JPWO2019156230A1 - 医療器具およびこれを用いた癒合促進デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】簡便な手法により、外科手術等の術後における縫合不全のリスクを低減させうる手段を提供する。【解決手段】複数の貫通孔が形成された生分解性シートを備える医療器具において、前記貫通孔のピッチＰに対する孔径Ｄの比の値（Ｄ／Ｐ）を０．２５以上４０未満の範囲に制御する。この医療器具は、生体組織の癒合を促進するための癒合促進デバイスとして有用である。【選択図】図１

Description

本発明は、医療器具およびこれを用いた癒合促進デバイスに関する。

外科手術の手術適応は、個々人において、その手術がもたらす利益を手術創（切開創、吻合創などの創傷）と比較して決定される。すなわち、手術による利益が手術の侵襲による不利益を凌駕する場合に実施される（手術適応）。したがって、いかに手術がもたらす利益が大きくとも、生体がその手術の侵襲に耐えて回復する見込みがなければ手術は行われない（禁忌）。しかし実際には、手術が与える損傷による不利益と治癒による利益とのバランスを判定することは困難な場合も多く、術前に有利（手術適応あり）と見えても予断を許さないことが多い。これは、術前から術中、術後に至るまでの間に介在する因子が多いことに起因し、個人の予備力、心肺機能、感染などの因子によって影響を受けた結果、手術結果が予期せぬ方向へ向かうこともある。例えば、解剖学的な形態上、血行障害を招来しやすく血行改善を図る手段がない消化管の手術（食道がんに対する食道亜全摘術、膵臓がんに対する膵頭十二指腸切除術、大腸がんに対する大腸切除術など）では、その縫合部に縫合不全をきたすと、破綻した吻合部から内容物が漏出することで炎症が引き起こされる場合がある。そうすると、発熱等の炎症症状が引き起こされ、重篤なケースでは腹膜炎や敗血症等の致命的な合併症が発生することもあり、絶食や抗菌剤の投与、再手術が必要となる例もある。

このように、特に消化管を対象とする外科手術においては、吻合部における創傷治癒（癒合）が遅延しないことが最も重大な予後決定因子となっている。

このような縫合不全を予防するための手段として、例えば縫合不全が高率で生じうることが知られている大腸がん（特に、下部進行直腸がん）においては、縫合不全の原因のうち手術因子による影響低減させるべく、血流を維持し、過度なテンションがかからない吻合方法が検討されている。また、円形ステープラー等の吻合器具を用いた器械吻合を行うことで、縫合不全のリスクを低減させる提案も多くなされている（例えば、特表２００７−５０５７０８号公報（国際公開第２００５／０２７９８３号）を参照）。

しかしながら、特表２００７−５０５７０８号公報（国際公開第２００５／０２７９８３号）に記載されているような器械吻合によってもなお、吻合部の創傷治癒（癒合）の進行の程度は患者の組織の状態等の患者因子に依存することから、依然として縫合不全が生じるリスクは残る。また、器械吻合を行うには専用の吻合器具の操作について術者が熟練する必要があることから、簡便な解決手段とは言い難い。

そこで本発明は、簡便な手法により、外科手術等の術後における縫合不全のリスクを低減させうる手段を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、孔径およびピッチのプロファイルが制御された複数の貫通孔を有する生分解性シートを用いることで、外科手術等の際における吻合部の創傷治癒（癒合）を促進させうることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明の一形態によれば、複数の貫通孔が形成された生分解性シートを備える医療器具が提供される。ここで、上記貫通孔のピッチＰに対する孔径Ｄの比の値（Ｄ／Ｐ）は、０．２５以上４０未満の範囲に制御されている。この医療器具は、生体組織の癒合を促進するのに用いられる癒合促進デバイスとして好適に用いられうる。

本発明の一実施形態に係る医療器具を構成する生分解性シートの概観斜視図である。 図１に示す２−２線に沿った断面の一部を拡大して示す図である。 複数の貫通孔のサイズを説明するための拡大図であって、図１の矢印３方向から視た平面図である。 実施形態の変形例１に係る生分解性シートの概観斜視図である。 実施形態の変形例２に係る生分解性シートの断面の一部を拡大して示す図である。 実施形態の変形例３に係る生分解性シートの断面の一部を拡大して示す図である。 実施形態の変形例４に係る生分解性シートの概観斜視図である。 実施形態の変形例５に係る生分解性シートの概観斜視図である。 実施形態の変形例６に係る生分解性シートの概観斜視図である。 実施形態の変形例７に係る生分解性シートの概観斜視図である。 実施形態の変形例８に係る生分解性シートの概観斜視図である。

