JPWO2018207929A1 - 動脈血中酸素飽和度の向上剤 - Google Patents
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Abstract
Description
他方、空気の通り道である上気道が物理的に狭くなり、呼吸が止まってしまう閉塞性睡眠時無呼吸患者は、夜間睡眠中に無呼吸あるいは低呼吸が繰り返し引き起こされるため、低酸素血症に曝される時間が多い病態であり、血清尿酸値は産生と尿中排泄とのバランスによって規定されているが、低酸素の条件下では、細胞レベルでは酸素供給不足によりATPの分解が充進され、プリン体の終末代謝産物である尿酸の産生が充進ずることが知られている(非特許文献1)。
また、酸素が不足すると、TCAサイクルでの好気的なATPの生成ができなくなり、解糖系の代謝に必要なNADの再生のためにピルビン酸から乳酸を生成することで解糖系からのATP生成を行う結果、乳酸が蓄積される。また、酸素が不足すると、ATPを再生するために、2分子のADPからATP1分子とAMP1分子が生成され、この生成したAMPは分解されて尿酸に変換されることが知られている。さらに、ATPを補うために解糖系が亢進され、嫌気的に生成した乳酸が尿酸の排泄を抑制することも知られている(非特許文献2及び3)。
その他、慢性閉塞性肺疾患(COPD)症例の低酸素状態で尿酸値が増加すること(非特許文献4)や、アルコール摂取による肝の酸素消費が亢進すること(非特許文献5)や、飲酒が睡眠時の呼吸障害と脈拍数に影響を及ぼすこと(非特許文献6)が知られている。
[1]オロット酸又はその塩を有効成分として含有する動脈血中酸素飽和度の向上剤であって、動脈血中酸素飽和度の低下を抑制するため、又は低下した動脈血中酸素飽和度を上昇させるために用いられ、前記オロット酸又はその塩が口腔粘膜から体内に吸収されることを特徴とする口腔粘膜投与用の動脈血中酸素飽和度の向上剤。
[2]動脈血中酸素飽和度の低下が、酸素濃度の低下した空気中での呼吸、心肺機能の低下、又は呼吸停止に起因することを特徴とする上記[1]に記載の向上剤。
[3]動脈血中酸素飽和度の低下が、運動により生じるものであることを特徴とする上記[1]に記載の向上剤。
[4]動脈血中酸素飽和度の低下が、飲酒により生じるものであることを特徴とする上記[1]に記載の向上剤。
[5]オロット酸又はその塩が、カルニチンとの混合物として含有されていることを特徴とする上記[1]〜[4]のいずれかに記載の向上剤。
[6]舌下錠であることを特徴とする上記[1]〜[5]のいずれかに記載の向上剤。
[7]オロット酸又はその塩の投与量が、200mg/日であることを特徴とする上記[1]〜[6]のいずれかに記載の向上剤。
[8]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の口腔粘膜投与用の動脈血中酸素飽和度の向上剤を有効成分として含有することを特徴とする血中尿酸値上昇の予防剤。
[9]上記[1]〜[7]のいずれかに記載の口腔粘膜投与用の動脈血中酸素飽和度の向上剤を有効成分として含有することを特徴とする動脈血中酸素飽和度の低下に関連する疾病の予防又は改善剤。
本明細書において、「動脈血中酸素飽和度の低下」とは、何らかの要因によって、動脈血中酸素飽和度(SpO2)が、動脈血中において正常値よりも低下した状態を意味し、筋肉、肝臓、脳等の体の組織が酸素不足状態になって、血中の乳酸値や尿酸値が正常値よりも上昇した状態も便宜上「動脈血中酸素飽和度の低下」に含まれる。また酸素飽和度の低下は、好ましくは正常値よりも少なくとも2%低下した状態を意味する。SpO2の正常値は、対象者の普段の状態で異なるため、一概に特定することはできないが、通常少なくとも93%以上であり、好ましくは少なくとも94%、更に好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも96%以上である。したがって、「動脈血中酸素飽和度の低下」には、例えば、SpO2値が70%以上〜96%未満、80%以上〜96%未満、90%以上〜96%未満等が含まれる。
