JPWO2019031614A1 - ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体 - Google Patents

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Abstract

式（１−１）：【化１】［式中、ｂは、１〜５の整数を表し、Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である］で表される、化合物又はその塩。

Description

本発明は、ヘミアスタリン誘導体及びその抗体薬物複合体に関する。
ヘミアスタリンは、海綿から単離される、トリペプチド構造を有する天然化合物であり、細胞中での微小管脱重合及び有糸分裂停止に関与している（非特許文献１）。
これまでに、いくつかのグループが、ヘミアスタリン誘導体の構造修飾を行い、がん等の疾患の治療のために、強力な細胞毒性及び抗有糸分裂作用を示すヘミアスタリン誘導体を見いだしてきた（特許文献１〜５、非特許文献２〜５）。しかし、これらのヘミアスタリン誘導体は、標的指向性がないため全身に送達され、正常細胞に対しても細胞毒性を示し、副作用を示すことが報告されている（非特許文献６）。
抗体薬物複合体は、抗体と薬物を直接的に、又は適切なリンカーを介して、結合させた複合体である。そして、抗体薬物複合体は、標的細胞に発現している抗原に結合する抗体を介して薬物を標的細胞へ送達することにより、薬物の全身曝露を抑え、標的細胞への薬効を高める特徴を持つ。
また、これまでに、いくつかのグループが、マレイミド基を有するヘミアスタリン誘導体と抗体等のシステイン残基とでチオスクシンイミドを形成した複合体を報告している（特許文献４、６〜８）。そして、当該チオスクシンイミド部位は生体内で解離と結合の可逆的反応を起こしていることが報告されている（非特許文献７、８）。
国際公開第２００４／０２６２９３号 国際公開第９６／３３２１１号 米国特許第７５７９３２３号 国際公開第２０１４／１４４８７１号 国際公開第２００３／０８２２６８号 国際公開第２０１５／０９５９５２号 国際公開第２０１５／０９５９５３号 国際公開第２０１４／０５７４３６号
Ｔａｌｐｉｒ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，４４５３−４４５６． Ｚａｓｋ，Ａ． ｅｔ． ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，４３５３−４３５８． Ｚａｓｋ，Ａ． ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，４７７４−４７８６． Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ａ． ｅｔ． ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，５３１７−５３２２． Ｎｉｅｍａｎ， Ｊ． Ａ． ｅｔ． ａｌ．，Ｊ，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，２００３，６６，１８３−１９９． Ｒｏｃｈａ−Ｌｉｍａ，Ｃ．Ｍ． ｅｔ． ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１１８，４２６２−４２７０． Ａｌｌｅｙ，Ｓ． Ｃ． ｅｔ． ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００８，１９，７５９−７６５. Ｂａｌｄｗｉｎ， Ａ． Ｄ． ｅｔ． ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２０１１，２２, １９４６−１９５３.
本発明の課題は、抗体と結合させた抗体薬物複合体とすることで、標的細胞に対して特異的に細胞傷害を与える一方で、正常細胞への細胞毒性は抑えられたヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、式（２−１）又は（２−２）で表される抗体薬物複合体が強い抗腫瘍活性を有し、かつ、正常細胞への細胞毒性は抑えられることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］
式（１−１）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｂは１〜５の整数を表し、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）：
Figure 2019031614
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
Figure 2019031614
 （式中、
Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基である］
で表される、化合物又はその塩。
［項２］
式（１−１）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｂは１〜５の整数を表し、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）：
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
Figure 2019031614
 で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基である］
で表される、項１に記載の化合物又はその塩。
［項３］
ｂが２である、項１又は２に記載の化合物又はその塩。
［項４］
式（１−２）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｚ’は、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）：
Figure 2019031614
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
Figure 2019031614
 （式中、
Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
で表される基である］
で表される、化合物又はその塩。
［項５］
式（１−２）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｚ’は、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）：
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
Figure 2019031614
 で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
で表される基である］
で表される、項４に記載の化合物又はその塩。
［項６］
ｈが５である、項４又は５に記載の化合物又はその塩。
［項７］
Ｑが、式（Ｑａ−１）又は式（Ｑａ−２）で表される基であり、
Ｒａｂ及びＲａｃが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基である、項１又は４に記載の化合物又はその塩。
［項８］
ｎが０〜２の整数である、項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［項９］
Ｒ３又はＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、ｎとｐの和が、１又は２である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［項１０］
（ＡＡ）ｎが、式（Ａ−１）：
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、項２又は５に記載の化合物又はその塩。
［項１１］
（ＡＡ）ｎが、式（Ａ−２）：
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、項２又は５に記載の化合物又はその塩。
［項１２］
Ｒ３及びＲ４が、−ＯＨであり、
ｎが０〜２の整数である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［項１３］
Ｒ３及びＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、
ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［項１４］
以下の化合物から選択される、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Figure 2019031614
［項１５］
以下の化合物である、項４〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
Figure 2019031614
［項１６］
式（２−１）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｂは１〜５の整数を表し、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）：
Figure 2019031614
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル基を表し、
Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
Figure 2019031614
 （式中、
Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基である］
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］
式（２−１）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｂは１〜５の整数を表し、
Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）：
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
Figure 2019031614
 で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
ｕは１又は２を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
ｐは１〜４の整数を表し、
ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
で表される基である］
で表される、項１６に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］
ｂが２である、項１６又は１７に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］
式（２−２）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｚ’は、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）：
Figure 2019031614
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
Figure 2019031614
 （式中、
Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
で表される基である］
で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２０］
式（２−２）：
Figure 2019031614
 ［式中、
ｍＡｂは、抗体を表し、
ｑは１〜８の整数を表し、
ｈは１〜５の整数を表し、
Ｚ’は、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）：
Figure 2019031614
 （式中、
ｎは０〜４の整数を表し、
ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
Figure 2019031614
 で表される基を表し、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
で表される基である］
で表される、項１９に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２１］
ｈが５である、項１９又は２０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２２］
Ｑが、式（Ｑａ−１）又は式（Ｑａ−２）で表される基であり、
Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基である、項１６又は１９に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］
ｎが０〜２の整数である、項１６〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２４］
Ｒ３又はＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、ｎとｐの和が、１又は２である、項１６〜１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２５］
（ＡＡ）ｎが、式（Ａ−１）：
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、項１７又は２０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２６］
（ＡＡ）ｎが、式（Ａ−２）：
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
で表される基である、項１７又は２０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２７］
Ｒ３及びＲ４が、−ＯＨであり、
ｎが０〜２の整数である、項１６〜１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２８］
Ｒ３及びＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、
ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、項１６〜１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項２９］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツズマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、ＡＭＧ５９５の抗体又は抗エンビジン抗体である、項１６〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項３０］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ又はデパツキシズマブである、項２９に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項３１］
ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブである、項３０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項３２］
項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
［項３３］
項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。
［項３４］
項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
［項３５］
がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、項３４に記載の抗がん剤。
［項３６］
治療が必要な患者に、項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
［項３７］
抗がん剤を製造するための、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
［項３８］
抗がん剤を製造するための、項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３９］
がんの治療に使用するための、項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
［項４０］
抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及ぶタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と併用してがんを治療するための、項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明のヘミアスタリン誘導体と抗体とで形成した抗体薬物複合体は、抗原発現細胞に対して特異的に細胞傷害活性を示し、抗原発現細胞以外の正常細胞での細胞毒性が低いため、安全性に優れた抗がん剤と成り得る。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル基」が挙げられ、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基が挙げられ、特に好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−３アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ブチル基、１、１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例として、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルエステル」とは、エステル（−ＣＯＯＲ’）のＲ’が上記「Ｃ１−６アルキル基」であるエステルを意味する。「Ｃ１−６アルキルエステル」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルエステル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキルエステル」が挙げられ、さらに好ましくはメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル又はターシャリーブチルエステルが挙げられ、特に好ましくはメチルエステル又はエチルエステルが挙げられる。
「Ｃ１−３アルキルエステル」の具体例として、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル又はイソプロピルエステルが挙げられる。「Ｃ１−４アルキルエステル」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルキルエステル」の具体例として挙げたものに加え、ブチルエステル、ターシャリーブチルエステル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルエステル」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−４アルキルエステル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルエステル、３−メチルブチルエステル、２−メチルブチルエステル、２，２−ジメチルプロピルエステル、１−エチルプロピルエステル、１，１−ジメチルプロピルエステル、ヘキシルエステル、４−メチルペンチルエステル、３−メチルペンチルエステル、２−メチルペンチルエステル、１−メチルペンチルエステル、３，３−ジメチルブチルエステル、２，２−ジメチルブチルエステル、１，１−ジメチルブチルエステル、１，２−ジメチルブチルエステル等が挙げられる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、「Ｃ１−６アルキル基」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ基」が挙げられ、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又は１−メチルエトキシ基が挙げられ、特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−３アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又は１−メチルエトキシ基が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−３アルコキシ基」の具体例として挙げたものに加え、ブトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、例えば、「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４−メチルペンチロキシ基、３−メチルペンチロキシ基、２−メチルペンチロキシ基、１−メチルペンチロキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
＜ヘミアスタリン誘導体＞
式（１−１）若しくは式（１−２）で表される化合物及びその塩（以下、「本発明のヘミアスタリン誘導体」と称することもある。）は、以下のとおりである。
（１）式（１−１）で表される化合物及びその塩
まず、本発明のヘミアスタリン誘導体のうち、下記の式（１−１）で表される化合物及びその塩について説明する。
Figure 2019031614
式中、ｂは、１〜５の整数を表す。すなわち、ｂは、１、２、３、４、又は５である。ｂの１態様としては、１〜４の整数が挙げられ、別の１態様としては、１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては、２又は３が挙げられる。
式中、Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）、式（Ｚａ−５）：
Figure 2019031614
Figure 2019031614
 で表される基を表す。
これらの式中、ＡＡは、グルタミン酸残基、アスパラギン酸残基又はリシン残基を表し、好ましくはグルタミン酸残基又はアスパラギン酸残基が挙げられる。本明細書において、特に区別する必要がある場合を除き、α−アミノ酸及び対応するアミノ酸残基の両方を表すのに、下記の３文字略語表記を用いることがある。また、α−アミノ酸の光学活性は、特に指定していない場合は、ＤＬ体、Ｄ体又はＬ体のいずれをも含み得るものとする。例えば、「グルタミン酸」又は「Ｇｌｕ」は、ＤＬ−グルタミン酸若しくはその残基、Ｄ−グルタミン酸若しくはその残基、又はＬ−グルタミン酸若しくはその残基を表している。
Ａｓｐ…アスパラギン酸、Ｇｌｕ…グルタミン酸、Ｌｙｓ…リシン
これらの式中、ｎは０〜４の整数を表す。すなわち、ｎは、０、１、２、３又は４である。ｎの１態様としては、０〜２の整数が挙げられ、別の１態様としては、０又は１が挙げられ、別の１態様としては、１又は２が挙げられ、別の１態様としては、１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては、０が挙げられる。ただし、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数である。
ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合している。「ＡＡ同士はアミド結合を介して結合」とは、一のアミノ酸のカルボキシル基と、他のアミノ酸のアミノ基が縮合し、アミド結合を形成していることを意味する。例えば、ｎが２であり、２つのＡＡが共にＧｌｕである場合、一のＧｌｕの窒素原子（ｄ）と他のＧｌｕのカルボニル基（ｃ）が、下式で表すようにアミド結合を形成して連結していてもよい。
Figure 2019031614
（ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成している。「ＡＡのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成している」とは、例えば、ＡＡがＡｓｐである場合、Ａｓｐの窒素原子（ｂ）とカルボニル基（ａ）が、下式で表すようにアミド結合を形成して連結していることを意味する。
Figure 2019031614
（ＡＡ）ｎの１態様としては、ｎが２である、式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）で表される基が挙げられる。
Figure 2019031614
 これらの式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される。
式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、及び式（Ｚ−３）において、Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
Figure 2019031614
 で表される基を表す。
式（Ｑａ−１）において、Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表す。式（Ｑａ−２）において、Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す。ハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であってよい。
Ｑは、式（Ｑａ−２）又は式（Ｑａ−１）で表される基であってよく、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
Figure 2019031614
 で表される基であってもよい。
式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−４）、及び式（Ｚａ−５）において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す。Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子であることが好ましい。
本明細書において、水素原子は１Ｈであっても、２Ｈ（Ｄ）であってもよい。すなわち、例えば、式（１−１）で表される化合物の１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（１−１）で表される化合物に包含される。
式（Ｚ−１）及び式（Ｚａ−１）において、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表す。ここで、ｕは１又は２であり、Ｒ４は、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表す。ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合している。ＡＢとして、好ましくはＧｌｕ又はＡｓｐが挙げられる。ｐは１〜４の整数、すなわち、１、２、３又は４である。ｐの１態様としては、１又は２が挙げられ、別の１態様としては、１が挙げられ、別の１態様としては、２が挙げられ、別の１態様としては、１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては、３が挙げられる。
式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−２）及び式（Ｚａ−３）において、Ｒ３は、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表す。ここで、−（ＡＢ）ｐは、式（Ｚ−１）及び式（Ｚａ−１）におけるそれと同義である。
式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）及び式（Ｚａ−３）において、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐである場合、ｎとｐの和は１〜５の整数、すなわち、１、２、３、４又は５である。ｎとｐの和の１態様としては１〜４の整数が挙げられ、別の１態様としては１〜３の整数が挙げられ、別の１態様としては１又は２が挙げられる。
式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）及び式（Ｚａ−３）において、ＲａａはＣ１−６アルキル基である。Ｒａａは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等であってよい。
一態様において、Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であってよく、Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であってよい。
式（１−１）における、Ｒ３、Ｒ４及びｎの組合せの１態様としては、Ｒ３及びＲ４が−ＯＨを表し、ｎが０〜２の整数であるものが挙げられる。また、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｐの組合せの１態様としては、Ｒ３及びＲ４が−（ＡＢ）ｐであり、ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐが１であるものが挙げられる。
本発明のヘミアスタリン誘導体の１つの態様としては、以下の（１−１−Ａ）が挙げられる。
（１−１−Ａ）
式（１−１）において、
ｂが２、３、４又は５であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢは、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
化合物又はその塩。
本発明のヘミアスタリン誘導体の１態様として、以下のいずれかの化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 2019031614
（２）式（１−２）で表される化合物及びその塩
次に、本発明のヘミアスタリン誘導体のうち、下式（１−２）で表される化合物及びその塩について説明する。
Figure 2019031614
式中、ｈは１〜５の整数を表す。すなわち、ｈは、１、２、３、４、又は５である。ｈの１態様としては、２〜５の整数が挙げられ、別の１態様としては、３〜５の整数が挙げられ、別の１態様としては、４又は５が挙げられる。
式中、Ｚ’は、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）：
Figure 2019031614
Figure 2019031614