以下、添付した図面を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。

≪医療器具（生分解性シート）≫
上述したように、本発明の一形態は、複数の貫通孔が形成された生分解性シートを備える医療器具であって、前記貫通孔のピッチＰに対する孔径Ｄの比の値（Ｄ／Ｐ）が０．２５以上４０未満である、医療器具に関する。本形態に係る医療器具によれば、吻合部（縫合部）に挟み込むという簡便な手法により、外科手術等の術後における縫合不全のリスクを低減させることが可能となる。以下では、本形態についてより詳細に説明する。

本形態に係る医療器具は、生分解性シートからなっている。

〈生分解性シートの構成材料〉
生分解性シートの構成材料について特に制限はなく、例えば、生分解性樹脂が挙げられる。生分解性樹脂としては、例えば、特表２０１１−５２８２７５号公報、特表２００８−５１４７１９号公報、国際公報第２００８−１９５２号、特表２００４−５０９２０５号公報等に記載されるものなどの公知の生分解性（共）重合体が使用できる。具体的には、（１）脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される重合体；（２）上記（１）を構成する一以上の単量体から構成される共重合体などが挙げられる。すなわち、生分解性シートは、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される重合体、ならびに前記重合体を構成する一以上の単量体から構成される共重合体からなる群より選択される少なくとも一種の生分解性樹脂を含むことが好ましい。

ここで、前記脂肪族ポリエステルとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−ＤＬ−乳酸等のポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシヘプタン酸、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸トリメチレン、ポリジオキサノン、ポリリンゴ酸、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンサクシネートなどが挙げられる。また、ポリカーボネートとしては、特に限定されるものではなく、例えば、チロシン由来ポリカーボネートなどが挙げられる。

あるいは、生分解性シートを構成しうる生分解性樹脂は、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体を含んでもよい。ここで、共重合体としては、特に限定されるものではない。具体的には、乳酸−カプロラクトン共重合体、カプロラクトン−グリコール酸共重合体、ＰＬＧＡ（ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）、ＤＬＰＬＡ−ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＬＰＬＡ−ポリ（ｌ−ラクチド）、ＰＧＡ−ポリグリコリド、ＰＤＯ−ポリ（ジオキサノン）、ＰＧＡ−ＴＭＣ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ＰＧＡ−ＬＰＬＡ−ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ＰＧＡ−ＤＬＰＬＡ−ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ＬＰＬＡ−ＤＬＰＬＡ−ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−ｄｌ−ラクチド）、及びＰＤＯ−ＰＧＡ−ＴＭＣ−ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート−ｃｏ−ジオキサノン））、並びにポリマー主鎖中にサリチル酸が化学的に導入されたＰＡＥ（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｅｓｔｅｒｓ）−Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ（例えば、ポリラクチド無水物やポリアジピン酸の両末端にサリチル酸が結合したポリマー）などが挙げられる。

上記重合体および共重合体は、それぞれ、単独で使用されても、または２種以上を組み合わせて使用されても、または１種以上の重合体および１種以上の共重合体を組み合わせて使用されてもよい。また、上記重合体および共重合体は、それぞれ、合成によって製造されてもまたは市販品を使用してもいずれでもよい。合成法は特に制限されず、公知の方法を同様にしてまたは適宜修飾して適用できる。例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、または乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びグリコール酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリドから必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。

生分解性樹脂の重量平均分子量は、適度な生分解速度を発揮できるものであれば特に制限されない。具体的には、上記生分解性樹脂の重量平均分子量は、１０，０００以上が好ましい。すなわち、生分解性シートは、５，０００以上の重量平均分子量を有する生分解性樹脂を含むことが好ましい。本発明に係る生分解性樹脂の重量平均分子量は、より好ましくは８，０００〜２００，０００、さらにより好ましくは１０，０００〜１５０，０００である。なお、重量平均分子量の測定方法は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）とする。

上記生分解性樹脂のうち、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトン共重合体、カプロラクトン−グリコール酸共重合体、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、チロシン由来ポリカーボネート（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ＰＡＥ（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｅｓｔｅｒｓ）−Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅが好ましく、ＰＬＡ、ＰＧＡまたはＰＬＧＡが特に好ましい。これらの生分解性樹脂は、生体適合性が高く、生体内での分解を制御することが容易だからである。なお、ＰＬＧＡにおけるＰＧＡ／ＰＬＡの共重合比率は特に制限されないが、ＰＧＡ／ＰＬＡのモル比で５０／５０以上１００／０未満が好ましい。

〈生分解性シートの形状〉
図１は、本発明の一実施形態に係る医療器具を構成する生分解性シートの平面図である。図２は、図１に示す２−２線に沿った断面図である。図３は、複数の貫通孔のサイズを説明するための拡大説明図である。

