JP2002538111A - 低用量オピオイド受容体アンタゴニストを用いた過敏性腸症候群を治療するための方法および組成物 - Google Patents

低用量オピオイド受容体アンタゴニストを用いた過敏性腸症候群を治療するための方法および組成物

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JP2002538111A JP2000602060A JP2000602060A JP2002538111A JP 2002538111 A JP2002538111 A JP 2002538111A JP 2000602060 A JP2000602060 A JP 2000602060A JP 2000602060 A JP2000602060 A JP 2000602060A JP 2002538111 A JP2002538111 A JP 2002538111A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）患者の治療方法であって、腸管の腸管筋ニューロンにおける、ならびに中枢神経系（「ＣＮＳ」）のニューロンにおける興奮性オピオイド受容体機能を選択的に相殺するが、しかし抑制性オピオイド受容体機能を相殺しない適切な低用量のオピオイド受容体アンタゴニストの長期投与を包含する方法に関する。低用量でのオピオイド受容体アンタゴニストの投与は、腸管およびＣＮＳ中に存在する内因性オピオイドペプチドの抑制性作用を増強し、それにより、異常過敏興奮性オピオイド受容体機能に起因する腹痛および便頻度を低減する。本発明は、有効用量のオピオイド受容体アンタゴニストおよび医薬的に許容可能な担体を含むＩＢＳを有する患者を治療するための組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）患者の治療方法であって、低用量の
オピオイド受容体アンタゴニストを患者に投与することを包含する方法に関する
。特に本発明は、腸管中の腸管筋ニューロンにおける、ならびに中枢神経系（「
ＣＮＳ」）のニューロンにおける興奮性オピオイド受容体機能を選択的に相殺(a
ntagonize)するが、しかし抑制性オピオイド受容体機能を相殺しない適切な低用
量のオピオイド受容体アンタゴニストの長期投与によるＩＢＳを有する患者の治
療方法に関する。低用量でのオピオイド受容体アンタゴニストの投与は、腸管お
よびＣＮＳ中に存在する内因性オピオイドペプチドの抑制性効果の効力を増強し
、それにより、異常過敏興奮性オピオイド受容体機能に起因する腹痛および便頻
度を低減する。本発明は、有効用量のオピオイド受容体アンタゴニストおよび医
薬的に許容可能な担体を含むＩＢＳを有する患者を治療するための組成物にも関
する。
【０００２】 ［発明の背景］ 過敏性腸症候群は、腹痛が排便または腸習性の変化に関連した機能性腸疾患で
ある。ＩＢＳは、腸運動性傷害、内臓感覚障害および中枢神経障害の要素を有す
る。ＩＢＳの症状は生理学的基礎を有するが、ＩＢＳに独特の生理学的メカニズ
ムは同定されていない。むしろ、健常個体における時折の腹部不快を引き起こす
同一メカニズムが、ＩＢＳの症状を生じるよう作用する。したがって、ＩＢＳの
症状は、腸管の運動反応性の量的差、刺激に対する感受性増大または特発性収縮
の産物である。
【０００３】 この症候群における容易に同定可能な構造的または生化学的異常の欠如のため
に、医療コミュニティーは、ＩＢＳの診断に役立たせるためのローマ判定規準と
して既知の合意定義および判定基準を開発した。ローマ判定規準によれば、ＩＢ
Ｓは、（１）排便により軽減され、かつ／または（２）便頻度または便粘稠度の
変化、これに加えて以下の：便頻度変化、便形態変化、便通変化、粘液排便、な
らびに鼓脹または異常膨満感の２つ以上の事柄に関連した、腹部の痛みまたは不
快により同定される（Dalton, C. and Drossman, D.A., Am Fam Physician 1997
, 55（3）:875-880）。したがって、ＩＢＳの特徴は、排便により軽減され、便
粘稠度または便頻度の変化に関連する腹痛である。ＩＢＳは、下痢優勢、便秘優
勢、または両方の交代的組合せであってもよい。
【０００４】 ＩＢＳを有する人々は、小腸および結腸における疼痛性膨満に、ならびに正常
腸機能に応答する過敏性、特に痛覚過敏を示す。さらに、内臓痛の増大または異
常領域も認められる。腹痛は、しばしば不十分に局在化し、事実、移動性および
／または変動性であり得る。疼痛は、食事により悪化し、排便時に低減し得る。
さらに、痛覚過敏を含めたＩＢＳ症状は、一般にストレスにより開始され、また
は悪化される（Dalton, C. and Drossman, D.A., Am Fam Physician 1997, 55（
3）:875-880）。
【０００５】 ＩＢＳは、世界中の成人集団の２０％までに影響を及ぼすと見積もられている
。女性は、明らかに男性よりしばしば影響を受け、過敏性腸症候群の有病率は高
齢者の間ではより低い（Camilleri, M. and Choi, M.-G., Aliment Pharmacol T
her 1997, 11（1）:3-15）。ストレスまたは明白な生理学的疾患の生理学的因子
は、ＩＢＳにおいて働く生理学的メカニズムの調子を変え、悪化させる、という
ことも明らかであると思われる（Drossman, D.A. et al., Gastroenterology 19
88, 95:701-708）。
【０００６】 ＩＢＳに苦しむ者のうち、医学的配慮を実際に求めているのは約１０％〜５０
％に過ぎない、ということをいくつかの研究は示唆している。それにもかかわら
ず、ＩＢＳは依然として年間約３５００万件までの来診を生じており、全患者の
約２５％を占める胃腸医の実務における最も一般的診断である（Camilleri and
Choi, 1997）。１９９３年に発表された研究では、ＩＢＳに苦しむ人々は、より
高頻度に医者にかかっていること、生活の質が低いこと、そして腸の症状のない
者に比べて仕事を休む日が３倍となることが判明した（Drossman, D.A., Dig Di
s Sci 1993, 38:1569-1580）。結果として、ＩＢＳを有する人々は、ＩＢＳを有
さない人々より高い健康管理経費を負う（Talley, N.J. et al., Gastroenterol
ogy 1995, 109:1736-1741）。
【０００７】 ＩＢＳを治療する試みは一般に、（１）腸管に向けられる治療（いわゆる「終
末器（end-organ）療法」）、または（２）ＩＢＳに関連したＣＮＳにより媒介
される情動障害に向けられる治療、に集中している（Farthing, M.J.G., Drugs
1998, 56（1）:11-21）。前者のうちの１つは、便秘優勢ＩＢＳのための腸通過
促進物質、例えば小麦ふすま、可溶性繊維、およびポリカルボフィルカルシウム
；下痢優勢ＩＢＳのための下痢止め薬、例えばロペラミド、ジフェノキシレート
、およびコデインホスフェート；ならびに下痢優勢ＩＢＳおよび腹痛のための抗
