JPWO2019188806A1 - 睡眠促進用組成物並びに該睡眠促進用組成物を用いた医薬品組成物及び飲食品組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本技術に係る睡眠促進用組成物において、前記ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌としては、ビフィドバクテリウム・ブレーベ MCC1274(FERM BP−11175)を用いることができる。
本技術に係る睡眠促進用組成物は、睡眠を促進して、睡眠時間を長期化させることができる。
より具体的には、本技術に係る睡眠促進用組成物は、ノンレム睡眠及び/またはレム睡眠を長期化させたり、睡眠中の自発行動量を減少させたり、睡眠中の覚醒時間を減少させたりして、睡眠時間を長期化させることができる。
本技術に係る睡眠促進用組成物は、日中の覚醒困難を減少させることもできる。
なお、ここに記載された効果は、必ずしも限定されるものではなく、本明細書中に記載されたいずれかの効果であってもよい。
本技術の睡眠促進用組成物は、ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌を有効成分とする。
M−16Vは、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292−0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室)に、2018年1月26日付で、NITE BP−02622の受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。
菌株について、「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、本発明の効果である睡眠促進効果を得られる株を意味する。上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。
(1)RAPD法(Randomly Amplified Polymorphic DNA)、PFGE法(Pulsed-field gel electrophoresis)法により同一の菌株と判定される菌株(Probiotics in food/Health and nutritional properties and guidelines for evaluation 85 Page43に記載)
(2)当該寄託菌株由来の遺伝子のみ保有し、外来由来の遺伝子を持たず、DNAの同一性が95%以上である菌株
(3)当該菌株から育種された株(遺伝子工学的改変、突然変異、自然突然変異を含む)、同一の形質を有する株
また、特に、35才以上、望ましくは40才以上、さらに望ましくは45才以上の中高年以上に特に効果的に用いることができる。
また、破砕は、当技術分野で公知の方法及び機器を使用した、例えば、物理的破砕、酵素溶解処理、薬品処理、自己溶解処理などによる破砕を選択することができる。
物理的破砕は、菌体懸濁液の状態での処理、菌体粉末の状態での処理のいずれによってもよい。物理的破砕の例として、超音波ホモジナイザー、ホモジナイザー、ボールミル、ビーズミル、ダイノミル、遊星ミル等を使用した撹拌による破砕、ジェットミル、フレンチプレス、細胞破砕機等を使用した圧力による破砕、フィルター濾過処理により菌体を損傷させることによる破砕を選択することができる。
酵素溶解処理としては、例えばリゾチームなどの酵素を用いて、乳酸菌菌体の細胞構造を破壊することができる。
薬品処理としては、ダイズリン脂質、グリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤を使用して、乳酸菌菌体の細胞構造を破壊することができる。
自己溶解処理としては、一部の乳酸菌自身の酵素により乳酸菌菌体を溶解することができる。
なお、本発明においては、他の薬品や化合物を添加する必要がないため物理的破砕が好ましい。
前記任意成分としては、特に限定されず、従来、医薬品に配合されている添加剤(例えば、後述する製剤担体など)を配合できる。
本技術に係る睡眠促進用組成物は、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態で用いることができる。
「非治療目的」とは、医療行為、すなわち、治療による人体への処置行為を含まない概念である。例えば、健康増進、美容行為等が挙げられる。
「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転;疾患、症状又は状態の悪化防止、遅延;疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
「予防」とは、適用対象における疾患若しくは症状の発症の防止や遅延、又は適用対象の疾患若しくは症状の危険性の低下をいう。
本技術に係る睡眠促進用組成物は、公知の飲食品に添加して調製することもできるし、飲食品の原料中に混合して新たな飲食品を製造することもできる。