図１に示すように、医療器具１０を構成する生分解性シート２０はシート形状を有している。この生分解性シート２０には、複数の貫通孔３０が形成されている。図１において、複数の貫通孔３０は規則的かつ周期的に設けられている。複数の貫通孔３０はランダムに設けられていてもよいが、規則的かつ周期的に設けられていることが好ましい。また、図１において、複数の貫通孔３０は生分解性シート２０の厚み方向（図２の上下方向）に沿って垂直に設けられている。複数の貫通孔３０は生分解性シート２０の一方の面（表面）２１に臨む開口部から他方の面（裏面）２３に臨む開口部に向かって湾曲するように設けられていてもよいが、生分解性シート２０の厚み方向に沿って略垂直に設けられていることが好ましく、生分解性シート２０の厚み方向に沿って垂直に設けられていることが好ましい。

生分解性シート２０の厚み（図２に示すサイズＴ）は特に制限されないが、好ましくは０．０５〜０．３ｍｍであり、より好ましくは０．１〜０．２ｍｍである。生分解性シート２０の厚みが０．０５ｍｍ以上であれば（特に０．１ｍｍ以上であれば）、取り扱い時に破損しない程度に十分な強度を確保することができる。一方、生分解性シート２０の厚みが０．３ｍｍ以下であれば（特に０．２ｍｍ以下であれば）、生分解性シートが適用された組織に生分解性シートが密着して追随するのに十分な柔軟性を確保することができる。

図１に示すように、本実施形態に係る生分解性シート２０は、平面視において、略矩形形状を有する。ただし、生分解性シート２０の外形形状は、特に限定されず、例えば、円形（図７を参照）や楕円形等であってもよい。

本発明に係る医療器具を構成する生分解性シート２０は、複数の貫通孔３０のサイズのプロファイルに特徴を有するものである。具体的には、複数の貫通孔３０のピッチＰ（図３に示す距離Ｐ）に対する複数の貫通孔３０の孔径Ｄ（図３に示す距離Ｄ）の比の値が、０．２５以上４０未満である点に特徴がある。ここで、貫通孔３０を平面視したときの形状が真円であれば、当該貫通孔３０の孔径Ｄは当該真円の直径に等しい。一方、貫通孔３０を平面視したときの形状が真円ではない場合には、貫通孔３０の開口部の面積と同じ面積を有する真円の直径（円相当径）を当該貫通孔３０の孔径Ｄとする。本発明において、生分解性シート２０は複数の貫通孔３０を有することから、各貫通孔３０に対応する孔径Ｄの値が複数存在する。したがって、上述した比の値を算出するにあたっては、複数の貫通孔３０にそれぞれ対応する孔径Ｄの値の２点以上の算術平均値を孔径Ｄの代表値として用いるものとする。一方、複数の貫通孔３０の「ピッチＰ」は、２つの貫通孔３０の開口部同士の最短距離をいう。ピッチＰの値についても隣接する貫通孔３０の組み合わせに対応するピッチＰの値が複数存在する。したがって、上述した比の値を算出するにあたっては、隣接する貫通孔３０の組み合わせにそれぞれ対応するピッチＰの値の２点以上の算術平均値をピッチＰの代表値として用いるものとする。

上述したように、本発明においては、複数の貫通孔３０のピッチＰに対する複数の貫通孔３０の孔径Ｄの比の値（孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ））が０．２５以上４０未満であることが必須である。この比の値（Ｄ／Ｐ）は、好ましくは０．５〜３５であり、より好ましくは１．０〜３０であり、さらに好ましくは１．５〜２０である。ここで、本発明に係る医療器具１０（生分解性シート２０）によって癒合が促進されるメカニズムとして、生分解性シート２０を構成する生分解性樹脂等の構成材料が生体反応を惹起することによってフィブリン等の生体成分の発現が誘導され、このようにして誘導された生体成分が生分解性シートの貫通孔を貫通するようにして集積することで、癒合が達成されるという機構が推定されている。したがって、上述した孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ）の値が小さすぎる（０．２５未満である）と、ピッチに対して孔径が相対的に小さすぎる結果、フィブリン等が誘導されてもシートの両面に貫通するような集積が十分に起こらず、癒合を促進することができない。一方、上述した孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ）の値が大きすぎる（４０以上である）と、孔径に対してピッチが相対的に小さすぎる結果、そもそもフィブリン等の生体成分を十分に誘導することができず、やはり癒合を促進することができない。

なお、孔径ＤおよびピッチＰのそれぞれの具体的な値について特に制限はないが、孔径Ｄは、好ましくは０．１〜６ｍｍであり、より好ましくは０．３〜４ｍｍであり、さらに好ましくは０．６〜１．５ｍｍである。また、ピッチＰは、好ましくは０．１〜０．４ｍｍであり、より好ましくは０．２〜０．４ｍｍである。