 で表される基を表す。ここで、ｎ、ＡＡ、Ｑ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、式（１−１）におけるそれらと同義である。ただし、Ｚ’が、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数である。
一態様において、Ｚ’は、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）で表される基であってよく、Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であってよい。
本発明のヘミアスタリン誘導体の１つの態様としては、以下の（１−２−Ａ）が挙げられる。
（１−２−Ａ）
式（１−２）において、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｚ’が、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが０、１、又は２である、
化合物又はその塩。
本発明のヘミアスタリン誘導体の１態様として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 2019031614
＜抗体薬物複合体＞
式（２−１）又は式（２−２）で表される抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の抗体薬物複合体」と称することもある。）は、以下に示すように、抗体分子由来の抗体部分と薬物分子由来の薬物部分が、直接的に共有結合している複合体である。本明細書において、「抗体薬物複合体」を「ＡＤＣ」という場合もある。
Figure 2019031614
式（２−１）及び式（２−２）における、Ｚ、Ｚ’、ｂ及びｈは、式（１−１）及び式（１−２）におけるこれらの符号と同義である。
ｑは、式（２−１）及び式（２−２）で表される抗体薬物複合体分子における、薬物抗体比（Ｄｒｕｇ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒａｔｉｏ、又はＤＡＲともいう。）を示す。薬物抗体比ｑは、抗体薬物複合体１分子において、抗体分子１つ当たりの、すなわち、抗体薬物複合体１分子当たりの、薬物分子の数を意味する。なお、化学合成により得られる抗体薬物複合体は、異なる薬物抗体比ｑを有し得る複数の抗体薬物複合体分子の混合物である場合が多い。本明細書において、このような抗体薬物複合体の混合物における全体の薬物抗体比（すなわち、それぞれの抗体薬物複合体の薬物抗体比ｑの平均値）を、「平均薬物抗体比」又は「平均ＤＡＲ」と呼ぶ。
ｑは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。ｑの１態様としては、２〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、２〜６の整数が挙げられ、別の１態様としては、４〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、６〜８の整数が挙げられ、別の１態様としては、２又は４が挙げられ、別の１態様としては、６又は８が挙げられ、別の１態様としては、８が挙げられる。
平均ＤＡＲの１態様としては、２〜８が挙げられ、別の１態様としては、３．５〜４．５が挙げられ、別の１態様としては、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７又は７〜８が挙げられる。平均ＤＡＲは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、質量分析、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等の、平均ＤＡＲの決定に通常用いられる方法によって決定することができる。疎水性相互作用カラムクロマトフィー（ＨＩＣ）ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、電気泳動等の方法により、異なるＤＡＲを有する複数の抗体薬物複合体の混合物から、特定のＤＡＲの抗体薬物複合体の分離、精製及び特性決定を行うことができる。
式（２−１）及び式（２−２）において、抗体ｍＡｂは、標的細胞の表面に存在する抗原を認識し得る抗体であれば特に制限されない。標的細胞は、ヘミアスタリン誘導体による治療を必要とする細胞であればよく、がん細胞であることが好ましい。標的細胞の表面に存在する抗原は、正常細胞で発現されない又は発現量の少ない、標的細胞に特異的な抗原であることが好ましい。ｍＡｂの１態様としては、上記列挙された既知の抗体が挙げられ、別の一態様としては、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としては、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ又はデパツキシズマブが挙げられ、別の１態様としてはブレンツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ又は抗エンビジン抗体が挙げられ、別の１態様としてはブレンツキシマブ又はトラスツズマブが挙げられ、好ましくはブレンツキシマブが挙げられる。
ｍＡｂの別の１態様として、抗１９Ａ抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗Ｃ４．４ａ抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＣＡ９抗体、抗ＣＡ−１２５抗体、抗カドヘリンー６抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４１抗体、抗ＣＤ４４ｖ６抗体、抗ＣＤ５１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ７９抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＤＰＥＰ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＥｐｈＡ４抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＴＬ３抗体、抗葉酸受容体α抗体、抗グリピカン３抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＩＬ−３ＲＡ抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＬＩＶ−１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗Ｌｙ６Ｅ抗体、抗メソテリン抗体、抗ＭＵＣ−１６抗体、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体、抗ネクチンー４抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗Ｐ−カドヘリン抗体、抗ＰＭＳＡ抗体、抗プロテインチロシンキナーゼ７抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗組織因子抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＴＩＭ−１抗体、抗Ｔｒｏｐ２抗体、抗５Ｔ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＣＤ１６３マクロファージ受容体抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ｃＫｉｔ抗体、抗グアニル酸シクラーゼＣ抗体、抗ガストリン放出ペプチド抗体、抗溶質輸送体抗体、抗腫瘍関係ＭＵＣ−１抗体、抗ＧＤ２抗体、抗α４β７インテグリン抗体、又は抗エンビジン抗体が挙げられる。ｍＡｂの別の１態様として、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３８抗体、又は抗ＧＤ２抗体が挙げられる。ｍＡｂの別の１態様として、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ｇｐＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗メソテリン抗体、又は抗ＣＤ１３８抗体が挙げられる。
ここで、「抗体」は、少なくとも重鎖の可変ドメイン及び軽鎖の可変ドメインを含む抗体であればよく、完全抗体であっても、完全抗体の断片であって抗原認識部位を有する抗原結合断片であってもよい。完全抗体は、２つの全長の軽鎖と２つの全長の重鎖とを有し、それぞれの軽鎖と重鎖とはジスルフィド結合によって連結されている。完全抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ及びＩｇＧを含み、ＩｇＧは、サブタイプとして、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。また、抗体はモノクローナル抗体であることが好ましい。抗体部分と薬物部分とは、抗体中のジスルフィド結合が還元され得られたスルフヒドリル基を介して結合している。
「ＡＭＧ５９５の抗体」とは、Mol. Cancer Ther., 2015, 14, 1614-1624に記載さた方法で得られる抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体を意味する。
一態様において、Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であってよく、Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であってよい。
一態様において、Ｚ’は、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）で表される基であってよく、Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であってよい。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ａ）が挙げられる。
（２−１−Ａ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｂ）が挙げられる。
（２−１−Ｂ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、トラスツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｃ）が挙げられる。
（２−１−Ｃ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、ゲムツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｄ）が挙げられる。
（２−１−Ｄ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、イノツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｅ）が挙げられる。
（２−１−Ｅ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、リツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｆ）が挙げられる。
（２−１−Ｆ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、セツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｇ）が挙げられる。
（２−１−Ｇ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、コルツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎは、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｈ）が挙げられる。
（２−１−Ｈ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、デニンツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｉ）が挙げられる。
（２−１−Ｉ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、アレムツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｊ）が挙げられる。
（２−１−Ｊ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、アネツマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｋ）が挙げられる。
（２−１−Ｋ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、ポラツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｌ）が挙げられる。
（２−１−Ｌ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、バダスツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｍ）が挙げられる。
（２−１−Ｍ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、グレムバツムマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｎ）が挙げられる。
（２−１−Ｎ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、インダツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｏ）が挙げられる。
（２−１−Ｏ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、デパツキシズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｐ）が挙げられる。
（２−１−Ｐ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、ラプリツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−１−Ｐ）が挙げられる。
（２−１−Ｑ）
式（２−１）において、
ｍＡｂが、ラベツズマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｂが２、３、４又は５であり、
Ｚが、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、
ｎが、０又は１の整数であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、
ｕが、１又は２の整数であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｒ３が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
Ｒ４が、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐであり、
ｐが、１又は２の整数であり、
ＡＢが、Ｇｌｕ又はＡｓｐを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和が１又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
本発明の抗体薬物複合体の１つの態様としては、以下の（２−２−Ａ）が挙げられる。
（２−２−Ａ）
式（２−２）において、
ｍＡｂが、ブレンツキシマブであり、
ｑが、１〜８の整数であり、
ｈが２、３、４又は５であり、
Ｚ’が、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）で表される基であり、
Ｑが、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）で表される基であり、
Ｒ１ａが、メチル基であり、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
ＡＡが、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、
ｎが０、１、又は２である、
抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
一般に、抗体薬物複合体の作製及び解析は、当業者に公知の任意の技術によって行うことができる。このような方法としては、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ編集、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ刊行、２０１３年）等に記載の方法が挙げられる。
本発明の抗体薬物複合体は、例えば、抗体中のジスルフィド結合をスルフヒドリル基に還元し、このスルフヒドリル基を、ヘミアスタリン誘導体と反応させることによって形成することができる。
本発明の抗体薬物複合体は、標的細胞（抗原発現細胞）内で抗体が代謝され、薬物部分、又は抗体の一部（抗体断片）と薬物部分を含む構造が放出されうる。例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａ Ｓ．Ｏ．ら、２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４では、抗体の代謝によって、細胞内で、抗体薬物複合体のＣｙｓ−薬物部分が放出されることが記載されている。
本発明の抗体薬物複合体は、血中ペプチダーゼによって切断され難い構造を有するため、薬物部分と抗体部分とが結合した状態を血中でも維持することができ、血中への遊離薬物の放出が抑えられる。したがって、本発明の抗体薬物複合体によれば、標的細胞に到達する前に薬物が血液中に放出されてしまうことが低減される。
また、本発明の抗体薬物複合体の薬物部分は細胞膜透過性が低いため、一度標的細胞内で放出された薬物部分は細胞外へ移行しにくい。そのため、薬効は標的細胞内でのみ発揮され、抗原発現細胞特異的に、薬物による細胞毒性を与えることができる。
さらに、仮に、非特許文献７、８で報告される、生体内におけるチオスクシンイミド部位の解離が本発明の抗体薬物複合体で生じて、抗体薬物複合体が標的細胞に到達する前に血液中で薬物部分が放出されたとしても、本発明の抗体薬物複合体の薬物部分は細胞膜透過性が低いため、薬物は正常細胞に受動拡散されにくく、速やかに代謝及び排泄される。
以上より、本発明の抗体薬物複合体によれば、抗原発現細胞特異的に薬物（ヘミアセタリン誘導体）による細胞毒性を与えることができ、全身暴露による副作用が少ないことが期待できる。
「塩」は、本発明のヘミアスタリン誘導体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩であり、好ましくは慣用の無毒性塩である。「塩」としては、例えば、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、適当な塩を当業者が適宜選択することができる。
「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リシン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の、塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸との塩（アミノ酸塩）も挙げられる。
本発明のヘミアスタリン誘導体又は抗体薬物複合体の塩を取得したいとき、目的の化合物が塩の形で得られる場合には、それをそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、それを適当な有機溶媒に溶解又は懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあり、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体に含まれる。さらに、本発明には、本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体のあらゆる様態の結晶形も含まれる。
本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他のあらゆる立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体は本発明の範囲に包含される。
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として得ることができ、また光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の、公知の分離方法によって、物理的に又は化学的に光学対掌体に光学分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって光学分割することができる。
本発明のヘミアスタリン誘導体の製造方法について以下に述べる。式（１−１）又は（１−２）で表される本発明のヘミアスタリン誘導体は、例えば、下記の製造法Ａ〜Ｉ、Ｌ〜Ｐ、Ｔ、Ｕ又はＷにより製造することができる。
製造法Ａ
Ｚが式（Ｚ−１）で表される基であり、Ｑが式（Ｑ−１）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＯＨの場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、ｕ、ｂ及びｎは、項２に定義されるとおりであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲZは、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル基又はベンジル基を表し、ＰＸはアミノ基の保護基を意味する。）
上記ＰＸで表されるアミノ基の保護基としては、ProtectiveGroups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, PeterG. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、１９９９年）に記載の保護基等を使用できる。
化合物ａ１は、例えば、J. Med. Chem., 2007, 50,4329-4339等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ−１工程］
化合物ａ２は、化合物ａ１を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のメチル化試薬を反応させることにより製造することができる。メチル化試薬としては、例えば、ハロゲン化メチル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等が挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜１０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−２工程］
化合物ａ３は、化合物ａ２より、上記Ａ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ａ−３工程］
化合物ａ４は、化合物ａ３を、適当な溶媒中で、適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる還元剤から適宜選択されるが、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジエチルエーテルが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−４工程］
化合物ａ５は、化合物ａ４を、適当な溶媒中、適当な酸化剤を用いて酸化することにより製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応に用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは、−７８℃〜５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−５工程］
化合物ａ６は、化合物ａ５のアルデヒドを、適当な溶媒中、α−アミノシアノ化することにより製造することができる。溶媒としては、好ましくはトルエン及びジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常５分〜９６時間であり、好ましくは２４時間〜７２時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、Org. Lett. 2002, 4, 695-697等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−６工程］
化合物ａ７は、化合物ａ６を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いて製造することができる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−７工程］
化合物ａ８は、化合物ａ７を、適当な溶媒中、適当な触媒存在下で、還元剤を用いて還元することにより製造することができる。還元剤としては、通常の有機合成反応で用いられる還元剤から適宜選択することができるが、好ましくは水素、ギ酸アンモニウム等のギ酸の塩又はヒドラジンが挙げられる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属、その塩若しくはその錯体又は上記遷移金属をポリマー等の担体に担持させたものが挙げられる。溶媒としては、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、J. Org. Chem. 2001, 66, 7355-7364等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−８工程］
化合物ａ９は、化合物ａ８のアミノ基を保護基ＰＸで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ａ−９工程］
化合物ａ１１は、化合物ａ９と種々のアシル化試薬（例えば、化合物ａ１０）を、適当な塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中で、反応させることにより製造することができる。アシル化試薬としては、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物等が挙げられ、好ましくはジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネートが挙げられる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはクロロホルムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜５０℃である。
［Ａ−１０工程］
化合物ａ１２は、化合物ａ１１を、適当な溶媒中、適当なアルカリ金属アルコキシド類と反応させることにより製造することができる。アルカリ金属アルコキシド類としては、通常の有機合成反応で用いられるアルカリ金属アルコキシド類から適宜選択することができるが、好ましくはリチウムメトキシド又はリチウムエトキシドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール又はエタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。
［Ａ−１１工程］
化合物ａ１３は、化合物ａ１２に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のメチル化試薬を反応させることにより製造することができる。メチル化試薬としては、例えば、ハロゲン化メチル等が挙げられ、好ましくはヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜１０℃である。
［Ａ−１２工程］
化合物ａ１４は、化合物ａ１３のエステルを、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、加水分解することにより製造できる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくは水又はメタノールが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。
［Ａ−１３工程］
化合物ａ１６は、化合物ａ１４と化合物ａ１５を、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて、縮合することにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、縮合反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−１４工程］
化合物ａ１７は、化合物ａ１６のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。本工程は、Tetrahedron Lett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ａ−１５工程］
化合物ａ１８は、化合物ａ１７とＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、種々の縮合剤を用いて反応させることにより製造することができる。縮合剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。また、必要に応じて、反応の効率を向上させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカルボニル活性化試薬を共に用いることができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
［Ａ−１６工程］
化合物ａ１９は、化合物ａ１８を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、アミノ酸又はペプチドのエステル体と反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
［Ａ−１７工程］
化合物ａ２０は、化合物ａ１９とアミノアルキルマレイミド化合物を、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ａ−１８工程］
化合物Ａ１は、化合物ａ２０のアミノ基の保護基ＰＸを、脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