コリン作動薬および平滑筋弛緩薬、例えばシメトロピウムブロミド、ピナベリウ
ムブロミド、オクチリウムブロミド、トリメブチン、およびメベベリンである。
さらに、食事の変更は、食物過敏性または食物アレルギーを有する患者にとって
引き金となっている。
【０００８】 ＩＢＳのための終末器療法は無効であることが立証されており、あるいはそれ
らの有用性を制限する固有の欠点を含有する。例えば、腸促進物質は腸通過を促
進するのに有用である一方、それらは腹痛および鼓脹を悪化させる。同様に、下
痢止め薬、例えばロペラミドはしばしば下痢優勢ＩＢＳを治療するのに有効であ
る一方、それらはＩＢＳに関連した付加的症状、例えば腹痛を治療するのに有効
でない。その結果、終末器療法は、しばしば、軽症または中等度の症状を有する
患者に限定される。
【０００９】 抗コリン作動薬および平滑筋弛緩薬はＩＢＳに関連した疼痛を軽減するのに有
効であるが、しかしＩＢＳに関連した他の症状に及ぼすそれらの作用は明らかで
ない（Committee, Gastroenterology 1997, 112:2120-2137; Pace, F. et al.,
Digestion 1995, 56:433-442）。さらに、これらの種類の中の最も有効な化合物
のいくつかは、それらが連邦食品医薬品局（Committee, 1997）により承認され
ていないために、米国では使用できない。最後に、食事変更は、小区分のＩＢＳ
患者にとっては限定実用性を有するものである。
【００１０】 情動障害とＩＢＳとの間の十分に認識された関連性のために、そしてまたこれ
らの障害を有する個体に生じる腸の健康の乱れのために、中枢神経系治療は、可
能性のあるＩＢＳ療法として注意を払われてきた。三環系抗うつ薬、例えばアミ
トリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンは、それらの向精神性作用とは無
関係であるこれらの化合物の神経調節および鎮痛特性（analgesic properties）
のために、ＩＢＳを治療するためにしばしば用いられる。しかしながら、それら
の向精神特性のために、これらの薬剤の投与は、長期ケアを要し、通常は重症ま
たは難治性症状、日常機能損傷、および関連うつまたは不安発作を有する患者に
投与されるだけである。さらに、より新しい抗うつ薬、特に特定のセロトニン再
取込み阻害薬、例えばフルロキセチン、セラリン、およびパロキセチンは三環系
抗うつ薬より有効であることが示されていないが、しかし、いくつかの逸話的証
拠は、これらの化合物がより少ない副作用を有し得ることを示唆する（Committe
e, 1997）。
【００１１】 オピオイド受容体アンタゴニストであるナルメフェングルクロニドは、便秘優
勢ＩＢＳのための治療薬として研究されてきた（Chami, T.N., et al., Am J Ga
stroenterol 1993, 88:1568[abstract]）。８週間に亘って、８名の患者に１６
ｍｇのナルメフェングルクロニドを週３回投与した。患者は、通過時間低減およ
び排便頻度増大を報告したが、しかしナルメフェングルクロニドは腹痛または鼓
脹を低減せず、便粘稠度は改善されなかった。ＩＢＳに関連した疼痛をナルメフ
ェンが治療できなかったのは、この研究が、腸ならびにＣＮＳにおける興奮性お
よび抑制性オピオイド受容体媒介性機能の双方を相殺する高用量のナルメフェン
を用いたという事実のためとすることができる、と本発明人等は考える。この見
解は、１０００分の１用量のナルメフェン（約１５μｇ、ＩＶ）がモルヒネの鎮
痛効力を顕著に増強することが示されたという近年の証拠により支持される（Jo
shi et al., Anesthesiol. 1999、印刷中）が、一方、＞０．５ｍｇという用量
は、オピオイド鎮痛薬を顕著に弱める（Konieczko, K.M. et al., Br J Anaesth
1988, 61（3）:318-23）。
【００１２】 高用量のκオピオイドアゴニストであるフェドトリジン（３０ｍｇ、１日３回
）を用いたＩＢＳ患者の治療成功例についての近年の報告（Dapoigny, M. et al
., Dig Dis Sci 1995, 40（10）:2244-9; Gue, M. et al., Gastroenterology 1
994, 107（5）:1327-34）は、オピオイド常用者のメタドン維持と同様の、抑制
性オピオイド受容体機能の活性化による腸における過敏興奮性オピオイド受容体
活性の遮蔽による。腸における過敏興奮性オピオイド受容体機能は、内因性オピ
オイドの鎮痛作用に対する耐性も生じ得る（Wang, L. and Gintzler, A.R., J N
eurochem 1995, 64（3）:1102-6）が、これはＩＢＳに関連した腹部内臓痛を説
明し得る。
【００１３】 米国特許第５，５１２，５７８号は、超低用量の選択的興奮性オピオイド受容
体アンタゴニストの同時投与時に、二項的作用性オピオイドアゴニストの鎮痛効
力が増強され、耐性／依存性傾向は低減され得る、ということを開示する。本明
細書中で用いる場合、「興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト」とは、侵害受
容性経路におけるニューロンに関して、抑制性オピオイド受容体ではなく、興奮
性オピオイド受容体に結合し、興奮性オピオイド受容体を不活性化する化合物で
ある。このような選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニストとしては、適切
な低用量で投与される場合、ナロキソン、ナルトレキソン、エトルフィン、およ
びジヒドロエトルフィンが挙げられる。選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴ
ニストは、末梢および中枢神経系の侵害受容性（疼痛）経路において、抑制性で
はなく、興奮性のオピオイド受容体機能を減衰させる。その結果、興奮性オピオ
イド受容体の活性化に関連した症状、例えば抗無痛覚、痛覚過敏、過興奮性、身
体依存性および／または耐性作用は遮断されるが、一方、抑制性オピオイド受容
体により媒介される二項的作用性オピオイドアゴニストの鎮痛作用は遮蔽されず
、それにより増強される（Crain, S.M. and Shen, K.-F., Proc. Natl. Acad. S
ci. USA 1995, 92:10540-10544; Crain, S.M. and Shen, K.-F., Trends Pharma
col Sci 1998, 19:358-365; Ann NY Acad Sci 1998, 845:106-25; Shen, K.-F.
and Crain, S.M., Brain Res 1997, 757（2）:176-90参照）。これらの予備臨床
研究に基づいた予測は、近年、モルヒネ＋低用量ナロキソンまたはナルメフェン
による同時治療が、２４時間の試験期間中、投与されたモルヒネの鎮痛効力を顕
著に増強したということを実証した術後患者に関する臨床試験により確証された