〈癒合強化剤の配合〉
本発明に係る医療器具を構成する生分解性シートには、癒合を促進するための癒合強化剤が配合されていてもよい。癒合強化剤としては、胸膜癒着術で癒着作用を示す材料であれば特に制限なく用いられうる。例えば、タルク、ポビドンヨード（イソジンなど）、硬化剤（ミノサイクリン、テトラサイクリンなど）、抗がん剤（アドリアマイシン，マイトマイシンＣ，シスプラチンなど）、免疫賦活剤（ＯＫ−４３２、Ｂｒｏｎｃａｓｍａ Ｂｅｒｎａなど）が挙げられる。タルク、ポビドンヨード、硬化剤および抗がん剤は、胸膜腔内に投与すると化学作用によって炎症を惹起し、回復過程において癒着を生じさせる。また、免疫賦活剤は、死菌製剤へのアレルギー反応によって胸膜からフィブリン析出を促進して、癒着を促進する。

〈生分解性シートの製造方法〉
本発明にかかる生分解性シートの製造方法について特に制限はなく、上述した特徴的なサイズを有する貫通孔が形成された生分解性樹脂等からなるシートを製造することが可能な任意の方法が採用されうる。

生分解性シート２０の製造方法の一例として、上述した生分解性樹脂からなる繊維を作製し、当該繊維を用いてメッシュ形状のシートを製造する方法が挙げられる。生分解性樹脂からなる繊維を作製する方法としては、特に限定されないが、例えば、エレクトロスピニング法（電界紡糸法・静電紡糸法）や、メルトブロー法等が挙げられる。なお、本発明においては、これらの方法のうち１種のみを選択して用いてもよいし、２種以上を選択し適宜組み合わせてもよい。ここで、エレクトロスピニング法とは、樹脂の溶液を充填したシリンジとコレクター電極との間に高い電圧（例えば、２０ｋＶ程度）を印加させた状態で、樹脂からなる微小繊維を形成する方法である。この方法を採用すると、シリンジから押出された溶液が電荷を帯びて電界中に飛散するが、時間が経つと飛散した溶液に含まれる溶媒が蒸発することから、その結果として細線化した溶質が現れる。この細線化した溶質が樹脂からなる微小繊維となって基板等のコレクターに付着するのである。

エレクトロスピニング法のコレクターとしてステンレス（ＳＵＳ）鋼等からなるメッシュ状基材を用いることで、細線化した溶質としての生分解性樹脂からなる微小繊維がメッシュの実質部分に付着し、当該微小繊維からなるメッシュが形成される。このようにして得られた樹脂メッシュをメッシュ基材から剥離することで、本発明に係る生分解性シートを製造することが可能である。なお、メッシュ状基材のサイズ（孔径、ピッチ）を適宜調節することにより、製造される樹脂メッシュからなる生分解性シートの形状（貫通孔の孔径、ピッチ）を制御することが可能である。

また、同様にエレクトロスピニング法を用いた製造方法の別の例として、メッシュ状ではない平坦な基材の表面に上記溶液を飛散させて微小繊維を付着させることにより、均一な厚みを有する樹脂シートを得た後に貫通孔を形成する方法も採用されうる。この場合には例えば、集光レンズを用いて集光したレーザー光を樹脂シートに照射することで、照射部位に貫通孔を形成することが可能である。そして、照射されるレーザー光のエネルギーや照射時間、照射部位の間隔等を調節することにより、製造される樹脂メッシュからなる生分解性シートの形状（貫通孔の孔径、ピッチ）を制御することが可能である。

なお、生分解性シートの製造方法のさらに別の例として、上述した生分解性樹脂からなる繊維を常法に従って紡糸し、得られた繊維をメッシュ状に編むことによって本発明に係る生分解性シートを製造してもよい。

≪医療器具（生分解性シート）の用途≫
本発明に係る医療器具（生分解性シート）は、生体組織の癒合を促進するのに用いられる癒合促進デバイスとして用いられうる。

本発明に係る医療器具（生分解性シート）を癒合促進デバイスとして適用可能な疾患（外科手術）の具体的な種類について特に制限はなく、当該生分解性シートの介在によって癒合を促進させることが生体にとって好ましいいかなる疾患（外科手術）にも適用することが可能である。なかでも、解剖学的な形態上、血行障害を招来しやすく血行改善を図る手段がない消化管の手術（食道がんに対する食道亜全摘術、膵臓がんに対する膵頭十二指腸切除術、大腸がんに対する大腸切除術など）における吻合部での縫合不全を防止することを目的として、これらの手術における吻合部に本発明に係る医療器具（生分解性シート）を癒合促進デバイスとして適用することが好ましい。

以下に、上述した実施形態の各変形例を説明する。なお、各変形例の説明において特に言及しない構成等については、前述した実施形態と同様のものとすることができ、その説明を適宜省略する。

