JP2001508444A - 誘導性一酸化窒素シンターゼ経路の阻害による痛みの処置におけるオピオイド耐性の減弱 - Google Patents
誘導性一酸化窒素シンターゼ経路の阻害による痛みの処置におけるオピオイド耐性の減弱Info
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Abstract
(57)【要約】
誘導性一酸化窒素（ｉＮＯＳ）インヒビターが、中等度ないしは重度の痛みの臨床的管理に際し長期間のオピオイドの使用時に認められる耐性の防止および／または逆転のために使用される。
Description
【発明の詳細な説明】
誘導性一酸化窒素シンターゼ経路の阻害による痛みの処置における
オピオイド耐性の減弱
発明の分野
本発明は、中等度ないし重度の痛みの臨床的管理における長期間のオピオイド
の使用時に認められる耐性の防止および／または逆転のための誘導性一酸化窒素
シンターゼ（ｉＮＯＳ）インヒビターの使用に関する。
発明の背景
主要なオピエート薬物たとえばモルフィンは、重度の慢性疼痛の臨床的管理に
鎮痛剤として広範に使用されている。これらの薬物は、内蔵に発する痛みまたは
重篤な傷害、火傷および新生物から生じる痛みの臨床的管理において、中枢神経
系内の疼痛知覚に作用する。重度の痛みの緩和に治療的に使用される主要なオピ
エートはμ型受容体との相互作用を介してそれらの大部分の鎮痛作用を発揮する
ものと思われる。
オピオイドの鎮痛作用に対する耐性は長期使用時に起こる。これの詳細に報告
されている臨床例は癌患者において認められる。耐性の最終的な結果は、痛みの
緩和の減弱、副作用の増大および臨床的有効性の低減である。オピオイドの耐性
に伴い麻薬誘導性の痛覚過敏（ＮＩＨ）を生じることもある。このことは、痛み
の緩和のためにオピエートの長期間使用を必要とする患者におけるこれらのオピ
エートの臨床的有用性を制限する。
たとえば、モルフィンは重度の癌の痛みを除去するために患者に投与される。
疾患の進行とともに、痛みの強度は増大し、モルフィンの投与量は増加される。
耐性が発生して、鎮痛効果が低下する。したがって、モルフィンの投与量が増加
される。呼吸抑制、嘔吐、便秘、錯乱、および免疫系の抑制を含む副作用が発生
する。臨床的有効性の総合的な低下が認められる。
耐性の臨床的発生を克服する、すなわち重度の慢性的な痛みの処置のために適
当なアプローチを提供する適切な方策はこれまでない。オピオイド鎮痛剤の耐性
の臨床的管理に用いられる一つの方策には、一般的に使用されるオピオイドの受
容体プロファイルは交叉耐性を低減させるのに十分な程度相違するとの仮定に基
づき、使用されるオピオイドの種類のスイッチが包含される。残念ながら、その
実行の結果はあまり満足できるものではない。
オピエート耐性の基底にある機構はよく分かっていないが、ＮＭＤＡ受容体の
アンタゴニストであるＭＫ-801はラットにおいてモルフィン耐性を防止すること
が示されている(Trujillo 1991)ことから、ＮＭＤＡ受容体の関与が知られてい
る。ＮＭＤＡは、一酸化窒素（ＮＯ）の生合成に関与する酵素である一酸化窒素
シンターゼ（ＮＯＳ）を刺激する。ＮＯＳには現在まで３種のアイソフォームが
同定されている。その２種は構成的に発現され、一般にＮＯにこれまで報告され
ている有利な作用に関係がある。これらはＮＯＳの内皮構成型および神経構成型
アイソフォーム（ｅＮＯＳおよびｎＮＯＳ）である。第三のアイソフォームは誘
導型（ｉＮＯＳ）であり、いくつかの病的状態においてＮＯに観察されている有
害な作用を説明するものである。ｉＮＯＳの誘導は、ステロイドたとえばデキサ
メサゾンによって遮断される。ＮＯＳは免疫組織学的に扁桃、灰質、脊髄の膠様
質に観察される。これらの領域はオピオイド受容体を含有し、疼痛応答のコント
ロールに重要な領域である。非選択的ＮＯＳインヒビターたとえばＮG-ニトロア
ルギニン（NO2Arg）が、モルフィン誘発耐性を防止および逆転することは文献に
より証明されている。
これらの所見を合わせて考慮すると、モルフィン誘発耐性の発生におけるＮＯ
の可能性のある役割が浮き彫りにされる。非特異的ＮＯＳインヒビターたとえば
NO2ArgによるＮＯＳの阻害は、膨大な一連の有害副作用を伴う。その一部を挙げ
れば、血圧の上昇および高血圧症、血小板および白血球の反応性の増大、脳血流
の抑制、胃腸管および腎臓の毒性が包含される。
オピオイドの使用による他の問題は、オピオイドに対する重症の身体的依存で
あり、これが薬物の中断を著しく不快にする。これは、痛みの除去が生じた場合
またはオピオイドの突然の中止が原因となる不快な副作用の誘発の恐れから別の
方法による痛みの除去が必要である場合に、医師が患者への処方からオピオイド