（Joshi et al., Anesthesiol. 1999、印刷中； Gan, T.J. et al., Anesthesio
l. 1997, 87:1075-1081）。
【００１４】 米国特許第５，５１２，５７８号はさらに、超低用量のナルトレキソンが、単
独でまたは低用量メタドンと組合せて、薬物乱用への回帰を防止するためのオピ
オイド嗜癖に対して有効な長期維持治療を提供するということを開示する。さら
に、超低用量の選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、慢性疼痛患者
において上昇する内因性オピオイドペプチド、例えばエンケファリン、ジノルフ
ィン、およびエンドルフィンの鎮痛効力を増強し、耐性／依存性傾向を低減する
ために、慢性疼痛患者に単独で投与され得る（Crain and Shen, 1995）。しかし
ながら、選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニストの投与がＩＢＳの症状を
治療するのに有用であるという教示または示唆は、米国特許第５，５１２，５７
８号にはない。特に、便頻度または便粘稠度のような侵害受容性経路に無関係な
ＩＢＳの症状を治療するのに選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニストの投
与が有用であるという教示または示唆はない。
【００１５】 米国特許第５，４７２，９４３号も、超低用量の選択的興奮性オピオイド受容
体アンタゴニストと二項的作用性オピオイドアゴニストとの同時投与は二項的作
用性オピオイドアゴニストの鎮痛作用を選択的に増強するが、オピオイドアゴニ
ストの長期投与に関連した望ましくない副作用を低減する方法を開示している。
しかしながら、米国特許第５，４７２，９４３号は、選択的興奮性オピオイド受
容体アンタゴニストが二項的作用性オピオイドアゴニストの非存在下で用いられ
得る、ということを開示していない。
【００１６】 米国特許第５，５８０，８７６号および米国特許第５，７６７，１２５号もと
もに、望ましくない副作用を低減しながら二項的作用性オピオイドアゴニストの
鎮痛作用を増強するのに有用な量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト、例
えばナルトレキソンまたはナルメフェンとのオピオイドアゴニストの同時投与に
よるオピオイドアゴニストの投与に関連した望ましくない副作用を低減しながら
、二項的作用性オピオイドアゴニストの鎮痛作用を選択的に増強するための方法
を開示している。米国特許第５，５８０，８７６号および米国特許第５，７６７
，１２５号は、オピオイド常用者の治療のための興奮性オピオイド受容体アンタ
ゴニスト単独の使用を開示するが、選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニス
トの投与がＩＢＳの症状を治療するのに有用であるということを、教示または示
唆していない。特に、選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニストの投与がＩ
ＢＳのその他の症状例えば便頻度または便粘稠度を治療するのに有用であるとい
う教示または示唆はない。
【００１７】 米国特許第５，５８５，３４８号は、神経成長因子または関連成長因子の投与
に関連した痛覚過敏の低減方法に関する。当該方法は、神経成長因子の投与の前
またはそれと同時的な選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニストの投与を包
含する。しかしながら、米国特許第５，５８５，３４８号は、選択的オピオイド
受容体アンタゴニストが神経成長因子の非存在下で投与され得ないことを開示せ
ず、選択的興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト単独の投与がＩＢＳを治療す
るのに有用であることを教示または示唆していない。
【００１８】 ［発明の概要］ 本発明は、ＩＢＳを有する患者の治療方法に向けられる。本方法は、低用量の
オピオイド受容体アンタゴニストを患者に投与することを包含する。さらに、本
発明は、有効用量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストおよび医薬的に許容
可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】 ［発明の詳細な説明］ 本明細書中で使用される場合、「ＩＢＳを治療する」とは、患者における腹痛
を低減または減衰し、ＩＢＳに関連した便の異常粘稠度または異常頻度のうちの
１つ以上を低減または減衰することを意味すると考えられる。興奮性オピオイド
受容体アンタゴニストの長期投与がＩＢＳに関連した症状、特に腹痛および便の
異常粘稠度および／または頻度を軽減し得る、ということを本発明人等は発見し
た。したがって、本発明は、適切な低用量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニ
ストの長期投与によるＩＢＳ患者の治療方法に向けられる。
【００２０】 本発明の第一の概念は、顕著に類似する二項的興奮性および抑制性オピオイド
受容体機能が、体細胞感覚およびＣＮＳニューロンにおいて起こること（Shen,
K.-F. and Crain, S.M., Brain Res. 1989, 491（2）:227-42; Crain S.M. and
Shen K.-F., Trends Pharmacol Sci 1990, 11（2）:77-81; Crain and Shen, 19
98）と同様に、腸の腸管筋ニューロン中に存在することが実証されているので（
Xu, H. et al., Brain Res. 1989, 504（1）:36-42; Gintzler, A.R., Adv Exp
Med Biol 1995, 373:73-83; Wang and Gintzler, 1995）、低用量のオピオイド
受容体アンタゴニストによる腸ニューロンにおける異常または過敏興奮性オピオ
イド受容体機能の選択的相殺は、内臓感覚ニューロンに及ぼす内因性オピオイド
の鎮痛作用を増強し、ＩＢＳに関与する内臓感覚および内臓運動ニューロンの過
敏性および過剰興奮性を弱め得る、ということである。
【００２１】 異常レベルの内因性オピオイドペプチドは、情緒的ストレス、炎症または代謝
障害、あるいは腸ニューロンからの固有の放出により腸に生成され得る。腸にお
ける興奮性オピオイド受容体は、体細胞感覚背根神経節（「ＤＲＧ」）ニューロ
ンにおいて生じることが示されているように、内因性または外因性の二項的作用
性（興奮性／抑制性）オピオイドアゴニストへの長期曝露により過敏性になり得
る（ Crain S.M. and Shen, K.-F., Brain Res. 1992, 575:13-24; Shen, K.-F.
and Crain, S.M., Brain Res. 1992, 597:74-83）。したがって、腸における過
敏興奮性オピオイド受容体機能を有するニューロンは、体細胞感覚およびＣＮＳ
