JPWO2020086745A5

JPWO2020086745A5 -

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Publication number: JPWO2020086745A5
Application number: JP2021522078A
Authority: JP
Publication date: 2022-10-28

Description

本開示はさらに、移植レシピエントにおいて移植拒絶反応を防止するための方法を提供し、該方法は、有効量の本明細書に提供されるような多量体結合分子を対象に投与する工程を含み、該多量体結合分子は、同じ結合パートナーに結合する当量の単量体または二量体結合分子よりも大きい効力を示す。
[本発明1001]
2個、5個、もしくは6個の二価結合ユニットまたはそのバリアントもしくはフラグメントを含む、多量体結合分子であって、
各結合ユニットが、細胞の表面上に発現している結合パートナーに特異的に結合する結合ポリペプチドまたはそのフラグメントに各々融合された2個のＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含み、前記結合ポリペプチドが、抗体でも抗体の抗原結合フラグメントでもなく、前記結合ポリペプチドの前記結合パートナーへの結合が、前記細胞におけるシグナル伝達を調節し、
前記結合ポリペプチドのうちの少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個が、同じ結合パートナーに結合して、その結合パートナーのシグナル伝達を調節し、
前記結合分子が、前記同じ結合パートナーに結合する1個または2個の結合ポリペプチドを有する当量の一価または二価結合分子よりも高い効力で、前記細胞におけるシグナル伝達を誘導し得るかまたは阻害し得る、前記多量体結合分子。
[本発明1002]
2個、5個、もしくは6個の二価結合ユニットまたはそのバリアントもしくはフラグメントを含む、多量体結合分子であって、
各結合ユニットが、結合ポリペプチドに各々融合された2個のＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含み、前記結合ポリペプチドのうちの少なくとも3個が、リガンドまたはその受容体結合フラグメントを含む結合パートナーに特異的に結合する受容体外部ドメインを含み、前記受容体外部ドメインが、抗体でも抗体の抗原結合フラグメントでもなく、前記受容体外部ドメインの前記リガンドへの結合が、前記受容体を発現する細胞におけるシグナル伝達を調節し得、
前記受容体外部ドメインのうちの少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個が、同じリガンドに結合し、
前記結合分子が、前記同じリガンドに結合する1個または2個の受容体外部ドメインを有する当量の単量体または二量体結合分子よりも高い効力で、シグナル伝達を調節し得る、前記多量体結合分子。
[本発明1003]
各結合ユニットが、ＩｇＡＣα3ドメイン及びＩｇＡテールピース（ｔａｉｌｐｉｅｃｅ）ドメインを各々含む2個のＩｇＡ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含み、前記多量体結合分子が、Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントをさらに含む、本発明1001または1002の多量体結合分子。
[本発明1004]
各ＩｇＡ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントが、前記ＩｇＡＣα3ドメイン及び前記ＩｇＡテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＡＣα2ドメインをさらに含む、本発明1003の多量体結合分子。
[本発明1005]
配列番号：24のアミノ酸125～353、または配列番号：25のアミノ酸113～340を含む、本発明1004の多量体結合分子。
[本発明1006]
各ＩｇＡ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントが、前記ＩｇＡＣα2ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＡヒンジ領域をさらに含む、本発明1004または1005の多量体結合分子。
[本発明1007]
配列番号：24のアミノ酸102～353、または配列番号：25のアミノ酸102～340を含む、本発明1006の多量体結合分子。
[本発明1008]
各結合ユニットが、ＩｇＭＣμ4ドメイン及びＩｇＭテールピースドメインを各々含む2個のＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含む、本発明1001または1002の多量体結合分子。
[本発明1009]
各ＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントが、前記ＩｇＭＣμ4ドメイン及び前記ＩｇＭテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ3ドメインをさらに含む、本発明1008の多量体結合分子。
[本発明1010]
各ＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントが、前記ＩｇＭＣμ3ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ2ドメインをさらに含む、本発明1009の多量体結合分子。
[本発明1011]
配列番号：3を含むヒトＩｇＭ定常領域の多量体化フラグメントを含む、本発明1010の多量体結合分子。
[本発明1012]
配列番号：4を含むヒトＩｇＭ定常領域の多量体化バリアントフラグメントを含み、前記多量体結合分子が、配列番号：3のヒトＩｇＭ定常領域の野生型多量体化フラグメントを含む対応する結合分子と比べて、低減された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有する、本発明1010の多量体結合分子。
[本発明1013]
各ＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントが、前記ＩｇＭＣμ3ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＧヒンジ領域またはその機能的バリアントをさらに含む、本発明1009の多量体結合分子。
[本発明1014]
前記Ｃμ3ドメイン、前記Ｃμ4ドメイン、及び前記ＴＰドメインを含む前記ヒトＩｇＭ定常領域の多量体化フラグメントに融合されたバリアントヒトＩｇＧ1ヒンジ領域を含み、前記多量体化ヒンジ－ＩｇＭ定常領域フラグメントが、配列番号：6を含む、本発明1013の多量体結合分子。
[本発明1015]
前記Ｃμ3ドメイン、前記Ｃμ4ドメイン、及び前記ＴＰドメインを含む前記ヒトＩｇＭ定常領域の多量体化フラグメントに融合されたバリアントヒトＩｇＧ1ヒンジ領域を含み、前記多量体化ヒンジ－ＩｇＭ定常領域フラグメントが、配列番号：7を含み、前記多量体結合分子が、配列番号：6の多量体化ヒンジ－ＩｇＭフラグメントを含む対応する結合分子と比べて、低減されたＣＤＣ活性を有する、本発明1013の多量体結合分子。
[本発明1016]
五量体であり、Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントをさらに含む、本発明1008～1015のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1017]
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントが、野生型Ｊ鎖と比べて、前記多量体結合分子の血清半減期に影響を及ぼし得る1つまたは複数の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントＪ鎖であり、前記多量体結合分子が、動物に投与される場合、前記1つまたは複数の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同じ動物種に同じ方法で投与される参照多量体結合分子と比べて、増加した血清半減期を示す、本発明1016の多量体結合分子。
[本発明1018]
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントが、前記野生型ヒトＪ鎖（配列番号：15）のアミノ酸Ｙ102に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む、本発明1017の多量体結合分子。
[本発明1019]
配列番号：15のＹ102に対応するアミノ酸が、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、またはアルギニン（Ｒ）で置換される、本発明1018の多量体結合分子。
[本発明1020]
配列番号：15のＹ102に対応するアミノ酸が、アラニン（Ａ）で置換される、本発明1019の多量体結合分子。
[本発明1021]
前記Ｊ鎖が、バリアントヒトＪ鎖であり、配列番号：16のアミノ酸配列を含む、本発明1020の多量体結合分子。
[本発明1022]
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントが、前記ヒトＪ鎖（配列番号：15）のアミノ酸Ｎ49、アミノ酸Ｓ51、またはＮ49及びＳ51の両方に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、配列番号：15の位置Ｓ51に対応する単一アミノ酸置換が、トレオニン（Ｔ）置換ではない、本発明1017の多量体結合分子。
[本発明1023]
配列番号：15のＮ49に対応する位置が、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、トレオニン（Ｔ）、セリン（Ｓ）、またはアスパラギン酸（Ｄ）で置換される、本発明1022の多量体結合分子。
[本発明1024]
配列番号：15のＮ49に対応する位置が、アラニン（Ａ）で置換される、本発明1023の多量体結合分子。
[本発明1025]
前記Ｊ鎖が、バリアントヒトＪ鎖であり、配列番号：17のアミノ酸配列を含む、本発明1024の多量体結合分子。
[本発明1026]
配列番号：15のＳ51に対応する位置が、アラニン（Ａ）またはグリシン（Ｇ）で置換される、本発明1022の多量体結合分子。
[本発明1027]
配列番号：15のＳ51に対応する位置が、アラニン（Ａ）で置換される、本発明1026の多量体結合分子。
[本発明1028]
前記Ｊ鎖が、バリアントヒトＪ鎖であり、配列番号：18のアミノ酸配列を含む、本発明1027の多量体結合分子。
[本発明1029]