を除くことを困難にする。クロニジンおよびブプレノルフィンは禁断症状の緩和
のため臨床において使用される。しかしながら、これらにはそれら自体の副作用
がある。たとえばクロニジンは低血圧を起こし、その作用に対する患者の感受性
によって有効性が制限され、ブプレノルフィンはオピオイドのアゴニストとして
の作用を有し、これにより薬物濫用の可能性を提供する。非選択的ＮＯＳインヒ
ビターたとえばNO2Argはモルフィンの中断に伴う禁断症状を防止または緩和する
ことが知られている（Bhargana、H．N．、"Attenuation of Tolerance to and P
hysical Dependence on Morphine in the Rat by Inhibition of Nitric OxideS
ynthase、"Gen．Pharmac．26:1049-1053、1995）。しかしながら上述のようにこ
れらの薬物にはそれらの治療的使用を制限する多くの重篤な副作用がある。
疼痛の処置においてオピオイドに対する耐性を防止し、且つ既知の処置におけ
る不都合な作用なく中断の副作用を緩和する効果的な手段を見いだすことが望ま
れる。
発明の概要
本発明は、ヒトまたは動物対象におけるオピオイド耐性を防止する方法に関す
るものである。この方法によれば、適当なオピオイドの有効量および少なくとも
１種のｉＮＯＳインヒビターの有効量が、オピオイドに対する耐性を防止するた
め対象に投与される。
本発明はまた、ヒトまたは動物対象におけるオピオイドの禁断症状を軽減する
方法に関するものである。この方法によれば、オピオイドの中断に対する症状を
軽減するのに有効な期間、少なくとも１種のｉＮＯＳインヒビターの有効量が対
象に投与される。
本発明はさらに、オピオイドにより誘発される痛覚過敏を防止または除去する
方法に関するものである。この方法によれば、痛覚過敏を除去または防止するた
めに少なくとも１種のｉＮＯＳインヒビターの有効量が対象に投与される。
さらに、本発明は、オピオイド、ｉＮＯＳインヒビター、および医薬的に許容
される担体を含有する医薬組成物に関するものである。
以上の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも、単に例示的および説明
的なものであり、請求される本発明を限定するものではないことを理解すべきで
ある。
図面の簡単な説明
図１は、マウスにおいてモルフィンで誘発された耐性のNO2Argによる阻害を示
す。
図２は、マウスにモルフィンで誘発された耐性のｉＮＯＳインヒビターによる
阻害を示す。
図３は、モルフィン誘発耐性マウスにおけるモルフィンの鎮痛作用の低下のｉ
ＮＯＳインヒビターによる阻害を示す。
図４はモルフィン耐性マウスにおけるモルフィンの鎮痛作用の喪失のｉＮＯＳ
インヒビターによる防止を示す。
図５は、マウスにおけるモルフィン誘発耐性に対するｉＮＯＳインヒビターの
作用を示す。
図６は、モルフィン誘発耐性のNO2Argによる逆転を示す。
図７は、モルフィン誘発耐性のｉＮＯＳインヒビターによる逆転を示す。
図８は、モルフィン耐性（高用量）を逆転するｉＮＯＳインヒビターの急性作
用を示す。
図９は、モルフィン耐性（低用量）を逆転するｉＮＯＳインヒビターの急性作
用を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、オピオイド耐性の処置および防止のためのｉＮＯＳインヒビターの
使用に関する。たとえば癌患者へモルフィインとともにｉＮＯＳインヒビターを
二重投与すると、モルフィンの低用量でその鎮痛作用を誘導し、一方その副作用
を制限することが可能になる。しかも、ｉＮＯＳインヒビターは、既にオピオイ
ドに対する耐性を発症している患者のオピオイド耐性を逆転することができる。
すなわち、選択的なｉＮＯＳインヒビターはオピオイドによる長期間処置に際し
観察される鎮痛作用の喪失を回復させる。さらに、ｉＮＯＳインヒビターにおけ
る選択的阻害は、非選択的ＮＯＳインヒビターに伴う副作用を示さない。
ｉＮＯＳインヒビターそれ自体は鎮痛作用は示さず、また非耐性動物における
モルフィンの急性鎮痛作用を増強することもない。ｉＮＯＳインヒビターの急性
投与は、耐性が発症していてもこのオピエートの鎮痛作用の喪失を回復させる。
低用量のｉＮＯＳインヒビターはモルフィンの抗侵害受容体作用に影響すること
なくドオピオイド耐性を軽減する。これはモルフィンの単純な増強作用ではなく
むしろ耐性が関与する機構に対する選択的作用を指示するものである。すなわち
癌患者にｉＮＯＳインヒビターをモルフィンとともに投与した場合、耐性はなく
鎮痛作用は維持される。したがってモルフィンの用量を増加させる必要はなく、
副作用を低減させ、臨床的有効性が増大する。さらに、ｉＮＯＳインヒビターは