また、（ＡＡ）ｎがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
［Ａ−１９工程］
化合物Ａ２は、化合物Ａ１とホルムアルデヒドを、適当な溶媒中で、適当な還元剤とともに反応させることで製造することができる。溶媒としては、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。還元剤としては、通常の有機合成反応に用いられる種々の還元剤を使用することができるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜約２００℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
製造法Ｂ
Ｚが式（Ｚ−１）で表される基であり、Ｑが無置換フェニル基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＯＨの場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、ｕ、ｂ及びｎは、項２に定義されるとおりであり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｘは、Ｃ１−６アルキル基又はベンジル基を表し、ＰＸはアミノ基の保護基を意味する。）
化合物ｂ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ｂ１１は、例えば、TetrahedronLett., 1997, 38, 317-320等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｂ−１工程］
化合物ｂ２は、化合物ｂ１に、種々のルイス酸存在下、ベンゼンを反応させることにより製造することができる。ルイス酸としては、例えば、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ガリウム、ハロゲン化鉄、ハロゲン化チタン等が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウム、塩化鉄等が挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは５０℃〜１５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ｂ−２工程］
化合物ｂ３は、化合物ｂ２を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のカルボン酸ハロゲン化物と反応させた後、アルカリ金属化４−アルキル−２−オキサゾリジノンを反応させることにより製造することができる。塩基としては、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。カルボン酸ハロゲン化物としては、例えば、カルボン酸塩化物等が挙げられ、好ましくはピバロイルクロライド等が挙げられる。アルカリ金属化４−アルキル−２−オキサゾリジノンとしては、４−アルキル−２−オキサゾリジノンリチウム、４−アルキル−２−オキサゾリジノンナトリウム等が挙げられ、好ましくは４−イソプロピル−２−オキサゾリジノンリチウムが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−７８℃〜５０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ｂ−３工程］
化合物ｂ４は、化合物ｂ３を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアジド化試薬と反応させることにより製造することができる。アジド化試薬としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられ、好ましくはトリメチルシリルアジドが挙げられる。塩基としては、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは−７８℃〜７５℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ｂ−４工程］
化合物ｂ５は、化合物ｂ４より、上記Ａ−７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−５工程］
化合物ｂ６は、化合物ｂ５より、上記Ａ−８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−６工程］
化合物ｂ７は、化合物ｂ６を、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、適当な酸化剤を用いることにより製造することができる。塩基としては、好ましくは水酸化リチウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン又は水が挙げられる。酸化剤としては、通常の有機合成反応で用いられる酸化剤から適宜選択することができるが、好ましくは過酸化水素が挙げられる。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。本工程は、J. Nat. Prod. 2003, 66, 183-199等に記載されている方法に準じて行うことができる。
［Ｂ−７工程］
化合物ｂ８は、化合物ｂ７に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で、種々のアルキル化試薬を反応させることにより製造することができる。アルキル化試薬としては、例えば、ハロゲン化アルキル等が挙げられ、好ましくはヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。塩基としては、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２時間である。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃であり、好ましくは−１０℃〜２５℃である。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｂ−８工程］
化合物ｂ９は、化合物ｂ８より、上記Ａ−１１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−９工程］
化合物ｂ１０は、化合物ｂ９より、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−１０工程］
化合物ｂ１２は、化合物ｂ１０と化合物ｂ１１より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−１１工程］
化合物ｂ１３は、化合物ｂ１２のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
［Ｂ−１２工程］
化合物ｂ１４は、化合物ｂ１３より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−１３工程］
化合物ｂ１５は、化合物ｂ１４より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−１４工程］
化合物ｂ１６は、化合物ｂ１５より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−１５工程］
化合物Ｂ１は、化合物ｂ１６より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｂ−１６工程］
化合物Ｂ２は、化合物Ｂ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｃ
Ｚが式（Ｚ−１）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＯＨの場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ｕ、ｂ及びｎは、項２に定義されるとおりであり、Ｒｂ及びＰＸは上記と同義である。）
化合物ｃ１は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。
［Ｃ−１工程］
化合物ｃ２は、化合物ｃ１より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｃ−２工程］
化合物ｃ３は、化合物ｃ２より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｃ−３工程］
化合物ｃ４は、化合物ｃ３より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｃ−４工程］
化合物ｃ５は、化合物ｃ４より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｃ−５工程］
化合物Ｃ１は、化合物ｃ５より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｃ−６工程］
化合物Ｃ２は、化合物Ｃ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｄ
Ｚが式（Ｚ−１）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４であり、Ｒ４が−（ＡＢ）ｐであり、ｎが１、２、３又は４の場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ＡＢ、ｕ、ｂ及びｐは、項２に定義されるとおりであり、ＰＹはアミノ基の保護基を意味し、Ｒａ、Ｒｂ及びＰＸは上記と同義である。）
上記ＰＹで表されるアミノ基の保護基としては、ProtectiveGroups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, PeterG. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の保護基等を使用できる。
化合物ｄ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ｄ６は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。
［Ｄ−１工程］
化合物ｄ２は、化合物ｄ１とアスパラギン酸ジエステル又はグルタミン酸ジエステルを、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ｄ−２工程］
化合物ｄ３は、化合物ｄ２のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
［Ｄ−３工程］
化合物ｄ４は、化合物ｄ３と（ＡＢ）ｐを、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ｄ−４工程］
化合物ｄ５は、化合物ｄ４のエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて行うことにより、製造することができる。また、（ＡＢ）ｐがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノの保護基の脱保護を行なうこともできる。
［Ｄ−５工程］
化合物ｄ７は、化合物ｄ５と化合物ｄ６より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｄ−６工程］
化合物ｄ８は、化合物ｄ７より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｄ−７工程］
化合物Ｄ１は、化合物ｄ８より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｄ−８工程］
化合物Ｄ２は、化合物Ｄ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｅ
Ｚが式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が−ＯＨの場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ｂ、及びｎは、項２に定義されるとおりであり、ｇは１又は２を表し、Ｒｂ及びＰＸは上記と同義である。）
化合物ｅ１は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。
［Ｅ−１工程］
化合物ｅ２は、化合物ｅ１より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｅ−２工程］
化合物ｅ３は、化合物ｅ２より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｅ−３工程］
化合物Ｅ１は、化合物ｅ３より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｅ−４工程］
化合物Ｅ２は、化合物Ｅ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｆ
Ｚが式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が−ＯＨの場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ｂ及びｎは、項２に定義されるとおりであり、ｇ、Ｒｂ及びＰＸは上記と同義である。）
化合物ｆ１は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。
［Ｆ−１工程］
化合物ｆ２は、化合物ｆ１より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｆ−２工程］
化合物ｆ３は、化合物ｆ２より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｆ−３工程］
化合物ｆ４は、化合物ｆ３より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｆ−４工程］
化合物ｆ５は、化合物ｆ４より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｆ−５工程］
化合物Ｆ１は、化合物ｆ５より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｆ−６工程］
化合物Ｆ２は、化合物Ｆ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｇ
Ｚが式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基であり、Ｒ３が−（ＡＢ）ｐの場合、式（１−１）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ＡＢ、ｂ、ｐ及びｎは、項２に定義されるとおりであり、ｇ、Ｒａ、Ｒｂ、ＰＸ及びＰＹは上記と同義である。）
化合物ｇ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ｇ６は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。
［Ｇ−１工程］
化合物ｇ２は、化合物ｇ１とアスパラギン酸ジエステル又はグルタミン酸ジエステルを、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ｇ−２工程］
化合物ｇ３は、化合物ｇ２のエステルを、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて加水分解することにより、製造することができる。
［Ｇ−３工程］
化合物ｇ４は、化合物ｇ３と（ＡＢ）ｐより、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｇ−４工程］
化合物ｇ５は、化合物ｇ４のエステルの加水分解及びアミノの保護基の脱保護を、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて行うことにより、製造することができる。また、（ＡＢ）ｐがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
［Ｇ−５工程］
化合物ｇ７は、化合物ｇ５及び化合物ｇ６より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｇ−６工程］
化合物ｇ８は、化合物ｇ７より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｇ−７工程］
化合物Ｇ１は、化合物ｇ８より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｇ−８工程］
化合物Ｇ２は、化合物Ｇ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｈ
Ｚ’が式（Ｚ−４）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチル基の場合、式（１−２）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ｈ及びｎは、項５に定義されるとおりであり、Ｒｘ、ＰＸ及びＰＹは上記と同義である。）
化合物ｈ１は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。化合物ｈ５は、例えば、市販品として購入できる。
［Ｈ−１工程］
化合物ｈ２は、化合物ｈ１より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｈ−２工程］
化合物ｈ３は、化合物ｈ２とリシン誘導体を、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ｈ−３工程］
化合物ｈ４は、化合物ｈ３より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｈ−４工程］
化合物Ｈ１は、化合物ｈ４と化合物ｈ５より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｈ−５工程］
化合物Ｈ２は、化合物Ｈ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｉ
Ｚ’が式（Ｚ−５）で表される基であり、Ｒ１ａがメチル基であり、Ｒ１ｂが水素原子又はメチルの場合、式（１−２）で表される化合物は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｑ、ＡＡ、ｈ及びｎは、項５に定義されるとおりであり、Ｒｘ、ＰＸ及びＰＹは上記と同義である。）
化合物ｉ１は、製造法Ａの化合物ａ１８又は製造法Ｂの化合物ｂ１４を表す。化合物ｉ５は、例えば、市販品として購入できる。
［Ｉ−１工程］
化合物ｉ２は、化合物ｉ１より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｉ−２工程］
化合物ｉ３は、化合物ｉ２とリシン誘導体を、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ｉ−３工程］
化合物ｉ４は、化合物ｉ３より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｉ−４工程］
化合物Ｉ１は、化合物ｉ４と化合物ｉ５より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｉ−５工程］
化合物Ｉ２は、化合物Ｉ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｌ
化合物ｌ６は、Ｚが式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、又は式（Ｚ−３）で表される基であり、Ｑが式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）又は式（Ｑａ−６）で表される基である、式（１−１）で表される化合物Ｌ１の、製造中間体である。化合物ｌ６は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ｌ１は、化合物ｌ６より、製造法ＡのＡ−１６工程からＡ−１９工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｒ１ａ及びｂは項１に定義されるとおりであり、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｌ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｌ−１工程］
化合物ｌ２は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｌ−２工程］
化合物ｌ３は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｌ−３工程］
化合物ｌ４は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｌ−４工程］
化合物ｌ５は、化合物ｌ４より、製造法ＡのＡ−１４工程に準じて製造することができる。
［Ｌ−５工程］
化合物ｌ６は、化合物ｌ５より、製造法ＡのＡ−１５工程に準じて製造することができる。
製造法Ｍ
化合物ｍ７は、Ｚが式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、又は式（Ｚ−３）で表される基であり、Ｑが式（Ｑａ−７）で表される基である、式（１−１）で表される化合物Ｍａ１の製造中間体である。化合物ｍ７は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ｍａ１は、化合物ｍ７より、製造法ＡのＡ−１６工程からＡ−１９工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｒ１ａ及びｂは項１に定義されるとおりであり、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｍ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は例えば製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｍ−１工程］
化合物ｍ２は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｍ−２工程］
化合物ｍ３は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｍ−３工程］
化合物ｍ４は、例えば、J. Med. Chem. 2004, 47, 4774-4786等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｍ−４工程］
化合物ｍ５は、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｍ−５工程］
化合物ｍ６は、化合物ｍ５より、製造法ＡのＡ−１４工程に準じて製造することができる。
［Ｍ−６工程］
化合物ｍ７は、化合物ｍ６より、製造法ＡのＡ−１５工程に準じて製造することができる。
製造法Ｎ
化合物ｎ５は、Ｚが式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）又は式（Ｚａ−３）で表される基である、式（１−１）で表される化合物Ｎ１の、製造中間体である。化合物ｎ５は、例えば、下記の製法によって製造することができる。また、化合物Ｎ１は、化合物ｎ５より、製造法ＡのＡ−１６工程からＡ−１８工程に記載の製造法に準じて、製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、Ｒａａ及びｂは項１に定義されるとおりであり、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｎ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｎ−１工程］
化合物ｎ２は、例えば、国際公開第２００３／０８２２６８号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｎ−２工程］
化合物ｎ３は、化合物ｎ２より、Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｎ−３工程］
化合物ｎ４は、化合物ｎ３より、Ａ−１４工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｎ−４工程］
化合物ｎ５は、化合物ｎ４より、製造法ＡのＡ−１５工程に準じて製造することができる。
製造法Ｏ
化合物Ｏ１及び化合物Ｏ２は、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である、式（１−１）で表される化合物である。化合物Ｏ１及び化合物Ｏ２は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、Ｒ１ａ、ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＥＬは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホニル基又はトシル基を表し、Ｒｚｚは水素原子又は−ＣＯＯＲａを表し、Ｐｘはアミノ基の保護基を表し、Ｐｚはカルボキシル基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｏ１は、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号、国際公開第２０１６／１２３５８２号等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｏ−１工程］
化合物ｏ２は、化合物ｏ１より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号、Bioorg. Med. Chem.Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−２工程］
化合物ｏ３は、化合物ｏ２より、上記Ａ−８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−３工程］
化合物ｏ４は、化合物ｏ３より、上記Ａ−１１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−４工程］
化合物ｏ５は、化合物ｏ４より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号に記載されている方法等により製造できる。
［Ｏ−５工程］
化合物ｏ６は、化合物ｏ５より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法により製造できる。
［Ｏ−６工程］
化合物ｏ７は、化合物ｏ６より、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法により製造できる。
［Ｏ−７工程］
化合物ｏ８は、化合物ｏ７のカルボキシル基を保護基ＰＺで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｏ−８工程］
化合物ｏ９は、化合物ｏ８より、上記Ａ−１２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−９工程］
化合物ｏ１０は、化合物ｏ９より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−１０工程］
化合物ｏ１１は、化合物ｏ１０より、上記Ａ−１４工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−１１工程］
化合物ｏ１２は、化合物ｏ１１より、上記Ａ−１５工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−１２工程］
化合物ｏ１３は、化合物ｏ１２より、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−１３工程］
化合物ｏ１４は、化合物ｏ１３より、保護基Ｐｚを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｏ−１４工程］
化合物Ｏ１は、化合物ｏ１４より、上記Ａ−１７工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｏ−１５工程］
化合物Ｏ２は、化合物Ｏ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｐ
化合物Ｐ１及び化合物Ｐ２は、Ｚが式（Ｚａ−８）又は式（Ｚａ−９）で表される基である、式（１−２）で表される化合物である。化合物Ｐ１及び化合物Ｐ２は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、ｎ、ｈ及びＲ１ａは項４に定義されるとおりであり、Ｐｘはアミノ基の保護基を表し、Ｐｚは水酸基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｐ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｐ−１工程］
化合物ｐ２は、化合物ｐ１より、例えば国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｐ−２工程］
化合物ｐ３は、化合物ｐ２より、保護基Ｐｚを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｐ−３工程］
化合物ｐ４は、化合物ｐ３より、例えば国際公開第２００４／０２６２９３号等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｐ−４工程］
化合物ｐ５は、化合物ｐ４のアミノ基及び水酸基を、保護基Ｐｘ及び保護基Ｐｚでそれぞれ保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｐ−５工程］
化合物ｐ６は、化合物ｐ５より、保護基Ｐｚを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法やTetrahedron Lett.45 (2004) 495-499等に準じて行うことができる。
［Ｐ−６工程］
化合物ｐ７は、化合物ｐ６より、Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｐ−７工程］
化合物ｐ８は、化合物ｐ７より、上記Ａ−１８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｐ−８工程］
化合物ｐ９は、化合物ｐ８より、上記Ａ−１３工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。また、（ＡＡ）ｎがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、縮合反応後、必要に応じて、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて、エステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