オロット酸の口腔粘膜からの吸収が、動脈血中酸素飽和度の低下を抑制する効果を有するか否かを確認する試験を実施した。
[試験方法1]
60才代男性(被験者A)を、ミウラドルフィンズの常圧低酸素室(酸素濃度12.4〜12.7%、標高約4000m相当、23℃)に入室させ、その後、オロット酸フリー体(協和発酵バイオ社製)200mgと、L−カルニチン(ロンザジャパン社製)200mgとの混合物400mgをオブラートで包んだものを、舌下に置き、口内で少なくとも30秒間滞留させることを2回行う方法(舌下投与)により、計400mgのオロット酸を投与した後、SpO2と心拍数を、パルスオキシメーター PULSOX-300i(コニカミノルタ社製)を用いて測定した。なお、本実施例において、カルニチンは、オロット酸の水への溶解性(口腔粘膜への吸収性)を向上させるために用いた(特開2015−43743号公報参照)。被験者Aには、入室後も意識して呼吸を変えないようにお願いした。
入室後、被験者AのSpO2値は、速やかに83〜84%まで減少したが、オロット酸の舌下投与(図1Aの点線の11時)後30分余りで、SpO2値は88%まで上昇した(図1A参照)。その後、SpO2値は、退出するまでの少なくとも5時間、約88%で安定に維持することが示された(図1A参照)。
なお、この試験において、常圧低酸素室の酸素濃度の調節不良により、12.4〜12.7%に設定していた酸素濃度が、オロット酸の舌下投与後30分の時点で13.9%まで上昇した。しかし、その後、酸素濃度は1時間30分程度で12.9%まで低下し、12.9〜13.0%で安定していた。被験者AのSpO2値は、酸素濃度が12.9〜13.0%の間、約88%で安定に維持していたことから、オロット酸の舌下投与によるSpO2値の上昇は、室内酸素濃度の上昇によるものではないことが確認できる。また、13時に昼食を摂取した結果、その後若干の心拍数が増加したが、全体を通して心拍数に大きな乱れも認められないことから(図1B参照)、心拍数の増加によりSpO2値の上昇が生じた可能性が否定された。また、被験者Aは、入室直後は軽い眠気など低酸素に起因すると感じられる違和感があったが、オロット酸摂取後すぐに違和感も無くなり、普段とまったく変わらない状態で、退室までの残りの時間を過ごした。
以上の結果から、オロット酸を、動脈血中酸素飽和度が低下したヒトに舌下投与すると、動脈血中酸素飽和度は即効的に上昇し、その後上昇した動脈血中酸素飽和度は、長時間持続することが確認された。
[試験方法2]
3名の被験者(60才代男性[被験者A;実施例1と同じ被験者]、50才代男性[被験者B]、及び50代女性[被験者C])について、上記[試験方法1]に記載の方法にしたがって試験を行った。なお、被験者Aについては、舌下投与との比較のために、オロット酸フリー体一水和物(協和発酵バイオ社製)200mgを含む錠剤を、2錠(計400mgのオロット酸)飲み込む方法(経口投与)についても合わせて検討した。また、今回の試験においては、試験期間を通じて室内の酸素濃度は、12.4〜12.7%の範囲で安定していた。
入室30分後(14時)の被験者Aに対して、オロット酸を経口投与したところ、84%まで低下したSpO2値は、ほとんど回復しなかった(図2A参照)。また、低酸素室に入室後に感じた低酸素に起因すると思われる違和感についての改善はわずかであった。なお、被験者Aは、試験期間を通じて、心拍数に大きな乱れは認められなかった(図2B参照)。