血行力学的作用を示さない。
さらにｉＮＯＳインヒビターはモルフィンの使用に伴う痛覚過敏を除去または
防止する。痛覚過敏は通常は有害でない応答に対する侵害受容体の亢進した応答
であり、モルフィン耐性の発現に伴って発生する。耐性および痛覚過敏の両者は
グルタミン作動性神経伝達の活性化に能動的かつ決定的な役割を共有する。した
がって、麻薬で処置された患者は、痛みの原因となる末梢性因子の強度に実質的
な増大はなくても前から存在する痛みの条件に反応し、一部は麻薬誘発性の痛覚
過敏（ＮＩＨ）によってより大きな痛みを認識することがある。すなわち、耐性
およびＮＩＨ両者の発生による麻薬の鎮痛作用の喪失を克服するために、次第に
高用量の麻薬が必要になる。続いて、麻薬の高用量、耐性の増大、ＮＩＨの増強
を包含する悪循環が始まる。
ｉＮＯＳインヒビターの使用はこの悪循環を断ち切り、しかも痛覚過敏の発生
を防止する。すなわち、本発明は、さらに痛覚過敏の処置および防止のためのｉ
ＮＯＳインヒビターの使用に関する。
本発明のｉＮＯＳインヒビターは、多くのタイプの痛みの処置にオピオイドと
ともに使用することができる。痛みの状態には、腫瘍浸潤に伴う痛み、たとえば
骨および神経、癌の治療に伴う痛み、たとえば術後症候群、化学療法後症候群、
放射線照射後症候群、様々な性質の神経病理学的疼痛、急性術後疼痛および炎症
反応に伴う急性の疼痛が包含される。
得られたデータに基づき、すべてのｉＮＯＳインヒビターが本発明において有
効であると期待することは合理的である。すべてのｉＮＯＳインヒビターが、オ
ピオイドの耐性および随伴する痛覚過敏を減弱または除去し、禁断症状を消失さ
せるものとみなされる。これらのｉＮＯＳインヒビターとしては、関連の米国特
許出願番号、08/139,970、08/141,168、08/448,473、08/635,188、08/209,094、
08/218,610、08/336,956、08/425,831、および08/438,321号、ならびにＰＣＴ出
願94/11724、94/11832、95/02669、94/03589、95/14001、96/05315、および96/0
6836号に詳述されたインヒビターが包含される。これらは引用によってその全体
が本明細書に導入される。またＷＯ96/18616、ＷＯ96/14842およびＷＯ96/14842
を包含するMerck & Co.、Inc．ならびにＷＯ94/12163を含むAbbott Laboratorie
sのような、他の研究において開示されているｉＮＯＳインヒビターも含まれる
。これらはすべて引用によりその全体が本明細書に導入される。
ｉＮＯＳ化合物の医薬的に許容される塩、特に酸付加塩も、本発明における使
用のために意図される。適当な塩には、有機および無機酸の両者で形成される塩
が包含される。適当な塩は上記のSearle、MerckおよびAbbottの出願に認められ
、これらは引用によりその全体が本明細書に導入される。
本発明において有用なｉＮＯＳインヒビターは、単独でもしくは互いに組合わ
せて、またはオピオイドに対する耐性の防止もしくはオピオイド禁断症状の軽減
に有用な他のクラスの薬物と組合わせて使用することができる。
ｉＮＯＳインヒビターは好ましくは１種または２種以上の医薬的に許容される
担体を含有する医薬処方として投与される。担体は、処方の他の成分と適合性で
なければならず、またその受容体に対して有害でないようにしなければならない
。適当な担体には、それらに限定されるものではないが、蒸留水、食塩水および
酸性化食塩水が包含される。
これらの処方には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内
投与を含む）、直腸および局所（皮膚、経頬、舌下および眼内投与を含む）投与
に適した処方が包含される。これらの処方は単位剤形で提供されるのが便利で、
製薬技術分野で周知の任意の方法によって製造される。経口投与に適した本発明
の処方は個別単位、たとえばカプセル、カシューまた錠剤として提供され、それ
ぞれ予め定められた量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしく
は非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体乳化液もしく
は油中水型液体乳化液として含有する。活性成分はボーラス剤、舐剤またはペー
スト剤として提供することもできる。
非経口投与用の処方には水性および非水性の滅菌注射用溶液が包含され、これ
らには抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および処方を意図されるレシピエントの血液