ニューロンにおいて起こるのとまさに同様に、オピオイドに関して「物理的依存
性」になり得る。モルモット回腸中の腸管筋ニューロンへの低（即ち、ｎＭ）濃
度の二項的作用性オピオイドアゴニストの適用による興奮性オピオイド受容体機
能の選択的活性化は、μ／δオピオイドペプチドであるＭｅｔ−エンケファリン
の高−Ｋ+刺激性放出を増強するが、一方、高（即ち、μＭ）オピオイド濃度は
Ｍｅｔ−エンケファリン放出を抑制する（Xu et al., 1989）。したがって、腸
管中の過敏興奮性オピオイド受容体の活性によるＭｅｔ−エンケファリンまたは
その他の内因性オピオイドペプチドの放出における簡潔性増大は、ＣＮＳにおけ
る遅延性オピオイド依存性を媒介するために提唱されたメカニズムと同様の陽性
フィードバック回路を介してＩＢＳに関連した「依存性」および「禁断症状」の
症状を悪化し得る（Crain and Shen, Brain Res 1992; Crain and Shen, 1998）
。さらに、感覚ニューロンの末梢（ならびに中枢）終末からのκオピオイドペプ
チドであるジノルフィンの放出は、in vitroおよびin vivoでＤＲＧニューロン
において得られた証拠の点から見て、ＩＢＳにおける痛覚過敏作用を媒介するの
にも一役を演じ得る（Shen, K.-F. and Crain, S.M., J. Neurosci 1994, 14:55
70-5579; Apfel, S.C. et al., Neurosci 1995, 68:1199-1206 ）。
【００２２】 本発明に用いるのに適した興奮性オピオイド受容体アンタゴニストとしては、
ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロキソン、エトルフィン、およびジヒドロエ
トルフィン、ならびに同様に作用するオピオイドアルカロイドおよびオピオイド
ペプチド（例えばビファリン、Horan, P.J. et al., J Pharmacol Exp Ther. 19
93, 265（3）:1446-54; Shen, K. -F. and Crain, S.M., Brain Res 1995, 701
（1-2）:158-66参照）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい興奮性
オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソンと比較した場合のそれらの作用
継続期間の増大、および経口投与後のそれらのより大きい生物利用能のために、
ナルメフェンおよびナルトレキソンである。
【００２３】 本発明に用いるのに適したその他の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは
、米国特許第５，４７２，９４３号に記載されているような、組織培養中のＤＲ
Ｇニューロンの作用可能継続期間（「Action Potential Duration；ＡＰＤ」）
に及ぼすそれらの作用を測定することにより同定され得る。特に、本発明の興奮
性オピオイド受容体アンタゴニストは、低濃度のモルヒネおよびその他の二項的
作用性オピオイドにより誘導されるＤＲＧニューロンのＡＰＤの延長を選択的に
遮断し（興奮性オピオイド受容体作用）、そして一般的に、より高濃度のこれら
の二項的作用性オピオイド受容体アゴニストを要求する（米国特許第５，４７２
，９４３号参照）ＤＲＧニューロンにおけるＡＰＤの短縮化を遮断しない（抑制
性オピオイド受容体作用）化合物である。
【００２４】 投与される興奮性受容体アンタゴニストの用量は、用いられるオピオイド受容
体アンタゴニストの特定の薬理学的特性およびＩＢＳ患者の特徴によって変わり
得る。例えば、用いられるオピオイド受容体アンタゴニストがナルトレキソンで
ある場合、ほとんどの症例において、１日用量は約０．１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／
日の範囲である。さらに好ましくは、用量は約０．３ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日の
範囲である。用いられるオピオイド受容体アンタゴニストがナルメフェンである
場合、ほとんどの症例において、１日用量は約０．０１ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日
の範囲である。投与された用量は、ＩＢＳに関連した腹痛およびその他の症状を
軽減するのに十分であるべきであるが、しかし抑制性オピオイド受容体機能の持
続性遮断（sustained blockage）により引き起こされる不快気分およびその他の
悪副作用を誘発するほど高くはない。このような用量は、オピオイド受容体アン
タゴニストは腸管筋およびＣＮＳニューロンにおけるの興奮性オピオイド受容体
と選択的に結合し、それにより興奮性オピオイド受容体媒介性機能、例えば過剰
興奮性、痛覚過敏、耐性、物理的依存性等を不活性化する。抑制性オピオイド受
容体機能は、これらの低用量のオピオイド受容体アンタゴニストにより減衰され
ない。その結果、興奮性オピオイド受容体アンタゴニスト治療は鎮痛性効力を増
強し、慢性疼痛患者において顕著に上向き調節される内因性二項的作用性オピオ
イドペプチド、これにはエンケファリン、ジノルフィンおよびエンドルフィンが
含まれるが、これらによる慢性活性化に関連した望ましくない副作用を低減する
（Crain and Shen, 1995）。
【００２５】 ナルトレキソン（５０ｍｇ錠剤、DuPont Merck、商品名トレキサンまたはレビ
ア）は、アルコールおよびオピオイド嗜癖の長期毎日治療のためにＦＤＡにより
近年承認されている。この治療は、いくつかの型のＩＢＳ症状を弱めるのにも有
効であり得る。しかしながら、これらの治療に用いられる比較的高い用量では、
ナルトレキソンはすべての抑制性ならびに興奮性オピオイド受容体機能を遮断し
、それにより、内因性ならびに外因性オピオイドにより媒介される痛覚消失を妨
げる。したがって、高用量のナルトレキソンまたはナルメフェン（商品名レベッ
クス；Cheskin, L.J. et al., Drug Alcohol Depend 1995, 39（2）:151-4）は
、抑制性オピオイド受容体を相殺することにより、腹痛も、便粘稠度または便頻
度の変化の基礎をなす腸運動性不良も確実に弱める訳ではなく、正常な情緒なお
よび多幸感をもたらす状態を調節する中枢神経系におけるその他の重要な抑制性
オピオイド受容体媒介性機能も妨害し得る。したがって、低用量の選択的興奮性
オピオイド受容体アンタゴニスト療法は、末梢および中枢神経系における重要な
抑制性オピオイド受容体媒介性機能を保持しながら、腹痛、および便粘稠度また
は便頻度の変化の基礎をなす腸運動性不良を確実に減衰させる魅力的な代替物を
提供する。
【００２６】 本発明での使用のための興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、遊離塩基