前記即席食品類としては、例えば、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。
前記農産加工品としては、例えば、農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル(穀物加工品)等が挙げられる。
前記水産加工品としては、例えば、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。
前記畜産加工品としては、例えば、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。
前記乳・乳製品としては、例えば、発酵乳、加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、育児用調整粉乳、乳児用栄養補助食品その他の乳製品等が挙げられる。
前記油脂類としては、例えば、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。
前記基礎調味料としては、例えば、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられ、前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。
前記冷凍食品としては、例えば、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
前記菓子類としては、例えば、キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、その他の菓子等が挙げられる。
前記飲料としては、例えば、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等が挙げられる。
上記以外の市販食品としては、例えば、ベビーフード、ふりかけ、お茶潰けのり等が挙げられる。
また、本技術で定義される飲食品等は、特定の用途(特に保健の用途)や機能が表示された飲食品として提供・販売されることも可能である。
「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本技術の「表示」行為に該当する。
具体的には、例えば、下記工程(A)〜(C)を含む、睡眠促進用粉乳の製造方法を提供する:
(A)乳成分を含有する培地でビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌を培養し、培養物を得る工程;
(B)前記培養物を噴霧乾燥および/または凍結乾燥に供し、菌体粉末を得る工程;
(C)前記菌体粉末とプレバイオティクスを混合し、睡眠促進用の粉乳を得る工程。
(A)プレバイオティクス、ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌、および乳成分を混合し、粉乳を得る工程。
(A)ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌、および賦形剤を混合し、混合物を得る工程;
(B)前記混合物を打錠する工程。
本技術に係る睡眠促進用組成物は、公知の医薬品又は医薬部外品(以下、「医薬品等」ともいう)に添加して調製することもできるし、医薬品等の原料中に混合して新たな医薬品等を製造することもできる。
なお、製剤化は剤形に応じて、適宜、公知の方法により実施できる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
医薬組成物における本菌体の含有量は、剤形、用法、対象の年齢、性別、疾患や症候、症状又は障害の種類、その程度、及びその他の条件等により適宜設定されるが、通常1×103〜1×1012CFU/g含有することがより好ましい。また、1日当たりの投与量は、少なくとも1×103CFU/日以上、より好ましくは1×106CFU/日以上、より好ましくは1×108CFU/日以上、より好ましくは2×1010CFU/日以上、又はそれ以上であることが好ましい。。本菌体が死菌の場合、cfu/gまたはcfu/mlは、個細胞/gまたは個細胞/mlと置き換えることができる。本菌体が破砕物の場合、cfu/gもしくはcfu/mlまたは個細胞/gもしくは個細胞/mlは、上記cfu/gもしくはcfu/mlまたは個細胞/gもしくは個細胞/mlの生菌又は死菌の破砕物と置き換えることができる。
本技術に係る睡眠促進用組成物は、公知の飼料に添加して調製することもできるし、飼料の原料中に混合して新たな飼料を製造することもできる。