と等張にする溶質を含有させることができる。また水性および非水性の滅菌懸濁
液が包含され、これらには懸濁剤および増粘剤を含有させることができる。
直腸投与用の処方は、通常の担体たとえばカカオ脂またはポリエチレングリコ
ールを用い坐剤として提供することができる。口内たとえば経頬または舌下に局
所投与される処方にはロゼンジおよびトローチが包含される。
とくに上述した成分に加え、処方には本技術分野で慣用される他の物質を包含
させることもできる。
好ましい単位用量処方は、活性成分の以下に説明するような有効用量またはそ
の適当な分画を含有する処方である。
ｉＮＯＳインヒビターは経口的にまたは注射により、１日0．1〜300mg/kgの用
量で投与される。ヒト成人の用量範囲は一般的に5〜500mg/日である。錠剤また
は個別単位で与えられる他の剤形には、本発明の化合物の有効な投与量またはそ
の倍数、たとえば5〜500mg、通常は約10mg〜200mgを含有させるのが便利である
。
単回投与量の剤形を製造するために担体と配合する活性成分の量は、処置され
る宿主および特定の投与様式に依存して変動する。
特定の患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年
齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与回数、排泄速度、薬物の組合せ、
および治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存する。
ｉＮＯＳインヒビターは好ましくは経口的にまたは注射（静脈内または皮下）
によって投与される。患者に投与されるｉＮＯＳインヒビターの正確な量は、担
当医師の責任において決定される。しかしながら、採用される用量は患者の年齢
および性別ならびに使用されている特定のオピオイドを含む多くの因子に依存す
ることになる。投与経路も変えることができる。
ｉＮＯＳ化合物は、オピオイドとともに単回または数回の用量で投与すること
ができる。投与計画は上述のような因子、たとえば痛みの強度、患者の年齢およ
び性別に依存する。通常の投与回数は１日２回である。
以下の実施例は、例示の目的のためのものであり、請求される本発明の範囲を
限定する意図ではない。
実施例
以下の実施例においては、以下の化合物が指示に従い使用される。
非選択的ＮＯＳインヒビター
NO2Arg ＮG-モノメチル-Ｌ-アルギニン
誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）インヒビター 化合物Ａ 化合物Ｂ 化合物Ｃ 化合物Ｄ 化合物Ｅ 実施例１
マウスを食塩水（非処置）またはモルフィン（s．c．、10mg/kg）によって１
日２回、４日間にわたって処置して耐性（Tol）を誘発させた。日５にすべての
マウスにチャレンジ用量（3mg/kg）のモルフィンをs．c．投与し、30分後に鎮痛
活性を測定した。モルフィンに対する用量反応では、3mg/kgのチャレンジ用量は
、標準熱板法でアッセイした場合、非処置の非耐性マウスに通常90％の鎮痛を誘
発することが指示されていた。この実施例から明らかなように、４日間モルフィ
ンで処置されたマウスは非処置マウスに比較しモルフィンに対する鎮痛反応の低
下を示した（この鎮痛作用の喪失は耐性を意味する）。非選択的なＮＯＳインヒ
ビター、NO2Argで処置されたマウスにおいては、モルフィンに対する耐性は回復
した。NO2Argは、各モルフィン注射の前に4mg/kgを１日２回腹腔内（i．P．）投
与した。各群におけるマウスの総数は20匹とした。
実施例２
実施例１と同様にマウスをモルフィン耐性にした。１組のマウスはNO2Argで処
置し（各モルフィン注射前に4mg/kgを１日２回i．P．投与、４日間）、他の２群
は選択的ｉＮＯＳインヒビター、化合物ＡおよびＢで処置した（各モルフィンs
．c．注射前に3mg/kgを１日２回i．P．投与）。モルフィン誘発耐性はｉＮＯＳ
インヒビターによって防止された。各群におけるマウスの総数は20匹とした。
実施例３
実施例１と同様にマウスをモルフィン耐性にした。マウスは用量の異なる選択
的ｉＮＯＳインヒビター、化合物Ａによって処置した（1〜8mg/kgを各モルフィ
ンs．c．注射前にそれぞれの用量で１日２回４日間処置）。化合物Ａは用量依存
性に耐性の発生を防止した。各群におけるマウスの総数は20匹とした。
実施例４
実施例１と同様にマウスをモルフィン耐性にした。モルフィンの鎮痛作用に対
するモルフィン誘発耐性のｉＮＯＳインヒビター、化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに
よる阻害を示す。ｉＮＯＳインヒビターは4mg/kgを１日２回（それぞれ各モルフ