［Ｐ−９工程］
化合物Ｐ１は、化合物ｐ９とスクシンイミド誘導体から、上記Ａ−１６工程に記載の方法に準じて縮合することにより、製造することができる。
［Ｐ−１０工程］
化合物Ｐ２は、化合物Ｐ１より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｔ
化合物Ｔ１及び化合物Ｔ２は、Ｚが式（Ｚａ−６）又は式（Ｚａ−７）で表される基である、式（１−２）で表される化合物である。化合物Ｔ１及び化合物Ｔ２は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、ｎ、ｈ及びＲ１ａは項４に定義されるとおりであり、ＥＬは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホニル基またはトシル基を表し、Ｐｘ及びＰｙはアミノ基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｔ１は、例えば、国際公開第２００４／０２６２９３号、国際公開第２０１６／１２３５８２号等に記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｔ−１工程］
化合物ｔ２は、化合物ｔ１より、例えば国際公開第２００４／０２６２９３号、Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 5317-5322等に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｔ−２工程］
化合物ｔ３は、化合物ｔ２より、上記Ａ−８工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｔ−３工程］
化合物ｔ４は、化合物ｔ３より、例えば、国際公開第２０１６／１２３５８２号等に記載されている方法により製造できる。
［Ｔ−４工程］
化合物ｔ５は、化合物ｔ４のアミノ基を保護基Ｐｙで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｔ−５工程］
化合物ｔ６は、化合物ｔ５より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｔ−６工程］
化合物ｔ７は、化合物ｔ６より、上記Ａ−１４工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｔ−７工程］
化合物ｔ８は、化合物ｔ７より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｔ−８工程］
化合物ｔ９は、化合物ｔ８の保護基Ｐｘ及びＰｙを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法、Tetrahedron Lett.45 (2004) 495-499等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｎがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
［Ｔ−９工程］
化合物Ｔ１は、化合物ｔ９より、上記Ａ−１３又はＡ−１６工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｔ−１０工程］
化合物Ｔ２は、化合物Ｔ２より、上記Ａ−１９工程に記載の方法に準じて製造することができる。
製造法Ｕ
化合物Ｕ１及び化合物Ｕ２は、Ｚが式（Ｚａ−１０）で表される基である、式（１−２）で表される化合物である。化合物Ｕ１及び化合物Ｕ２は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、ｈ、Ｑ、ｎ及びＲ１ａは項４に定義されるとおりであり、Ｐｘはアミノ基の保護基を表す。）
［Ｕ−１工程］
化合物Ｕ１は、化合物ｃ２より、上記Ａ−１８に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｕ−２工程］
化合物Ｕ２は、化合物Ｕ１より、上記Ａ−１３又はＡ−１６に記載されている方法に準じて製造することができる。
製造法Ｗ
化合物Ｗ１は、Ｚが式（Ｚａ−１１）で表される基である、式（１−２）で表される化合物である。化合物Ｗ１は、例えば、下記の製法によって製造することができる。
Figure 2019031614
 （式中、ＡＡ、ｈ及びｎは、項４に定義されるとおりであり、Ｐｘはアミノ基の保護基を表し、ＲａはＣ１−６アルキル基を表す。）
化合物ｗ１は、例えば、市販品として購入できる。化合物ａ１５は、例えば、製造法Ａに記載の方法で製造できる。
［Ｗ−１工程］
化合物ｗ２は、化合物ｗ１のアミノ基を、保護基Ｐｘで保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｗ−２工程］
化合物ｗ３は、化合物ｗ２より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｗ−３工程］
化合物ｗ４は、化合物ｗ３より、上記Ａ−１４工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｗ−４工程］
化合物ｗ５は、化合物ｗ４より、上記Ａ−１３工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
［Ｗ−５工程］
化合物ｗ６は、化合物ｗ５の保護基Ｐｘを脱保護することにより製造することができる。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法、Tetrahedron Lett.45 (2004) 495-499等に準じて行うことができる。また、（ＡＡ）ｎがエステル又は保護されたアミノ基を有する場合、必要に応じて、本脱保護工程でエステルの加水分解及びアミノ基の保護基の脱保護を行なうこともできる。
［Ｗ−６工程］
化合物Ｗ１は、化合物ｗ６より、上記Ａ−１３又は上記Ａ−１６工程に記載されている方法に準じて製造することができる。
本発明の抗体薬物複合体の製造方法について以下に述べる。式（２−１）又は（２−２）で表される本発明の抗体薬物複合体は、例えば、下記の製造法Ｊ又は製造法Ｋにより製造することができる。
製造法Ｊ
Figure 2019031614
 （式中、ｍＡｂ、ｑ、ｂ及びＺは、項１６に定義されるとおりであり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合を還元したｍＡｂを表し、ｑｑは１〜８の整数を表す。）
［Ｊ−１工程］
化合物ｊ２は、化合物ｊ１を、適当なジスルフィド還元剤と、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。ジスルフィド還元剤としては、例えば、ジチオトレイトール、メルカプトエタノール、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンが挙げられる。緩衝液としては、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸系、ホウ酸系、リン酸系、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌやＰＢＳが挙げられる。反応時のｐＨは、通常２〜１２であり、好ましくは４〜９である。反応時間は、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜５時間である。反応温度は、通常−１０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜４０℃である。
［Ｊ−２工程］
化合物Ｊ１は、化合物ｊ２と化合物ｊ３を、適当な緩衝液中で、反応させることにより製造することができる。緩衝液としては、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、酢酸系、ホウ酸系、リン酸系、炭酸系緩衝液が挙げられ、好ましくは、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌやＰＢＳが挙げられる。反応時のｐＨは、通常２〜１２であり、好ましくは４〜９である。反応時間は、通常５分〜７２時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜２５℃である。
製造法Ｋ
Figure 2019031614
 （式中、ｍＡｂ、ｑ、ｈ及びＺ’は、項１９に定義されるとおりであり、ｍＡｂ’は、ジスルフィド結合を還元したｍＡｂを表し、ｑｑは１〜８の整数を表す。）
［Ｋ−１工程］
化合物ｋ２は、化合物ｋ１より、上記Ｊ−１工程に記載の方法に準じて製造することができる。
［Ｋ−２工程］
化合物Ｋ１は、化合物ｋ２と化合物ｋ３より、上記Ｊ−２工程に記載の方法に準じて製造することができる。
上記に本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体の製造法を示している。しかし、これら以外の方法であっても、例えば、当業者に公知の方法を適宜組み合わせることによっても、本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体を製造することができる。
上記の各製造法の各工程において使用される適当な塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類等が挙げられる。
上記の各製造法の各工程において使用される適当な溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；アセトニトリル等のニトリル類；蒸留水等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上を混合して用いることができる。また、反応の種類によっては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミドアセトニトリル等の非プロトン系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。
その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載されている方法等を用いることができる。また、本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、又は質量分析法により容易に行える。
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン原子等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及びその際に必要に応じて上記官能基の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley& Sons Inc.(1999)等を参照）によって行うことができる。
本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。光学異性体は通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては、例えば、本発明のヘミアスタリン誘導体及び抗体薬物複合体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸；酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸；カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸等）を用いて、塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。本発明のヘミアスタリン誘導体又はその合成中間体が、カルボキシル等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲が挙げられ、好ましくは０℃から沸点までの範囲が挙げられ、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲が挙げられ、好ましくは１当量前後の範囲が挙げられる。必要に応じて、結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて、光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
上記の各々の製造法における原料又は中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
本発明の抗体薬物複合体及びこれを含む医薬組成物は、抗がん剤（例えば、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、白血病等の治療薬）として有用である。
本発明の抗体薬物複合体は、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、経口投与又は非経口投与により投与することができる。剤形は、例えば、液剤、懸濁剤、注射剤等が挙げられるがこれに限らない。これらの製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
本発明の抗体薬物複合体と併用又は組み合わせることができる「抗がん性化合物」としては、例えば、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも１種以上の抗腫瘍剤が挙げられる。併用又は組み合わせることができる「抗がん性化合物」の具体例としては、例えば、アザシチジン、ボリノスタット、デシタビン、ロミデプシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エノシタビン、シタラビン、ミトキサントロン、チオグアニン、エトポシド、イホスファミド、シクロフォスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、ニムスチン、ブスルファン、プロカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、オールトランス型レチノイン酸、タミバロテン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、タモキシフェン、チオテパ、テガフール、フルオロウラシル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、クリゾチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソリチニブ、オラパリブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、モガムリズマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、イピリムマブ、ラムシルマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、トラスツズマブ エムタンシン、ゲムツズマブ オゾガマイシン、イノツズマブ オゾガマイシン等が挙げられる。
以上より、本発明の抗体薬物複合体及びこれを含む医薬組成物は、がんの治療に使用することができる。すなわち、本発明の１態様は、がんを患う対象に、抗体薬物複合体又はこれを含む医薬組成物を投与することを含む、がんの治療方法であるともいえる。がんを患う対象は、ヒト患者であってもよいし、ヒト以外の動物であってもよい。
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
参考例及び実施例の化合物は、反応後の処理等の方法により、ＴＦＡ塩等の酸付加塩として得られることもある。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号として、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ｔｒｔはトリチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＣＥＰはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌはトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳは２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸、ＰＩＰＥＳはピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重線の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｍは幅広い多重線、Ｊは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋ｎＨ］ｎ＋／ｎ、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ−ｎＨ］ｎ−／ｎで、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｄ又はＦ〜Ｈで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
０．０−１．４分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １％ ｔｏ ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｂ
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １０％ ｔｏ ９０％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｃ
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１ ％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
０．０−１．４分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １％ ｔｏ ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１：９９
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｄ
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １０％ ｔｏ ９０％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｆ
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱｄｅｔｅｃｔｅｒ（ウォーターズ社）
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１ｍｍ×３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０６％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．０６％ギ酸／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０−１．３ｍｉｎ Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ ２％ ｔｏ ９６％
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｇ
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．４分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ １０％ ｔｏ ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
測定条件Ｈ
検出機器：島津 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ Ｃ８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、Ｂ液：０．１％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝４０：６０
０．０−１．４分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ａ ４０％ ｔｏ ９５％
１．４−１．６分；Ａ／Ｂ＝９５：５
１．６−２．０分；Ａ／Ｂ＝５：９５
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：１．２ｍＬ／分
ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
高速液体クロマトグラフ；平均薬物抗体比（平均ＤＡＲ）を求める測定条件は、以下の通りであり、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＥ又はＩで付記する。
測定条件Ｅ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０Ａ ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：ｎｏｎｐｏｒｏｕｓ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ ｃｏｌｕｍｎ（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２．５μｍ，３５ｍｍ×４．６ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アンモニウム，２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）、Ｂ液：２５％イソプロパノール／２５ ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
０．０−１２．０分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ０％ ｔｏ １００％
１２．１−１８．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２３０ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｉ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０Ａ ｓｅｒｉｅｓ
Ｃｏｌｕｍｎ：ｎｏｎｐｏｒｏｕｓ ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ ｃｏｌｕｍｎ
（ＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２．５μｍ，３５ｍｍ×４．６ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸アンモニウム，２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）、Ｂ液：２５％イソプロパノール／２５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．９５）
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
０．０−２４．０分 Ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｆｒｏｍ Ｂ ０％ ｔｏ １００％
２４．１−３０．０分；Ａ／Ｂ＝１００：０
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：０．８ｍＬ／分
ＵＶ：２３０ｎｍ
カラム温度：２５℃
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−｛３−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４、７、１０、１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキソ−５，８，１１，１６−テトラアザオクタデカ−１３−エン−１８−カルボン酸エステル
Figure 2019031614
ａ）メチル ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（化合物Ａ１）の製造
窒素雰囲気下、−７８℃のインドール−３−酢酸メチルエステル（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８７ｍＬ）溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６５．５ｍＬ）を滴下した後、０℃で２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、ヨウ化メチル（２３ｇ）を滴下した後、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ１（３．９５ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.60 (3H, d, J =7.1 Hz),3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, s),7.12 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d,J = 7.8 Hz),7.66(1H, d, J= 7.8Hz).
ｂ）メチル ２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（化合物Ａ２）の製造
窒素雰囲気下、−７８℃の化合物Ａ１（３．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２７．７ｍＬ）を滴下した後、０℃で２時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、ヨウ化メチル（１５．４ｇ）を滴下した後、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ２（３．５９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.66 (6H,s), 3.61 (3H,s), 3.73 (3H,s), 6.91 (1H,s), 7.06 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.27 (1H,d,J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d,J =7.9 Hz).
ｃ）２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ａ３）の製造
窒素雰囲気下、−７８℃の化合物Ａ２（３．５９ｇ）のジエチルエーテル（１６９ｍＬ）及びジクロロメタン（４７ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、３８．８ｍＬ）を滴下した後、０℃で１時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、２５℃の反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ３（３．１４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.42 (6H,s), 3.74 (3H,s), 3.77 (2H,s), 6.87 (1H,s), 7.07 (1H,t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H,t, J = 7.9 Hz), 7.29(1H,d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H,d,J = 8.0 Hz).
ｄ）２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（化合物Ａ４）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ａ３（３．１４ｇ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２７１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．２６ｇ）及びモレキュラーシーブ４Ａ（７．７ｇ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）混合溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ４（２．４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.53 (6H,s), 3.77 (3H,s), 6.94 (1H,s), 7.07 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H,t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H,d, J = 8.0 Hz), 7.53(1H,d, J = 8.0 Hz), 9.47 (1H,s).
ｅ）（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ｝−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンニトリル（化合物Ａ５）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ａ４（２．４ｇ）及び（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１．６３ｇ）のトルエン（４７ｍＬ）溶液を１．５時間加熱還流し、ディーン・スターク装置で水を留去した後、溶媒を留去した。窒素雰囲気下、残渣に０℃のジクロロメタン（６９ｍＬ）を加えた後、トリメチルシリルシアニド（２．３６ｇ）を加え、２５℃で９６時間撹拌した。反応溶液にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ５（２．７４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.64 (3H,s), 1.65 (3H,s), 3.49-3.55 (1H,m), 3.73 (1H,dd, J = 10.9, 4.2 Hz), 3.79 (1H,s), 3.80 (3H,s), 4.05 (1H,dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 6.96-7.00 (2H,m), 7.11(2H,d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.40 (6H,m).