入室1時間30分後(15時)の被験者Bに対して、オロット酸400mgを舌下投与したところ、82%まで低下したSpO2値は、投与30分後ごろから上昇し、86%まで回復した後、退出するまでの少なくとも2時間30分間は、安定に維持することが示された(図3A参照)。また、被験者Bは、オロット酸の投与前は軽度の眠気や集中力の低下等の症状があったが、かかる症状は、オロット酸の舌下投与により解消した。なお、被験者Bの心拍数は、オロット酸の投与前後でほとんど変わらなかった(むしろ微減傾向にあった)ことから(図3B参照)、オロット酸投与によるSpO2値の上昇は、心拍数の増加による肺からの酸素取り込みの増加によるものではないことを示している。被験者Bの呼吸は、試験期間を通じてまったく変化はなかった(変化を感じなかった)。
被験者Cは、当初は入室30分後にオロット酸を舌下投与する予定であったが、入室後のSpO2値が70%まで低下し、頭痛や気分の不調を感じたため、急きょ入室20分後にオロット酸400mgを舌下投与することにした。ところが、やや慌てて摂取したために、オブラートが溶解する前に飲み込んでしまい、結果的に経口投与と同様の投与方法となった。その後、SpO2値の回復は認められず、低酸素室での試験においては、呼吸は変えない事を意識してもらったが、被験者Cの場合は、気分が優れず、軽い頭痛とあくびを頻発し、本も読めない状況であった。そこで入室2時間40分後に、オロット酸200mgの舌下投与を行った。舌下投与後、SpO2値は速やかに上昇し、80%を超えるまで回復し、被験者Cは、気分が回復し、頭痛や気分の不調等の高山病の症状は無くなり、クロスワードパズルも集中してできるようになった。
[試験方法3]
表1に示される配合成分からなる組成物をチュアブル錠に打錠し、オロット酸含有喉飴及びプラセボ喉飴を製造した。
運動終了直後、運動終了後2時間、3時間及び4時間経過後における呼気をミナト医科学社製 AERO MONITOR AE 300Sで分析し、酸素摂取量と二酸化炭素産生量を計測し、下記式(1)によりエネルギー消費量(kcal/day)を求め、エネルギー消費量の変化を計算した。
エネルギー消費量(kcal/day)=(3.9×酸素摂取量)+(1.1×二酸化炭素産生量) (1)
検体中の尿酸がウリカーゼの作用によって酸化分解されるときに発生する過酸化水素(H2O2)にペルオキシダーゼ(POD)を作用させ4−アミノアンチピリン(4−AA)及び発色剤で酸化縮合せしめることにより生じるキノン色素を比色測定することにより、運動終了直後及び運動終了から4時間経過後における尿酸濃度(mg/dL)を求め(ウリカーゼ−POD法)、血漿尿酸値の変化を計算した。
オロット酸の摂取により、バイク運動終了後2時間、3時間及び4時間経過後におけるエネルギー消費量は、バイク運動直後におけるエネルギー消費量に比べてより少なくなった。オロット酸を喉飴として口内吸収により摂取した場合のこの効果は、オロット酸を経口投与により摂取した場合の効果よりも顕著であった。運動開始前のオロット酸の口腔粘膜からの摂取により、運動によるSpO2値の低下が抑制される結果、代謝効率の低下も抑制され、運動後のエネルギー消費量が減少していると推量される。
オロット酸を摂取しなかった群の運動終了直後及び運動終了から4時間経過後における尿酸濃度変化は0.2mg/dLの上昇(図5左側)、オロット酸を経口投与により摂取した群の尿酸濃度変化は0.1mg/dLの上昇(図5右側)、オロット酸を喉飴として口内吸収により摂取した群の尿酸濃度変化は0.05mg/dLの減少であった(図5中央)。したがって、オロット酸を摂取してから運動すると運動後に血漿尿酸値の上昇が抑制され、この効果は、オロット酸の経口投与による摂取よりも、オロット酸の口内吸収による摂取においてより顕著であることが判明した。運動開始前のオロット酸の口腔粘膜からの摂取により、運動によるSpO2値の低下が抑制される結果、血漿尿酸値の上昇の抑制又は血漿尿酸値の低下が起きると推量される。