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントが、異種ポリペプチドをさらに含み、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントに直接的または間接的に融合されている、本発明1003～1007または1016～1028のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1030]
前記異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記Ｊ鎖またはそのフラグメントに融合されている、本発明1029の多量体結合分子。
[本発明1031]
前記ペプチドリンカーが、少なくとも5アミノ酸を含むが、ただし25アミノ酸を超えない、本発明1030の多量体結合分子。
[本発明1032]
前記ペプチドリンカーが、

からなる、本発明1031の多量体結合分子。
[本発明1033]
前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントのＮ末端、前記Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントのＣ末端、あるいは前記Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントのＮ末端及びＣ末端の両方に融合されている、本発明1029～1032のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1034]
前記異種ポリペプチドが、前記多量体結合分子の吸収、分布、代謝、及び／または排泄（ＡＤＭＥ）に影響を与え得る、本発明1029～1033のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1035]
前記異種ポリペプチドが、抗原結合ドメインを含む、本発明1029～1033のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1036]
前記異種ポリペプチドの抗原結合ドメインが、抗体またはその抗原結合フラグメントである、本発明1035の多量体結合分子。
[本発明1037]
前記抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）2フラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント、ジスルフィド結合したＦｖ（ｓｄＦｖ）フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1036の多量体結合分子。
[本発明1038]
前記抗原結合フラグメントが、ｓｃＦｖフラグメントである、本発明1037の多量体結合分子。
[本発明1039]
4個の同一の結合ポリペプチドを含む、本発明1003～1007のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1040]
五量体であり、10個の同一の結合ポリペプチドを含む、本発明1008～1038のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1041]
六量体であり、12個の同一の結合ポリペプチドを含む、本発明1008～1038のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1042]
各結合ポリペプチドが、リガンドもしくはその受容体結合フラグメント、サイトカインもしくはその受容体結合フラグメント、成長因子もしくはその受容体結合フラグメント、神経伝達物質もしくはその受容体結合フラグメント、ペプチドもしくはタンパク質ホルモンもしくはその受容体結合フラグメント、免疫チェックポイントモジュレーターリガンドもしくはその受容体結合フラグメント、または細胞外マトリックスタンパク質の受容体結合フラグメントである、本発明1001または1003～1041のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1043]
前記リガンドまたはその受容体結合フラグメントが、ケモカイン、補体タンパク質、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーリガンド、免疫チェックポイントモジュレーターリガンド、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターフェロン、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンド、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーリガンド、形質転換成長因子－βスーパーファミリー（ＴＧＦβｓｆ）リガンド、それらの任意の受容体結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1042の多量体結合分子。
[本発明1044]
前記結合ポリペプチドが、ＴＮＦＳＦリガンドを含み、前記ＴＮＦＳＦリガンドが、ＴＲＡＩＬ、ＯＸ40リガンド、ＣＤ40リガンド、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）、4－1ＢＢリガンド、それらの任意の受容体結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1043の多量体結合分子。