ｆ）Ｎα−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ａ６）の製造
化合物Ａ５（２．７４ｇ）、ジメチルスルホキシド（６．１６ｇ）及び炭酸カリウム（１０．９ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）懸濁液に３０％過酸化水素水（８．９４ｍＬ）を０℃で加えた後、４５℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ６（２．３２ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.49 (3H,s),1.51 (3H, s), 2.06-2.14 (1H, br), 2.37 (1H,dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 3.44-3.50 (1H, m),3.50-3.54 (1H, m), 3.56-3.63(m, 2H), 3.75 (3H, s), 5.52 (1H, brs), 6.14 (1H, brs), 6.71-6.73 (2H, m), 6.81-6.85(2H, m), 6.97-7.00 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
ｇ）β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ａ７）の製造
化合物Ａ６（２．３２ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム／炭素（２．８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。セライトにて濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ７（１．２７ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):1.24 (2H, brs), 1.28 (3H, s), 1.42(3H, s), 3.68 (1H, s), 3.71 (3H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H,t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2Hz).
ｈ）Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ａ８）の製造
化合物Ａ７（１．２７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（５２２ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３５ｇ）、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）、クロロホルム（１３ｍＬ）及び水（６．５ｍＬ）の混合液を２５℃にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ８（１．８０ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.33 (3H, s), 1.47 (9H, s),1.50 (3H, s), 3.73 (3H, d, J = 1.3 Hz), 4.51 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 5.02(1H, brd, J = 8.2 Hz), 5.59 (1H, brd, J = 6.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05(1H, brd, J = 7.3 Hz).
LC-MS:346 (M+H)+ (1.211 min, 測定条件A).
ｉ）Ｎ，Ｎ，Ｎα−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンアミド（化合物Ａ９）の製造
化合物Ａ８（１．７９ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ）及びクロロホルム（２０ｍＬ）の混合液を２５℃にて２．５時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ９（１．９９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.08-1.58 (33H, m), 3.70(3H, s), 4.67-4.90 (0.2H, m), 5.25-5.45 (0.8H, m), 6.00-6.03 (1H, m), 6.81-6.87(1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.13-7.18 (1H. m), 7,21-7,27 (1H, m), 7.91-7.94(1H, m).
LC-MS:546 (M+H)+ (1.630 min, 測定条件A)
ｊ）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β，１−トリメチル−Ｌ−トリプトファンエート（化合物Ａ１０）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ａ９（２．２９ｇ）のメタノール溶液（２１ｍＬ）に、リチウムメトキシド（１７６ｍｇ）を０℃で加えた後、２５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ１０（９２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 1.17-1.59 (15H, m), 3.45 and 3.58 (3H, 2brs), 3.71(3H, s), 4.56-4.73 (1.2H, m), 5.06 (0.8H, brd, J = 7.3 Hz), 6.81-6.82 (1H, m),7.05-7.10 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.73-7.80 (1H, m).
LC-MS: 361 (M+H)+ (1.379 min, 測定条件A).
ｋ）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトファナート（化合物Ａ１１）の製造
窒素雰囲気下、化合物Ａ１０（９２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１３ｍＬ）に、６０％含有水素化ナトリウム（１６８ｍｇ）を０℃で加えた後、２５℃にて１５分撹拌した。反応懸濁液を０℃にした後、ヨウ化メチル（１．１ｇ）を加え、その後、２５℃にて１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ１１（９１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.42 (9H, s), 1.52 and 1.64 (6H, 2s), 2.80 and 2.86(3H, 2s), 3.46 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.27 and 5.52 (1H, 2s), 6.85 (1H, s),7.07-7.27(3H, m), 7.78 and 7.92 (1H, 2d, J = 7.88 Hz).
LC-MS: 397 (M+Na)+ (1.406 min, 測定条件B)
ｌ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトファン（化合物Ａ１２）の製造
化合物Ａ１１（６３９ｍｇ）の水（１１ｍＬ）−メタノール（４４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム（１３．５ｍＬ）を加え、６０℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をｐＨ４にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１２（６１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.76 and2.89 (3H, 2s), 3.71 (3H, s), 5.36 and 5.44 (1H, 2s), 6.85 and 6.87 (1H, 2s),7.02-7.11 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.81 and 7.96 (1H,2d, J = 7.9 Hz).
LC-MS: 361 (M+H)+, 359 (M-H)-(1.300 min, 測定条件A).
ｍ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ａ１３）の製造
化合物Ａ１２（５００ｍｇ）、エチル（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノエート（５２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９９ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（４２５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合液を、２５℃にて１６時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ａ１３（７５９ｍｇ）を得た。
LC-MS: 655 (M+H)+ (1.714 min, 測定条件A)
ｎ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ａ１４）の製造
化合物Ａ１３（１２７ｍｇ）の水（１．５５ｍＬ）−メタノール（４．６５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム（１．６５ｍＬ）を加え、２５℃にて２４時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液を加え、反応溶液をｐＨ４にした後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１４（９３ｍｇ）を得た。
LC-MS: 627 (M+H)+ (1.508 min, 測定条件A)
ｏ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル｝−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ａ１５）の製造
化合物Ａ１４（１８５ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（９７ｍｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３９１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）の混合液を、２５℃にて４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１５（１６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 8.27 and 7.96 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.04 (4H,m), 6.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.17 and 6.09 (1H, 2d, J = 8.5 Hz), 5.96 and 5.66(1H, 2s), 5.07 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.45 and 3.87 (1H, 2d, J = 8.6 Hz), 3.74and 3.73 (3H, 2s), 2.99 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.83 (4H, brs), 1.97 (3H, s),1.92-1.86 (1H, m), 1.57-1.42 (14H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.83-0.80 (3H,m), 0.48 and 0.41 (9H, 2s).
LC-MS: 724 (M+H)+ (1.573 min, 測定条件A)
ｐ）（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ）−１７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４、７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６−テトラアザイコサ−１３−エン−２０−カルボン酸（化合物Ａ１６）の製造
化合物１５（３０ｍｇ）、Ｄ−グルタミン酸 α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合液を、２５℃にて３時間撹拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１６（１４．２ｍｇ）を得た。
LC-MS 834 (M+Na)+ (1.574 min, 測定条件D)
ｑ）ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−（３−｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６−テトラアザオクタデカ−１３−エン−１８−カルボン酸エステル（参考例１）の製造
化合物Ａ１６（１４ｍｇ）、Ｎ−（２−アミノエチル）マレイミド塩酸塩（３．０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（５．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合液を、２５℃にて２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ａ１５（１６６ｍｇ）を得た。
LC-MS: 934 (M+H)+ (1.597 min, 測定条件D)
参考例２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル｝−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
Figure 2019031614
ａ）３−メチル−３−フェニルブタン酸（化合物Ｊ１）の製造
３−メチル−２−ブテン酸（１５ｇ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、１０℃にて塩化アルミニウム（２４．１ｇ）を加え、３０分撹拌した後、４０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、氷水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、ある程度濃縮し、有機層を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ２にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物Ｊ１（２６．３ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.46 (6H, s), 2.65 (2H, s),7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.2 Hz).
ｂ）（４Ｓ）−３−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物Ｊ２）の製造
化合物Ｊ１（１７．２ｇ）のＴＨＦ溶液（９００ｍＬ）に、−７８℃でトリエチルアミン（２３．７ｍＬ）及びピバロイルクロリド（１５．３ｍＬ）を加えた。０℃に昇温して１時間撹拌した。別途、（Ｓ）−イソプロピルオキサゾリジノン（１９．５ｇ）のＴＨＦ溶液（７６０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６４ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液８９．８ｍＬ）を加え、３０分撹拌し、リチウム塩を調製した。先の反応液を−７８℃にし、リチウム塩を滴下し、１時間撹拌した後、０℃に昇温し、さらに３０分撹拌した後、水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）で精製し、化合物Ｊ２（２７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.723 (3H, d, J = 6.8 Hz),0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (s, 6H), 2.13-2.18 (m, 1H), 3.36 (s, 3H),3.99-4.09 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H),7.38-7.40 (m, 2H).
ｃ）（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アジド−３−メチル−３−フェニルブタノイル］−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物Ｊ３）の製造
化合物Ｊ２（２７．０ｇ）のＴＨＦ懸濁液（５６０ｍＬ）に、−７８℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド（１．０６ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９９．５ｍＬ）を加え、１．５時間した。−７８℃の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアザイド（４０ｇ）のＴＨＦ溶液（３３０ｍＬ）を加え、１０分後、酢酸（２４．５ｍＬ）を加え、４０℃に昇温し、１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：クロロホルム）にて精製し、化合物Ｊ３（１６．４ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz),0.84 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m),3.54-3.59 (1H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 5.66 (1H, s),7.23-7.420 (5H, m).
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−フェニルブタン−２−イル｝カルバメート（化合物Ｊ４）の製造
化合物Ｊ３（１６．４ｇ）の酢酸エチル溶液（１２００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２４．０ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１１．６ｇ、５０％ウェット）を加え、水素雰囲気下、２時間撹拌した。セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）にて精製し、化合物Ｊ４（１６．１ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz),0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, s), 2.20-2.29(1H, m), 3.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.80-3.83 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, dd, J =2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 5.16 (1H, brs), 6.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.21-7.26 (1H,m), 7.29-7.33 (2H, m). 7.42 (2H, d, J = 7.2 Hz).
ｅ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニン（化合物Ｊ５）の製造
化合物Ｊ４（１６．１ｇ）のＴＨＦ（４６８ｍＬ）及び水（１１７ｍＬ）溶液に、０℃にて３０％過酸化水素水（３２．５ｍＬ）及び水酸化リチウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１１９ｍＬ）を加え、２５℃に昇温し、３時間撹拌した。０℃にて硫酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ，４７０ｍＬ）を加え、２５℃に昇温し、１時間撹拌した。クエン酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３にし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物Ｊ５（１４．２ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.38 (9H, s), 1.44 (3H, s),1.46 (3H, s), 4.56 (1H, brd, J = 11.6 Hz), 4.94 (1H, brd, J = 14.4 Hz),7.21-7.38 (5H, m).
ｆ）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β，β−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニンエステル（化合物Ｊ６）の製造
化合物Ｊ５（１４．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８４ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（８．４４ｇ）及びヨウ化メチル（９．９１ｍＬ）を加え、２５℃で１５時間撹拌した。０℃に冷却後、冷水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）で精製し、化合物Ｊ６（１１．１ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):1.36 (9H, s), 1.37 (3H, s),1.41 (3H, s), 3.48 (3H, brs), 4.49 (1H, brd, J = 9.8 Hz), 4.98 (1H, brd, J =9.1 Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.27-7.33 (4H, m).
ｇ）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンエステル（化合物Ｊ７）の製造
参考例１−ｋ）と同様の手法で、化合物Ｊ６（３０７ｍｇ）から化合物Ｊ７（２４５ｍｇ）を得た。
LC-MS: 344 (M+Na)+ (1.589 min, 測定条件C)
ｈ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニン（化合物Ｊ８）の製造
参考例１−ｌ）と同様の手法で、化合物Ｊ７（２３５ｍｇ）から化合物Ｊ８（１９５ｍｇ）を得た。
LC-MS: 330 (M+Na)+ (1.420 min, 測定条件C)
ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ｊ９）の製造
参考例１−ｍ）と同様の手法で、化合物Ｊ８（１９５ｍｇ）から化合物Ｊ９（３０７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 624 (M+Na)+ (1.797 min, 測定条件C)
ｊ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（化合物Ｊ１０）の製造
参考例１−ｎ）と同様の手法で、化合物Ｊ９（３０７ｍｇ）から化合物Ｊ１０（２８６ｍｇ）を得た。
LC-MS: 596 (M+Na)+, 572 (M-H)-(1.596 min, 測定条件C)
ｋ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｅ）−６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２、５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル｝−Ｎ，３−ジメチル−Ｌ−バリンアミド（参考例２）の製造
参考例１−ｏ）と同様の手法で、化合物Ｊ１０（２８６ｍｇ）から参考例２（２２７ｍｇ）を得た。
LC-MS: 693 (M+Na)+ (1.658 min, 測定条件C)
参考例３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ，２２Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５，２０，２５−ヘキサオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６、２１、２６−ヘキサアザオクタコサ−１３−エン−１７、２２−カルボン酸ジエステル
Figure 2019031614
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−｛３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−３−オキソプロピル｝−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６−テトラアザオクタデカ−１３−エン−１８−カルボン酸エステル（化合物Ｃ１）の製造
参考例１−ｏ）と同様の手法で製造を行い、化合物Ａ１６（９０．２ｍｇ）から化合物Ｃ１（５１．８ｍｇ）を得た。
LC-MS: 931 (M+Na)+ (1.662 min, 測定条件D)
ｂ）（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ，２２Ｒ）−１７，２２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５，２０−ペンタオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６，２１−ペンタアザペンタコサ−１３−エン−２５−カルボン酸（化合物Ｃ２）の製造
参考例１−ｐ）と同様の手法で製造を行い、化合物Ｃ１（５１．８ｍｇ）から化合物Ｃ２（４０ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1019 (M+Na)+ (1.422 min, 測定条件D)
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ，２２Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５，２０，２５−ヘキサオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６，２１，２６−ヘキサアザオクタコサ−１３−エン−１７、２２−カルボン酸ジエステル（参考例３）の製造
参考例１−ｑ）と同様の手法で製造を行い、化合物Ｃ２（４０ｍｇ）から参考例３（１４ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1141 (M+Na)+ (1.618 min, 測定条件D)
参考例４
Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノイル｝−Ｄ−γ−グルタミル−Ｌ−リシン
Figure 2019031614
ａ）（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１７−（エトキシカルボニル）−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５−テトラオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３−オキサ−５，８，１１，１６−テトラアザイコサ−１３−エン−２０−カルボン酸（化合物Ｄ１）の製造
化合物Ａ１５（１６０ｍｇ）、α−エチル Ｄ−グルタミン酸エステル・トリフルオロ酢酸塩（１２２ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）の混合液を、２５℃にて６時間撹拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸水溶液でｐＨ４にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより化合物Ｄ１（１５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 8.26 and 7.97 (1H, 2d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.05 (4H,m), 6.71 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.31-6.26 (1H, m), 5.95and 5.63 (1H, 2s), 4.94-4.82 (1H, m), 4.64-4.59 (1H, m), 4.51 and 4.41 (1H, 2d,J = 9.1 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75 and 3.74 (3H, 2s), 3.00 (3H, s),2.97 and 2.95 (3H, 2s), 2.52-2.38 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.10-2.00 (1H,m), 1.98-1.90 (1H, m), 1.90 (3H, s), 1.57-1.45 (14H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.53 and 0.46 (9H,2s).