[試験方法4]
70才の突発性肺線維症女性が実施例3で製造されたオロット酸含有喉飴2錠を摂取し、その後、毎日上記喉飴を1錠ずつ4週間摂取し続け、実施例1における方法でSpO2を測定した。
[結果4]
上記喉飴摂取直前におけるSpO2は約91%であったが、上記喉飴2錠の摂取から30分経過後におけるSpO2は約93%に上昇した。上記喉飴2錠の摂取から2週間後及び4週間後におけるSpO2は93〜94%で維持され、痰の量は半減し、脈拍は100以下で安定した。
[試験方法5]
57才の睡眠時無呼吸症候群(SAS)が疑われる女性に就寝前に実施例3で製造されたプラセボ喉飴1錠を摂取してもらい、医療法人光史会銀座泰江内科クリニックから貸与される睡眠時無呼吸症候群の検査機器で検出される睡眠中の無呼吸(呼吸が10秒以上止まる状態)又は低呼吸(呼吸による換気が10秒以上50%以下に低下する状態)時の最大時間とその時のSpO2を実施例1における方法により2晩測定した(これらの値は、クリニックのソフトが解析した診断結果に数値が記載される)。その後、この女性に就寝前に実施例3で製造したオロット酸含有喉飴1錠を摂取してもらい、睡眠中の無呼吸又は低呼吸状態の最大時間とその時のSpO2を同じ方法により2晩測定した。結果を図6に示す。図6において、プラセボ喉飴1錠を摂取時が丸形のプロット、オロット酸含有喉飴1錠を摂取時が菱形のプロットで示されている。
[結果5]
オロット酸を喉飴として口内吸収により摂取したときにおける無呼吸時間とオロット酸を摂取していないときにおける無呼吸時間が同じ場合、オロット酸を口腔粘膜から摂取したときにおけるSpO2が、オロット酸を摂取していないときにおけるSpO2よりも高いことが判明した。したがって、オロット酸の口腔粘膜からの摂取による低酸素状態の軽減効果が期待される。
オロット酸が、非運動時の酸素消費量を低減させる効果を有しているかを調べるために、以下の試験を行った。まず、12時間毎の明暗周期(8時〜20時まで点灯)下に24±2℃の恒温動物室にて1週間以上飼育したddY雄マウス(6週齢)を32匹用意した。これらのマウスを2群に分け、一方の群(コントロール群:CTL群)の各マウスには、0.5質量%のカルボキシメチルセルロース溶液(CMC溶液)を、マウスの体重1kgあたり10mL投与した。もう一方の群(オロット酸投与群:OA群)の各マウスには、0.5質量%のCMC溶液に懸濁したオロット酸(50mg/mL)を、マウスの体重1kgあたり10mL投与した。これらの投与は、各マウスに対し、週に5回、4週間継続(合計20回)して行った。最後の投与日の19時に各マウスを代謝計測チャンバーに移して絶食を開始し、暗期である20時から翌日の8時までの酸素消費量(VO2[mL/分])及び二酸化炭素産生量(VCO2[mL/分])を測定した。図7には、その酸素消費量を各群の平均値で示し、図8には、その二酸化炭素産生量を各群の平均値で示す。なお、統計処理にはt−検定を用い、p<0.05で有意差を示した項目を*で示した。また、各マウスの呼吸商/RERは、二酸化炭素産生量を酸素消費量で除した値として算出した。図9には、その呼吸商を各群の平均値で示す。
