイドレセプターに対して同時に作用することによって、オピオイド離脱を引き起こし、重篤で全体的なアンタゴニスト誘導性オピオイド離脱症状をもたらす。マウスにおいて、ナルトレキソンは、これが血液脳関門を横断して中枢神経系に容易に入ることから、経口的に与えられた場合にすら、末梢および中枢オピオイド鎮痛効果を遮断するにあたって等しく有効であること（７）、およびナルトレキソンがマウス、モルモット、アカゲザルおよびヒトにおいて中枢オピオイド効果を遮断するにあたって例外的な効力を有すること（２，６，７，９，１０）を決定した。
以前の研究は、アゴニスト（オピオイド鎮痛薬）によって、依存状態の特徴であるようであり、依存状態において上昇されるようである自発的レセプターシグナル伝達を抑制することなく、オピオイドレセプターの活性化を強力に阻害する中性オピオイドアンタゴニストを同定した。以前の結果は、構成的に活性なＭＯＲレセプターが、連続的にシグナル伝達するＭＯＲレセプターによって、オピオイド依存状態を維持し得ること（Ｃｏｒｄｅｒら． ２０１３）、および従って、持続性の再発問題に寄与することを示す。結果として、中性オピオイドアンタゴニストは、それほど重篤でない離脱を引き起こし、レセプターにおいてオピオイドアンタゴニストと競合するように設計されたより高用量でのみ、離脱を引き起こす。例えば、オピオイド依存マウスにおいて、中性アンタゴニストは、高用量ですら、最後のモルフィン用量の２４時間後にいかなる離脱をも誘発しない（全てのモルフィンが排除される場合）のに対して、ナロキソンおよびナルトレキソンは、自発的レセプター活性を抑制することによって、強い離脱をなお引き起こす（Ｒａｅｈａｌ ＫＭ， Ｌｏｗｅｒｙ ＪＪ， Ｂｈａｍｉｄｉｐａｔｉ ＣＭ， Ｐａｏｌｉｎｏ ＲＭ， Ｂｌａｉｒ ＪＲ， Ｗａｎｇ Ｄ， Ｓａｄｅｅ Ｗ， Ｂｉｌｓｋｙ ＥＪ． （２００５） Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ６ｂｅｔａ－ｎａｌｔｒｅｘｏｌ， ａｎ ｏｐｉｏｉｄ ｌｉｇａｎｄ ｗｉｔｈ ｌｅｓｓ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ａｎｄ ｎａｌｏｘｏｎｅ ｉｎ ｏｐｉｏｉｄ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ３１３， １１５０－１１６２）。さらに、上記中性オピオイドアンタゴニスト６β－ナルトレキソール（６ＢＮ）は、急性モルフィン依存マウスにおいてナロキソン（逆アゴニスト）誘導性離脱飛躍（中性オピオイドアンタゴニストの重要な基準）を実際に防止し得る。さらに、研究は、Ｃ－６－ＯＨまたはＣ－６－ＮＨ２官能基を還元したナロキソンおよびナルトレキソン由来のアンタゴニストが、中性オピオイドアンタゴニストとして作用するのみならず、血液脳関門（ＢＢＢ）において輸出トランスポーターによって脳から追い出されるようであり、それによって、末梢選択性を獲得することを示した。例えば、６ＢＮは、消化管に対してオピオイド効果を遮断するよりオピオイド薬物抗侵害受容（中枢に媒介される）を遮断するにあたって、マウスにおいて１／１０の強度であり（Ｙａｎｃｅｙ Ｗｒｏｎａら． ２００９ Ｙａｎｃｅｙ－Ｗｒｏｎａ ＪＥ， Ｒａｙｍｏｎｄ， ＴＪ， Ｍｅｒｃｅｒ， ＨＫ， Ｓａｄｅｅ， Ｗ， ａｎｄ Ｂｉｌｓｋｙ， ＥＪ （２００９） ６ｂｎａｌｔｒｅｘｏｌ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ｏｐｉｏｉｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ８５， ４１３－４２０）、ヒトにおいて少なくとも１／１０の強度である（１１）。さらに、６ＢＮは、アカゲザル（１０）においておよびモルモットにおいて（Ｐｏｒｔｅｒら． ２００２ Ｐｏｒｔｅｒ ＳＪ， Ｓｏｍｏｇｙｉ ＡＡ， Ｗｈｉｔｅ ＪＭ （２００２） Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｏｔｅｎｃｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ６ｂｅｔａ－ｎａｌｔｒｅｘｏｌ， ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｈｕｍａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ． Ａｄｄｉｃｔ．Ｂｉｏｌ． ７：２１９－２２５）、オピオイド抗侵害受容を遮断するにあたって、ナルトレキソンの約１／１００の強度である。
これらの結果は、ナルトレキソンの主要代謝産物としての６ＢＮが、オピオイドレセプターに対するその中枢効果に実質的に寄与しないという結論に導いた；しかし、中性オピオイドアンタゴニストのこのタイプの分子特性は、この結論において考慮されていない。例えば、６ＢＮは、従来のモルフィン効果（例えば、抗侵害受容）を遮断すると予測されない用量レベルにおいて、モルフィン処置した若齢マウスにおいてオピオイド依存の発生を防止するにあたって非常に強力であることが示されている（Ｏｂｅｒｄｉｃｋら． （２０１６））。この研究において、モルフィンは、数日間にわたって６β－ナルトレキソールの用量を増大させながら、皮下で同時注射（ｃｏ－ｉｎｊｅｃｔ）され、依存は、その後、ナロキソン誘導性離脱飛躍とともに試験された。６β－ナルトレキソールは、２０ｍｇ／ｋｇ モルフィンと同時注射した０．０２ｍｇ／ｋｇにおいて、ナロキソン離脱飛躍を有意に低減した。内部の非公開の結果は、モルフィンまたはメタドンと一緒に与えた０．０１ｍｇ／ｋｇ ６β－ナルトレキソール程度の低さの用量が、マウスおよびモルモットにおけるその後のオピオイド離脱を同様に低減または防止することを示し、低用量６β－ナルトレキソールが、ＣＮＳ媒介性痛覚脱失を遮断するものを下回るオピオイドアゴニスト用量で依存に影響を及ぼすという考えを裏付ける。これらの結果は、オピオイド薬物を低い６ＢＮ用量とともに摂取しているオピオイド被験体の処置が、オピオイド依存を改善し得ると同時に、ＣＮＳ媒介性離脱を急激に引き起こさず、オピオイド痛覚脱失をも遮断しないことを示す。さらに、Ｃｏｒｄｅｒら． （２０１７）は、末梢選択的オピオイドアンタゴニストが、オピオイド誘導性痛覚過敏（痛覚脱失を維持するために漸増用量を必要とするオピオイド耐性における重要な要素）を防止する。まとめると、これらの結果は、６ＢＮの明らかな末梢選択性が、２つの機構（第１は、脳への比較的制限されたアクセスを有し、第２は、ＣＮＳおよび末梢において出現率が異なる別個のμオピオイドレセプターコンホメーションに高い親和性で結合する）およびオピオイド依存における別個の役割によって引き起こされることを示す。６ＢＮおよびそのアナログは、従って、基底μレセプターシグナル伝達が関わり、それによって、オピオイド依存状態を調節する、依存および痛覚過敏に関与するμオピオイドレセプターの異なる形態と強力に相互作用する末梢選択的中性オピオイドアンタゴニスト（これらは、依存調節因子である）として考えられ得る。この知見は、増強されたオピオイドレセプターシグナル伝達が関わる任意の習慣性状態の、高い効力で作用する６ＢＮおよびそのアナログでの処置に関連する（Ｃｏｒｄｅｒ Ｇ， Ｄｏｏｌｅｎ Ｓ， Ｄｏｎａｈｕｅ ＲＲ， Ｗｉｎｔｅｒ Ｍ， Ｊｕｔｒａｓ Ｂ， Ｈｅ Ｙ， Ｈｕ Ｘ， Ｗｉｅｓｋｏｐｆ ＪＳ， Ｍｏｇｉｌ ＪＳ， Ｓｔｏｒｍ ＤＲ， Ｗａｎｇ ＺＪ， ＭｃＣａｒｓｏｎ ＫＥ， ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ ＢＫ， Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ μ－ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｎａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３； ３４１，１３９４－１３９９； Ｃｏｒｄｅｒ Ｇ， Ｔａｗｆｉｋ ＶＬ， Ｗａｎｇ Ｄ， Ｓｙｐｅｋ ＥＩ， Ｌｏｗ ＳＡ， Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＪＲ， Ｓｏｔｏｕｄｅｈ Ｃ， Ｃｌａｒｋ ＪＤ， Ｂａｒｒｅｓ ＢＡ， Ｂｏｈｌｅｎ ＣＪ， Ｓｃｈｅｒｒｅｒ （２０１７）を参照のこと）。侵害受容器（しかしミクログリアではない）におけるμオピオイドレセプターシグナル伝達の喪失は、痛覚脱失を混乱させることなく、モルフィン耐性を廃する。Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２３：１６４－１７３； Ｊ． Ｏｂｅｒｄｉｃｋ， Ｙ．Ｌ．， Ｍ．Ａ． Ｐｈｅｌｐｓ， Ｍ．Ｓ． Ｙｕｄｏｖｉｃｈ， Ｋ． Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ， ａｎｄ Ｗ． Ｓａｄｅｅ． Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ｏｐｉｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｏ ｔｈｅ ｆｅｔａｌ ｂｒａｉｎ ｉｎ ｐｒｅｇｎａｎｔ ｍｉｃｅ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ３５８： ２２－３０ （２０１６）． ＰＭＩＤ：２７１８９９６７）。
従って、オピオイド常習者をオピオイド乱用から、当該分野で認められる律速となっている有害効果なしに離脱させ、オピオイド構成要素が関わる習慣性状態（例えば、アルコール依存症）に対してアップレギュレートされたμオピオイドレセプターシグナル伝達の影響を抑制する効果的なストラテジーが、当該分野で必要である。提唱される処置は、オピオイド離脱または他の習慣性薬物および行動からの離脱を促進するように設計された現在受容可能な介入を排除しないが、むしろこのような介入を支援するさらなるツールとして働き得ることが理解される。
Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ａｕｇ；１７２（１６）：３９６４－７９． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｂｐｈ．１３１９０． Ｅｐｕｂ ２０１５ Ｊｕｎ ２６． Ｔｈｅ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ． Ｎｏｂｌｅ Ｆ１，２，３， Ｌｅｎｏｉｒ Ｍ１，２，３
Ｍａｒｉｅ Ｎ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ： Ｒｅｗａｒｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｂｒａｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ＯＰＲＭ１ Ｇｅｎｏｔｙｐｅ， ａｎｄ Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｓｔａｔｕｓ． Ｓｃｈａｃｈｔ ＪＰ１， Ｒａｎｄａｌｌ ＰＫ１， Ｌａｔｈａｍ ＰＫ１， Ｖｏｒｏｎｉｎ ＫＥ１
Ｂｏｏｋ ＳＷ１， Ｍｙｒｉｃｋ Ｈ１，２， Ａｎｔｏｎ ＲＦ１ Ｊ Ｍｅｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２０１６ Ｍａｒ；１２（１）：７１－５． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ１３１８１－０１５－０５１２－ｘ． Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ： Ｎｏｔ Ｊｕｓｔ ｆｏｒ Ｏｐｉｏｉｄｓ Ａｎｙｍｏｒｅ． Ｓｕｄａｋｉｎ Ｄ１