または医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩の形態であり得る。塩生成のための
適切な酸の例としては、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、グルクロン酸、リン酸
、酢酸、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸等が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００２７】 興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、経口的、舌下的、非経口的、経皮
的、および座薬を含むが、しかしこれらに限定されない既知の手法により、ヒト
または動物患者に投与され得る。
【００２８】 興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、医薬的に許容可能な担体とともに
組成物中に処方され得る。担体は、処方物のその他の配合剤と相溶性であり、そ
れらのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容可能で」なければな
らない。適切な医薬担体の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶性セルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギニン酸ナトリウム、アラビアゴム
、粉末、食塩水、水等が特に挙げられる。処方物は、単位投与量で存在するのが
便利であり得るが、また懸濁液または溶液として担体または希釈剤と、そして任
意に１つ以上の補助成分、例えば緩衝剤、風味剤、界面活性剤等と会合させるこ
とにより、活性化合物を医薬業界で周知の方法により調製され得る。担体の選定
は、投与経路によって決定され得る。
【００２９】 経口および舌下投与に関しては、処方物は、慣用的添加剤、例えばラクトース
、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンとともに、結合剤、
例えば結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチ、
またはゼラチンとともに、崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン
、またはナトリウムカルボキシメチル−セルロースとともに、ならびに滑剤、例
えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、カプセル、錠剤、粉末、
顆粒、または懸濁液として存在してもよい。
【００３０】 非経口投与に関しては、オピオイド受容体アンタゴニストは、好ましくはレシ
ピエントの血液と等張である滅菌水性溶液と併合されてもよい。このような処方
物は、生理学的相溶性物質、例えば塩化ナトリウム、グリシン等を含有し、かつ
水溶液を生成するための生理学的条件に適合性である緩衝化ｐＨを有する水中に
、固体活性成分を溶解し、上記の溶液を滅菌性にさせることにより調製され得る
。処方物は、密封アンプルまたはバイアルのような単位−または多−用量容器中
に存在し得る。
【００３１】 経皮投与に関しては、オピオイド受容体アンタゴニストは、化合物に対する皮
膚の透過性を増大し、皮膚を通して血流中に化合物を浸透可能にする皮膚浸透増
強剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノー
ル、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン等と併合され得る。アンタ
ゴニスト／増強剤組成物はまた、高分子物質、例えばエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、エチレン／ビニルアセテート、ポリビニルピロリドン
等とも付加的に併合されて、ゲル形態の組成物を提供してもよく、これは塩化メ
チレンのような溶媒中に溶解されて、所望の粘度に蒸発され、次にベーキング物
質に適用されて、パッチを提供する。
【００３２】 座薬による投与に関しては、オピオイド受容体アンタゴニストは、如何なる適
切な塩基とも併合されて、室温で固体であるが体温で溶解する塊を形成してもよ
い。塩基には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々の分子
量のポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等が含
まれ得るが、これらに限定されない。
【００３３】 投与される興奮性オピオイド受容体アンタゴニストの量は、腹痛並びに、便粘
稠度または便頻度の変化を生じる腸運動性不良を弱め、それにより腸管およびＣ
ＮＳにおける内因性オピオイドペプチドアゴニストの鎮痛効力を増強するのに有
効な量である。即ち、オピオイド受容体アンタゴニストは、抑制性オピオイド受
容体に及ぼす作用を遮断することなく、より高い親和性の興奮性オピオイド受容
体に及ぼす二項的作用性オピオイドペプチドアゴニストの作用を遮断する低用量
で投与される。この量は、当業者により容易に確定される（Crain and Shen, 19
95, 1998; Shen and Crain, 1997）。
【００３４】 本発明をよりよく理解するために既述された以下の臨床試験で本発明をさらに
説明するが、本発明はそれらに限定されるものではなく、本発明を限定するのは
特許請求の範囲である。
【００３５】 臨床試験 ＩＢＳを有する患者４名における低用量ナルトレキソン投与の公開試験を開始
した。ローマ判定規準に基づいて、ＩＢＳに関して患者を評価した。ＩＢＳの胃
腸症状を引き起こし得るその他の障害または投薬に関して、全患者をスクリーニ
ングした。これらには、炎症性腸疾患、癌、ラクトース不耐性、および神経学的
障害、ならびに麻薬投薬法の使用が含まれた。各患者は、それらの症状に著しく
耐えられないと考えられた。各患者には試験の利点および考え得る副作用につい
ての情報を十分に知らせて、その後、試験に参加するための同意は自由に示させ
た。
【００３６】 各患者は、１〜３ｍｇ／日のナルトレキソンによる治療の前および治療中の症
状について日記を毎日付けた。各参加者は、以下の症状を記述した： １．疼痛。排便により軽減される ２．便頻度 ３．便粘稠度 ４．腹部膨満 ５．粘液排便 ６．排便完了 さらに、各患者に、彼等の主観的改善を包括的に査定するために、０〜４のスケ
ール（ゼロは観察可能な変化なしに対応し、４は顕著かつ実質的な改善状態を表
す）で質問した。抗コリン作動薬および下痢止め薬以外の投薬の継続を患者に許
した（即ち、必要な場合には繊維塊化剤またはラクトース酵素置換）。
【００３７】 ナルトレキソン（商品名レビア；５０ｍｇ錠剤；DuPont Merck）を薬局で購入
した。１個の錠剤を潰して、５０ｍｌ沸騰済み蒸留水中に溶解し、冷蔵庫中に非
凍結保存した。各患者は、２ｍｌ（２ｍｇ）を毎朝、朝食とともに経口的に摂取