＜変形例１＞
図４には、変形例１に係る医療器具１１０（生分解性シート１２０）を示す。

変形例１に係る医療器具１１０は、生分解性シート１２０の側面２５に露出する連通孔３１が形成されている。連通孔３１は、例えば、生分解性シート１２０の一方の面２１と他方の面２３を貫通する貫通孔３０と連通していてもよいし、連通していなくてもよい。また、生分解性シート１２０が略矩形の外形形状を有する場合、４つの側面２５のうちの１つの側面２５のみに連通孔３１を形成してもよいし、４つの側面２５のうちの任意の複数の側面２５に連通孔３１を形成してもよい。なお、連通孔３１の具体的な形状（正面視における形状）、大きさ等は、特に限定されない。

本変形例に係る生分解性シート１２０のように、側面２５に連通孔３１が形成されている場合、生体との接触面積が増えることから、より強固な癒合を実現することができる。

＜変形例２＞
図５には、変形例２に係る医療器具２１０（生分解性シート２２０）の拡大断面図（図２に相当する断面図）を示す。

図５に示すように、生分解性シート２２０に形成された貫通孔３０は、生分解性シート２２０の厚み方向（図５の上下方向）と交差する方向に一部が広がる形状を有している。具体的には、図５に示すように、貫通孔３０は、一方の面２１および他方の面２３の両側から厚み方向の略中心位置に向けて径が徐々に狭まる断面形状を有している。これにより、貫通孔３０には、生分解性シート２２０の厚み方向の略中心位置付近において他の部位よりも径が小さく形成された狭小部２３０ａが形成されている。

なお、本変形例に係る生分解性シート２２０の孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ）についても、上記と同様の手法により計算することができる。

本変形例に係る生分解性シート２２０のように、貫通孔３０が狭小部２３０ａを有するように形成されている場合、より少量の生体成分で確実に貫通孔を埋めることができる。

＜変形例３＞
図６には、変形例３に係る医療器具３１０（生分解性シート３２０）の拡大断面図（図２に相当する断面図）を示す。

図６に示すように、貫通孔３０は、生分解性シート３２０の厚み方向（図６の上下方向）と交差する方向に一部が広がる形状を有している。具体的には、図６に示すように、貫通孔３０の厚み方向の略中心位置において、厚み方向と交差する方向に一部が広がっている。これにより、貫通孔３０には、生分解性シート２２０の厚み方向の略中心位置において他の部位よりも径が大きく形成された幅広部３３０ａが形成されている。

なお、本変形例に係る生分解性シート３２０の孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ）についても、上記と同様の手法により計算することができる。

本変形例に係る医療器具３１０のように、貫通孔３０が幅広部３３０ａを有するように形成されている場合、より多くの生体成分を溜めることができ、よって、より強固な癒合を実現することができる。

＜変形例４＞
図７には、変形例４に係る医療器具４１０（生分解性シート４２０）の概観斜視図を示す。

図７に示すように、生分解性シート４２０は、平面視において円形形状を有している。また、生分解性シート４２０は、平面視した際の略中心位置に、貫通孔３０よりも孔径ｄ１が大きく形成された中心孔４４０を有している。

中心孔４４０の孔径は、例えば、５ｍｍ〜２５ｍｍに形成することができる。また、中心孔４４０の外形形状は、例えば、真円に形成できるが、楕円形、矩形形状、その他の形状等であってもよい。

本変形例に係る医療器具４１０のように、生分解性シート４２０が平面視において円形形状を有しており、かつ、平面視した際の略中心位置に貫通孔３０よりも孔径ｄ１が大きく形成された中心孔４４０を有している場合、所定の手技（例えば、トロッカーおよびアンビルを備える自動吻合器を用いた大腸吻合術）において、生分解性シート４２０を好適に用いることができる。上記手技に生分解性シート４２０を使用する場合、例えば、自動吻合器のトロッカーに中心孔４４０を挿通させるように生分解性シート４２０をセットする。そしてトロッカーに生分解性シート４２０をセットした状態で、トロッカーとアンビルを係合させることにより、吻合対象となる腸管の腸壁間に生分解性シート４２０を配置することができる。

＜変形例５＞
図８には、変形例５に係る医療器具５１０（生分解性シート５２０）の概観斜視図を示す。

図８に示すように、生分解性シート５２０は、平面視において円形形状を有している。また、生分解性シート５２０は、平面視した際の略中心位置に、貫通孔３０よりも孔径ｄ１が大きく形成された中心孔５４０を有している。また、生分解性シート５２０は、生分解性シート５２０の側面２５と中心孔５４０とに連なるスリット５５０を有している。