LC-MS 784 (M+H)+, 782 (M-H)- (1.472 min, 測定条件A)
ｂ）１７−エチル ２２−メチル（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｅ，１７Ｒ、２２Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，５，１１，１４，３０，３０−ヘプタメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１０，１５，２０，２８−ヘキサオキソ−１２−（プロパン−２−イル）−３，２９−ジオキサ−５，８，１１，１６，２１，２７−ヘキサアザヘントリアコンタ−１３−エン−１７，２２−ジカルボン酸エステル（化合物Ｄ２）の製造
参考例１−ｍ）と同様の手法で、化合物Ｄ１（２０ｍｇ）から化合物Ｄ２（１３ｍｇ）を得た。
LC-MS: 1026 (M+H)+ (1.597 min, 測定条件D)
ｃ）１４−エチル １９−メチル（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１４Ｒ、１９Ｓ）−２３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−８，１１−ジメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１２，１７−テトラオキソ−９−（プロパン−２−イル）−２，５，８，１３，１８−ペンタアザトリコサ−１０−エン−１４，１９−ジカルボン酸エステル（化合物Ｄ３）の製造
化合物Ｄ２（１３ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム）で精製することにより化合物Ｄ３（１０ｍｇ）を得た。
LC-MS: 826 (M+H)+, 824 (M-H)- (0.978 min, 測定条件D)
ｄ）Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノイル｝−Ｄ−γ−グルタミル−Ｌ−リシン（参考例４）の製造
参考例１−ｎ）と同様の手法で製造を行い、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより化合物Ｄ３（１０ｍｇ）から参考例４（７．２ｍｇ）を得た。
LC-MS: 784 (M+H)+, 782 (M-H)- (0.889 min, 測定条件D)
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミネート
Figure 2019031614
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミネートの製造
ＢＯＣ−Ｄ−グルタミン酸 α−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６１ｇ）、１−（２−アミノ−エチル）−ピロール−２，５−ジオン ハイドロクロリド（１．２０ｇ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールｌ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（３．８７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４７ｍＬ）及びＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合液を、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で生成することによりｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミネート（２．８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０３０ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミネート（参考例５）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミネート（５１．８ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の混合液を室温にて１時間２０分攪拌した。反応液を氷冷後、減圧濃縮し、参考例５を得た。化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋（０．４９６ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例６
Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミン
Figure 2019031614
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミネート（６４．８ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）の混合液を室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、参考例６を得た。化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（０．２５４ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例７
Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−Ｄ−グルタミニル−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2019031614
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタメートの製造
Ｎ−α−（Ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸 γ−メチルエステル（２６１ｍｇ）、Ｄ−グルタミン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルハイドロクロリド（２９５ｍｇ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールｌ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（４５６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４６ｍＬ）及びＮ，Ｎージメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタメート（５０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1.42 (18H, s), 1.44 (9H, s), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12 (2H, dtt, J = 22.5, 8.4, 3.0 Hz), 2.26 (2H, dtd, J = 25.2, 10.0, 4.5 Hz), 2.43 (2H, tdd, J = 24.8, 14.2, 7.5 Hz), 3.67 (3H, s), 4.14 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.43 (1H, td, J = 7.9, 4.9 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ｂ）（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸の製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタメート（５０２ｍｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．９９９ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液を加え、酸性（ｐＨ４）溶液とし、メタノールを減圧留去したのちクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（３９３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋（１．４１７ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミニル−Ｄ−グルタメートの製造
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（Ｒ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（２０５ｍｇ）、１−（２−アミノ−エチル）−ピロール−２，５−ジオン ハイドロクロリド（８９ｍｇ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールｌ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（１９１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ）及びＮ，Ｎージメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液を室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミニル−Ｄ−グルタメート（１３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．６３８ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｄ）Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−Ｄ−グルタミニル−Ｄ−グルタミン酸（参考例７）の製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジハイドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミニル−Ｄ−グルタメート（１３ｍｇ）を実施例Ｍ１と同様に反応及び処理することで、参考例７を合成した。合成した参考例７は精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
参考例８〜１８
文献（Bioorg Med Chem Lett. 2004 Nov 1;14(21):5317-22、J Med Chem. 2004 Sep 9;47(19):4774-86.、国際公開第２００３／０８２２６８号及び国際公開第２０１６／１２３５８２号）に記載の方法に従い、下表１に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
参考例１９
Ｎ，３，３−トリメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−（ｍ−トリル）ブタナミド）ブタナミド）ヘキサ−２−エノン酸
Figure 2019031614
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（６２．５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１３．０７ｍｇ）、ジメチル亜鉛（０．１１３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液を６０℃にて２時間半攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例１９（２９．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋（０．６８ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２０
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
Figure 2019031614
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（７６．１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１５．９２ｍｇ）、亜鉛（１８．０１ｍｇ）、シアン化亜鉛（３２．３ｍｇ）及びＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液を１２０℃にてマイクロ波照射下１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で粗精製後、逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）により参考例２０（５３．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋（０．９９ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２１
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
Figure 2019031614
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（６４．３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１３．４５ｍｇ）、フェニルボラン酸（２８．４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２４．６７ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液を８０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧留去した。逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）により参考例２１（１０．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋（０．８８ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２２
４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸
Figure 2019031614
ａ）４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキサブタン−２−イル）安息香酸の製造
エチル （９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−６−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）プロパン−２−イル）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエート（４００ｍｇ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びクロロホルム（８ｍＬ）の混合液を室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキサブタン−２−イル）安息香酸（３７６ｍｇ）を得た。得られた化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１５ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｂ）４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸（参考例２２）の製造
４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキサブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキサブタン−２−イル）安息香酸（５５．２ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液を氷冷下攪拌中、水酸化リチウム（１６．９８ｍｇ）を加えた。室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）することにより参考例２２（２１．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１８ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２３
（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸
Figure 2019031614
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエートから、参考例１の工程ｎ）と同様にして、参考例２３に示す化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２９ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
参考例２４
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メトキシアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
Figure 2019031614
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエートの製造
４−（４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸（１０４．０ｍｇ）及びトルエン（１ｍＬ）の混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルフルオロアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（０．４５６ｍＬ）を加え、１４時間加熱還流した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（２１．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．４７ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｂ）（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メトキシアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（参考例２４）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（１０．５ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１．０００ｍＬ）の混合液に水酸化リチウム（４．３９ｍｇ）を加えて、室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）にて精製し、参考例２４（７．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．４９ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２５
４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−５−カルボキシ−２−メチルヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸
Figure 2019031614
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（１０．５ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に水酸化リチウム（４．３９ｍｇ）を加え、室温にて５日間攪拌した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１７時間攪拌した後に、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）にて精製し、参考例２５（７．４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０８ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２６
（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブチル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸
Figure 2019031614
ａ）３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸の製造
窒素雰囲気下、３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−オキソブタン酸（５４．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４８０ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルアミン（２８０ｍＬ）（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。室温にて１時間攪拌した後、ボラン−ピリジン錯体（２７．５ｍＬ）を滴下して、５５℃で２時間半攪拌した。氷冷下、メタノール（２４０ｍＬ）を滴下した後、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、テトラヒドロフランを加え懸濁液を吸引濾過した。粉末をテトラヒドロフランで洗浄し、３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（４０．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O):1.21 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.06 (1H, s), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8).
ｂ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸の製造
窒素雰囲気下、化合物ｉ１（１０．２ｇ）の１，４−ジオキサン／水（１：１）（１６０ｍＬ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３９．９ｇ）及び炭酸カリウム（２５．４ｇ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ２〜３とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製することにより、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):1.38 (12H, s), 1.48 (12H, s), 2.64 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8).
ｃ）（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチルブタン酸の製造
窒素雰囲気下、化合物ｉ２（１５．７ｇ）をジクロロメタン（３７０ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５．８ｇ）とメタノール（１４ｍＬ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に酢酸エチル及び４％硫酸水素カリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製することにより、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチルブタン酸（１５３．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6):1.36 (12H, s), 1.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4).
ｄ）エチル （９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−（４−ハイドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエートの製造
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチルブタン酸（１５３．７ｍｇ）、エチル （Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート塩酸塩（１１７．６ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７２ｍＬ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の懸濁液を室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後に、クロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、エチル （９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−（４−ハイドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエート（２０６．３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．６９ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｅ）エチル（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエートの製造
エチル （９Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−（４−ハイドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデク−１３−エン−１５−オエート（１８９．２ｍｇ）及びクロロホルム（４ｍＬ）混合液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した後に、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルムを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、エチル（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（１１０．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０９ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｆ）（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブチル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（参考例２６）の製造
エチル （４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ハイドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（１１０．１ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に氷冷下、水酸化リチウム（３５．７ｍｇ）を加え室温にて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）で精製することにより参考例２６（１１３．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０３ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２７
（（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2019031614
ａ）ジメチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸 トリフルオロ酢酸塩（２１．４ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２．９１ｍｇ）、ジメチル Ｄ−グルタミン酸 塩酸塩（１５．０１ｍｇ）、３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１３．５９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．５８ｍｇｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール）で精製することにより、ジメチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（２１．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２１ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｂ）（（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（参考例２７）の製造
ジメチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（２１．６ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に室温にて水酸化リチウム（５．６１ｍｇ）を加え攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製し、参考例２７（１５．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０４ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例２８
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−４−カルボキシブタノイル）リジン
Figure 2019031614
ａ）メチル Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−エトキシ−５−オキソペンタノイル）リジネートの製造
（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（エトキシカルボニル）−６−（２−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１，１４−ペンタメチル−４，７，１０，１５−テトラオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１６−テトラアザイコス−１３−エン−２０−オイック酸（５４．５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合液に氷冷下、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェイト（３１．０ｍｇ）を加え３０分攪拌した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン メチルエステル塩酸塩（２４．２０ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２８ｍＬ）を加え室温にて１７時間攪拌した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより、メチル Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−エトキシ−５−オキソペンタノイル）リジネート（７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１０６７（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．５５７ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｂ）Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−４−カルボキシブタノイル）リジン（参考例２８）の製造
メチル Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−４−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エナミド）−５−エトキシ−５−オキソペンタノイル）リジネート（７１ｍｇ）、メタノール（４ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ）の混合液を６０℃で１７時間攪拌した。反応液に飽和クエン酸水溶液を加え酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水：アセトニトリル）で精製することにより参考例２８（４９．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１０２４（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．４１６ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
参考例２９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタメート
Figure 2019031614
ａ）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸の製造