発明の要旨
本発明は、薬物中毒離脱プロトコールに関する。オピオイド使用障害から離脱するために、上記プロトコールは、第１に、依存被験体において強い離脱を回避するために低用量において開始して、続いて、末梢オピオイドレセプターを主に阻害すると同時に、中枢オピオイドレセプターには影響を与えないように設計された安定化期間において漸増投与量レベルにおいて、末梢選択的中性アンタゴニストで末梢オピオイドレセプターを遮断する。近年の結果は、この第２の投与量レベルが、末梢有害オピオイド効果を遮断することに加えて、オピオイド痛覚過敏および依存を防止または調節し得ることを示すことから、上記オピオイドアゴニスト投与量は、オピオイド薬物負荷を下げるように設計されたこの第２の相において離脱を招くことなく低減され得る。さらなる第３の工程は、脳に十分に透過して、中枢オピオイドレセプターに対して急性効果を阻害するアンタゴニストの用量を増大させることによる、ならびに上記オピオイドアゴニストを低減および除去することによる、その後の完全な離脱を含む。選択肢的な第４の工程は、オピオイドアンタゴニスト維持投与量を含む。他の習慣性薬物（例えば、アルコール使用障害、ならびに刺激薬物およびニコチン依存）、または中枢神経系において（しかし末梢においてではない）オピオイドシグナル伝達経路の間接的活性化が関わる習慣性行動（例えば、摂食障害およびギャンブル）を含む他の習慣性状態の処置に関しては、非常に低用量の末梢選択的中性アンタゴニストでの第１の処置工程は、削除され得る。なぜなら末梢オピオイドレセプターは、オピオイド薬物の高い循環レベルによって感作されないので、末梢で作用する中性アンタゴニスト用量は、十分に許容されるからである。
本発明は、薬物中毒離脱プロトコールに関する。オピオイド使用障害から離脱するために、上記プロトコールは、第１に、依存被験体において強い離脱を回避するために低用量において開始して、続いて、末梢オピオイドレセプターを主に阻害すると同時に、中枢オピオイドレセプターには影響を与えないように設計された安定化期間において漸増投与量レベルにおいて、末梢選択的中性アンタゴニストで末梢オピオイドレセプターを遮断する。近年の結果は、この第２の投与量レベルが、末梢有害オピオイド効果を遮断することに加えて、オピオイド痛覚過敏および依存を防止または調節し得ることを示すことから、上記オピオイドアゴニスト投与量は、オピオイド薬物負荷を下げるように設計されたこの第２の相において離脱を招くことなく低減され得る。さらなる第３の工程は、脳に十分に透過して、中枢オピオイドレセプターに対して急性効果を阻害するアンタゴニストの用量を増大させることによる、ならびに上記オピオイドアゴニストを低減および除去することによる、その後の完全な離脱を含む。選択肢的な第４の工程は、オピオイドアンタゴニスト維持投与量を含む。他の習慣性薬物（例えば、アルコール使用障害、ならびに刺激薬物およびニコチン依存）、または中枢神経系において（しかし末梢においてではない）オピオイドシグナル伝達経路の間接的活性化が関わる習慣性行動（例えば、摂食障害およびギャンブル）を含む他の習慣性状態の処置に関しては、非常に低用量の末梢選択的中性アンタゴニストでの第１の処置工程は、削除され得る。なぜなら末梢オピオイドレセプターは、オピオイド薬物の高い循環レベルによって感作されないので、末梢で作用する中性アンタゴニスト用量は、十分に許容されるからである。
従って、オピオイド依存被験体をオピオイド中毒から離脱させる方法であって、上記方法は、以下の連続的工程：
ａ）上記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与して、上記末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、上記被験体において末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）上記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、依存状態において発生した上記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、それによって、痛覚過敏およびオピオイド依存を低減すると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；
ｃ）上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、上記被験体においてオピオイド薬物または内因性オピオイドによるＣＮＳオピオイドレセプターの活性化を遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、上記オピオイド中毒から上記被験体を離脱させる工程
を包含する方法が提供される。
ａ）上記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与して、上記末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、上記被験体において末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）上記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、依存状態において発生した上記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、それによって、痛覚過敏およびオピオイド依存を低減すると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；
ｃ）上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、上記被験体においてオピオイド薬物または内因性オピオイドによるＣＮＳオピオイドレセプターの活性化を遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、上記オピオイド中毒から上記被験体を離脱させる工程
を包含する方法が提供される。
さらなる第４の工程は、アンタゴニストの連続投与（好ましい実施形態は、脳に到達する投与量での中性オピオイドアンタゴニストを含む）によって再発を防止するように設計された維持ストラテジー、または末梢オピオイドレセプターのみの活性化を遮断すると同時に、耐性および依存を低減するように設計された上記アンタゴニストの中間用量での長期間の防止的処置を実行することを含み得る。
オピオイドシグナル伝達が関わり、自発的に／基底として活性なμオピオイドレセプターによって駆動されるオピオイド依存状態を表す、他の薬物中毒（例えば、アルコール依存症）、および習慣性行動（例えば、摂食障害）の状態の下で、低用量の末梢選択的中性アンタゴニストにおいてオピオイド依存様状態を改善し、およびより高用量において、例えば、短時間大量飲酒（ｂｉｎｇｅ ｄｒｉｎｋｉｎｇ）の間のＣＮＳでの急性オピオイドシグナル伝達を防止するすることによって、強化プロセスを低減する方法がさらに提供され、上記方法は、以下の連続的工程：
ａ）内因性オピオイドの放出による習慣性薬物および行動の間に発生した、増強された基底μオピオイドレセプターシグナル伝達を、末梢オピオイドレセプターの急性活性化を遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な、ならびに基底として活性なμオピオイドレセプターによって駆動された依存耐性状態を改善するために十分な用量において、上記末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストを投与することによって改善する工程；ならびに
ｂ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの維持投与量を調節することによって前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、それによって、オピオイド以外の習慣性薬物への曝露（例えば、アルコール依存症）および習慣性行動（例えば、摂食障害）の間のＣＮＳにおけるオピオイドシグナル伝達の急性強化作用を遮断する工程、
を包含する。
ａ）内因性オピオイドの放出による習慣性薬物および行動の間に発生した、増強された基底μオピオイドレセプターシグナル伝達を、末梢オピオイドレセプターの急性活性化を遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な、ならびに基底として活性なμオピオイドレセプターによって駆動された依存耐性状態を改善するために十分な用量において、上記末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストを投与することによって改善する工程；ならびに
ｂ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの維持投与量を調節することによって前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、それによって、オピオイド以外の習慣性薬物への曝露（例えば、アルコール依存症）および習慣性行動（例えば、摂食障害）の間のＣＮＳにおけるオピオイドシグナル伝達の急性強化作用を遮断する工程、
を包含する。
さらなる第４の工程は、アンタゴニストの連続投与による再発を防止するように設計された長期間の維持ストラテジーを実行することを含み得、好ましい実施形態は、高い常習性のリスクの期間の間に脳に到達する投与量において、または持続する再発リスクを低減するために長期間にわたってより低用量において、末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストを含む。
発明の詳細な説明
本発明の説明が、本発明の明確な理解に関連する要素を例証するために単純化されていると同時に、明瞭にする目的で、代表的な薬学的組成物および安定化の方法において見出される多くの他の要素を排除していることは、理解されるべきである。当業者は、他の要素および／または工程が、本発明を実行するにあたって望ましいおよび／または必要とされることを認識する。しかし、このような要素および工程は当該分野で周知であるので、およびそれらは本発明のよりよい理解を促進しないので、このような要素および工程の考察は、本明細書で提供されない。本明細書中の開示は、当業者に公知のこのような要素および方法に対する全てのこのようなバリエーションおよび改変に関する。さらに、本明細書で同定および例証される実施形態は、説明目的に過ぎず、本発明のそれらの説明において排他的あることも限定されることも意味されない。
本発明の説明が、本発明の明確な理解に関連する要素を例証するために単純化されていると同時に、明瞭にする目的で、代表的な薬学的組成物および安定化の方法において見出される多くの他の要素を排除していることは、理解されるべきである。当業者は、他の要素および／または工程が、本発明を実行するにあたって望ましいおよび／または必要とされることを認識する。しかし、このような要素および工程は当該分野で周知であるので、およびそれらは本発明のよりよい理解を促進しないので、このような要素および工程の考察は、本明細書で提供されない。本明細書中の開示は、当業者に公知のこのような要素および方法に対する全てのこのようなバリエーションおよび改変に関する。さらに、本明細書で同定および例証される実施形態は、説明目的に過ぎず、本発明のそれらの説明において排他的あることも限定されることも意味されない。