中心孔５４０の孔径は、例えば、１ｍｍ〜２０ｍｍに形成することができる。また、スリット５５０の形状は、例えば、平面視において直線形状に形成できるが、曲線、直線が蛇行した形状（ジグザグ形状）等であってもよい。

本変形例に係る医療器具５１０のように、生分解性シート５２０が平面視において円形形状を有しており、かつ、平面視した際の略中心位置に貫通孔３０よりも孔径ｄ１が大きく形成された中心孔５４０を有しており、さらに、スリット５５０が形成されている場合、所定の手技（膵実質−空腸漿膜筋層吻合術）において、生分解性シート５２０を好適に用いることができる。上記手技に生分解性シート５２０を使用する場合、例えば、膵実質から露出させた膵管にスリット５５０を通して、膵実質側に生分解性シート５２０を保持させる。このようにして生分解性シート５２０を保持した状態で、吻合対象となる空腸（膵管を挿通させる小孔が形成された空腸）に膵実質の吻合面（切離面）を近付けることにより、空腸と膵実質との間に生分解性シート５２０を配置することができる。空腸と膵実質は、両者の間に生分解性シート５２０を配置した状態で縫合することにより、吻合することができる。

＜変形例６＞
図９には、変形例６に係る医療器具６１０（生分解性シート６２０）の概観斜視図を示す。

図９に示すように、変形例６に係る生分解性シート６２０は、平面視において略矩形形状を有した本体部６２０ａを有している。また、生分解性シート６２０は、本体部６２０ａの一辺（側面２５）から突出した突出部６６０を有している。

突出部６６０は、例えば、本体部６２０ａの一つの側面２５に複数設けることができる。また、突出部６２０は、例えば、本体部６２０ａの複数の側面２５の各々に任意の個数を設けることもできる。本変形例では、本体部６２０ａの一つの側面２５に三つの突出部６６０を設けている。なお、突出部６６０の形状、突出方向の長さ、突出方向と交差する方向の幅、突出部６６０間のピッチ等は、特に限定されない。

本変形例に係る医療器具６１０のように、生分解性シート６２０が平面視において矩形形状を有しており、かつ、生分解性シート６２０の一辺から突出した突出部６６０が形成されている場合、所定の手技（食道の三角吻合術）において、生分解性シート６２０を好適に用いることができる。上記手技に生分解性シート６２０を使用する場合、例えば、吻合対象となる食道の端部（切り離された状態にある食道の端部）に支持糸をかけて挙上し、支持糸の間の隙間に突出部６６０を通す。そして、生分解性シート６２０の本体部６２０ａを挟んで対向する食道の端部同士を縫合する。以下、同様にして、食道の端部の周方向の異なる位置において支持糸による挙上と支持糸の間の隙間に突出部６６０を通す作業を実施する。上記作業を行うことにより、食道の端部の周方向の三か所において食道の端部同士を縫合する。

＜変形例７＞
図１０には、変形例７に係る医療器具７１０の概観斜視図を示す。

図１０に示すように、変形例７に係る医療器具７１０は、生分解シート７２０で構成された本体部６２０ａと、突出部６６０と、ガイド部７３０と、を有している。本体部６２０ａおよび突出部６６０は、前述した変形例６に係る医療器具６１０と実質的に同一に構成することができる。

ガイド部７３０は、貫通孔３０が形成された第１シート部材７３１と、第１シート部材７３１に重ねて配置された第２シート部材７３２と、を有している。第２シート部材７３２には貫通孔３０が形成されていない。

第２シート部材７３２には、例えば、第１シート部材７３１よりも高い剛性を有する（硬い物性を備える）ように構成することができる。一例として、第１シート部材７３１および第２シート部材７３２は本体部６２０ａと同様の材料で形成し、第１シート部材７３１に貫通孔３０を形成することにより、第１シート部材７３１と第２シート部材７３２の剛性の大小関係を調整することができる。

本変形例に係る医療器具７１０は、例えば、食道の三角吻合術に好適に用いることができる。医療器具７１０が備えるガイド部７３０は、吻合対象となる食道の外周側に配置されることにより、食道の端部の外壁に対して当接する。ガイド部７３０が食道の端部の外壁に対して接触することにより、食道の内腔側における本体部６２０ａの位置を位置決めすることができる。また、食道の端部同士を縫合し、食道の一部とともに医療器具７１０の余剰部を切除する際、食道の端部の外壁側に配置されたガイド部７３０が切除位置を規定するガイドとして機能する。そのため、切除作業を円滑に行うことが可能になる。

ガイド部７３０は、例えば、第１のシート部材７３１を備えていない構造であってもよい。ガイド部７３０は、第１のシート部材７３１よりも剛性の高い第２のシート部材７３２を少なくとも備えることにより、切除位置をガイドする機能を好適に発揮し得る。ただし、ガイド部７３０が第１のシート部材７３１を備える場合、吻合対象となる食道の端部の外周側に第１のシート部材７３１が接するように配置することにより、食道同士の癒合をより一層好適に促進することが可能になる。