Ｄ−ピぺコリン酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．３６ｍＬ）、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９．２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合液を室温にて８時間攪拌した後に、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルにて水相を洗浄後、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水にて水相を中性（ｐＨ７）とし、ジエチルエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（４３２．３ｍｇ）、を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２２８（Ｍ−Ｈ）−（１．５１ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（４３２．３ｍｇ）、エチル （Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（３９３ｍｇ），ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（９５３ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６５９ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の懸濁液を室温にて１５時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５４６（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．５１ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｃ）（（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ，Ｅ）−６−エトキシ−２，５−ジメチル−６−オキソヘキサ−４−エン−３−イル）（メチル）アミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０８．１ｍｇ）、メタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム（２０４ｍｇ）の混合液を室温にて４日間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸を得た。得られた化合物は精製することなくそのまま次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．１９ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｄ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタメート（参考例２９）の製造
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（４８１ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５０１ｍＬ）、３−（（（エチルアミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３７２ｍｇ），１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２６２ｍｇ）、Ｄ−グルタミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２８７ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合液を室温にて２０時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより参考例２９（６７３．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７５９（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．３５ｍｉｎ、測定条件Ｈ）
参考例３０〜５２
参考例１のＡ１５中間体、参考例２及び参考例５３を原料化合物としてを用い、参考例１の工程ｐ）と同様に反応及び処理をし、下表２に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
Figure 2019031614
Figure 2019031614
Figure 2019031614
参考例５３
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応及び処理をし、下表３に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
参考例５４〜７３
対応する原料化合物を用いて、参考例３の工程ｃ）と同様に反応および処理をし、下表４に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
Figure 2019031614
Figure 2019031614
参考例７４〜７８
対応する原料化合物を用いて、実施例Ｍ１と同様に反応及び処理をし、下表５に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
参考例７９〜８８
対応する原料化合物及び参考例５を用いて、参考例１の工程ｍ）と同様に反応及び処理をし、下表６に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
参考例８９〜９５
対応する原料化合物を用いて、参考例１の工程ｏ）と同様に反応及び処理をし、下表７に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
参考例９６
対応する原料化合物を用いて、実施例Ｍ１と同様に反応及び処理をし、下記表８に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
参考例９７
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸
Figure 2019031614
ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
参考例２−ｃ）と同様の手法で、（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（５００ｍｇ）から１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−グルタミン酸（５２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３２４ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｂ）（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸の製造
参考例３と同様の手法で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） （（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−グルタミン酸（５２０ｍｇ）から（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（４２８．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．５５１ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｃ）１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
参考例２−ｃ）と同様の手法で、（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（１００ｍｇ）から１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸（３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７０８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．５９８ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｄ）（５Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ）−５，１０，１５−トリｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，９，１４−トリアザオクタデカン−１８−オイック酸の製造
参考例３と同様の手法で、１−（ｔｅｒｔ−ブチル） ５−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（（Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタノイル）−Ｄ−グルタミン酸（３３ｍｇ）から（５Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ）−５，１０，１５−トリｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，９，１４−トリアザオクタデカン−１８−オイック酸（１６．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７９６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１１９ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｅ）（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタナミド）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタン酸（参考例９７）の製造
参考例１０３−ｂ）と同様の手法で、（５Ｒ，１０Ｒ，１５Ｒ）−５，１０，１５−トリｓ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，８，１３−トリオキソ−２−オキサ−４，９，１４−トリアザオクタデカン−１８−オイック酸（１６．６ｍｇ）から参考例９７（７．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋（０．６９８ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
参考例９８
対応する原料化合物を用いて、参考例２と同様に反応及び処理をし、下記表９に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
参考例９９
参考例９８及び参考例５を用いて、参考例１の工程ｍ）と同様に反応及び処理をし、下表１０に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
参考例１００
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2019031614
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエートの製造
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルブタン酸（１．４８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）の懸濁液に臭化ベンジル（０．６４７ｍＬ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（１．７８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｎａ）＋（１．７７８ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｂ）４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（１．７８ｇ）及びクロロホルム（４０ｍＬ）の混合液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。化合物は精製せず次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０５ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｃ）メチル ４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエートの製造
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）安息香酸 トリフルオロ酢酸塩、炭酸ナトリウム（３７９ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）の懸濁液にヨードメタン（０．１６９ｍＬ）を加え室温にて攪拌した。反応液に酢酸エチル加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することによりメチル ４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（３６２．３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．０８ｍｉｎ、測定条件）
ｄ）３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸の製造
メチル ４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−３−（メチルアミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ベンゾエート（３６２．３ｍｇ）、パラジウム−炭素（８５．５ｍｇ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。さらに、５時間攪拌した。反応液を濾紙により濾過後、溶媒を減圧留去し、３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（０．８２ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノン酸（２２０．２ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＤ−グルタミン酸塩酸塩（２５４ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３００ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液を室温にて１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（２３２．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．７６ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｆ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（２３２．４ｍｇ）及び酢酸エチル（３．７ｍＬ）の混合液に氷冷下、塩酸（１３．５４ｍｇ）酢酸エチル溶液を加え、室温にて１時間２０分攪拌した。反応液を氷冷し、２８％アンモニア水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（６２．２ｍｇ）を得た。化合物は精製せず次の反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１４ｍｉｎ、測定条件Ｆ）
ｇ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸の製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（３１．４ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（６２．２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２．０ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の懸濁液を室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することによりジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（６０．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７７４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３４１ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｈ）４−（（７Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，１０，１３，１９−ペンタメチル−１８−（メチルアミノ）−４，９，１４，１７−テトラオキソ−３−オキサ−８，１３，１６−トリアザイコス−１０−エン−１９−イル）安息香酸の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（５６．３ｍｇ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合液に氷冷下、水酸化リチウム（９．１７ｍｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）で精製することにより４−（（７Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，１０，１３，１９−ペンタメチル−１８−（メチルアミノ）−４，９，１４，１７−テトラオキソ−３−オキサ−８，１３，１６−トリアザイコス−１０−エン−１９−イル）安息香酸（１４．８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３３４ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
ｉ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸（参考例１００）の製造
４−（（７Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ，Ｅ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−イソプロピル−２，２，１０，１３，１９−ペンタメチル−１８−（メチルアミノ）−４，９，１４，１７−テトラオキソ−３−オキサ−８，１３，１６−トリアザイコス−１０−エン−１９−イル）安息香酸（１４．８ｍｇ）、３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン 塩酸塩（７．４８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９７ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１４ｍＬ）、１−（２−アミノエチル）−ピロール−２，５−ジオン 塩酸塩（６．８６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合液を室温にて３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール）で精製することにより参考例１００（９．００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：８８１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２８７ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
実施例Ｍ１
（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１４Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（３−｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−８，１１−ジメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−４，７，１２−トリオキソ−９−（プロパン−２−イル）−２，５，８，１３−テトラアザペンタデカ−１０−エン−１５−カルボン酸
Figure 2019031614
 参考例１（１４ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて、２５℃で４時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を追加し、さらに２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより実施例Ｍ１（２．８ｍｇ）を得た。
LC-MS: 778 (M+H)+, 776 (M-H)-(1.081 min, 測定条件D)
実施例Ｍ２
Ｎ−｛（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジメチル−４−［メチル（Ｎ，β，β，１−テトラメチル−Ｌ−トリプトフイル−３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］ヘキサ−２−エノイル｝−Ｄ−γ−グルタミル−Ｎ６−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−リシン
Figure 2019031614
 参考例４（７．２ｍｇ）、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエート（２．８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合液を、２５℃にて１８時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；０．１％ＴＦＡアセトニトリル：水）で精製することにより実施例Ｍ２（２．８ｍｇ）を得た。
LC-MS: 977 (M+H)+, 975 (M-H)- (1.061 min, 測定条件D)
実施例Ｍ３〜Ｍ８
対応する原料化合物を用いて実施例Ｍ１又はＭ２と同様に反応及び処理し、下表１１に示す化合物を得た。なお、表１１の「（ＡＡ）ｎ」の列に示す式中、「Ｌ」は、（ＡＡ）ｎの２つの末端のうちＬと結合している方の末端を示している。また、表１１の「Ｌ」の列に示す式中、「（ＡＡ）ｎ」は、Ｌの２つの末端のうち（ＡＡ）ｎと結合している方の末端を示している。
Figure 2019031614
実施例Ｍ９〜２５
対応する原料化合物を用いて、実施例Ｍ１と同様に反応及び処理をし、下表１２に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
実施例Ｍ２６〜３０
対応する原料化合物を用いて、実施例Ｍ２と同様に反応及び処理をし、下表１３に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
実施例Ｍ３１〜４０
対応する原料化合物を用いて、実施例Ｍ１と同様に反応及び処理をし、下表１４に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
実施例Ｍ４１〜４６
対応する原料化合物を用いて、参考例１の工程ｐ）と同様に反応及び処理をし、下表１５に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
実施例Ｍ４７
（（４Ｓ，Ｅ）−４−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタナミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタナミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｄ−グルタミン酸
Figure 2019031614
 参考例１００（９．０ｍｇ）及びクロロホルム（４ｍＬ）の混合液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）で精製することにより実施例Ｍ４７（５．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７６９（Ｍ＋Ｈ）＋（０．９１９ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
実施例Ｍ４８
参考例９６を原料化合物に用いて、実施例Ｍ２と同様に反応及び処理をし、下表１６に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
実施例Ｍ４９
Ｎ２−（（Ｓ，Ｅ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチル−３−フェニルブタンアミド）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド）−２，５−ジメチルヘキサ−２−エノイル）−Ｎ５−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−１−イル）エチル）−Ｄ−グルタミン
Figure 2019031614
 実施例Ｍ４のモノトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボレート（１５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮後、逆相ＨＰＬＣ（移動相は０．１％ＴＦＡ水／０．０３５％ＴＦＡ アセトニトリル溶媒）で、精製するとにより実施例Ｍ４９（５．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋（１．００７ｍｉｎ、測定条件Ｇ）
実施例Ｍ５０
参考例９９を原料化合物に用いて、実施例Ｍ１と同様に反応及び処理をし、下表に示す化合物を得た。
Figure 2019031614
実施例Ｍ４、Ｍ２９、Ｍ３１、Ｍ３２、Ｍ３３、Ｍ３５及びＭ４１〜Ｍ４５のＮＭＲデータを下表に示す。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
実施例ＡＤＣに用いた抗体は、購入可能であるか、又は下表に示す文献に従って製造することができる。
Figure 2019031614
実施例ＡＤＣ１
ブレンツキシマブ−実施例Ｍ３複合体（平均薬物抗体比：７．５５）
Figure 2019031614
 ブレンツキシマブ（１ｍｇ）のリン酸緩衝生理水溶液（０．０３９ｍＬ）に、１ｍｍｏｌ／Ｌのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）のトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸緩衝液（０．１３３ｍＬ）を加え、３７℃にて４５分間インキュベートした。抗体溶液を０℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液で予備平衡させたＰＤ−１０脱塩カラムで処理することにより、還元されたブレンツキシマブのリン酸緩衝生理水溶液を得た。これを０℃に冷却した後、リン酸緩衝生理水溶液で１０倍希釈した実施例Ｍ３の１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＭＳＯ溶液（０．１３３ｍＬ）を加え、完全に混合し、４℃にて１６時間インキュベートした。その後、リン酸緩衝生理水溶液で予備平衡させたＰＤ−１０脱塩カラムで精製した後、遠心濃縮することで、実施例ＡＤＣ１（０．８１９ｍｇ）を得た。
得られたＡＤＣの平均ＤＡＲは、還元性若しくは非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、又はＨＰＬＣ−ＨＩＣによって測定した。また、平均ＤＡＲは、紫外可視吸収分光法（ＵＶ−Ｖｉｓ）、還元性又は非還元性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ、ＳＥＣ、ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ等によって、定性的又は定量的に測定することができる。これらの技術は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１０４５，２０１３．ｐｐ２６７−２８４．Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，Ｅｄ．に記載される。
上記のプロトコールで得られた実施例ＡＤＣ１のＨＰＬＣ−ＨＩＣ解析（測定条件Ｅ）を行った結果、ＤＡＲが８である実施例ＡＤＣ１のピークのＲｔは５．６７ｍｉｎであった。
実施例ＡＤＣ２〜ＡＤＣ９
対応する抗体と修飾化剤（実施例の化合物）を用いて実施例ＡＤＣ１と同様に反応及び処理し、下表２０に示すＡＤＣを得た。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
上表２０における実施例のＡＤＣのＲｔ（ｍｉｎ）は、ＨＰＬＣ−ＨＩＣ解析（測定条件Ｅ）により観測された、ＤＡＲが８であるＡＤＣのピークのものである。また、比較例３のＡＤＣのＲｔ（ｍｉｎ）は、ＤＡＲが８であるＡＤＣのピークのものである。
上表２０の比較例化合物とは、国際公開第２０１４／０５７４３６号（特許文献８）に開示されている下記化合物を表す。
Figure 2019031614
実施例ＡＤＣ１０〜４４
ブレンツキシマブと修飾化剤（実施例の化合物）とを用いて、実施例ＡＤＣ１と同様に反応及び処理をして、下表２１に示す実施例ＡＤＣを得た。
Figure 2019031614
「ＳＤＳ−ＰＡＧＥにてＡＤＣ生成を確認した」とは、ＳｅｅＢｌｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）をマーカーに、実施例ＡＤＣをジスルフィド非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析した結果、分子量５０ｋＤａ及び分子量２５ｋＤａ付近のバンドを強く検出したことを意味する。これは、抗体の軽鎖−重鎖間及びヒンジのジスルフィド結合に関与するシステイン残基に修飾化剤がコンジュゲートしたことを示し、ＡＤＣが得られたことを意味する。
実施例ＡＤＣ４５〜６２
抗体と修飾化剤（実施例の化合物）を用いて、実施例ＡＤＣ１と同様して、下表２２に示す実施例ＡＤＣを得た。
Figure 2019031614
実施例ＡＤＣ６３〜ＡＤＣ６４
ブレンツキシマブと修飾化剤（実施例の化合物）を用いて、実施例ＡＤＣ１と同様に反応及び処理をして、下表２３に示す実施例ＡＤＣを得た。
Figure 2019031614
試験例
以下に、本発明の抗体薬物複合体の特定の実施例に係る薬理試験結果を示し、その薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：細胞傷害性試験（１）
ヒトリンパ腫細胞株であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、以下、ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、「培地」という）で培養した。細胞を培地で２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。培地で８段階に４倍希釈した実施例の化合物又は比較例化合物を、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。これらを３７度、５％ＣＯ２下で４日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、細胞生存率を算出した。また、細胞生存率の値からＩＣ５０値を計算した。結果を表２４に示す。
ＩＣ５０値は下式で算出した。
ＩＣ５０（ｎＭ）＝ａｎｔｉｌｏｇ（ＬＯＧ１０（ａ÷ｂ）×（ｅ−ｄ）÷（ｃ−ｄ）＋ＬＯＧ１０ｂ）
ａ：被検物質の濃度ａ
ｂ：被検物質の濃度ｂ
ｃ：濃度ａの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｄ：濃度ｂの被検物質を添加した時の細胞生存率
ｅ：各濃度の被験物質を添加した時の細胞生存率の中で、最大と最小の中間値
（ａ、ｂは細胞生存率ｅをまたぐ濃度で、ａ＞ｂを表す。）
各濃度における細胞生存率は次式で算出した。
細胞生存率（％）＝ａ’÷ｂ’×１００
ａ’：被検物質を添加したウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
ｂ’：被検物質を添加しなかったウェルの発光量の平均値（ｎ＝６）
（ｎは被験物質１濃度当りに実施した評価の数を表す。）
Figure 2019031614
Figure 2019031614
上表２４に示すように、比較例化合物は、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞に対して、強い細胞傷害性を示した。一方、実施例の化合物は、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞に対して、弱い細胞傷害性を示した。この細胞傷害活性の違いは、試験例４で示す膜透過性の違いによるものと推察される。
試験例２：細胞傷害性試験（２）
ヒト乳がん細胞株であるＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＡＴＣＣ）を１０％のウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地」という）で培養した。ＳＫ−ＢＲ−３細胞を培地で２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加し、３７度、５％ＣＯ２下で一晩培養した後、培地で８段階に４倍希釈した実施例の化合物又は比較例化合物を、マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。これらを３７度、５％ＣＯ２下で３日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて各ウェルにおける発光を計測することにより、細胞生存率を算出した。ＩＣ５０値は、試験例１に記載の方法に従い算出した。結果を表２５に示す。
Figure 2019031614