本発明は、オピオイド中毒（オピオイド使用障害、ＯＵＤ）離脱プロトコール、およびオピオイドシグナル伝達が関わる他の薬物に対する中毒および習慣性行動に関する。上記プロトコールは、末梢選択的オピオイドアンタゴニスト、例えば、６β－ナルトレキソール（１，２）を使用して、第１に、末梢オピオイドアゴニスト作用を遮断し、オピオイドレセプターシステムの依存状態を改善し、次いで、漸増用量において、中毒に対する強化プロセスが鎮まり、常習性のリスクを低減するまで、中枢神経系（「ＣＮＳ」）において急性オピオイド効果を遮断する。オピオイド薬物使用障害の具体的な場合において、重篤な離脱症状は、成功裡の離脱に対する主要な障害のうちの１つである一方で、長期間持続する薬物探索行動は、常習性の主な原因である。離脱は、多数の症状（例えば、心拍数、消化管障害（ＧＩ ｕｐｓｅｔ）、発汗、振戦、あくびおよび瞳孔の大きさ）によって測定され得る。臨床オピオイド離脱尺度（ＣＯＷＳ；１１の症状を含む）は、代表的には、離脱を測定するために使用される（３）。末梢オピオイドレセプターの阻害は、多数の器官（消化管、腎臓、免疫細胞、および骨芽細胞を含む）においてオピオイド効果を改善する。代表的な末梢離脱症状としては、消化管の痙攣（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｒａｍｐｉｎｇ）、腸運動の促進、および下痢（患者が末梢離脱症状をもはや経験しなくなるまで、６β－ナルトレキソールを滴定するように働く症状）を含む。６β－ナルトレキソール投与の継続は、末梢において依存状態を段階的に改善することを生じると同時に、オピオイド薬物誘導性痛覚脱失を防止しない用量において、中枢オピオイドμオピオイドレセプターシグナル伝達の依存状態をも改善するようである。オピオイドアンタゴニスト（ナロキソンおよびナルトレキソン（これらは脳に容易に入り、逆アゴニストとして作用する、すなわち、それらはまた、自発的レセプターシグナル伝達を抑制する））によって媒介される離脱症状は、非常に低用量であってすら重篤であり、中枢および末梢両方の、互いを増強するようである効果（発作および激しい消化管の事象を含む）を含む。従って、６β－ナルトレキソールに関して（逆アゴニストであるナロキソンおよびナルトレキソンより本質的に離脱をあまり引き起こさない中性オピオイドアンタゴニストとして）予測される離脱および離脱症状は、第１に末梢効果に関して管理可能であり、その後、血液脳関門に透過して、急性中枢オピオイド効果をも遮断するより高い用量において管理可能であり、患者が記録する不快感の尺度、およびより正確には、ＣＯＷＳ尺度とともにモニターされる。末梢オピオイドレセプターを先ず遮断することは、求心性の侵害受容器上の（末梢、上行する経路において）オピオイドレセプターと、痛覚過敏に寄与すると報告されたＣＮＳレセプターとの間の相互作用の危険なサイクル（所望の効果を達成するために必要とされるオピオイド投与量の増大（耐性の局面）の原因である）を遮るというさらなる利点を有し得る（４，５）。中性アンタゴニストとして、６β－ナルトレキソールは、逆アゴニスト（例えば、ナルトレキソン）を超える１つのさらなる利点を有する：それは、基底オピオイドレセプターシグナル伝達（これは、生理学的関連性を有することが示されている）を可能にし、アップレギュレートされた場合にオピオイド依存を駆動し（１３）、ラットにおいて持続する炎症性疼痛を引き起こす潜伏性の感作によって誘導される過敏症／痛覚過敏からの回復の助けになる（１４）。他方で、低用量の６β－ナルトレキソールによるオピオイド依存の改善は、依存状態において上昇した基底シグナル伝達の原因であるμオピオイドレセプター形態の存在量の増大が、基底シグナル伝達活性を欠くレセプター形態に好都合であるように、６β－ナルトレキソール（依存調節因子として作用する）によって枯渇されることを示す。
オピオイド以外の習慣性薬物、および習慣性行動はまた、オピオイドシグナル伝達が間接的に関わることから、内因性オピオイドの放出が、μオピオイドレセプターの類似のオピオイド依存状態を生じ、これは、次いで、このような習慣性行動を駆動し、強化し得ることが推測される。これらの場合に、末梢選択的中性オピオイドアンタゴニスト（例えば、６β－ナルトレキソール）は、離脱を引き起こすことなく末梢オピオイドレセプターを遮断するために十分であるが、ＣＮＳにおいてもオピオイド依存レセプター状態を改善するために十分低い用量で、続いて、ＣＮＳにおいて急性内因性オピオイド効果をも遮断し、急性エピソードの間にこのような行動の報酬効果をさらに低減するより高い用量で与えられ得る。このようなアンタゴニストの長期間投与は、この後の高用量、または習慣性行動を促進する長時間作用状態を防止するために最初の低用量のいずれかにおいてであり得る。ナルトレキソン（多くの習慣性状態に処置において試験される薬物療法）を超える利点は、依存、痛覚過敏、および神経障害性疼痛において役割を果たすことが公知の基底シグナルの増大を防止すると同時に、生理学的レベルにおいて基底μオピオイドレセプターシグナル伝達の継続にある。
オピオイド使用障害に関する本発明の１つの実施形態において、６β－ナルトレキソールでの脱離プロトコールは、４工程プロセスを含む： 工程１：末梢オピオイドシステムの段階的脱離； 工程２：６β－ナルトレキソールの中間用量での安定化期間、および患者にとって受容可能である場合、オピオイド鎮痛薬の用量低減； 工程３：脳に到達し得る６β－ナルトレキソールの用量を増大させると同時に、オピオイド鎮痛薬投与量を減少および除去することによる、完全離脱の開始； 工程４：オピオイド鎮痛薬を投与せずに再発を防止するために、高用量の６β－ナルトレキソールでの維持。この最後の工程において、代替の確立された維持手段が、実現可能である（例えば、現在使用されているとおりのナルトレキソンのゆっくりとした放出）；しかし、高用量６β－ナルトレキソール維持は、基底（リガンドなしの）オピオイドレセプターシグナル伝達（これは、逆アゴニストによって遮断される）を可能にすることによって、非依存性オピオイドシステムのバランスをとることにおいてより有効である可能性を有する（１３， １４）。疼痛治療が、工程２の完了後に必要であり続ける場合、上記患者は、ＣＮＳ媒介性オピオイド痛覚脱失を遮断しないが、依存およびオピオイド誘導性痛覚過敏を防止する６β－ナルトレキソールの用量を有するオピオイド鎮痛薬の組み合わせ調製物を投与され得、中毒傾向を低減し得る。従って、本発明は、オピオイドの生理学および末梢選択的中性オピオイドアンタゴニスト（例えば、６β－ナルトレキソール、または類似の特性を有するアナログおよび誘導体）の特有の特性を利用して、離脱を緩和し、禁断を促進するために、離脱の段階的プロセスを提供する。
他の中毒状態（例えば、アルコール依存症）におけるμオピオイドレセプターシグナル伝達のアップレギュレーションは、６β－ナルトレキソールでの処置の一般的実施形態をもたらして、オピオイド依存レセプター状態を低減し、より高用量では、内因性オピオイドペプチドの放出によって誘発されるオピオイドシグナル伝達の急性増大を防止する。脳における内因性オピオイドシグナル伝達の間接的活性化の結果として、上記末梢オピオイドレセプターシステムは、オピオイド薬物誘導性依存と比較して影響を受けにくく、非常に低用量で６β－ナルトレキソールを滴定する第１の工程は、必要とされない。従って、６β－ナルトレキソールの中間用量（オピオイド離脱プロトコールにおける工程２）は、アルコール使用障害を有する被験体の実質的部分がナルトレキソンで経験するように、ナルトレキソンの有用性を制限するいかなる離脱も嫌悪感をも引き起こすとは予測されない。
研究は、ナルトレキソン代謝産物である６β－ナルトレキソールが、中性オピオイドアンタゴニストである（親ナルトレキソンは、依存状態における逆アゴニストである）こと、さらに、末梢選択的である（脳に容易に入るナルトレキソンとは対照的に）であり（１）、従って、末梢オピオイド副作用（例えば、オピオイド誘導性腸機能障害／便秘（ＯＩＣ）を防止する機会を提供することを決定した。予測外なことに、６β－ナルトレキソールのこのような末梢選択的投与量レベルはまた、オピオイド投与を下げ、離脱症状を低減する可能性とともに、痛覚過敏および全身の依存を低減する。６β－ナルトレキソールは、急性オピオイド効果を遮断するためにより高い用量において脳への十分なアクセスを有し、代表的なオピオイド鎮痛薬より長い半減期を有する（９）ことから、ナルトレキソールは、乱用状態下で蓄積し得、それによって、アゴニスト／アンタゴニストの組み合わせの投与において製剤化される場合に、中毒傾向を低減し得る。これらの知見は、以下の特許／出願（これらの全ては、明示的に参考として援用される）を結果として生じた： 米国特許第８，７４８，４４８号；米国特許出願第１４／２７８５７６号；欧州特許第ＥＰ２２１４６７２号；米国特許出願第１２／２８８，３４７号；欧州特許第２２１４６７２号；米国特許出願第１０／５４４，０８３号；米国特許第８，８８３，１８７号；および米国特許第９，０６１，０２４号。
しかし、当該分野での研究は、オピオイド疼痛治療に接した個体またはオピオイド常習者が、オピオイド使用、乱用から、またはオピオイド維持プログラムから、代表的には、メタドンまたはブプレノルフィンでどのようにして離脱できるかというストラテジーに対処してこなかった。本発明者らは、任意の離脱プロトコールが、オピオイド使用の中止または従来のオピオイドアンタゴニスト（中枢および末梢の両方に等しい効力で作用する逆アゴニスト）の投与に際して、重篤な離脱症状を生じる依存状態において、末梢および中枢両方のオピオイドシグナル伝達、ならびにそれらの相互作用を考慮する必要があることを発見した。末梢選択的中性アンタゴニストは本質的に、中枢オピオイドレセプターおよび末梢オピオイドレセプターの急性オピオイド効果を分離し、それらの中での相互作用を混乱させると同時に、受容可能な末梢離脱症状を引き起こし、かつ通常の生理学的機能を再確立する（９，１１）。近年の証拠は、末梢オピオイドレセプターの遮断が、少なくとも部分的に、オピオイド耐性の原因であり、オピオイドの投与量の増大の必要性および増強された依存をもたらすオピオイド誘導性痛覚過敏を防止することを示す（４，５）；しかし、薬物探索行動に対する効果およびオピオイド離脱の強度は、末梢オピオイドレセプターシステムが以前遮断されたことがある被験体において不確かなままである。メタドン維持被験体における研究は、０．５～１ｍｇの静脈内用量の６β－ナルトレキソールの単一用量が、許容可能な末梢副作用とともに、および中枢離脱症状なしに、オピオイド誘導性便秘を改善し得ることを示した（１１）。最後に、およびここで提唱される離脱プロトコールに関連して、オピオイド痛覚脱失を防止することなく、末梢オピオイドレセプターにおいて急性オピオイド薬物効果を遮断することに関して選択的な６β－ナルトレキソールの用量は、おそらく、高い効力で、依存状態を特徴づける増大した基底として活性なμオピオイドレセプター形態を枯渇させることによって、オピオイド依存を改善または防止するために十分なようである。この結果は、オピオイド離脱がさらに緩和されることを示す。
オピオイドレセプターは、いくつかのオピオイド化合物が脳（中枢神経系）に入らないように締め出す（１２）か、または６β－ナルトレキソール（ｎａｌｔｅｘｏｌ）で観察されるようにＣＮＳへのアクセスを低減する、非常に優れた血液脳関門によって代表的には保護される、数の脳領域全体に存在する。これらのオピオイドレセプターは、ここでＣＮＳオピオイドレセプターといわれる。末梢器官（例えば、消化管、腎臓、免疫細胞、精管など）はまた、ここで末梢オピオイドレセプターといわれる、多様な生理学的機能を有するオピオイドレセプターを有する。３つの主要なレセプタータイプ、μ、δおよびκの中で、μオピオイドレセプターは、痛覚脱失および中毒に最も関連する一方で、他のサブタイプもまた、寄与する。オピオイドアンタゴニストに言及する場合、本発明者らはここで、μオピオイドレセプターにおけるアンタゴニズムを示唆する一方で、本発明におけるアンタゴニストは、代表的には、オピオイドレセプターサブタイプ間での類似性が原因で、δおよびκレセプターをも種々の程度に阻害する。μレセプター単独に関する選択性は、本発明の要件ではない。