ィン注射の前に）４日間i．P．投与した。この実施例では選択性がより低いｉＮ
ＯＳインヒビター、アミノグアニジン（ＡＧ）がモルフィン誘発耐性の阻害には
るかに高用量（10または20mg/kgを１日２回４日間それぞれ各モルフィン注射の
前に与えた）を要求することも示す。各群におけるマウスの総数は20匹とした。
実施例５
実施例１と同様にマウスをモルフィン耐性にした。モルフィン誘発耐性マウス
におけるモルフィンの鎮痛作用の低下のｉＮＯＳインヒビター、化合物Ｅによる
阻害を示す。ｉＮＯＳインヒビターは4mg/kgを１日２回（それぞれ各モルフィン
注射前に）４日間i．P．投与した。各群のマウスの総数は20匹とした。実施例６
モルフィン耐性にしたマウスにおけるモルフィンに対する鎮痛作用の確立され
た喪失のNO2Argによる逆転を示す。２群のマウスにモルフィンを10mg/kgの用量
で１日２回13日間s．c．投与してモルフィン耐性とした。対照マウスに
は（モルフィンに代えて）食塩水を１日２回注射した（非処置として示す）。モ
ルフィンの通常のチャレンジ用量（3mg/kg）に対する鎮痛反応をすべてのマウス
について総試験期間（13日）中隔日に測定した。日５にすべて（非処置を除く）
のマウスは、モルフィンの鎮痛作用に対して耐性を示したことが明らかである。
この時点で、これらの群の一つにNO2Arg（各モルフィン注射前に4mg/kgを１日２
回与えた）を以後の４日間i．P．注射した。鎮痛効果を熱板法によって２日間隔
で測定した。NO2Argは、モルフィンの鎮痛作用に対する確立された耐性を逆転す
ることが明らかである。日９にNO2Argを中止し、モルフィンの鎮痛作用を日13ま
で２日間隔で測定した。NO2Argによる耐性の逆転は処置を中止した時点で消失し
た。各群のマウスの総数は20匹とした。
実施例７
ｉＮＯＳインヒビター、化合物Ａは、モルフィンに耐性としたマウスにおける
モルフィンに対する鎮痛作用の確立された喪失を逆転した。この実施例で使用さ
れたプロトコールおよび薬物投与規準は実施例６の記載と同一とした。化合物Ａ
はモルフィンの鎮痛作用に対する確立された耐性を逆転した。耐性の逆転はこの
選択的ｉＮＯＳインヒビターの除去によって消失した。各群のマウスの総数は20
匹とした。
実施例８
この実施例には、モルフィン耐性を逆転するｉＮＯＳインヒビターの急性作用
を示す。
１部。マウスには１日２回、食塩水（非処置）またはモルフィン（10mg/kg、s
．c．）によって12日間処置して耐性の誘発および維持を行った。日５、８およ
び12に数種の用量（ip、mg/kg）の化合物Ｅ（Ａ0．4、Ｂ1．0、Ｃ4．0）、化合
物Ａ（Ｄ1．0、Ｅ4．0）およびNO2Arg（Ｆ4．0）を、3。0mg/kgのモルフィンの
チャレンジ用量のs．c．投与前40分に注射した。50分後に％鎮痛を測定した。各
群のマウスの総数は10〜20匹とした。結果は図８に示す。
２部．日５、８および12に低い急性用量（ip、mg/kg）の化合物Ｅ（Ｇ0．04、
Ｈ0．1）および化合物Ａ（Ｉ0．04、Ｊ0．1）を注射した以外はマウスを１部と
同様に処置した。化合物Ｅおよび化合物Ａの効果は用量依存性であった。結果
は図９に示す。
以上の説明から、本技術分野の熟練者には本発明の本質的な特性を容易に確認
することが可能であり、その精神および範囲から逸脱することなく本発明を様々
に改変および修飾して、それを多様な用途および条件に適合させることができる
ものと考えられる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年２月２６日（１９９９．２．２６）
【補正内容】
請求の範囲
1. 哺乳動物におけるオピオイド耐性を防止する方法であって、適当なオピオ
イドの有効量およびオピオイドに対する耐性を防止するのに有効な量の少なくと
も１種の選択的なｉＮＯＳインヒビターを上記哺乳動物に投与することからなる
方法。
2. オピオイドはモルフィンである請求項１記載の方法。
3. 選択的なｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン
-2-エタナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾー
ル-5-イル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル−Ｌ−リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキ
シイミノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イ
ミンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項１記