＜変形例８＞
図１１には、変形例８に係る医療器具８１０の概観斜視図を示す。

図１１に示すように、変形例８に係る医療器具８１０は、生分解シート８２０で構成された本体部８２０ａと、本体部８２０ａの一端側に突出した中空状の第１部位８３０と、本体部８２０ａの他端側に突出した中空状の第２部位８４０と、を有している。

第１部位８３０は、貫通孔３０が形成された略筒形状の外側部材８３１と、外側部材８３１の内面に配置された略筒状の内側部材８３２と、を有している。

外側部材８３１と内側部材８３２は、生分解性シート８２０と同一の材料で形成している。ただし、内側部材８３２には貫通孔３０が形成されていない。内側部材８３２の内腔には、体液（膵液等）が流通可能な流路が形成される。

第２部位８４０は、外側部材８３１と実質的に同一に形成している。第２部位８４０は、生分解性シート８２０と同一の材料で形成されており、かつ、は貫通孔３０が形成されている。

本変形例に係る医療器具８１０は、例えば、膵実質−空腸漿膜筋層吻合術に好適に用いることができる。医療器具８１０が備える第１部位８３０は、例えば、空腸に形成した開口部に挿入できる。第１部位８３０の外側部材８３１は、空腸に当接して配置されることにより、空腸に対する癒合が促進される。一方、第１部位８３０の内側部材８３２は、貫通孔３０が形成されていないことにより、潰れやキンクを防止できる。そのため、内側部材８３２の内腔により形成される流路を適切な形状に維持することができ、内側部材８３２の内腔が狭まったりすることにより、狭窄が生じるのを好適に防止できる。本体部８２０ａは、空腸と膵実質との間で挟み込むように配置することができる。また、第２部位８４０は、膵管に挿入できる。本体部８２０ａおよび第２部位８４０には貫通孔３０が形成されているため、空腸、膵実質、膵管の間の癒合を好適に促進することができる。

上述した各変形例において説明した構成は、適宜組み合わせることが可能である。例えば、変形例２において説明した側面２５に形成された連通孔３１は、変形例５、６、７で説明した生分解性シート４１０、５１０、６１０に形成することも可能である。また、例えば、変形例３で説明した狭小部２３０ａおよび変形例４で説明した幅広部３３０ａを有する貫通孔を一つの生分解性シートに形成することも可能であるし、一つの貫通孔に狭小部２３０ａおよび幅広部３３０ａを設けることも可能である。

本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。

＜生分解性シート（癒合促進デバイス）の製造例＞
図１および図２に示すような、多数の貫通孔が形成された生分解性シート（癒合促進デバイス）を、エレクトロスピニング法により形成した生分解性樹脂シートにレーザー光を照射することにより製造した。ここで、得られた生分解性シート（癒合促進デバイス）に設けられた多数の貫通孔の孔径（Ｄ）、ピッチ（Ｐ）、孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ）および厚み（Ｔ）の値を下記の表１に示す。

このようにして製造された生分解性シート（癒合促進デバイス）の癒合促進効果を、ウサギ腹壁盲腸癒着モデルを用いて評価した。

具体的には、雌の日本白色種ウサギ（Japanese White Rabbit）（３±０．５ｋｇ）をモデル動物として用意した。外科的処置として、腹壁上の白線に沿って腹膜を１０ｃｍの長さに中線切開した後、体腔壁腹膜および筋肉の層を含む３×４ｃｍ欠損を、中線から１ｃｍ離隔した位置から左右双方の側腹壁に作製した。そして、２×３ｃｍのサイズの四隅を糸で縫合することによって腹壁と盲腸とを固定した。

このような腹壁盲腸癒着モデルを用い、固定部に傷害を与えることなく上記で製造した生分解性シート（癒合促進デバイス）を固定部の腹壁と盲腸との間に介在させた。そして、術後の生体組織の脆弱性がピークを迎える３日後（７２時間後）に剖検を行い、その際の癒着の程度を以下のグレードに従って評価した。結果を下記の表１に示す。なお、本実施例において、各実験例におけるグレードの値は、それぞれ下記の表１に示す個体数のモデル動物（計１８羽）に対して同様の実験を行って得られた値の算術平均値である。また、この腹壁盲腸癒着モデルについて、生分解性シートを介在させずに同様の実験を行った未処置群における３日後（７２時間後）の癒着の程度はグレード０であった。また、生分解性シートを介在させる代わりに固定部に傷害を与えてから同様の実験を行った傷害群における３日後（７２時間後）の癒着の程度はグレード３であった。