末梢オピオイドレセプター（μ、δおよびκオピオイドレセプターを含む）は、消化管を含む多くの組織に存在し、上記組織でそれらは、腸運動を鈍化し、流体および電解質バランスを調節する。これらのレセプターは、脳における血管の周りの密な内皮細胞層からなり、オピオイドを含め、脳から種々の物質を（実質的にはそれらの化学構造の関数として種々の程度であるが）押し出す強力なトランスポーターが与えられている血液脳関門（ＢＢＢ）の外に存在するものとして規定される。ナルトレキソンとは構造的に類似であるとはいえ対照的である６β－ナルトレキソールは、血液脳関門における押し出しポンプとの相互作用を生じるＣ－６位置の還元および環構造の傾き（同じＣ－６還元を有するアナログ間で共有される構造）のために、末梢オピオイドレセプターを満たす低用量で脳から主に排除される。にもかかわらず、６β－ナルトレキソールは、高い効力で、急性オピオイド効果（例えば、中枢的に媒介される痛覚脱失）を遮断しない低用量で、中枢的に媒介されるオピオイド依存を改善することにおいて作用するようであり、これは、依存に関連したレセプター形態の存在を示唆する。中枢オピオイドレセプターは、ＢＢＢとともに脳に存在し、μオピオイドレセプター（ＯＰＲＭまたはＭＯＲ）は、オピオイド鎮痛薬の主な標的であり、オピオイド中毒の主な基準である。慢性的なオピオイド使用に際して、末梢オピオイドレセプターおよび中枢オピオイドレセプターの両方、それらの細胞シグナル伝達経路、ならびに神経ネットワークは、依存および耐性状態をもたらすように変えられる。末梢シグナル伝達経路と中枢シグナル伝達経路との間の相互作用は、近年研究されているに過ぎないが、オピオイド依存／耐性状態、および痛覚過敏の状態を維持するにあたって重要な役割を果たすようである（４，５）。本発明における離脱プロトコールは、許容可能な離脱症状とともに依存／耐性状態の改善を可能にし、禁断をその後のオピオイド乱用から維持するように設計されたプロセスを規定する。同様に、ＯＵＤ以外の薬物使用障害、および習慣性行動から間接的に生じるオピオイド依存状態を、６β－ナルトレキソールおよびそのアナログで改善することは、寄与している駆動因子を除去することによって、このような習慣性行動を低減する可能性を有する。
末梢オピオイドレセプターおよび中枢オピオイドレセプターの両方のシステムは、オピオイド依存状態において高度に活性化され、ともに、オピオイド耐性、依存、および同様に渇望（全て、オピオイド中毒の重要な要素）にも影響することによって相互作用する。初めて末梢オピオイドシステムを抑制する新規なストラテジーは、その活性化状態を反映していなければならないので、中性オピオイドアンタゴニストすら、ＯＵＤにおいてゆっくりと滴定されなければならない（少量のオピオイドアゴニストを置き換えることで既に、生理学的反応が引き起こされ得る）。同じことが、６β－ナルトレキソール／オピオイド麻薬性鎮痛薬レジメンが与えられる場合に、アゴニスト依存性末梢オピオイドレセプターシグナル伝達の非存在、およびそれによってオピオイド誘導性痛覚過敏の低減において、６β－ナルトレキソール／オピオイド麻酔性鎮痛薬レジメンの用量低減が被験体の一部において実現可能であり得（低減した耐性および依存の結果として）、それによって、オピオイドへの曝露全体が低減されることを除いて、中枢オピオイドレセプターシステムのその後の離脱にあてはまる。次いで、完全離脱は、６β－ナルトレキソール投与量を増大させ、６β－ナルトレキソール／オピオイド麻酔性鎮痛薬投与量を段階的に除去し、続いて、６β－ナルトレキソールを継続して投与することによって達成され得る。
注意深く組織化された様式で脱離するこの全体的な４工程方法は、先ず、末梢オピオイドシグナル伝達と中枢オピオイドシグナル伝達との間の相互作用（生化学的研究においてごく近年注目を集めている領域）を意図的に混乱させ、痛覚過敏および依存を標的化していることから新規である。末梢オピオイドレセプターシステムを６β－ナルトレキソールで遮断することには、長期の６β－ナルトレキソール／オピオイド鎮痛薬が医学的に必要とされる場合（例えば、消化管、オピオイド誘導性骨損失、免疫破壊、腎臓効果に対するオピオイド効果の抑制など）、多くのさらなる利益がある。６β－ナルトレキソールでの初期滴定後、好ましい６β－ナルトレキソール／オピオイドアゴニストレジメンは、組み合わせ製品に対して特許の中で特定されるように、経口摂取される組み合わせ製剤である。他の薬物使用障害および習慣性行動を処置するにあたって、末梢オピオイドレセプターシステムは活性化される可能性が低いので、ＯＵＤを非常に低用量の６β－ナルトレキソール（ｎｌｔｒｅｘｏｌ）で処置して、末梢離脱症状を回避するという第１の工程は、必要とされない。
１つの実施形態において、本発明は、アルコール中毒を処置するために使用され得る。内因性オピオイドシステムは、オピオイド使用障害（ＯＵＤ）に加えて、多数のタイプの習慣性状態および行動に関与する。具体的には、アルコール使用障害（ＡＵＤ）は、ＯＵＤにおいて観察されるものに類似の異常なオピオイドシグナル伝達につながり、併存するオピオイドおよびアルコール使用障害（ＯＡＵＤ）との重なり合いを示す。結果として、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナルメフェン）が試験されてきており、麻酔薬乱用を防止するのみならず、ＡＵＤ（短時間大量飲酒を含む）をも低減するために有効であることが示されている一方で、ナルメフェンの有効性は、処置の中止がかなりの程度あり、それほど十分に記録されていない。ＯＵＤにおける常習性を防止し、ＡＵＤを改善するために、数ヶ月間にわたってナルトレキソン血中レベルを＞１ｎｇ／ｍｌに維持し得るナルトレキソンの長期放出製剤が、開発され（ＸＲＮＴＸ）、ＯＵＤの防止およびＡＵＤの低減に成功した。ナルトレキソンは、６β－ナルトレキソールへと代謝され、６β－ナルトレキソールは、そのより長い半減期が原因で、ナルトレキソンのものより５～１０倍高い血中レベルに達する。６β－ナルトレキソールが寄与するか媒介するかにかかわらず、ナルトレキソンの効果は、それでもなお最終的に決定されなければならない。なぜなら６β－ナルトレキソールは、オピオイド鎮痛薬の急性効果をアンタゴナイズするにあたって、ナルトレキソンよりあまり強力ではないと考えられ（モルモットおよび非ヒト霊長類では、１／１００未満）、インビトロで測定されるナルトレキソンよりμオピオイドレセプター（ＭＯＲ）に対してわずかに低い親和性を有するからである。この考え方は、アルコール消費に対する６β－ナルトレキソールの効果とナルトレキソンの効果とを比較する研究からの結果によって強められた（ラットは、ナルトレキソンを６β－ナルトレキソールに代謝しない）。これは、６β－ナルトレキソールがナルトレキソンの１／２５倍であることを示す。しかし、その研究において、上記アンタゴニストは、アルコール消費試験の１５分前に、高アルコール消費に慣らしたラットに与えられて（Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇ ＭＦ， Ｒｕｋｓｔａｌｉｓ ＭＲ， Ｍａｃｋｌｅｒ ＳＡ， Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ ＪＲ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＣＰ（２００２）． Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ６－ｂｅｔａ ｎａｌｔｒｅｘｏｌ ａｎｄ ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ ｏｒ ｓｕｃｒｏｓｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｌｉｍｉｔｅｄ－ａｃｃｅｓｓ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ７２：４８３－４９０）、アルコール摂取の急性強化効果が遮断される（Ｓｔｒｒｏｍｂｅｒｇら）。
本発明において示される場合、６β－ナルトレキソールは、依存が評価される前に数日間にわたってオピオイドと同時に与えられる場合、オピオイド依存状態を防止するにあたって非常に高い効力を有する。この高い効力は、６β－ナルトレキソールが、非依存状態に密接に関連するＭＯＲコンホメーション状態／平衡を維持または再確立する能力に帰するとされ得る。従って、本発明らは、６β－ナルトレキソールを中毒または依存調節因子と称する。６β－ナルトレキソールは、低用量で非競合的様式において、習慣性状態を調節することに対してその効果を発揮するようである（ここで初めて提唱される）。６β－ナルトレキソールは低用量で有効である一方で、それは、オピオイドの急性効果を末梢でおよび中枢で阻害する漸増用量で与えられ得る（薬物および内因性オピオイド）が、低用量パラダイムは、μオピオイドレセプターＭＯＲの基底活性が長期の依存およびその後遺症を駆動する習慣性状態を防止または改善するように設計される。
アルコール依存症をＸＲＮＴＸで処置する場合、いくつかの証拠が、その代謝産物である６β－ナルトレキソールが、臨床転帰（低減したアルコール消費）に寄与するという考え方を裏付ける。なぜなら試験被験体においてアルコールに繋がる程度は、６β－ナルトレキソールレベルと相関したからである。しかし、ナルトレキソン自体は、極めて強力であり、依存状態に特徴的な、基底として活性なＭＯＲへと優先的に結合して、逆アゴニストとして作用する。アルコール消費は、内因性オピオイドシステムを間接的に活性化することから、ＭＯＲは、ＡＵＤにおけるこの基底として活性な依存状態（そうすると、それ自体がさらなるアルコール使用に駆り立てる）に存在すると想定される。従って、６β－ナルトレキソールは、従来のアンタゴニストとして活性とは考えられない低用量で有効であり得る。なぜならこのような低用量は、急性中枢オピオイドアゴニスト効果をアンタゴナイズしないからである。６β－ナルトレキソールが実際にアルコール依存症を低減するにあたってナルトレキソンの有効性に寄与する場合、これは、６β－ナルトレキソールの構造に類似の中性アンタゴニストに代謝され得ないナルメフェンを超えて有利である（ナルメフェンは、代謝的に還元されないＣ－６ Ｃ＝Ｃ結合を有する）と判明し得るが、ナルトレキソンとナルメフェンとの間の差異はなお不明である（（Ｙｅｌｅｌ－Ｏｋｏｕｍａら． ２０１７）． Ｆｕｎｄａｍ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１７ Ｏｃｔ；３１（５）：５７４－５７９． ｄｏｉ： １０．１１１１／ｆｃｐ．１２２８６． Ｅｐｕｂ ２０１７ Ｍａｙ ９． Ｏｐｉｏｉｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｈｉｄｄｅｎ ｏｐｉｏｉｄｓ ａｒｅ ａ ｍｉｎｅｆｉｅｌｄ ｆｏｒ ｎａｌｍｅｆｅｎｅ： ａｎ ａｔｙｐｉｃａｌ ｃａｓｅ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １１ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｌｏｒｒａｉｎｅ． Ｙｅｌｅｈｅ－Ｏｋｏｕｍａ Ｍ１， Ｍａｒｔｉｎｉ Ｈ２， Ｌｅｍａｒｉｅ Ｊ３， Ｌａｂｒｏｃａ Ｐ４， Ｐｅｔｉｔｐａｉｎ Ｎ１， Ｇｉｂａｊａ Ｖ５， Ｐａｉｌｌｅ Ｆ２， Ｇｉｌｌｅｔ Ｐ１．））。
まとめると、結果から、低用量６β－ナルトレキソールが、オピオイドレセプターシステムの依存状態を調節するにあたって有効であり、それによって、ＡＵＤにおける、およびアップレギュレートされた基底ＭＯＲシグナル伝達を有する他の状態における強制的アルコール消費を低減することが示される。