載の方法。
4. 投与は経口的、筋肉内、皮下、経皮、静脈内または腹腔内に行われる請求
項１記載の方法。
5. 選択的なｉＮＯＳインヒビターは医薬的に許容される担体中で投与される
請求項１記載の方法。
6. 医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求
項５記載の方法。
7. 医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤
および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項５記載
の方法。
8. 選択的なｉＮＯＳインヒビターの有効量は１日約0．1〜300mg/kgである請
求項１記載の方法。
9. 哺乳動物におけるオピオイド中断による症状を軽減する方法であって、上
記哺乳動物に、オピオイドの中断時の症状を軽減するのに有効な期間、オピオイ
ドの禁断症状を軽減させる量の選択的なｉＮＯＳインヒビターを投与することか
らなり、その選択的なｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-ア
ゼピン-2-エタナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テト
ラゾール-5-イル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル-Ｌ-リジン、Ｎ6-[1-(ヒド
ロキシイミノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2
-イミンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される方法。
10．オピオイドはモルフィンである請求項９記載の方法。
11．投与は経口的、筋肉内、皮下、経皮、静脈内または腹腔内に行われる請求
項９記載の方法。
12．選択的なｉＮＯＳインヒビターは医薬的に許容される担体中で投与される
請求項９記載の方法。
13．医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求
項12記載の方法。
14．医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤
および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項12記載
の方法。
15．選択的なｉＮＯＳインヒビターの有効量は１日約0．1〜300mg/kgである請
求項９記載の方法。
16．オピオイドの使用によって誘発される痛覚過敏の防止または除去方法にお
いて、痛覚過敏の除去または防止に有効な量の少なくとも１種の選択的なｉＮＯ
Ｓインヒビターをヒトまたは動物対象に投与することからなる方法。
17．哺乳動物におけるオピオイド耐性を逆転する方法であって、上記哺乳動物
に、オピオイドに対する耐性の逆転に有効な量の選択的なｉＮＯＳインヒビター
少なくとも１種を投与することからなる方法。
18．オピオイドはモルフィンである請求項17記載の方法。
19．選択的なｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン
-2-エタナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾー
ル-5-イル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル-Ｌ-リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキシ
イミノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イミ
ンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項17記載
の方法。
20．投与は経口的、筋肉内、皮下、経皮、静脈内または腹腔内に行われる請求
項17記載の方法。
21．選択的なｉＮＯＳインヒビターは医薬的に許容される担体中で投与される
請求項17記載の方法。
22．医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求
項21記載の方法。
23．医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤
および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項21記載
の方法。