[本発明1045]
前記結合ポリペプチドが、免疫チェックポイントモジュレーターリガンドタンパク質もしくはその受容体結合フラグメントを含み、前記免疫チェックポイントモジュレータータンパク質が、ＣＤ86もしくはその受容体結合フラグメント、ＣＤ80もしくはその受容体結合フラグメント、ＰＤ－Ｌ1もしくはその受容体結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1042の多量体結合分子。
[本発明1046]
前記結合ポリペプチドが、ヒトＰＤ－Ｌ1の受容体結合フラグメントを含む、本発明1045の多量体結合タンパク質。
[本発明1047]
前記結合ポリペプチドが、ヒトＰＤ－Ｌ1のＶタイプドメインを含む配列番号：8のアミノ酸19～127を含む、本発明1046の多量体結合タンパク質。
[本発明1048]
前記結合ポリペプチドが、ヒトＰＤ－Ｌ1のＶタイプドメイン及びＣ2タイプドメインを含む配列番号：9を含む、本発明1047の多量体結合タンパク質。
[本発明1049]
配列番号：11または配列番号：13のアミノ酸配列を含むポリペプチドの10個または12個のコピーを含む、本発明1048の多量体結合分子。
[本発明1050]
配列番号：16のアミノ酸配列を含むバリアントＪ鎖をさらに含む、本発明1049の多量体結合分子。
[本発明1051]
ＰＤ－1のアゴニストである、本発明1046～1050のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1052]
前記結合パートナーが、細胞表面受容体タンパク質または免疫チェックポイントモジュレーターである、本発明1001または1003～1051のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1053]
前記受容体外部ドメインが、腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体（ＴＮＦｒＳＦ）のリガンド結合フラグメント、免疫チェックポイントモジュレーター受容体のリガンド結合フラグメント、ＴＧＦβ受容体のリガンド結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1002～1041のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1054]
前記ＴＮＦｒＳＦ受容体フラグメントが、デスドメイン含有受容体－4（ＤＲ4）のリガンド結合フラグメント、デスドメイン含有受容体－5（ＤＲ5）のリガンド結合フラグメント、ＯＸ－40のリガンド結合フラグメント、ＣＤ40のリガンド結合フラグメント、4－1ＢＢのリガンド結合フラグメント、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）のリガンド結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1053の多量体結合分子。
[本発明1055]
前記免疫チェックポイントモジュレーター受容体外部ドメインが、ＰＤ－1のリガンド結合フラグメント、ＣＴＬＡ4のリガンド結合フラグメント、ＬＡＧ3のリガンド結合フラグメント、ＣＤ28のリガンド結合フラグメント、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体2（ＩＬＤＲ2）のリガンド結合フラグメント、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンファミリーメンバー3（ＴＩＭ－3）のリガンド結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1053の多量体結合分子。
[本発明1056]
前記ＴＧＦβ受容体が、ＴＧＦβＲ－1、ＴＧＦβＲ－2、ＴＧＦβＲ3、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1053の多量体結合分子。
[本発明1057]
本発明1001～1056のいずれかの多量体結合分子のサブユニットをコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチドであって、
各サブユニットが、
結合パートナーに特異的に結合する結合ポリペプチドもしくはそのフラグメントまたはリガンドに特異的に結合する受容体外部ドメインに融合された、ＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアント
を含む、前記単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1058]
本発明1057のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1059]
本発明1058のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1060]
本発明1016～1038のいずれかのＪ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントをコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド
をさらに含む、本発明1059の宿主細胞。
[本発明1061]