本発明の特定の実施形態において、６β－ナルトレキソールは、オピオイド薬物によるかまたは内因性オピオイドの放出を経るかのいずれかによって引き起こされるＣＮＳにおける急性オピオイド効果をアンタゴナイズするために十分高い用量で与えられる。このアプローチは、習慣性薬物使用の中止後の高リスク期間の間に常習性を防止するように働く；しかし、長期のこのアプローチは、無快感症および低コンプライアンスをもたらし得る。例えば、６β－ナルトレキソールは、アルコールおよびスクロース両方の摂取を急激に、高用量のみにおいてであるが防止する（１７）。オピオイド依存状態を低用量６β－ナルトレキソールで防止することは、長期の介入にとって好ましいことが、ここで提唱される。
６β－ナルトレキソールは、離脱プロトコールに有効な１つの化合物であるが、他のナルトレキソールおよびナロキソール誘導体、アナログ、および／または代謝産物（例えば、投与経路および徐放性製剤を含め、米国特許第８，７４８，４４８号、米国特許出願第１４／２７８５７６号、欧州特許第ＥＰ２２１４６７２号および米国特許出願第１２／２８８，３４７号（これらは全て参考として明示的に援用される）において特定されるもの）はまた、中性アンタゴニスト特性、および血液脳関門において輸出ポンプによって認識される６β－ナルトレキソールと同じ構造を有する。これは、それらがまた末梢選択的であり得ることを示す。本発明は、これらの化合物またはその誘導体もしくは代謝産物のうちのいずれかの使用を具現化する。例えば、６α－ナルトレキソール、６α－およびβ－ナロキソールならびにそれらの誘導体（ＰＥＧ科誘導体を含む）、ならびに６α／β－ナルトレキサミンおよび６α／β－ナロキサミン、および具体的には６β－ナルトレキサミド（ｎａｌｔｒｅｘａｍｉｄｅ）は全て、中性アンタゴニズムを示す。６β－ナルトレキサミドは、強い末梢選択的活性を有することが示されている（内部結果）。組み合わせにおいて、任意のオピオイド鎮痛薬は実現可能な構成要素であり、上記で言及される組み合わせの特許において具現化される。例は、オキシコドンまたはヒドロコドンと６β－ナルトレキソールとの組み合わせ生成物である。
６β－ナルトレキソールをまた、０．０５ｍｇ ナロキソン静脈内注射に感受性であった４名のメタドンの置き換えの患者において試験した。これらの被験体は、１ｍｇまでのＩＶ用量において６β－ナルトレキソールを寛容し、腸運動およびいくらかのさらなる末梢（しかし中枢ではない）離脱症状を生じた（１名の被験体は、０．５ｍｇ用量後にその試験から外れた）［１１， ＡＩＫＯ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから得た内部データ］。これらの結果は、高度メタドン依存患者において６ＢＮの第１の用量後にすら、代表的なオピオイドアンタゴニスト（ナロキソンおよびナルトレキソン）が、等しい用量で重篤な離脱を引き起こす場合に、６β－ナルトレキソールの良好な薬理学的特性を示す。
従って、本発明の１つの実施形態において、薬物依存被験体を薬物依存から離脱させる方法であって、上記方法は、以下の連続的工程：
ａ）必要性のある上記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与して、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、上記被験体において上記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）上記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、上記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、末梢オピオイド有害効果を防止し、オピオイド誘発性の痛覚過敏および依存の低減を生じると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；
ｃ）上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、上記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、上記被験体を上記オピオイド中毒から離脱させる工程；ならびに
ｄ）上記アンタゴニストを用いて、高い再発リスクの期間の間に中枢オピオイドレセプターを遮断するために十分な用量で、および末梢オピオイドレセプターを長期間遮断するために十分な中間用量で、末梢オピオイドレセプターの活性化を遮断するために十分な用量で、維持用量を投与する工程、
を包含する方法が、提供される。
ａ）必要性のある上記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与して、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、上記被験体において上記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）上記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、上記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、末梢オピオイド有害効果を防止し、オピオイド誘発性の痛覚過敏および依存の低減を生じると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；
ｃ）上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、上記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、上記被験体を上記オピオイド中毒から離脱させる工程；ならびに
ｄ）上記アンタゴニストを用いて、高い再発リスクの期間の間に中枢オピオイドレセプターを遮断するために十分な用量で、および末梢オピオイドレセプターを長期間遮断するために十分な中間用量で、末梢オピオイドレセプターの活性化を遮断するために十分な用量で、維持用量を投与する工程、
を包含する方法が、提供される。
１つの実施形態において、上記末梢オピオイドレセプターは、μオピオイドレセプターである。
１つの実施形態において、上記薬物中毒は、アルコール中毒、または痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含むオピオイド依存に類似した状態でアップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達が関わるニコチンおよび刺激薬物のような他の薬物使用障害である。
１つの実施形態において、上記末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストである。
１つの実施形態において、上記中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、６α／β－ナルトレキソールもしくは６α／β－ナロキソール、６α／β－ナルトレキサミンもしくは６α／β－ナロキサミン、またはこれらのこれらのアナログ、誘導体もしくは代謝産物である。
１つの実施形態において、工程ａ）において、上記末梢オピオイドレセプターの遮断は、中枢オピオイド離脱症状なしに、オピオイド使用障害における腸活動の回復によって測定される。
１つの実施形態において、工程１）において、６β－ナルトレキソールの上記治療上有効な量は、０．５～４０ｍｇである。
１つの実施形態において、工程１）において、０．５～１０ｍｇの６β－ナルトレキソールが、２～４日間にわたって１日に１回または２回、続いて、２～２０ｍｇが４～８日間にわたって１日に１回または２回、経口投与される。
１つの実施形態において、工程２）において、４～５０ｍｇの６β－ナルトレキソールは、１～４週間にわたってもしくはこれより長く１日に１回もしくは２回経口投与され、上記オピオイドアゴニスト用量は、禁断症状の第１の徴候が出現するまで低減される。
１つの実施形態において、工程３）において、上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量は、上記ＣＮＳオピオイドレセプターを遮断するために十分な量で増大され、１０～８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇの６β－ナルトレキソールが、４～８日間にわたって１日に２回、次いで、２０～１２０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇが１～４週間にわたって１日に１回または２回経口投与され、およびさらに、維持のために１日に１回または２回、４０～３００ｍｇの範囲、好ましくは１００ｍｇに上昇されると同時に、上記オピオイドアゴニスト用量は、ごく軽度の、許容可能な禁断症状を誘発する割合で低減および中止される。
１つの実施形態において、上記誘導体または代謝産物は、６β－ナルトレキソールである。
１つの実施形態において、上記方法は、オピオイドアンタゴニスト維持レジメンを、常習性のリスクが低いと考えられるまで長期間実行する工程をさらに包含する。
１つの実施形態において、工程４）において、６β－ナルトレキソール維持用量は、経口的に１日あたり４０～３００ｍｇの投与量範囲、好ましくは１００ｍｇで長期間投与される。
１つの実施形態において、低減した常習性のリスクでの長期間の維持に関して、６β－ナルトレキソールの投与量は、４～５０ｍｇ／日に低減される。
１つの実施形態において、必要性のある個体においてμオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる、オピオイド使用障害以外の状態の処置のための方法であって、上記方法は、治療上有効な量の６β－ナルトレキソールの上記個体への投与を包含する方法が提供される。
１つの実施形態において、μオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる上記状態は、アルコール使用障害、オピオイド依存、痛覚過敏、慢性神経障害性疼痛、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカインおよび刺激薬物乱用、食欲不振、むちゃ食い、ギャンブルおよび過剰性行動であり、痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含む。
１つの実施形態において、μオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる上記状態は、オピオイド障害と合併したアルコール使用障害である。
本発明のさらなる実施形態において、アップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達と関連した、薬物使用障害から、または習慣性強制行動を呈することから被験体を離脱させる方法であって、上記方法は、以下の連続的工程：
ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを上記被験体に投与して（工程２）、オピオイドレセプター依存状態を調節する工程であって、上記選択されたアンタゴニストは、上記依存状態を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程；
（ｂ）上記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断して、μオピオイドレセプターの依存性シグナル伝達状態を改善する工程；
ｃ）上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、上記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断して（工程３）、習慣性行動エピソードの間の急性内因性オピオイドシグナル伝達を防止する（必要に応じて、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止し、それによって、上記被験体を、上記オピオイド中毒から離脱させる）工程；ならびに