24．選択的なｉＮＯＳインヒビターの有効量は１日約0．1〜300mg/kgである請
求項17記載の方法。
25．ａ）オピオイド、ｂ）選択的なｉＮＯＳインヒビター、およびｃ）医薬的
に許容される担体からなる医薬組成物。
26．オピオイドはモルフィンである請求項25記載の組成物。
27．選択的なｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン
-2-エタナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾー
ル-5-イル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル-Ｌ-リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキシ
イミノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イミ
ンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項25記載
の組成物。
28．医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求
項25記載の組成物。
29．医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤
および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項25記載
の組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30
39/02 39/02
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ
Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ
，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ
Ｗ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 哺乳動物におけるオピオイド耐性を防止する方法であって、適当なオピオ イドの有効量およびオピオイドに対する耐性を防止するのに有効な量の少なくと も１種のｉＮＯＳインヒビターを上記哺乳動物に投与することからなる方法。 2. オピオイドはモルフィンである請求項１記載の方法。 3. ｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン-2-エタ ナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾール-5-イ ル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル-Ｌ-リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキシイミノ) エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イミンおよび それらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項１記載の方法。 4. 投与は経口的、筋肉内、皮下、経皮、静脈内または腹腔内に行われる請求 項１記載の方法。 5. ｉＮＯＳインヒビターは医薬的に許容される担体中で投与される請求項１ 記載の方法。 6. 医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求 項５記載の方法。 7. 医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤 および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項５記載 の方法。 8. ｉＮ０Ｓインヒビターの有効量は１日約0．1〜300mg/kgである請求項１記 載の方法。 9. 哺乳動物におけるオピオイド中断による症状を軽減する方法であって、上 記哺乳動物に、オピオイドの中断時の症状を軽減するのに有効な期間、オピオイ ドの禁断症状を軽減させる量のｉＮＯＳインヒビターを投与することからなる方 法。 10．オピオイドはモルフィンである請求項９記載の方法。 11．ｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン-2-エタ ナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾール-5-イ ル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル−Ｌ−リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキシイミ ノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イミンお よびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項９記載の方 法。 12．投与は経口的、筋肉内、皮下、経皮、静脈内または腹腔内に行われる請求 項９記載の方法。 13．ｉＮＯＳインヒビターは医薬的に許容される担体中で投与される請求項９ 記載の方法。 14．医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求 項13記載の方法。 15．医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤 および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項13記載 の方法。 16．ｉＮＯＳインヒビターの有効量は１日約0。1〜300mg/kgである請求項９記 載の方法。 17．オピオイドの使用によって誘発された痛覚過敏の防止または除去方法にお いて、痛覚過敏の除去または防止に有効な量の少なくとも１種のｉＮＯＳインヒ ビターをヒトまたは動物対象に投与することからなる方法。 18．哺乳動物におけるオピオイド耐性を逆転する方法であって、上記哺乳動物 に、オピオイドに対する耐性の逆転に有効な量のｉＮＯＳインヒビター少なくと も１種を投与することからなる方法。 19．オピオイドはモルフィンである請求項18記載の方法。 20．ｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン-2-エタ ナミン、2Ｓ-アミノ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾール-5-イ ル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル−Ｌ−リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキシイミ ノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イミンお よびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項18記載の方 法。 21．投与は経口的、筋肉内、皮下、経皮、静脈内または腹腔内に行われる請求 項18記載の方法。 22．ｉＮＯＳインヒビターは医薬的に許容される担体中で投与される請求項18 記載の方法。 23．医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求 項22記載の方法。 24．医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤 および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項22記載 の方法。 25．ｉＮＯＳインヒビターの有効量は１日約0．1〜300mg/kgである請求項18記 載の方法。 26．ａ）オピオイド、ｂ）ｉＮＯＳインヒビター、およびｃ）医薬的に許容さ れる担体からなる医薬組成物。 27．オピオイドはモルフィンである請求項26記載の組成物。 28．ｉＮＯＳインヒビターは、ヘキサヒドロ-7-イミノ-1Ｈ-アゼピン-2-エタ ナミン、2Ｓ-アミノ-6−[(1-イミノエチル)アミノ]-Ｎ-(1Ｈ-テトラゾール-5-イ ル)ヘキサンアミド、Ｎ6-イミノエチル−Ｌ−リジン、Ｎ6-[1-(ヒドロキシイミ ノ)エチル-Ｌ-リジン二塩酸塩、4-メチル-5Ｒ-ペンチルピロリジン-2-イミンお よびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される請求項26記載の組 成物。 29．医薬的に許容される担体は蒸留水、食塩水または酸性化食塩水である請求 項26記載の組成物。 30．医薬的に許容される担体は、抗酸化剤、安定剤、緩衝剤、静菌剤、懸濁剤 および増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種を含有する請求項26記載 の組成物。
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-
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