治療の必要がある対象において自己免疫障害、炎症性障害、またはそれらの組み合わせを治療するための方法であって、前記方法が、有効量の本発明1045～1055のいずれかの多量体結合分子を前記対象に投与する工程を含み、前記多量体結合分子が、同じ結合パートナーに結合する当量の単量体または二量体結合分子よりも大きい効力を示す、前記方法。
[本発明1062]
移植レシピエントにおいて移植拒絶反応を防止するための方法であって、前記方法が、有効量の本発明1045～1055のいずれかの多量体結合分子を対象に投与する工程を含み、前記多量体結合分子が、同じ結合パートナーに結合する当量の単量体または二量体結合分子よりも大きい効力を示す、前記方法。

Claims

２個、５個、もしくは６個の二価結合ユニットまたはそのバリアントもしくはフラグメントを含む、多量体結合分子であって、
各結合ユニットが、細胞の表面上に発現している結合パートナーに特異的に結合する結合ポリペプチドまたはそのフラグメントに各々融合された２個のＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含み、前記結合ポリペプチドが、抗体でも抗体の抗原結合フラグメントでもなく、前記結合ポリペプチドの前記結合パートナーへの結合が、前記細胞におけるシグナル伝達を調節し、
前記結合ポリペプチドのうちの少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個が、同じ結合パートナーに結合して、その結合パートナーのシグナル伝達を調節し、
前記結合分子が、前記同じ結合パートナーに結合する１個または２個の結合ポリペプチドを有する当量の単量体結合分子よりも高い効力で、前記細胞におけるシグナル伝達を誘導し得るかまたは阻害し得る、前記多量体結合分子。
２個、５個、もしくは６個の二価結合ユニットまたはそのバリアントもしくはフラグメントを含む、多量体結合分子であって、
各結合ユニットが、結合ポリペプチドに各々融合された２個のＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含み、前記結合ポリペプチドのうちの少なくとも３個が、リガンドまたはその受容体結合フラグメントを含む結合パートナーに特異的に結合する受容体外部ドメインを含み、前記受容体外部ドメインが、抗体でも抗体の抗原結合フラグメントでもなく、前記受容体外部ドメインの前記リガンドへの結合が、前記受容体を発現する細胞におけるシグナル伝達を調節し得、
前記受容体外部ドメインのうちの少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個が、同じリガンドに結合し、
前記結合分子が、前記同じリガンドに結合する１個または２個の受容体外部ドメインを有する当量の単量体結合分子よりも高い効力で、シグナル伝達を調節し得る、前記多量体結合分子。
各結合ユニットが、
（ａ）ＩｇＡＣα３ドメイン及びＩｇＡテールピース（ｔａｉｌｐｉｅｃｅ）ドメイン、
（ｂ）ＩｇＡＣα３ドメイン、ＩｇＡテールピースドメイン、並びに前記ＩｇＡＣα３ドメイン及び前記ＩｇＡテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＡＣα２ドメイン、
（ｃ）ＩｇＡＣα３ドメイン、ＩｇＡテールピースドメイン、前記ＩｇＡＣα３ドメイン及び前記ＩｇＡテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＡＣα２ドメイン、並びに前記ＩｇＡＣα２ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＡヒンジ領域、
（ｄ）配列番号：２４のアミノ酸１２５～３５３、
（ｅ）配列番号：２５のアミノ酸１１３～３４０、
（ｆ）配列番号：２４のアミノ酸１０２～３５３、または
（ｇ）配列番号：２５のアミノ酸１０２～３４０
を各々含む２個のＩｇＡ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含み、前記多量体結合分子が、Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントをさらに含む、請求項１または２に記載の多量体結合分子。
各結合ユニットが、
（ａ）ＩｇＭＣμ４ドメイン及びＩｇＭテールピースドメイン、
（ｂ）ＩｇＭＣμ４ドメイン、ＩｇＭテールピースドメイン、並びに前記ＩｇＭＣμ４ドメイン及び前記ＩｇＭテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ３ドメイン、
（ｃ）ＩｇＭＣμ４ドメイン、ＩｇＭテールピースドメイン、前記ＩｇＭＣμ４ドメイン及び前記ＩｇＭテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ３ドメイン、並びに前記ＩｇＭＣμ３ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ２ドメイン、
（ｄ）ＩｇＭＣμ４ドメイン、ＩｇＭテールピースドメイン、前記ＩｇＭＣμ４ドメイン及び前記ＩｇＭテールピースドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ３ドメイン、前記ＩｇＭＣμ３ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＭＣμ２ドメイン、並びに前記ＩｇＭＣμ３ドメインのＮ末端側に位置するＩｇＧヒンジ領域もしくはその機能的バリアント、
（ｅ）配列番号：３、