ｄ）第１に、オピオイド薬物を無効にすることによって、薬物使用もしくは習慣性行動の常習性を防止するにあたって有効な十分高い用量で（工程４）、後に、依存を防止または改善するために低い用量で（工程２）、前記オピオイドレセプターアンタゴニストを長期間投与する工程、
を包含する方法が提供される。
ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを上記被験体に投与して（工程２）、オピオイドレセプター依存状態を調節する工程であって、上記選択されたアンタゴニストは、上記依存状態を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程；
（ｂ）上記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断して、μオピオイドレセプターの依存性シグナル伝達状態を改善する工程；
ｃ）上記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、上記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断して（工程３）、習慣性行動エピソードの間の急性内因性オピオイドシグナル伝達を防止する（必要に応じて、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止し、それによって、上記被験体を、上記オピオイド中毒から離脱させる）工程；ならびに
ｄ）第１に、オピオイド薬物を無効にすることによって、薬物使用もしくは習慣性行動の常習性を防止するにあたって有効な十分高い用量で（工程４）、後に、依存を防止または改善するために低い用量で（工程２）、前記オピオイドレセプターアンタゴニストを長期間投与する工程、
を包含する方法が提供される。
本発明はここで、以下の実施例においてさらに記載され、実施例は、例証として意図されるに過ぎず、本発明の範囲を限定しない。
本発明者らは、即座の離脱症状を改善し、長期間持続する禁断を促進するために、末梢オピオイドレセプターシステムおよび中枢オピオイドレセプターシステムを強力に分離することを開発した。本発明は、従って、第１の工程において、末梢オピオイドレセプターシステムを遮断するために末梢選択的中性オピオイドアンタゴニスト（例えば、６β－ナルトレキソール）を使用するマルチ工程オピオイド中毒離脱プロトコールを提供する。第２の工程において、中間の６β－ナルトレキソール投与量での安定化は、痛覚過敏が鎮まるにつれて、オピオイドアゴニスト用量の低減をも可能にする、末梢オピオイドシステムの依存状態（潜在的には、数週間にわたって続く）の段階的改善を可能にする。さらに、このような中間用量はまた、急性オピオイド効果（例えば、痛覚脱失）を遮断するために不十分な用量で、ＣＮＳにおける依存性オピオイドレセプター状態を改善するようである。工程２の完了後または任意の他の時に継続した疼痛治療が必要とされる場合、末梢副作用および中毒傾向を低減するように設計されたオピオイド鎮痛薬／６β－ナルトレキソール組み合わせ生成物は、好ましい実施形態である。工程３は、漸増６β－ナルトレキソール用量を適用すること、段階的にオピオイド効果を中枢的に弱めると同時に、十分な期間（例えば、２週間）にわたって行われれば、許容可能な離脱症状とともに、オピオイド鎮痛薬を段階的に中止することを含む。６β－ナルトレキソールの漸増用量の投与は、オピオイドアゴニストが中枢的に相対的に無効になるにつれて、再発の危険性をさらに低減する。よって、６β－ナルトレキソールの投与は、離脱の間の再発を防止するために、この第３の離脱プロセスの間に（オピオイド用量低減のみではなく）必要とされる（逆アゴニストは、この段階において実質的な離脱をなお引き起こす）。さらなる工程４において、高い再発リスクが続きながらもオピオイド中止後の再発を長期間防止するために、６β－ナルトレキソールは、次いで、末梢的にかつ中枢的にいかなるオピオイド効果をも遮断するために十分な高用量において投与される。長期間の処置のために、末梢オピオイドレセプターを遮断するために十分な６β－ナルトレキソールの中間用量（工程２）は、オピオイドシステムの生理学的役割に最小限に干渉する好ましい実施形態であり得る。他の長期間ストラテジーはまた、完全離脱後に実現可能である（例えば、遅延放出ナルトレキソン調製物）。オピオイドシグナル伝達が関わる他の薬物中毒または習慣性行動を処置する場合、低用量の６β－ナルトレキソール用量（工程１）は、末梢離脱が起こるとは予測されないことから、削除され得る。
実施例１
末梢オピオイドレセプターの遮断。工程１。
この工程は、オピオイド使用障害に適用する。ゆっくりと増大していく用量の６β－ナルトレキソールを、常習／依存被験体において末梢オピオイド効果を段階的に克服するために十分な量で経口投与すると、過剰な痙攣または下痢のない、中枢離脱症状のない回復した腸活動によって特徴づけられる軽度の離脱をもたらす。推奨される初期用量は、２ｍｇ ナルトレキソールが２～４日間にわたって１日に１回または２回（約３０％ 経口バイオアベイラビリティーと想定される；予測投与量範囲０．５～１０ｍｇ）、続いて、６ｍｇが４～８日間にわたって１日に１回または２回（１日に２回、予測投与量範囲２～２０ｍｇ）、経口である。工程１は、オピオイド薬物の末梢効果を、最小限の末梢離脱症状とともに抑制し、オピオイド依存を少なくとも部分的に改善するように設計される。
末梢オピオイドレセプターの遮断。工程１。
この工程は、オピオイド使用障害に適用する。ゆっくりと増大していく用量の６β－ナルトレキソールを、常習／依存被験体において末梢オピオイド効果を段階的に克服するために十分な量で経口投与すると、過剰な痙攣または下痢のない、中枢離脱症状のない回復した腸活動によって特徴づけられる軽度の離脱をもたらす。推奨される初期用量は、２ｍｇ ナルトレキソールが２～４日間にわたって１日に１回または２回（約３０％ 経口バイオアベイラビリティーと想定される；予測投与量範囲０．５～１０ｍｇ）、続いて、６ｍｇが４～８日間にわたって１日に１回または２回（１日に２回、予測投与量範囲２～２０ｍｇ）、経口である。工程１は、オピオイド薬物の末梢効果を、最小限の末梢離脱症状とともに抑制し、オピオイド依存を少なくとも部分的に改善するように設計される。
実施例２
末梢オピオイドレセプターシグナル伝達の安定化。工程２。
工程１に続いて、１～４週間にわたって１日に１回または２回、６β－ナルトレキソールが１０ｍｇ投与される（１日に２回、予測投与量範囲４～５０ｍｇ）。この用量は、末梢副作用を防止し、痛覚過敏および末梢オピオイドレセプターの依存性オピオイド状態を改善するために維持され得る。オピオイド誘導性痛覚過敏は、工程２の間に少なくとも部分的に改善されると予測されることから、オピオイドアゴニストの用量は、離脱症状が出現しない場合、低減され、より低用量で維持されるべきである。その目的は、工程２の間にオピオイド曝露の負荷を低減することである。
末梢オピオイドレセプターシグナル伝達の安定化。工程２。
工程１に続いて、１～４週間にわたって１日に１回または２回、６β－ナルトレキソールが１０ｍｇ投与される（１日に２回、予測投与量範囲４～５０ｍｇ）。この用量は、末梢副作用を防止し、痛覚過敏および末梢オピオイドレセプターの依存性オピオイド状態を改善するために維持され得る。オピオイド誘導性痛覚過敏は、工程２の間に少なくとも部分的に改善されると予測されることから、オピオイドアゴニストの用量は、離脱症状が出現しない場合、低減され、より低用量で維持されるべきである。その目的は、工程２の間にオピオイド曝露の負荷を低減することである。
工程２の完了後に疼痛治療の継続を必要とする患者は、組み合わせ製剤特許に記載されるように、オピオイド痛覚脱失に干渉することなく末梢効果を遮断すると同時に、中毒傾向を低減するために十分な６β－ナルトレキソール用量を含む、６β－ナルトレキソール／オピオイド鎮痛薬組み合わせ調製物からなる維持用量を投与され得る。オピオイド使用からさらなる離脱を受ける意志がある患者は、疼痛治療の一部として、オピオイド使用障害の下で、またはオピオイド維持プログラム（メタドンおよびブプレノルフィン）においてオピオイドを摂取しても、離脱プロトコールの工程３へと進む。
実施例３
ＣＮＳオピオイドレセプターの遮断および完全離脱。工程３。
末梢オピオイドレセプターの遮断後の６β－ナルトレキソールの漸増用量は、オピオイド鎮痛薬のＣＮＳ効果を段階的に阻害するために被験体に与えられる。推奨される用量は、２０ｍｇ（範囲１０～８０ｍｇ）を４～８日間にわたって１日に１回または２回、次いで、４０ｍｇ（範囲２０～１２０ｍｇ）を１～４週間にわたって１日に１回または２回、および必要であれば、維持のために、１００ｍｇ（範囲４０～３００ｍｇ）を１日に１回または２回へとさらに上昇である。２０ｍｇ ナルトレキソール静脈内の単一用量は、オピオイドナイーブ被験体において、１０ｍｇ モルフィン静脈内によって引き起こされる痛覚脱失を遮断しなかった；モルフィン誘導性の腸運動の鈍化を遮断するためのＩＣ５０は、約３ｍｇ ナルトレキソール静脈内であった；ナルトレキソールの末梢／中枢効力比は、マウスにおいて約１０であるが、ヒトではより高い可能性がある。６β－ナルトレキソールの用量を増大させることに加えて、個体は、全体的に、オピオイド投与の段階的中止を実行する。投与スケジュールは、前述の援用される特許において記載されるように、徐放性製剤を設計することによって促進され得る。
ＣＮＳオピオイドレセプターの遮断および完全離脱。工程３。
末梢オピオイドレセプターの遮断後の６β－ナルトレキソールの漸増用量は、オピオイド鎮痛薬のＣＮＳ効果を段階的に阻害するために被験体に与えられる。推奨される用量は、２０ｍｇ（範囲１０～８０ｍｇ）を４～８日間にわたって１日に１回または２回、次いで、４０ｍｇ（範囲２０～１２０ｍｇ）を１～４週間にわたって１日に１回または２回、および必要であれば、維持のために、１００ｍｇ（範囲４０～３００ｍｇ）を１日に１回または２回へとさらに上昇である。２０ｍｇ ナルトレキソール静脈内の単一用量は、オピオイドナイーブ被験体において、１０ｍｇ モルフィン静脈内によって引き起こされる痛覚脱失を遮断しなかった；モルフィン誘導性の腸運動の鈍化を遮断するためのＩＣ５０は、約３ｍｇ ナルトレキソール静脈内であった；ナルトレキソールの末梢／中枢効力比は、マウスにおいて約１０であるが、ヒトではより高い可能性がある。６β－ナルトレキソールの用量を増大させることに加えて、個体は、全体的に、オピオイド投与の段階的中止を実行する。投与スケジュールは、前述の援用される特許において記載されるように、徐放性製剤を設計することによって促進され得る。
実施例４
再発を防止するための完全オピオイド離脱後のアンタゴニスト維持療法。工程４。
６β－ナルトレキソールでのオピオイドアンタゴニスト維持は、経口で１日あたり１００ｍｇ（投与量範囲４０～３００ｍｇ）を必要とし得る（２０～４０％ バイオアベイラビリティーと想定）。離脱後、代替の防止的維持プロトコール（例えば、ナルトレキソン徐放で）は、ナルトレキソンに対する嫌悪感を経験しない被験体において６β－ナルトレキソールの代わりに使用され得る。長期間のナルトレキソン（逆アゴニスト）を超える６β－ナルトレキソール（中性アンタゴニスト）を使用する任意の利益は、疼痛知覚および依存における基底μオピオイドレセプターシグナル伝達の生理学的役割を考慮するとともに、さらなる試験を必要とする（１３， １４）。長期間の処置のために、工程３に記載されるより低用量の６β－ナルトレキソールは、生理学的オピオイド機能の干渉を最小限にすると同時に、オピオイド依存を低減するために好ましいものであり得る。全体としてのオピオイド使用の中止は、常習性の割合を決定するために少なくとも１年間、医療的に監督されなければならない。
再発を防止するための完全オピオイド離脱後のアンタゴニスト維持療法。工程４。