した。薬剤は７用量分、毎週調製して使用され、残りは廃棄した。４名の患者は
誰も、認識可能な副作用を報告しなかった。
【００３８】 患者Ａは、約４〜８回／日、通常は午前中、粘膜に関連した痙攣性腹痛および
非定型性腸運動の終生症状（lifelong symptoms）を示す６４歳男性であった。
９ヶ月の治療後、便頻度は１〜２回定型性腸運動／日に低減し、痙攣性腹痛を伴
わなかった、と患者Ａは報告した。患者Ａは、彼の全体的改善を０〜４スケール
の４と査定した。
【００３９】 患者Ｂは、９年間に及ぶ痙攣性腹痛を伴う便秘エピソードを有する７１歳女性
であった。２年前の憩室からの出血のためのＳ状結腸切除後、彼女は１０〜１２
回下痢運動(movement)／日を有し、下痢止め薬（ロペラミド）およびカルシウム
カルボフィル塊化薬（食事とともに２錠）に対して非応答性の痙攣が増大した。
７５日の治療後、便頻度が２〜４回腸運動／日に低減し、痙攣を伴う腹痛が全体
的に排除された、と患者Ｂは報告した。患者Ｂは、彼女の全体的改善を０〜４ス
ケールの３と査定した。
【００４０】 患者Ｃは、特に夜間の腹部痙攣性疼痛、腹部膨満および毎日２〜３回の緩慢腸
運動の症状を報告する６３歳男性であった。２ｍｇ／日のナルトレキソンを用い
た７５日の治療後、患者Ｃは、彼の痙攣を伴う腹痛が消え、緩慢腸運動の頻度が
半減された、と報告した。患者Ｃは、彼の全体的改善を０〜４スケールの２．５
と査定した。
【００４１】 患者Ｄは、４２歳の男性であり、３年半の看護期間中、１日中種々の期間に耐
えられない腹部痙攣を伴う７〜１０回の非定型性下痢運動／日を報告した。彼は
、ラクトース不耐性であることも知られており、無ラクトース食および食事時の
酵素置換療法により改善された。試験開始前、患者Ｄは毎日ロペラミドおよび抗
コリン作動薬を必要とした。低用量のナルトレキソン治療の開始時に、患者Ｄは
腹部痙攣症状の即時軽減および便頻度の５０％低減を報告した。この改善は、７
０日の治療期間中継続したが、但し、患者Ｄがアルコール飲料の摂取（約２５〜
３５ｇのエチルアルコールと等価）を記述した際、その時点でＩＢＳ症状はその
後２４時間再発した。患者Ｄは、彼の全体的改善を０〜４スケールの２．５と査
定した。
【００４２】 患者ＡおよびＣはともに、治療期間中の隔日に投与スケジュールの変更を試み
た。両方の症例において、ＩＢＳ症状はぶり返し、毎日の治療スケジュールに戻
すまで保持された。患者Ａは、旅行した際に薬を荷物に入れ忘れたときに症状が
ぶり返したことも記述した。
【００４３】 試験開始後２４ヶ月間、各患者の追跡調査を実施した。治療２４ヶ月後、患者
Ａは２．５〜３．０ｍｇナルトレキソン／日のスケジュールの最中で、これは２
５〜３０μｇ／体重１ｋｇ／日に対応した。患者Ａは、彼の腹部痙攣は完全に終
息し、腸作用頻度は正常レベルに回復した、と報告した。
【００４４】 患者Ｂは、治療１２ヶ月後、３０〜４５μｇ／体重１ｋｇ／日に対応する１．
５〜２．３ｍｇナルトレキソン／日のスケジュールの最中であると、報告した。
患者Ｂは、腹部痙攣の５０％減を経験したが、腸作用の頻度に変化は認められな
かった。
【００４５】 試験２４ヶ月後、患者Ｃは繊維筋肉痛と診断され、彼のＩＢＳ症状は応答しな
かった。患者Ｃは１４〜２７μｇ／体重１ｋｇ／日に対応する１〜２ｍｇナルト
レキソン／日のレジメン中であった。患者Ｃは、ナルトレキソンの用量を増やす
ことを拒絶し、６ヶ月後にナルトレキソンを中止した。
【００４６】 患者Ｄは、治療９ヶ月後に、２５〜３０μｇ／体重１ｋｇ／日に対応する２．
５〜３．０ｍｇナルトレキソン／日のスケジュール中であると報告した。９ヶ月
治療後、患者Ｄは、痙攣の７５％減および腸作用の頻度の２０％減を報告した。
この時点で、低用量ナルトレキソン治療を中止し、ＩＢＳ症状が再発した。
【００４７】 上記の出版物および特許をすべて、その記載内容を援用して、本明細書の一部
とする。 特定の実施形態を参照しながら本明細書中で本発明を説明してきたが、これら
の実施形態は本発明の種々の態様の単なる説明である、と理解されるべきである
。したがって、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、説明的実施形態にお
いて多数の修正がなされ得るし、その他の変更が意図され得ると理解されるべき
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フレイシュナー、ジェラルド・エム アメリカ合衆国、ニューヨーク州、チャッ パーカ、シンディー・ウェイ ７ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA36 AA72 BB01 BB11 BB29 BB31 CC16 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA662 ZA732 ZC41 4C086 AA01 AA02 CB23 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA73 ZC41

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 過敏性腸症候群の治療を必要とする患者における過敏性腸症
    候群の治療方法であって、前記患者における過敏性腸症候群を治療するのに有効
    な量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストを前記患者に投与することを包含
    する方法。
  2. 【請求項２】 前記量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、過敏性
    腸症候群に関連した内臓感覚および内臓運動ニューロンの過敏性および過剰興奮
    性の少なくとも１つを遮断するのに有効である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、前記患
    者における腹痛ならびに便の異常粘稠度および異常頻度のうちの少なくとも１つ
    を治療するのに有効である請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナルトレキ
    ソン、ナルメフェン、ジプレノルフィン、ナロキソン、エトルフィン、ジヒドロ
    エトルフィン、ビファリン、および同様に作用するオピオイドアルカロイドまた
    はペプチドから成る群から選択される一成員である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストはナルトレキソ
    ンである請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ナルトレキソンはＩＢＳに関連した腹痛を軽減するのに
    有効な用量で投与され、前記用量はさらに不快気分を誘発するのに無効である請
    求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ナルトレキソンは約０．１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日の用