（ｆ）配列番号：４、ここで、配列番号：４を含む前記多量体結合分子が、配列番号：３のヒトＩｇＭ定常領域の野生型多量体化フラグメントを含む対応する結合分子と比べて、低減された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有する、
（ｇ）配列番号：６、または
（ｈ）配列番号：７、ここで、配列番号：７を含む前記多量体結合分子が、配列番号：６の多量体化ヒンジ－ＩｇＭフラグメントを含む対応する結合分子と比べて、低減されたＣＤＣ活性を有する
を各々含む２個のＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアントを含む、請求項１または２に記載の多量体結合分子。
前記多量体結合分子が、五量体であり、Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントをさらに含み、
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントが、野生型Ｊ鎖と比べて、前記多量体結合分子の血清半減期に影響を及ぼし得る１つまたは複数の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を含むバリアントＪ鎖であり、
前記多量体結合分子が、動物に投与される場合、前記１つまたは複数の単一アミノ酸置換、欠失、または挿入を除いて同一でありかつ同じ動物種に同じ方法で投与される参照多量体結合分子と比べて、増加した血清半減期を示し、かつ
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントが、前記野生型ヒトＪ鎖（配列番号：１５）のアミノ酸Ｙ１０２に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含む、
請求項４に記載の多量体結合分子。
（ａ）配列番号：１５のＹ１０２に対応するアミノ酸が、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、もしくはアルギニン（Ｒ）で置換される、
（ｂ）配列番号：１５のＹ１０２に対応するアミノ酸が、アラニン（Ａ）で置換される、または
（ｃ）前記Ｊ鎖が、バリアントヒトＪ鎖であり、配列番号：１６のアミノ酸配列を含む、
請求項５に記載の多量体結合分子。
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントが、前記ヒトＪ鎖（配列番号：１５）のアミノ酸Ｎ４９、アミノ酸Ｓ５１、またはＮ４９及びＳ５１の両方に対応するアミノ酸位置にアミノ酸置換を含み、かつ
（ａ）配列番号：１５の位置Ｓ５１に対応するアミノ酸置換が、トレオニン（Ｔ）置換ではない、
（ｂ）配列番号：１５のＮ４９に対応する位置が、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、トレオニン（Ｔ）、セリン（Ｓ）、もしくはアスパラギン酸（Ｄ）で置換される、
（ｃ）配列番号：１５のＮ４９に対応する位置が、アラニン（Ａ）で置換される、
（ｄ）前記Ｊ鎖が、バリアントヒトＪ鎖であり、配列番号：１７のアミノ酸配列を含む、
（ｅ）配列番号：１５のＳ５１に対応する位置が、アラニン（Ａ）もしくはグリシン（Ｇ）で置換される、
（ｆ）配列番号：１５のＳ５１に対応する位置が、アラニン（Ａ）で置換される、または
（ｇ）前記Ｊ鎖が、バリアントヒトＪ鎖であり、配列番号：１８のアミノ酸配列を含む、
請求項５に記載の多量体結合分子。
前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントが、異種ポリペプチドをさらに含み、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその機能的フラグメントもしくはバリアントに、直接的に融合されているか、または少なくとも５アミノ酸を含むが２５アミノ酸を超えないペプチドリンカーを介して間接的に融合されている、請求項３および５～７のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
（ａ）前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントのＮ末端、前記Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントのＣ末端、あるいは前記Ｊ鎖またはそのフラグメントもしくはバリアントのＮ末端及びＣ末端の両方に融合されている、
（ｂ）前記異種ポリペプチドが、前記多量体結合分子の吸収、分布、代謝、及び／もしくは排泄（ＡＤＭＥ）に影響を与え得る、
（ｃ）前記異種ポリペプチドが、抗原結合ドメインを含む、
（ｄ）前記異種ポリペプチドが、抗体またはその抗原結合フラグメントである、
（ｅ）前記異種ポリペプチドが、抗体の抗原結合フラグメントであり、前記抗原結合フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント、ジスルフィド結合したＦｖ（ｓｄＦｖ）フラグメント、もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、並びに／または
（ｆ）前記異種ポリペプチドが、抗体の抗原結合フラグメントであり、前記抗原結合フラグメントが、ｓｃＦｖフラグメントである、
請求項８に記載の多量体結合分子。