飼料組成物における本菌体の含有量は、剤形、用法、対象の年齢、性別、疾患や症候、症状又は障害の種類、その程度、及びその他の条件等により適宜設定されるが、通常、1×103〜1×1012CFU/g含有することがより好ましい。また、1日当たりの投与量は、少なくとも1×103CFU/日以上、より好ましくは1×106CFU/日以上、より好ましくは1×108CFU/日以上、より好ましくは2×1010CFU/日以上、又はそれ以上であることが好ましい。本菌体が死菌の場合、cfu/gまたはcfu/mlは、個細胞/gまたは個細胞/mlと置き換えることができる。本菌体が破砕物の場合、cfu/gもしくはcfu/mlまたは個細胞/gもしくは個細胞/mlは、上記cfu/gもしくはcfu/mlまたは個細胞/gもしくは個細胞/mlの生菌又は死菌の破砕物と置き換えることができる。
[1]
ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌を有効成分とする、睡眠促進用組成物。
[2]
前記細菌が、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)である、[1]の睡眠促進用組成物。
[3]
睡眠時間を長期化させる、[1]又は[2]の睡眠促進用組成物。
[4]
ノンレム睡眠及び/またはレム睡眠を長期化させる、[3]の睡眠促進用組成物。
[5]
睡眠中の自発行動量を減少させる、[3]又は[4]の睡眠促進用組成物。
[6]
睡眠中の覚醒時間を減少させる、[1]から[5]のいずれかの睡眠促進用組成物。
[7]
日中の覚醒困難を減少させる、[1]から[6]のいずれかの睡眠促進用組成物。
[8]
医薬品組成物である、[1]から[7]のいずれかの睡眠促進用組成物。
[9]
食品組成物である、[1]から[7]のいずれかの睡眠促進用組成物。
[10]
睡眠促進剤、睡眠促進用医薬、又は睡眠促進用飲食品へのビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌の使用。
[11]
ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌を対象に投与することを含む、睡眠促進方法。
[12]
ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌を35才以上のヒトに投与することを含む、睡眠促進方法。
[13]
睡眠不良下において起こる、不眠症(寝つきの悪さ、途中で起きてしまい再入眠できない、朝早く起きてしまう、熟睡できない)、過眠症(日中眠くてしかたない、居眠りをして注意をされる)、概日リズム睡眠障害、レストレスレッグス症候群(むずむず脚症候群)、いびき、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時随伴症、ナルコプレシー、睡眠時遊行症、錯乱性覚醒、睡眠時驚愕症(夜驚症)、律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言、夜泣き、乳児疝痛(コリック)、夜間下肢こむらがえり、悪夢、睡眠麻痺、睡眠関連陰茎勃起障害、レム睡眠行動障害、歯ぎしり、夜尿、いびき、発作性ジストニア、周期性四肢運動障害、乳幼児突然死症候群(SIDS)の予防、治療及び/又は改善のための、ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌の使用。
[14]
下記工程(A)〜(C)を含む、睡眠促進用粉乳の製造方法:
(A)乳成分を含有する培地でビフィドバクテリウム・ブレーベを培養し、培養物を得る工程;
(B)前記培養物を噴霧乾燥および/または凍結乾燥に供し、菌体粉末を得る工程;
(C)前記菌体粉末とプレバイオティクスを混合し、睡眠促進用の粉乳を得る工程。
[15]
下記工程(A)を含む、睡眠促進用粉乳の製造方法:
(A)プレバイオティクス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、および乳成分を混合し、粉乳を得る工程。
[16]
前記乳成分が、乳タンパク質である、[14]または[15]に記載の方法。
[17]
前記乳タンパク質が、ホエイ、ホエイ加水分解物、カゼインからなる群より選択される少なくとも1つの成分である、[14]〜[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
下記工程(A)および(B)を含む、睡眠促進用サプリメントの製造方法:
(A)ビフィドバクテリウム・ブレーベ、および賦形剤を混合し、混合物を得る工程;
(B)前記混合物を打錠する工程。
実験例1では、睡眠動物モデルを用いて、ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌の睡眠促進効果を検証した。
ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌の一例として、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)の培養液を濃縮、乾燥させ、生菌乾燥物を得た。