６β－ナルトレキソールでのオピオイドアンタゴニスト維持は、経口で１日あたり１００ｍｇ（投与量範囲４０～３００ｍｇ）を必要とし得る（２０～４０％ バイオアベイラビリティーと想定）。離脱後、代替の防止的維持プロトコール（例えば、ナルトレキソン徐放で）は、ナルトレキソンに対する嫌悪感を経験しない被験体において６β－ナルトレキソールの代わりに使用され得る。長期間のナルトレキソン（逆アゴニスト）を超える６β－ナルトレキソール（中性アンタゴニスト）を使用する任意の利益は、疼痛知覚および依存における基底μオピオイドレセプターシグナル伝達の生理学的役割を考慮するとともに、さらなる試験を必要とする（１３， １４）。長期間の処置のために、工程３に記載されるより低用量の６β－ナルトレキソールは、生理学的オピオイド機能の干渉を最小限にすると同時に、オピオイド依存を低減するために好ましいものであり得る。全体としてのオピオイド使用の中止は、常習性の割合を決定するために少なくとも１年間、医療的に監督されなければならない。
工程１における成功の基準は、過剰な離脱症状のない腸機能の正常化を含み、これは、６β－ナルトレキソールを摂取するにあたって、高いコンプライアンスをもたらす。工程２において、６β－ナルトレキソール用量上昇は、さらなる離脱症状なしに（または最小限の症状のみ）寛容され、離脱を誘発することなく、オピオイドアゴニスト投与量を低減できる。工程３において、成功は、個体が許容可能な禁断症状を伴う完全離脱を受ける能力によって測定され、成功率は、他の離脱手順と比較される。離脱を促進するために現在使用されるさらなる薬物療法（例えば、α－２アドレナリン作動性アゴニスト）は、離脱工程に追加され得る。工程４において、標準的離脱／維持ストラテジーと比較した、常習性の割合の低減は、成功の尺度である。
実施例５
他の薬物に対する中毒または習慣性行動の処置
これらの状態は、増強されたオピオイドシグナル伝達および中毒に寄与するＣＮＳにおける依存性オピオイド状態が間接的に関わることから、６β－ナルトレキソールまたはそのアナログおよび誘導体を投与するという同じマルチ工程プロトコールを、適用し得るが、例外として、末梢有害事象が予測されず、ＣＮＳオピオイドレセプターを遮断する工程３における離脱のリスクが最小であることから、工程１がもはや必要とされない。工程２～４は、オピオイド非依存状態において優勢である状態に都合がよくμオピオイドレセプター状態を調節し、より高い用量では内因性オピオイドシグナル伝達の急性アップレギュレーションのいかなる効果をも防止するように設計される。アルコール中毒の処置は、この処置ストラテジーの主な標的であるが、他の薬物使用障害（例えば、ニコチン刺激薬物）および習慣性行動は、有害効果は低いと同時に、非依存状態において自発的μオピオイドレセプターシグナル伝達の生理学的役割を維持する６β－ナルトレキソンおよびそのアナログで同様に処置され得る。
他の薬物に対する中毒または習慣性行動の処置
これらの状態は、増強されたオピオイドシグナル伝達および中毒に寄与するＣＮＳにおける依存性オピオイド状態が間接的に関わることから、６β－ナルトレキソールまたはそのアナログおよび誘導体を投与するという同じマルチ工程プロトコールを、適用し得るが、例外として、末梢有害事象が予測されず、ＣＮＳオピオイドレセプターを遮断する工程３における離脱のリスクが最小であることから、工程１がもはや必要とされない。工程２～４は、オピオイド非依存状態において優勢である状態に都合がよくμオピオイドレセプター状態を調節し、より高い用量では内因性オピオイドシグナル伝達の急性アップレギュレーションのいかなる効果をも防止するように設計される。アルコール中毒の処置は、この処置ストラテジーの主な標的であるが、他の薬物使用障害（例えば、ニコチン刺激薬物）および習慣性行動は、有害効果は低いと同時に、非依存状態において自発的μオピオイドレセプターシグナル伝達の生理学的役割を維持する６β－ナルトレキソンおよびそのアナログで同様に処置され得る。
本発明は、以下の番号付けした段落によって、限定なしにさらに記載される：
１．薬物依存被験体を薬物依存または習慣性行動から離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程：
ａ）必要性のある前記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的中性オピオイドレセプターアンタゴニストを投与して、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、前記被験体において前記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）前記末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、前記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化して、オピオイド誘発性痛覚過敏および依存を低減すると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；ならびに
ｃ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、前記被験体を前記オピオイド中毒から離脱させる工程、
を包含する方法。
ａ）必要性のある前記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的中性オピオイドレセプターアンタゴニストを投与して、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、前記被験体において前記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）前記末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、前記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化して、オピオイド誘発性痛覚過敏および依存を低減すると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；ならびに
ｃ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、前記被験体を前記オピオイド中毒から離脱させる工程、
を包含する方法。
２．前記末梢オピオイドレセプターは、μオピオイドレセプターである、段落１に記載の方法。
３．前記薬物中毒は、アルコール中毒もしくはオピオイド依存、またコチンおよび刺激薬物を含む他の乱用薬物に対する中毒である、段落１に記載の方法。
３ａ．前記中毒は、強制行動（例えば、摂食障害またはギャンブル）である、段落１に記載の方法。
４．前記末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストである、段落１に記載の方法。
５．前記中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、６β－ナルトレキソールもしくは６β－ナロキソール、または６α－ナルトレキソールもしくは６α－ナロキソール、または６α／β－ナルトレキサミンもしくは６α／β－ナロキサミン、あるいはこれらの誘導体または代謝産物（６β－ナルトレキサミドを含む）である、段落４に記載の方法。
６．工程１）において、前記末梢オピオイドレセプターの遮断は、中枢オピオイド離脱症状なしに、腸活動の回復によって測定される、オピオイド使用障害に関する段落１に記載の方法。
７．工程１）において、６β－ナルトレキソールの前記治療上有効な量は、０．５～２０ｍｇである、オピオイド使用障害に関連する段落１に記載の方法。
８．工程１）において、０．５～１０ｍｇの６β－ナルトレキソールは、２～４日間にわたって１日に２回、続いて、２～２０ｍｇが４～８日間にわたって１日に１回または２回、経口投与される、オピオイド使用障害に関連する段落１に記載の方法。
９．工程２）において、４～５０ｍｇの６β－ナルトレキソールは、１～４週間にわたってもしくはこれより長く１日に１回もしくは２回経口投与され、前記オピオイドアゴニスト用量は、禁断症状の第１の徴候が出現するまで低減される、オピオイド使用障害に関連する段落１に記載の方法。
１０．工程３）において、前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量は、前記ＣＮＳオピオイドレセプターを遮断するために十分な量で増大され、１０～８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇの６β－ナルトレキソールが、４～８日間にわたって１日に２回、次いで、２０～１２０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇが１～４週間にわたって１日に２回経口投与され、およびさらに、維持のために１日に１回または２回４、０～３００ｍｇの範囲、好ましくは１００ｍｇに上昇されると同時に、前記オピオイドアゴニスト用量は、ごく軽度の、許容可能な禁断症状を誘発する割合で低減および中止される、オピオイド使用障害に関連する段落１に記載の方法。
１１．前記誘導体または代謝産物は、６β－ナルトレキソールである、段落５に記載の方法。
１２．高用量オピオイドアンタゴニスト維持レジメンを、常習性のリスクが低いと考えられるまで長期間実行する工程４）をさらに包含する、段落１に記載の方法。
１３．工程４）において、中間用量での長期処置が、常習性のリスクが減少した場合に１日あたり１回または２回、４～５０ｍｇの用量範囲で継続され得るまで、６β－ナルトレキソール維持用量は、１日あたり４０～３００ｍｇの投与量範囲、好ましくは１００ｍｇで、高い再発リスクを有する期間にわたって経口的に投与される、段落１２に記載の方法。
１４．必要性のある個体においてμオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートされた基底シグナル伝達が関わる習慣性状態の処置のための方法であって、前記方法は、前記個体への治療上有効な量の６β－ナルトレキソールの投与を包含する方法。
１５．前記μオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートされた基底シグナル伝達が関わる状態は、アルコール使用障害、オピオイド依存、痛覚過敏、慢性神経障害性疼痛、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカインおよび刺激薬物乱用、食欲不振、むちゃ食い、ギャンブルおよび過剰性行動である、段落１４に記載の方法。
１６．前記μオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートされた基底シグナル伝達が関わる状態は、オピオイド依存と合併したアルコール使用障害である、段落１４に記載の方法。
１７．オピオイド依存被験体を薬物中毒または習慣性行動から離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程：
ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプター中性アンタゴニストを前記被験体に投与して、オピオイド依存状態を調節する工程であって、前記選択されたアンタゴニストは、依存を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程；
ｂ）前記末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断すると同時に、依存性オピオイド様状態を低減する工程であって、ここで４～５０ｍｇの６β－ナルトレキソールは、１～４週間にわたってもしくはこれより長く１日に１回もしくは２回経口投与される工程；