各結合ポリペプチドが、リガンドもしくはその受容体結合フラグメント、サイトカインもしくはその受容体結合フラグメント、成長因子もしくはその受容体結合フラグメント、神経伝達物質もしくはその受容体結合フラグメント、ペプチドもしくはタンパク質ホルモンもしくはその受容体結合フラグメント、免疫チェックポイントモジュレーターリガンドもしくはその受容体結合フラグメント、または細胞外マトリックスタンパク質の受容体結合フラグメントである、請求項１または３～９のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
前記リガンドまたはその受容体結合フラグメントが、ケモカイン、補体タンパク質、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）ファミリーリガンド、免疫チェックポイントモジュレーターリガンド、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インターフェロン、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）リガンド、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーリガンド、形質転換成長因子－βスーパーファミリー（ＴＧＦβｓｆ）リガンド、それらの任意の受容体結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０に記載の多量体結合分子。
各結合ポリペプチドが、免疫チェックポイントモジュレーターリガンドタンパク質もしくはその受容体結合フラグメントを含み、前記免疫チェックポイントモジュレーターリガンドタンパク質が、ＣＤ８６もしくはその受容体結合フラグメント、ＣＤ８０もしくはその受容体結合フラグメント、ＰＤ－Ｌ１もしくはその受容体結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０に記載の多量体結合分子。
各結合ポリペプチドが、
（ａ）ヒトＰＤ－Ｌ１の受容体結合フラグメントを含む、
（ｂ）ヒトＰＤ－Ｌ１のＶタイプドメインを含む配列番号：８のアミノ酸１９～１２７を含む、または
（ｃ）ヒトＰＤ－Ｌ１のＶタイプドメイン及びＣ２タイプドメインを含む配列番号：９を含む、
請求項１２に記載の多量体結合タンパク質。
前記受容体外部ドメインが、腫瘍壊死因子スーパーファミリー受容体（ＴＮＦｒＳＦ）のリガンド結合フラグメント、免疫チェックポイントモジュレーター受容体のリガンド結合フラグメント、ＴＧＦβ受容体のリガンド結合フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２～９のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
（ａ）前記ＴＮＦｒＳＦ受容体フラグメントが、デスドメイン含有受容体－４（ＤＲ４）のリガンド結合フラグメント、デスドメイン含有受容体－５（ＤＲ５）のリガンド結合フラグメント、ＯＸ－４０のリガンド結合フラグメント、ＣＤ４０のリガンド結合フラグメント、４－１ＢＢのリガンド結合フラグメント、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）のリガンド結合フラグメント、もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、
（ｂ）前記免疫チェックポイントモジュレーター受容体外部ドメインが、ＰＤ－１のリガンド結合フラグメント、ＣＴＬＡ４のリガンド結合フラグメント、ＬＡＧ３のリガンド結合フラグメント、ＣＤ２８のリガンド結合フラグメント、免疫グロブリン様ドメイン含有受容体２（ＩＬＤＲ２）のリガンド結合フラグメント、Ｔ細胞免疫グロブリンムチンファミリーメンバー３（ＴＩＭ－３）のリガンド結合フラグメント、もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、または
（ｃ）前記ＴＧＦβ受容体が、ＴＧＦβＲ－１、ＴＧＦβＲ－２、ＴＧＦβＲ３、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項１４に記載の多量体結合分子。
請求項１～１５のいずれか１項に記載の多量体結合分子のサブユニットをコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチドであって、
各サブユニットが、
結合パートナーに特異的に結合する結合ポリペプチドもしくはそのフラグメントまたはリガンドに特異的に結合する受容体外部ドメインに融合された、ＩｇＡもしくはＩｇＭ重鎖定常領域またはその多量体化フラグメントもしくはバリアント
を含む、前記単離されたポリヌクレオチド。
請求項１６に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
請求項１７に記載のベクターを含む、宿主細胞。
請求項１２～１５のいずれか一項に記載の多量体結合分子を含む、治療の必要がある対象において自己免疫障害、炎症性障害、またはそれらの組み合わせを治療するための医薬組成物であって、前記多量体結合分子が、同じ結合パートナーに結合する当量の単量体結合分子よりも大きい効力を示す、前記医薬組成物。
請求項１２～１５のいずれか一項に記載の多量体結合分子を含む、移植レシピエントにおいて移植拒絶反応を防止するための医薬組成物であって、前記多量体結合分子が、同じ結合パートナーに結合する当量の単量体結合分子よりも大きい効力を示す、前記医薬組成物。