上表２５に示すように、比較例化合物は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して、強い細胞傷害性を示した。一方、実施例の化合物は、ＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して、弱い細胞傷害性を示した。この細胞傷害活性の違いは、試験例４で示す膜透過性の違いによるものと推察される。
試験例３：ＡＤＣの細胞傷害性試験（１）
ＣＤ３０抗原陽性かつＨＥＲ２抗原陰性であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞（ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地Ａ」という）で培養した。また、ＣＤ３０抗原陰性かつＨＥＲ２抗原陽性であるＳＫ−ＢＲ−３細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地Ｂ」という）で培養した。Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞及びＳＫ−ＢＲ−３細胞を培地Ａ又は培地Ｂで２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。ＳＫ−ＢＲ−３細胞は、添加後、３７度、５％ＣＯ２下で一晩培養した。培地Ａ又は培地Ｂで８段階に４倍希釈したＡＤＣを、マイクロプレートに５０μＬずつ添加し、３７度、５％ＣＯ２下で、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞を４日間、ＳＫ−ＢＲ−３細胞を３日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートした。マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、ＡＤＣの濃度ごとに細胞生存率を算出した。ＩＣ５０値は、試験例１に記載の方法に従い算出した。結果を表２６に示す。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
上表２６に示すように、実施例ＡＤＣ１（ＣＤ３０抗原特異的抗体であるブレンツキシマブと実施例Ｍ３との抗体薬物複合体）は、ＣＤ３０抗原陽性細胞であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞に対して強い細胞傷害活性を示したが、ＣＤ３０抗原陰性細胞であるＳＫ−ＢＲ−３細胞に対しては弱い細胞傷害活性を示した。同様に、実施例ＡＤＣ４（ＣＤ３０抗原特異的抗体であるブレンツキシマブと実施例Ｍ４との抗体薬物複合体）も、ＣＤ３０抗原陽性細胞であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞に対して強い細胞傷害活性を示し、ＣＤ３０抗原陰性細胞であるＳＫ−ＢＲ−３細胞に対しては弱い細胞傷害活性を示した。また、実施例ＡＤＣ９（ＨＥＲ２抗原特異的抗体であるトラスツズマブと実施例Ｍ３との抗体薬物複合体）は、ＨＥＲ２抗原陽性細胞であるＳＫ−ＢＲ−３細胞に対して強い細胞傷害活性を示し、ＨＥＲ２抗原陰性細胞であるＫａｒｐａｓ−２９９細胞に対しては弱い細胞傷害活性を示した。
すわなち、低膜透過性のために細胞傷害性が弱い化合物（実施例の化合物に該当）であっても、抗体と複合体を形成すること（実施例ＡＤＣに該当）により、抗体と特異的に結合する抗原陽性細胞に対して、選択的に強い細胞傷害活性を示した。
試験例４：膜透過性試験
人工膜透過性試験（ＰＡＭＰＡ）により、次のように実施例の化合物の膜透過性を試験した。Ｄｏｎｏｒ ｐｌａｔｅに実施例の化合物を添加したＳｙｓｔｅｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＩＯＮ ｉｎｃ．）を２００μＬ、ＧＩＴ Ｌｉｐｉｄ−０（ｐＩＯＮ ｉｎｃ．）を４μＬずつ添加した。Ａｃｃｅｐｔｏｒ ｐｌａｔｅにＡｃｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｎｋ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＩＯＮ ｉｎｃ．）を２００μＬ添加した。両プレートを重ね合わせ、３７℃で４時間インキュベートした後、アクセプター側及びドナー側の溶液のＵＶを、ＵＶ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（１９０−５００ｎｍ）にて測定した。ＵＶ吸収の乏しい化合物はＬＣ−ＭＳにて測定した。薬物の透過係数Ｐｅ（１０−６ｃｍ／ｓｅｃ）を下式により算出した。結果を表２７に示す。
Figure 2019031614
Figure 2019031614
Figure 2019031614
試験例１〜４の結果から、実施例の化合物が、細胞傷害性試験においては比較例化合物よりも低い活性を示す結果となったのは、これら化合物の細胞膜透過性の違いに基づくものと推察される。すなわち、実施例の化合物の細胞膜透過性が低く、細胞内への実施例化合物の移行が抑えられたため、比較例化合物よりも弱い細胞傷害性を示したのであると考えられる。したがって、実施例の化合物を含む抗体薬物複合体によれば、全身血液中で抗体部分と薬物部分の可逆的な解離が生じたとしても、細胞膜透過性の低い実施例の化合物が正常細胞内に移行されることが抑制され、副作用を低減できることを示唆する。
試験例５：ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウスを用いた、Ｋａｒｐａｓ−２９９腫瘍型における抗体薬物複合体の有効性試験
本試験は、薬物の抗腫瘍作用を評価する代表的な試験である。Ｋａｒｐａｓヒト未分化巨大細胞のリンパ腫モデルは、ＣＢ−１７ＳＣＩＤマウスに、５×１０６個の細胞を皮下移植することにより作製する。当該腫瘍モデルにおいて、腫瘍が９０〜１１０ｍｍ３平均体積に達した後に、治療を開始した。マウスに、ＡＤＣをリン酸緩衝生理食塩水に溶かしたものを、１回静脈内注射する。腫瘍体積は、式：０．５（最長寸法×垂直寸法２）を使用して計算する。その腫瘍が約２０００ｍｍ３になったとき、マウスを試験から除外し、平均腫瘍サイズはそれ以降プロットしない。なお、本試験の方法は、Hamblett K. J. et. al. Clin. Cancer Res., 2004, 10, 7063-7070等に記載されている。
試験例６：マウス又はラットを用いた、薬物又は抗体薬物複合体の毒性（安全性）試験
本試験は、抗体薬物複合体の毒性（安全性）を評価する代表的な試験である。毒性は、マウス又はラットに、抗体薬物複合体を単回又は反復尾静脈内投与し、一般症状観察、血液学的検査、血液生化学的検査、骨髄検査、剖検、臓器重量、病理組織学的検査等を実施することによって、確認することができる。なお本試験は、新版トキシコロジー、日本トキシコロジー学会教育委員会 編、朝倉書店 （２００９）、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 ブレンツキシマブ ベトチン申請資料概要等に記載されている。
試験例７：ＡＤＣの細胞傷害性試験（２）
実施例ＡＤＣ１７、実施例ＡＤＣ１８、実施例ＡＤＣ４１及び実施例ＡＤＣ４２を用いて細胞傷害性を測定した。具体的には、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞（ＥＣＡＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を含むＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ）（以下、この試験において、「培地Ａ」という）で培養した。Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞を培地Ａで２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように調製し、９６穴細胞培養用マイクロプレートに５０μＬずつ添加した。培地Ａで濃度を２０００ｎｇ／ｍＬに調製したブレンツキシマブ又は実施例ＡＤＣを、マイクロプレートに５０μＬずつ添加し、３７度、５％ＣＯ２下で、４日間培養した。培養後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、室温で１０分間静置した。各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、撹拌した。この混合物を暗所で２０分インキュベートし、マイクロプレートルミノメーターを用いて発光を計測することにより、ブレンツキシマブで処置した際に残存した細胞数に対する、実施例ＡＤＣで処置した際に残存した細胞数の百分率を求めた。下表にその結果を示す。
Figure 2019031614
試験例７に示す通り、実施例ＡＤＣを用いた場合は、その抗体部分であるブレンツキシマブを用いた場合と比較して、より顕著な細胞数の減少が確認された。このことから、本発明のＡＤＣは、抗体それ自体と比べて、より強い細胞傷害性を示すことが明らかとなった。
試験例８：ＡＤＣの細胞傷害性試験（３）
試験例３又は試験例７に記載の方法に準じ、下表中に示す細胞種を用いて、実施例ＡＤＣの細胞傷害性を測定した。細胞障害性の指標として、ＩＣ５０又は３３３ｎＭのＡＤＣにて処理した際の細胞の残存率を測定した。ただし、ＡＤＣ５１については、２６．６ｎＭのＡＤＣ５１にて処理した際の細胞の残存率を測定した。その結果を下表に示す。
Figure 2019031614
上表に示す通り、実施例ＡＤＣは、ＡＤＣの抗体部分が結合する抗原を発現している細胞に対して、細胞傷害活性を示した。
試験例１〜８の結果から、実施例の化合物は、細胞傷害性試験において、比較例化合物よりも低い活性を示すことが分かった。一方、実施例化合物と抗体とを結合することにより得られる抗体薬物複合体は、細胞傷害性試験において高い活性を示した。これらの結果から、比較例化合物と実施例化合物の細胞傷害性の差は、細胞膜透過性の違いに基づくものと推察される。すなわち、実施例の化合物の細胞膜透過性が低く、細胞内への実施例化合物の移行が抑えられたため、比較例化合物よりも弱い細胞傷害性を示したのであると考えられる。したがって、実施例の化合物を含む抗体薬物複合体によれば、全身血液中で抗体部分と薬物部分の可逆的な解離が生じたとしても、細胞膜透過性の低い実施例の化合物が正常細胞内に移行されることが抑制され、副作用を低減できることを示唆された。
以上で説明したように、本発明の抗体薬物複合体は、抗原発現細胞で選択的に細胞傷害活性を示し、正常細胞での細胞毒性が低いことから、安全性に優れた抗がん剤となることが期待される。

Claims (40)

  1. 式（１−１）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｂは１〜５の整数を表し、
    Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）：
    Figure 2019031614
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル基を表し、
    Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
    Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
    で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
    ｕは１又は２を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
    ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
    ｐは１〜４の整数を表し、
    ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
    で表される基である］
    で表される、化合物又はその塩。
  2. 式（１−１）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｂは１〜５の整数を表し、
    Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
    Figure 2019031614
     で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
    ｕは１又は２を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
    ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
    ｐは１〜４の整数を表し、
    ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
    で表される基である］
    で表される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. ｂが２である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 式（１−２）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｈは１〜５の整数を表し、
    Ｚ’は、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）：
    Figure 2019031614
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
    Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
    で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
    で表される基である］
    で表される、化合物又はその塩。
  5. 式（１−２）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｈは１〜５の整数を表し、
    Ｚ’は、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
    Figure 2019031614
     で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
    で表される基である］
    で表される、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. ｈが５である、請求項４又は５に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｑが、式（Ｑａ−１）又は式（Ｑａ−２）で表される基であり、
    Ｒａｂ及びＲａｃが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
    Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基である、請求項１又は４に記載の化合物又はその塩。
  8. ｎが０〜２の整数である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｒ３又はＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、ｎとｐの和が、１又は２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. （ＡＡ）ｎが、式（Ａ−１）：
    Figure 2019031614
     （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
    で表される基である、請求項２又は５に記載の化合物又はその塩。
  11. （ＡＡ）ｎが、式（Ａ−２）：
    Figure 2019031614
     （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
    で表される基である、請求項２又は５に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｒ３及びＲ４が、−ＯＨであり、
    ｎが０〜２の整数である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  13. Ｒ３及びＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、
    ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  14. 以下の化合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
    Figure 2019031614
  15. 以下の化合物である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
    Figure 2019031614
  16. 式（２−１）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｍＡｂは、抗体を表し、
    ｑは１〜８の整数を表し、
    ｂは１〜５の整数を表し、
    Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）、式（Ｚ−３）、式（Ｚａ−１）、式（Ｚａ−２）、式（Ｚａ−３）、式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）：
    Figure 2019031614
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−４）又は式（Ｚａ−５）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｒａａは、Ｃ１−６アルキル基を表し、
    Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
    Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
    で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
    ｕは１又は２を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
    ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
    ｐは１〜４の整数を表し、
    ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
    で表される基である］
    で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  17. 式（２−１）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｍＡｂは、抗体を表し、
    ｑは１〜８の整数を表し、
    ｂは１〜５の整数を表し、
    Ｚは、式（Ｚ−１）、式（Ｚ−２）又は式（Ｚ−３）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
    Figure 2019031614
     で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｕ−ＣＯＲ４を表し、
    ｕは１又は２を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−ＯＨ又は−（ＡＢ）ｐを表し、
    ＡＢは、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓを表し、ＡＢが複数ある場合、それぞれのＡＢは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＢ同士はアミド結合を介して結合しており、
    ｐは１〜４の整数を表し、
    ただし、Ｒ３又はＲ４が−（ＡＢ）ｐであるとき、ｎとｐの和は１〜５の整数である）
    で表される基である］
    で表される、請求項１６に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  18. ｂが２である、請求項１６又は１７に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  19. 式（２−２）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｍＡｂは、抗体を表し、
    ｑは１〜８の整数を表し、
    ｈは１〜５の整数を表し、
    Ｚ’は、式（Ｚ−４）、式（Ｚ−５）、式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）：
    Figure 2019031614
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、ここにおいて、Ｚが式（Ｚａ−６）、式（Ｚａ−７）、式（Ｚａ−８）、式（Ｚａ−９）、式（Ｚａ−１０）又は式（Ｚａ−１１）で表される基である場合、ｎは１〜４の整数であり、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｑは、式（Ｑａ−１）、式（Ｑａ−２）、式（Ｑａ−３）、式（Ｑａ−４）、式（Ｑａ−５）、式（Ｑａ−６）又は式（Ｑａ−７）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を表し、
    Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、フェニル基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルエステル基を表す）
    で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
    で表される基である］
    で表される、抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  20. 式（２−２）：
    Figure 2019031614
     ［式中、
    ｍＡｂは、抗体を表し、
    ｑは１〜８の整数を表し、
    ｈは１〜５の整数を表し、
    Ｚ’は、式（Ｚ−４）又は式（Ｚ−５）：
    Figure 2019031614
     （式中、
    ｎは０〜４の整数を表し、
    ＡＡは、グルタミン酸残基（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸残基（Ａｓｐ）又はリシン残基（Ｌｙｓ）を表し、ＡＡが複数ある場合、それぞれのＡＡは互いに同一であっても異なっていてもよく、また、ＡＡ同士はアミド結合を介して結合しており、
    （ＡＡ）ｎのＮ末端窒素原子はカルボニル基（ａ）と共にアミド結合を形成しており、
    Ｑは、無置換フェニル基又は式（Ｑ−１）：
    Figure 2019031614
     で表される基を表し、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表す）
    で表される基である］
    で表される、請求項１９に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  21. ｈが５である、請求項１９又は２０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  22. Ｑが、式（Ｑａ−１）又は式（Ｑａ−２）で表される基であり、
    Ｒａｂ及びＲａｃは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
    Ｒａｄ、Ｒａｅ及びＲａｆは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基である、請求項１６又は１９に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  23. ｎが０〜２の整数である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３又はＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、ｎとｐの和が、１又は２である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  25. （ＡＡ）ｎが、式（Ａ−１）：
    Figure 2019031614
     （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
    で表される基である、請求項１７又は２０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  26. （ＡＡ）ｎが、式（Ａ−２）：
    Figure 2019031614
     （式中、ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はＬｙｓで表される）
    で表される基である、請求項１７又は２０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３及びＲ４が、−ＯＨであり、
    ｎが０〜２の整数である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３及びＲ４が、−（ＡＢ）ｐであり、
    ｎが０であり、ｐは２であるか、又はｎ及びｐがそれぞれ１である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  29. ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、グレムバツムマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インデュサツマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルピツズマブ、アネツマブ、チソツマブ、ミアベツキシマブ、ロルボツズマブ、リツキシマブ、デパツキシズマブ、デニンツズマブ、エンホルツマブ、テルソツズマブ、バンドルツズマブ、ソフィツズマブ、ボルセツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、カンツズマブ、ラプリツキシマブ、ビバツズマブ、バダスツキシマブ、ルパルツマブ、アプルツマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリブマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アラシズマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブ、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カプラシズマブ、カプロマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマゾマブ、セデリズマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シキスツムマブ、セレノリキシマブ、クリバツズマブ、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブ、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブ、ドロジツマブ、デュリゴツズマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、デュボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザムマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エマパルマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンリモマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フラボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲディブマブ、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、イネビリズマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラクノツマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レキサツムマブ、リビリルマブ、リファツズマブ、リゲリズマブ、リロトマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロロボツズマブ、ロサツキシマブ、ルカツムマブ、ルリズマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マサリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミニテルモマブ、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブ、ムロモナブ、ナコロマブ、ナミルマブ、ナプツモマブ、ナルナルマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、オレチクマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピディリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プレザルマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リニクマブ、リサンキズマブ、リババズマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ、サツモマブ、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スムタブマブ、スビズマブ、スブラトクマブ、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブ、タレクスツマブ、タボリキシズマブ、ファノレソマブ、ノフェツモマブ、ピンツモマブ、テフィバズマブ、テリモマブ、テリソズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テゼペルマブ、ティガツズマブ、ティルドラキズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブ、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、べルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボツムマブ、ブナキズマブ、タカツズマブ、ザルツズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブ、カミダンルマブ、コフェツズマブ、ラジラツズマブ、ロンカスツズマブ、テリソツズマブ、エナポタマブ、ＡＭＧ５９５の抗体又は抗エンビジン抗体である、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  30. ｍＡｂが、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ラベツズマブ、ポラツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、アネツマブ、リツキシマブ、デニンツズマブ、ラプリツキシマブ、バダスツキシマブ、グレムバツムマブ、セツキシマブ、アレムツズマブ又はデパツキシズマブである、請求項２９に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  31. ｍＡｂが、ブレンツキシマブ又はトラスツズマブである、請求項３０に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  32. 請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
  33. 請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩と、
    抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及びタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物。
  34. 請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗がん剤。
  35. がんが、乳がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、子宮頸がん、大腸がん、直腸がん、結腸がん、神経膠腫、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、尿路上皮がん、皮膚がん、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、子宮体がん、中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫又は白血病である、請求項３４に記載の抗がん剤。
  36. 治療が必要な患者に、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんの治療方法。
  37. 抗がん剤を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  38. 抗がん剤を製造するための、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  39. がんの治療に使用するための、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
  40. 抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、及ぶタンパク質翻訳後修飾阻害剤からなる群より選択される１種以上の抗がん性化合物又はその製薬学的に許容される塩と併用してがんを治療するための、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体又はその製薬学的に許容される塩。
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