Slc:Wistarラット(オス、10週齢)を用いて、試験試料の投与が動物の睡眠に与える影響について、検討を行った。ラットは日本エスエルシー株式会社より購入した。ラットは12時間ごとの明暗周期下(午前5時;明期の開始時刻)で、室温23±3℃、湿度55±15%の環境下で飼育した。飼料は、オリエンタル酵母社の未滅菌滅MF固形飼料を使用し、自由摂餌・自由飲水させた。ラットは、ソムペンチル麻酔下でバリカンで頸部から背部の被毛を剃り、消毒したのちに切開し、行動量測定用の3軸加速度センサーおよび無線測定用電極を埋設・留置した。切開部は消毒後に縫合糸にて縫合し、切開部および縫合部は手術後マーカイン(R)注0.25%にて塗布による鎮痛処置を行った。さらに手術後保温・回復度を観察し、十分に麻酔から覚めた個体を飼育ゲージに戻した。ラットは耳パンチ法により個体識別およびケージカードにて識別した。対照群には溶媒(生理食塩水)、陽性対照として清酒酵母粉末(三菱ガス化学社製)およびビフィドバクテリウム・ロンガムATCC BAA−999を用いた。
各試験試料は、ディスポーザブルシリンジを用いて胃ゾンデによる強制経口投与法により投与した。試料の投与液量は、下記の表1に示すように、投与前日の体重を基に5mL/kg又は10mL/kgで液量を算出した。行動量・脳波測定データは、試験試料の投与前日および投与当日に、消灯30分前から7時間にわたって記録した。投与当日は、測定開始前に試料を経口投与し、測定を開始した。1日目(前日)はコントロールとして溶媒のみを投与して測定し、翌日は試験試料を生理食塩水に溶解し投与後に測定した。行動量の測定結果に基づいて、各試料が異なる時間帯に沈静効果を示すことを確認した。次に、行動量の測定結果と脳波、筋電図、心電図の測定結果を合わせて、睡眠促進効果の有無を検討した。覚醒、ノンレム睡眠、レム睡眠の判定は、キッセイコムテック社製睡眠解析ソフト「スリープサイン」を用いて、定法(Kohtoh et al., Sleep Biol Rhythms. 2008;6:163-171)に従い行った。投与後6時間までの脳波データを解析し、1時間毎の覚醒、ノンレム睡眠、レム睡眠の時間を算出した。
得られた行動量、脳波の数値は、各群の平均値を算出した。時間毎の覚醒時間、レム睡眠時間、ノンレム睡眠時間、行動量は、前日(未投与)の値に対するStudent's t-testにて検定した。群間の有意差は対照群に対するStudent's t-testにて検定した。有意水準は危険率5%とした。
(1)陰性対照群
陰性対照群の睡眠測定結果を表2に示す(*, p<0.05)。
陽性対照群1(清酒酵母)の睡眠測定結果を表3に示す。
陽性対照群2(ATCC BAA−999)の睡眠測定結果を表4に示す。
試験群(MCC1274)の睡眠測定結果を表5に示す。
実験例2では、ヒトを対象として、ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌の睡眠促進効果を検証した。
前記実験例1と同様の方法にて製造した生菌乾燥物をデンプンと混合し、1カプセルに345mgに充填し、試験試料とした。
一方、カプセルにデンプンのみ345mgを充填したプラセボカプセルを製造し、これを対照試料とした。
試験試料と対照試料は、外観、色、味から見分けがつかない事を確認した。
20歳以上の健常者(BMI25以上30未満)を被験者として臨床試験に登録した。さらに、体組成測定、血液検査、意思による問診により、以下の(1)〜(7)の除外基準に抵触しない者を解析対象とした。
(1)重篤な疾患等の治療を受けている者またはこれらの重篤な既往歴のある者
(2)胃腸疾患に罹患し、投薬を受けている者
(3)生活習慣病(糖尿病、高血圧、脂質異常症)の薬物治療を受けている者
(4)薬物アレルギーあるいは重篤な食物アレルギーの既往歴がある者
(5)妊娠している者、試験期間中妊娠の意思がある者、授乳中の者
(6)ヘビースモーカー、多量飲酒者、生活習慣が不規則な者
(7)被験者背景、身体所見、問診などの結果から、試験責任医師または試験分担医師により被験者として不適当と判断された者
健常成人男女を対象にビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274を投与し、摂取前後での睡眠に及ぼす影響を検討した。被験者は、12週間にわたって試験試料又は対照試料を1日1回、食後30分以内に水などと一緒に摂取した。すなわち、試験群の1日あたりの摂取量は、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)の生菌として200億個とした。
ビフィドバクテリウム・ブレーベ摂取前後のピッツバーグ睡眠質問票(PSQI)総合得点の平均値および変化量を表7に示す。
下記に睡眠促進用組成物、医薬品組成物、及び食品組成物の製造例を示す。
ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)を、MRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養後、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、細菌の凍結乾燥粉末(菌末)を得る。菌末と、ホエイタンパク質濃縮物(Whey protein concentrate;WPC)と、プレバイオティクス(ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖)を均一に混合して組成物を得る。当該組成物20gを200gの水に溶かし、睡眠促進用組成物を得る。当該組成物の投与により、睡眠を促進することができる。
ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)を、MRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養後、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、細菌の凍結乾燥粉末(菌末)を得る。菌末と、乳タンパク質濃縮物の乾燥粉末(MPC480、フォンテラ社製、タンパク質含量80質量%、カゼインタンパク質:ホエイタンパク質=約8:2)と、プレバイオティクス(ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖)を均一に混合して、組成物を得る。当該組成物20gを200gの水に溶かし、睡眠促進用組成物を得る。
ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)を、MRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養後、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、細菌の凍結乾燥粉末(菌末)を得る。次に、プレバイオティクス(ラクチュロース、ラフィノース及びガラクトオリゴ糖)、結晶セルロースを撹拌造粒機に投入し混合する。その後、精製水を加え造粒、造粒物を乾燥し、細菌の抽出成分及びプレバイオティクスを含有し、賦形剤を含有してなる造粒物(医薬品組成物)を得る。当該造粒物を投与することにより睡眠を促進することができる。
ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)を添加した発酵乳の製造法を下記に示す。
まず、乳原料、および必要に応じた水、その他の成分等を混合し、好ましくは均質化処理を行い、加熱殺菌処理する。均質化処理および加熱殺菌処理は常法により行うことができる。加熱殺菌された殺菌調乳液に乳酸菌スターターを添加(接種)し、所定の発酵温度に保持して発酵させ、発酵物を得る。発酵によりカードが形成される。
ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)を添加した調製粉乳の製造法を下記に示す。
脱塩牛乳乳清蛋白質粉末(ミライ社製)10kg、牛乳カゼイン粉末(フォンテラ社製)6kg、乳糖(ミライ社製)48kg、ミネラル混合物(富田製薬社製)920g、及びビタミン混合物(田辺製薬社製)32g、ラクチュロース(森永乳業社製)500g、ラフィノース(日本甜菜製糖社製)500g、ガラクトオリゴ糖液糖(ヤクルト薬品工業社製)900gを温水300kgに溶解し、さらに90℃で10分間加熱溶解し、調製脂肪(太陽油脂社製)28kgを添加して均質化する。その後、殺菌、濃縮の工程を行って噴霧乾燥し、調製粉乳約95kgを調製する。これに、澱粉に倍散したビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)の菌体粉末(1.8×1011cfu/g、森永乳業社製)100gを加えてビフィズス菌・オリゴ糖配合調製粉乳約95kgを調製する。得られた調製粉乳を水に溶解して、標準調乳濃度である総固形分濃度14%(w/V)の調乳液としたとき、調乳液中のビフィズス菌数は2.7×109cfu/100mlを得ることができる。上述のようにして得られた調整粉乳を投与することにより、睡眠の促進が可能である。
Claims (9)
- ビフィドバクテリウム・ブレーベに属する細菌を有効成分とする、睡眠促進用組成物。
- 前記細菌が、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP−11175)である、請求項1記載の睡眠促進用組成物。
- 睡眠時間を長期化させる、請求項1又は2に記載の睡眠促進用組成物。
- ノンレム睡眠及び/またはレム睡眠を長期化させる、請求項3に記載の睡眠促進用組成物。
- 睡眠中の自発行動量を減少させる、請求項3又は4に記載の睡眠促進用組成物。
- 睡眠中の覚醒時間を減少させる、請求項1から5のいずれか一項に記載の睡眠促進用組成物。
- 日中の覚醒困難を減少させる、請求項1から6のいずれか一項に記載の睡眠促進用組成物。
- 医薬品組成物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の睡眠促進用組成物。
- 食品組成物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の睡眠促進用組成物。
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