    量で投与される請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ナルトレキソンは約０．３ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日の用
    量で投与される請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ナルトレキソンは約２μｇ／体重１ｋｇ／日〜約７０μ
    ｇ／体重１ｋｇ／日の用量で投与される請求項５記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ナルトレキソンは約４μｇ／体重１ｋｇ／日〜約４５
    μｇ／体重１ｋｇ／日の用量で投与される請求項５記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストはナルメフェ
    ンである請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ナルメフェンはＩＢＳに関連した腹痛を軽減するのに
    有効な用量で投与され、前記用量はさらに不快気分を誘発するのに無効である請
    求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記ナルメフェンは約０．０１ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日の
    用量で投与される請求項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは経口的、非
    経口的、経皮的または座薬による投与形態から成る群から選択される１つまたは
    それ以上の形態で投与される請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは経口的に投
    与される請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 過敏性腸症候群の治療を必要とする患者における過敏性腸
    症候群の治療のための医薬組成物であって、前記患者における過敏性腸症候群を
    治療するのに有効な量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストを含む医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】 前記量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、過敏
    性腸症候群に関連した内臓感覚および内臓運動ニューロンの過敏性および過剰興
    奮性の少なくとも１つを遮断するのに有効である請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 前記量の興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、前記
    患者における腹痛ならびに便の異常粘稠度および異常頻度を治療するのに有効で
    あり、加えて医薬的に許容可能な担体とである請求項１６記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは、ナルトレ
    キソン、ナルメフェン、ジプレノルフィン、ナロキソン、エトルフィン、ジヒド
    ロエトルフィン、ビファリン、および同様に作用するオピオイドアルカロイドま
    たはペプチドから成る群から選択される一成員である請求項１６記載の医薬組成
    物。
  20. 【請求項２０】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストはナルトレキ
    ソンである請求項１６記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 前記ナルトレキソンはＩＢＳに関連した腹痛を軽減するの
    に有効な用量で存在し、前記用量はさらに不快気分を誘発するのに無効である請
    求項２０記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 前記ナルトレキソンは約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの用量で存
    在する請求項２０記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 前記ナルトレキソンは約０．３ｍｇ〜約３ｍｇの用量で存
    在する請求項２０記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストはナルメフェ
    ンである請求項１６記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 前記ナルメフェンはＩＢＳに関連した腹痛を軽減するのに
    有効な用量で存在し、前記用量はさらに不快気分を誘発するのに無効である請求
    項２４記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記ナルメフェンは約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇの用量で存
    在する請求項２４記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 前記医薬組成物は、経口的、非経口的、経皮的または座薬
    による投与形態から成る群からのいずれかの成員により前記患者に投与するのに
    有効な形態である請求項１６記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 前記興奮性オピオイド受容体アンタゴニストは経口的に投
    与されるのに有効な形態である請求項１６記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274591B1 (en) * 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6559158B1 (en) * 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
ES2415876T3 (es) * 1997-12-22 2013-07-29 Euro-Celtique S.A. Forma de dosificación farmacéutica oral que comprende una combinación de un agonista de opiáceos y un antagonista de opiáceos
TR200001828T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem.