ｃ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、それによって、内因性オピオイドを防止して、中枢オピオイドレセプターを活性化する工程であって、ここで工程４）において、６β－ナルトレキソール維持用量は、１日あたり１回または２回、４０～３００ｍｇの投与量範囲、好ましくは１００ｍｇで長期間経口投与され、それによって、前記被験体を前記中毒から離脱させる工程；ならびに
ｄ）中間用量での前記オピオイドレセプターアンタゴニストの長期間投与（工程２）が、常習性のリスクが減少した場合に１日あたり１回または２回、４～５０ｍｇの用量範囲で継続され得、前記常習性のリスクの低減において有効である工程、
を包含する方法。
ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプター中性アンタゴニストを前記被験体に投与して、オピオイド依存状態を調節する工程であって、前記選択されたアンタゴニストは、依存を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程；
ｂ）前記末梢選択的中性オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断すると同時に、依存性オピオイド様状態を低減する工程であって、ここで４～５０ｍｇの６β－ナルトレキソールは、１～４週間にわたってもしくはこれより長く１日に１回もしくは２回経口投与される工程；
ｃ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、それによって、内因性オピオイドを防止して、中枢オピオイドレセプターを活性化する工程であって、ここで工程４）において、６β－ナルトレキソール維持用量は、１日あたり１回または２回、４０～３００ｍｇの投与量範囲、好ましくは１００ｍｇで長期間経口投与され、それによって、前記被験体を前記中毒から離脱させる工程；ならびに
ｄ）中間用量での前記オピオイドレセプターアンタゴニストの長期間投与（工程２）が、常習性のリスクが減少した場合に１日あたり１回または２回、４～５０ｍｇの用量範囲で継続され得、前記常習性のリスクの低減において有効である工程、
を包含する方法。
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１３． Ｃｏｒｄｅｒ Ｇ， Ｄｏｏｌｅｎ Ｓ， Ｄｏｎａｈｕｅ ＲＲ， Ｗｉｎｔｅｒ Ｍ， Ｊｕｔｒａｓ Ｂ， Ｈｅ Ｙ， Ｈｕ Ｘ， Ｗｉｅｓｋｏｐｆ ＪＳ， Ｍｏｇｉｌ ＪＳ， Ｓｔｏｒｍ ＤＲ， Ｗａｎｇ ＺＪ， ＭｃＣａｒｓｏｎ ＫＥ， ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ ＢＫ， Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ μ－ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｎａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３； ３４１，１３９４－１３９９．
１４． Ｗａｌｗｙｎ ＷＭ， Ｃｈｅｎ Ｃ， Ｋｉｍ Ｈ， Ｍｉｎａｓｙａｎ Ａ， Ｅｎｎｅｓ ＨＳ， ＭｃＲｏｂｅｒｔｓ ＪＡ， Ｍａｒｖｉｚｏｎ ＪＣＧ． Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｄｕｒｉｎｇ ｌａｔｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ＿ｍｕ－， ＿ｄｅｌｔａ－， ａｎｄ ＿ｋａｐｐａ－ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ＿２Ａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ｄｉｓ． ３６：２０４－２２１ （２０１６）．
本発明は、上記で記載される発明の特定の実施形態に限定されないことは理解されるべきである。なぜならその特定の実施形態のバリエーションが作製され得、かつ添付の請求項の範囲内になお入り得るからである。
Claims (18)
- 薬物依存の被験体を薬物依存から離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程：
ａ）必要性のある前記被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを投与することにより、末梢オピオイドレセプターを遮断することによって、前記被験体において前記末梢オピオイドレセプターを遮断する工程；
ｂ）前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターを遮断するが中枢オピオイドレセプターは遮断しないために十分な用量において維持することによって、前記末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を安定化し、末梢オピオイド有害効果を防止し、オピオイド誘発性の痛覚過敏および依存の低減を生じると同時に、オピオイドアゴニストの投与量を低減する工程；
ｃ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断し、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止する工程であって、それによって、前記被験体を前記オピオイド中毒から離脱させる工程；ならびに
ｄ）前記アンタゴニストを用いて、高い再発リスクの期間の間に中枢オピオイドレセプターを遮断するために十分な用量で、および末梢オピオイドレセプターを長期間遮断するために十分な中間用量で、末梢オピオイドレセプターの活性化を遮断するために十分な用量で、維持用量を投与する工程、
を包含する方法。 - 前記末梢オピオイドレセプターは、μオピオイドレセプターである、請求項１に記載の方法。
- 前記薬物中毒は、アルコール中毒、または痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含むオピオイド依存に類似した状態においてアップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達が関わるニコチンおよび刺激薬物のような他の薬物使用障害である、請求項１に記載の方法。
- 前記末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
- 前記中性末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストは、６α／β－ナルトレキソールもしくは６α／β－ナロキソール、６α／β－ナルトレキサミンもしくは６α／β－ナロキサミン、またはこれらのアナログ、誘導体もしくは代謝産物である、請求項４に記載の方法。
- 工程ａ）において、前記末梢オピオイドレセプターの遮断は、中枢オピオイド離脱症状なしに、オピオイド使用障害における腸活動の回復によって測定される、請求項１に記載の方法。
- 工程ａ）において、６β－ナルトレキソールの前記治療上有効な量は、０．５～４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
- 工程ａ）において、０．５～１０ｍｇの６β－ナルトレキソールが２～４日間にわたって１日に１回または２回、続いて、２～２０ｍｇが４～８日間にわたって１日に１回または２回、経口投与される、請求項１に記載の方法。
- 工程ｂ）において、４～５０ｍｇの６β－ナルトレキソールは、１～４週間にわたってもしくはこれより長く１日に１回もしくは２回経口投与され、前記オピオイドアゴニスト用量は、禁断症状の第１の徴候が出現するまで低減される、請求項１に記載の方法。
- 工程ｃ）において、前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量は、前記ＣＮＳオピオイドレセプターを遮断するために十分な量で増大され、１０～８０ｍｇ、好ましくは２０ｍｇの６β－ナルトレキソールが、４～８日間にわたって１日に２回、次いで、２０～１２０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇが１～４週間にわたって１日に１回または２回経口投与され、およびさらに、維持のために１日に１回または２回、４０～３００ｍｇの範囲、好ましくは１００ｍｇに上昇されると同時に、前記オピオイドアゴニスト用量は、ごく軽度の、許容可能な禁断症状を誘発する割合で低減および中止される、請求項１に記載の方法。
- 前記誘導体または代謝産物は、６β－ナルトレキソールである、請求項５に記載の方法。
- オピオイドアンタゴニスト維持レジメンを、常習性のリスクが低いと考えられるまで長期間実行する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
- ６β－ナルトレキソール維持用量は、経口的に１日あたり４０～３００ｍｇの投与量範囲、好ましくは１００ｍｇで長期間投与される、請求項１２に記載の方法。
- 低減した常習性のリスクでの長期間の維持に関して、６β－ナルトレキソール（ｎａｌｔｒｅｓｘｏｌ）の投与量は、４～５０ｍｇ／日に低減される、請求項１２に記載の方法。
- 必要性のある個体においてμオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わるオピオイド使用障害以外の状態の処置のための方法であって、前記方法は、治療上有効な量の６β－ナルトレキソールの前記個体への投与を包含する方法。
- μオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、アルコール使用障害、オピオイド依存、痛覚過敏、慢性神経障害性疼痛、アルコール依存症、ニコチン中毒、コカインおよび刺激薬物乱用、食欲不振、むちゃ食い、ギャンブルおよび過剰性行動であり、痛覚過敏および慢性神経障害性疼痛をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
- μオピオイドレセプター（ＭＯＲ）システムのアップレギュレートした基底シグナル伝達が関わる前記状態は、オピオイド障害と合併したアルコール使用障害である、請求項１５に記載の方法。
- アップレギュレートしたオピオイドレセプターシグナル伝達と関連した、薬物使用障害から、または習慣性の強制行動を呈することから被験体を離脱させる方法であって、前記方法は、以下の連続的工程：
ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の末梢選択的オピオイドレセプターアンタゴニストを前記被験体に投与して、オピオイドレセプター依存状態を調節する工程であって、前記選択されたアンタゴニストは、前記依存状態を改善または防止すると同時に、最小の離脱を引き起こすにあたって非常に強力である、工程；
（ｂ）前記末梢選択的オピオイドアンタゴニストの投与を、末梢オピオイドレセプターでオピオイド薬物効果を抑制するが中枢オピオイドレセプターでは抑制しないために十分な用量において維持することによって、末梢オピオイドレセプターシグナル伝達を選択的に遮断して、μオピオイドレセプターの依存性シグナル伝達状態を改善する工程；
ｃ）前記オピオイドレセプターアンタゴニストの投与量を調節することによって、前記被験体においてＣＮＳオピオイドレセプターを遮断して、習慣性行動エピソードの間の急性内因性オピオイドシグナル伝達を防止し、必要に応じて、並行して、オピオイドアゴニスト処置を低減および中止し、それによって、前記被験体を、前記オピオイド中毒から離脱させる工程；ならびに
ｄ）第１に、オピオイド薬物を無効にすることによって、薬物使用もしくは習慣性行動の常習性を防止するにあたって有効な十分高い用量で、後に、依存を防止または改善するために低い用量で、前記オピオイドレセプターアンタゴニストを長期間投与する工程、
を包含する方法。
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