グレード０：癒着がまったく見られない（自重で剥がれる）
グレード１：わずかな鈍的操作で組織損傷なしに剥離可能な癒着
グレード２：鈍的操作で組織損傷なしに剥離可能な癒着
グレード３：鈍的操作で組織損傷を伴いながら剥離可能な癒着
グレード４：強い鈍的操作で組織損傷を伴いながら剥離可能な癒着
グレード５：強い鈍的操作でも剥離できない癒着

表１に示す結果から、孔径／ピッチ比（Ｄ／Ｐ）の値が０．２５以上４０未満（特に、１．５以上２０以下）である本発明に係る医療器具（生分解性シート）を用いた癒合促進デバイスによれば、優れた癒合促進効果が得られることがわかる。

＜癒合強化剤を含む生分解性シート（癒合促進デバイス）の製造例＞
図１および図２に示すような、多数の貫通孔が形成された生分解性シート（癒合促進デバイス）を、２種類の製法を用いて製造した。１つ目は、樹脂溶液に癒合強化剤を溶解、または懸濁した状態でエレクトロスピニング法により形成した生分解性樹脂シートにプレス孔加工を施す方法（以下、「混練法」とも称する）により製造した。２つ目は、樹脂溶液のみでエレクトロスピニング法により形成した生分解性樹脂シートにプレス孔加工した後、癒合強化剤の溶液に浸漬し、乾燥して生分解性シートに癒合強化剤を吸着させる方法（以下、「吸着法」とも称する）により製造した。

ここで、得られた癒合強化剤を含む生分解性シート（癒合促進デバイス）に設けられた多数の貫通孔の孔径（Ｄ）は０．６ｍｍ、ピッチ（Ｐ）は０．２ｍｍ、および厚み（Ｔ）は０．１ｍｍで統一した。癒合強化剤の種類、配合割合、製造方法を下記の表２に示す。なお、癒合強化剤の配合割合の値は、生分解性シートの質量を１００質量％としたときの癒合強化剤の配合量を質量％として表したものである。

このようにして製造された癒合強化剤を含む生分解性シート（癒合促進デバイス）の癒合促進効果を、前述のウサギ腹壁盲腸癒着モデルを用いて評価した。

表２に示す結果から、癒合強化剤を含む医療器具（生分解性シート）を用いた癒合促進デバイスによれば、優れた癒合促進効果が得られることがわかる。

このように、本発明は、簡便な手法によって外科手術等の術後における縫合不全のリスクを低減させうる手段を提供するものであり、臨床上極めて有用である。

本出願は、２０１８年２月８日に出願された日本特許出願番号２０１８−０２１１７１号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として組み入れられている。

１０、１１０、２１０、３１０、４１０、５１０、６１０、７１０、８１０ 医療器具、
２０、１２０、２２０、３２０、４２０、５２０、６２０、７２０、８２０ 生分解性シート、
２１ 一方の面、
２３ 他方の面、
２５ 側面（一辺）、
３０ 貫通孔、
３１ 連通孔、
２３０ａ 狭小部、
３３０ａ 幅広部、
４４０ 中心孔、
５５０ スリット、
６２０ａ 生分解性シートの本体部、
６６０ 突出部、
Ｄ 貫通孔の孔径、
Ｐ 貫通孔のピッチ、
Ｔ 生分解性シートの厚み。

Claims (12)

1. 複数の貫通孔が形成された生分解性シートを備える医療器具であって、
   前記貫通孔のピッチＰに対する孔径Ｄの比の値（Ｄ／Ｐ）が０．２５以上４０未満である、医療器具。
2. 前記孔径Ｄが０．１〜６ｍｍである、請求項１に記載の医療器具。
3. 前記ピッチＰが０．１〜０．４ｍｍである、請求項１または２に記載の医療器具。
4. 前記生分解性シートの厚みが０．１〜０．２ｍｍである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療器具。
5. 前記貫通孔が前記生分解性シートの厚み方向に沿って略垂直に設けられている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療器具。
6. 前記貫通孔は、前記生分解性シートの厚み方向と交差する方向に一部が広がる形状を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療器具。
7. 前記生分解性シートは、平面視において円形形状を有しており、
   前記平面視した際の略中心位置に、前記貫通孔よりも孔径が大きく形成された中心孔が形成されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療器具。
8. 前記生分解性シートの側面と前記中心孔とに連なるスリットを有する請求項７に記載の医療器具。
9. 前記生分解性シートは、平面視において略矩形形状に形成された本体部を有しており、
   前記本体部の一辺には、前記本体部から突出した突起部が形成されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療器具。
10. 前記生分解性シートの構成材料は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）または乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療器具。
11. 前記生分解性シートに癒合強化剤が配合されてなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医療器具。
12. 生体組織の癒合を促進するのに用いられる癒合促進デバイスである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医療器具。

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