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6194382B1 (en) * 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
DE60107393T2 (de) 2000-03-01 2005-12-01 Euro-Celtique S.A. Verwendung von tramadol zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von funktionelle gastrointestinale krankenheiten
US6685917B2 (en) * 2000-11-22 2004-02-03 Rxkinetix, Inc. Treatment of mucositis
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
DE60234183D1 (de) * 2001-06-05 2009-12-10 Univ Chicago Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression
PT1416842E (pt) * 2001-07-18 2009-03-31 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068297A1 (en) * 2001-08-18 2003-04-10 Deepak Jain Composition and methods for skin rejuvenation and repair
US7045549B2 (en) * 2001-11-08 2006-05-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University Treatment of symptoms associated with irritable bowel syndrome
EP3241548A1 (en) 2002-04-05 2017-11-08 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US7501433B2 (en) * 2002-05-17 2009-03-10 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US7251529B2 (en) * 2002-05-29 2007-07-31 Oklahoma Foundation For Digestive Research Spinal cord stimulation as treatment for functional bowel disorders
AU2004204825B2 (en) * 2003-01-13 2007-07-19 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating functional bowel disorders
US6956099B2 (en) * 2003-03-20 2005-10-18 Arizona Chemical Company Polyamide-polyether block copolymer
CA2521420A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
RU2373936C2 (ru) * 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
DK1615646T4 (da) * 2003-04-08 2022-10-10 Progenics Pharm Inc Farmaceutiske formuleringer, der indeholder methylnaltrexon
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US8017622B2 (en) 2003-05-16 2011-09-13 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
US20070276024A1 (en) * 2003-10-09 2007-11-29 Inverseon , Inc. Methods for Treating Diseases and Conditions with Inverse Agonists and for Screening for Agents Acting as Inverse Agonists
JP2007527409A (ja) * 2003-10-09 2007-09-27 インバーセオン、インコーポレイテッド β−アドレナリンインバースアゴニストを用いて気道疾患を治療する方法
US20050148630A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-07 Carpenter Randall L. Methods of preventing and treating non-opioid induced gastrointestinal dysfunction
CA2555256A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-25 The Regents Of The University Of California Methods of treating irritable bowel syndrome
WO2005114217A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Na+ and ci> coupled transport system for endogenous opioid peptides
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
EP1845989A1 (en) * 2005-01-20 2007-10-24 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
CA2610951A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 The University Of Chicago Modulation of microbial pathogen-host cell interactions
US20080194611A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
CA2609985A1 (en) * 2005-06-03 2007-05-10 The University Of Chicago Modulation of cell barrier dysfunction
EP1965787B1 (en) * 2005-11-30 2013-04-10 Endo Pharmaceuticals Inc. Treatment of xerostomia with a sulfur-containing antioxidant
US7879870B2 (en) * 2006-04-19 2011-02-01 Smith Jill P Treatment of inflammatory and ulcerative diseases of the bowel with opioid antagonists
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
EP2644618B1 (en) 2007-02-09 2016-08-17 Ocera Therapeutics, Inc. tether intermediates for the synthesis of macrocyclic ghrelin receptor modulators
TWI466671B (zh) 2007-03-29 2015-01-01 Progenics Pharm Inc 末梢性類鴉片受體拮抗劑及其用途
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
CA2865389A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms and uses thereof
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
AU2009225434B2 (en) 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
CA2730211C (en) * 2008-07-07 2016-11-08 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
TWI541246B (zh) 2008-12-08 2016-07-11 歐陸斯迪公司 二氫羥戊甲嗎啡
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
TW201118084A (en) * 2009-09-18 2011-06-01 Adolor Corp The use of an opioid receptor antagonist for the treatment or prevention of gastrointestinal tract disorders
WO2011087755A2 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Pondera Biotechnologies, LLC Methods and compositions for treating distress dysfunction and enhancing safety and efficacy of specific medications
GB201308440D0 (en) * 2013-05-10 2013-06-19 Dalgleish Angus Therapeutic
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
BR112022000218A2 (pt) 2019-07-10 2022-02-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica estável livre de lactose e processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável livre de lactose

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
DE4007836A1 (de) * 1989-11-14 1991-05-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur erhoehung der enzymatischen reaktivitaet von (beta)-galactosidase
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5585348A (en) * 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US6194382B1 (en) * 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists

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