JPWO2019094772A5 - - Google Patents

Claims (20)

1. ＡＳＨ１ＬおよびＥ３リガーゼ複合体に結合可能であるタンパク質分解標的キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物またはその塩を含む組成物であって、前記ＰＲＯＴＡＣ化合物の構造は、
   

   

   
   を含み、
   ＸはＣＨまたはＮであり、
   ＺはＳまたはＯであり、
   Ｒ ^１ は
   

   

   
   から選択され；
   Ｒ _９ 、Ｒ _１０ は、Ｒ ^１ 置換基中に存在する場合、それぞれ独立してＨ、ＣＨ _３ 、Ｆ、ＣＦＨ _２ 、ＣＦ _２ Ｈ、ＣＦ _３ およびＯＨから選択され、
   Ｒ _８ は、前記Ｒ ^１ 置換基中に存在する場合、
   

   

   
   から選択され、
   Ｒ ^１１ は、前記Ｒ _８ 置換基中に存在する場合、
   

   

   
   から選択され、
   Ｒ ^２ ～Ｒ ^５ およびＲ ^７ は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＨ _３ 、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ _２ 、ＣＮ、ＣＦ _３ 、ＣＣｌ _３ 、－ＣＨ _２ －ＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ －ＯＨ、－ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、ＣＨ _３ ＳＨ、ＣＨ _２ Ｃｌ、ＣＨ _２ Ｂｒ、ＣＨ _２ Ｆ、ＣＨＦ _２ 、ＣＨ _２ ＣＮ、ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、およびＣＨ _２ Ｃｌ _３ から選択され、
   Ａは
   

   

   
   であり、
   リガーゼリガンドはＥ３ユビキチンリガーゼであり、
   前記リンカーは、下記Ｌａ－１～Ｌａ－８６から選択される、組成物。
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
2. 前記リガーゼリガンドがフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）Ｅ３リガーゼに結合可能である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記リガーゼリガンドがヒドロキシプロリン部分を含む、請求項２に記載の組成物。
4. 前記リガーゼリガンドが
   

   

   
   を含む、請求項３に記載の組成物。
5. 前記リガーゼリガンドがセレブロンのＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分に結合可能である、請求項１に記載の組成物。
6. 前記リガーゼリガンドがサリドマイド、レナリドマイド、またはポマリドマイド部分を含む、請求項５に記載の組成物。
7. 前記リガーゼリガンドが
   

   

   
   から選択される、請求項５に記載の組成物。
8. 前記リガーゼリガンドがマウス二重微小２相同体（ＭＤＭ２）のＥ３ユビキチンリガーゼまたはＩＡＰのＥ３ユビキチンリガーゼに結合可能である、請求項１に記載の組成物。
9. リガーゼリガンドが
   

   

   
   から選択される、請求項１に記載の組成物。
10. 前記ＺがＳであり、前記ＸがＣＨである、請求項１に記載の組成物。
11. 前記Ｒ ^７ がＨまたはハロゲンである、請求項１に記載の組成物。
12. 前記Ｒ ^２ ～Ｒ ^５ がＨである、請求項１に記載の組成物。
13. 前記Ｒ ^１ が
    

    

    
    から選択され、
    Ｒ ^１ 置換基中に存在する場合、前記Ｒ _９ がＨおよびＣＨ _３ から選択され、前記Ｒ _１０ がＨであり、
    前記Ｒ _８ がＲ ^１ 置換基中に存在する場合、
    

    

    
    から選択され、
    前記Ｒ ^１１ がＲ _８ 置換基中に存在する場合、
    

    

    
    から選択される、請求項１に記載の組成物。
14. 下記（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれかである、請求項１に記載の組成物：
    （ｉ）
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ＸはＯであり、ｍは１であり、ｎは２～４である；
    （ｉｉ）
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ＸはＯであり、ｍは１であり、ｎは２～４であり、ｋは１～２である；
    （ｉｉｉ）
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは２～４である；
    （ｉｖ）
    Ａが
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは１であり、ｍは１または２であり、ＸはＯであり、ｋは０である；
    （ｖ）
    Ａは
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは５～６、ｍは１、ＸはＯである；
    （ｖｉ）
    Ａは
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは６～１０である；または
    （ｖｉｉ）
    Ａが
    

    

    
    であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｍは６～１０であり、ｎは０であり、ｋは１であり、ＸはＯである。
15. 前記ＸがＣＨであり、前記ＺがＳであり、前記Ｒ ^７ がＨまたはハロゲンであり、前記Ｒ ^２ ～Ｒ ^５ がＨであり、Ｒ ^１ が
    

    

    
    から選択され、Ｒ ^１ 置換基中に存在する場合、Ｒ _９ は、ＨおよびＣＨ _３ から選択され、Ｒ _１０ がＨであり、Ｒ _８ はＲ ^１ 置換基中に存在する場合、
    

    

    
    から選択され、Ｒ ^１１ は、Ｒ _８ 置換基中に存在する場合、
    

    

    
    から選択され、前記Ａが
    

    

    
    であり、前記リガーゼリガンドは
    

    

    
    から選択され、前記リンカーが、下記Ｌａ－１～Ｌａ－８６から選択される、請求項１に記載の組成物またはその塩。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
16. 下記（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれかである、請求項１５に記載の組成物：
    （ｉ）
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ＸはＯであり、ｍは１であり、前記ｎは２～４である；
    （ｉｉ）
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ＸはＯであり、ｍは１であり、ｎは２～４であり、前記ｋは１～２である；
    （ｉｉｉ）
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは２～４である；
    （ｉｖ）
    Ａが
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは１であり、ｍは１または２であり、ＸはＯであり、ｋは０である；
    （ｖ）
    Ａが
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーはが
    

    

    
    であり、ｎは５～６であり、ｍは１であり、ＸはＯである；
    （ｖｉ）
    Ａは
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｎは６～１０である；または
    （ｖｉｉ）
    Ａは
    

    

    
    であり、ｎは０であり、リンカーは
    

    

    
    であり、ｍは６～１０であり、ｎは０であり、ｋは１であり、ＸはＯである。
17. 化合物１～９１から選択される、請求項１に記載の化合物。
18. 前記Ｘ、Ｚ、Ａ、リンカー、リガーゼリガンド、及びＲ ^１ 、Ｒ２～Ｒ５、Ｒ ^７ 、Ｒ８～Ｒ１１は、存在する場合、化合物１～９１のＸ、Ｚ、Ａ、リンカー、リガーゼリガンド、及びＲ ^１ 、Ｒ２～Ｒ５、Ｒ ^７ 、Ｒ８～Ｒ１１基から任意の組み合わせで選択される、請求項１に記載の化合物。
19. 請求項１に記載の組成物の有効量を細胞内のＡＳＨ１Ｌと接触させることを含む、ＡＳＨ１Ｌを分解する方法。
20. ＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する及び／またはＡＳＨ１Ｌの分解を促進するのに有効な量でＡＳＨ１ＬおよびＥ３リガーゼ複合体に結合可能である、癌の治療に使用するための、請求項１に記載の組成物。