オロット酸が、運動時の酸素消費量を低減させる効果を有しているかを調べるために、以下の試験を行った。まず、12時間毎の明暗周期(8時〜20時まで点灯)下に24±2℃の恒温動物室にて1週間以上飼育したddY雄マウス(6週齢)を24匹用意した。これらのマウスを2群に分け、一方のCTL群の各マウスには、0.5質量%のCMC溶液を、マウスの体重1kgあたり10mL投与した。もう一方のOA群の各マウスには、0.5質量%のCMC溶液に懸濁したオロット酸50mg/mLを、マウスの体重1kgあたり10mL投与した。これらの投与は、各マウスに対し、週に5回、3週間継続(合計15回)して行った。最後の投与日の17時に各マウスの絶食を開始し、翌日の10時からマウス用トレッドミルを用いて強制運動を行い、運動中の酸素消費量及び二酸化炭素産生量を測定した。なお、強制運動は、0〜5分を速度15m/min、6〜10分を速度20m/min、及び11〜30分を速度25m/minの計30分間行った。図10には、その酸素消費量を各群の平均値で示し、図11には、その二酸化炭素産生量を各群の平均値で示す。なお、統計処理にはt−検定を用い、p<0.05で有意差を示した項目を*で示した。また、各マウスの呼吸商は、二酸化炭素産生量を酸素消費量で除した値として算出した。図12には、その呼吸商を各群の平均値で示す。
被験物質としてオロット酸を用い、持久力向上効果を調べた。7週齢の雄ddYマウスを日本エスエルシー社より購入し、7日間馴化後、尻尾に重りをつけて強制遊泳させた。マウスが水上に上がってこられず、水面下に5秒間停滞した時点を限界遊泳時間とし、その時間を測定した。限界遊泳時間に群間差の無いように、以下のとおり群分けした。コントロール群(CTL群)(n=10)、オロット酸250mg/kg投与群(OA 250mg/kg群)(n=10)、オロット酸500mg/kg投与群(OA 500mg/kg群)(n=10)。各群共に粗飼料(CE−2)を用いて飼育し、OA250mg/kg群にはオロット酸250mg/kg、OA500mg/kg群にはオロット酸500mg/kgを週に5回経口投与した。群分け後、3週間飼育しながら各群の限界遊泳時間を週に1回測定した。この時の限界遊泳時間を図13に示す。
被験者Aへのオロット酸の投与方法について、1回目の舌下投与と、2回目の経口投与とを比較すると、(経口投与ではなく)舌下投与した場合に、低下した動脈血中酸素飽和度を即効的に上昇させる効果と、その効果の持続性が確認された(実施例1及び2参照)。また、被験者B、Cについても同様に、オロット酸の舌下投与により、低下した動脈血中酸素飽和度を即効的に上昇させる効果と、その効果の持続性が確認された(実施例2及び3参照)。被験者Cにおいては、被験者Aと同様に、オロット酸による即効的な効果が、最初の経口投与では認められず、次の舌下投与で認められた。
以上の結果は、オロット酸を、舌下投与等の方法により口腔粘膜から体内に吸収させると、動脈血中酸素飽和度低下を効果的に予防又は改善できることを示すとともに、その効果は長時間持続可能であることを示している。
マウスの実験においては、オロット酸の経口投与では有意差が得られるのに少なくとも3週間を要し、投与当日や1週間目での効果は認められなかった。オロット酸を口腔粘膜から体内に吸収させた場合の、低下した動脈血中酸素飽和度を即効的に上昇させる効果は、今回初めて見いだされたものである。このことは、マウスで確認された省エネ効果が、ヒトでも再現されただけでなく、オロット酸の舌下口内吸収により、即日に効果が得られることが見いだされた点で重要である。すなわち、運動前や睡眠時無呼吸症候群のヒトの睡眠前など、その後一時的な低酸素状態が予想される場面でも、事前のオロット酸の摂取が有効であることを示している。このような効果を有する生体成分やその摂取方法は、これまで見出されていなかった。
Claims (9)
- オロット酸又はその塩を有効成分として含有する動脈血中酸素飽和度の向上剤であって、動脈血中酸素飽和度の低下を抑制するため、又は低下した動脈血中酸素飽和度を上昇させるために用いられ、前記オロット酸又はその塩が口腔粘膜から体内に吸収されることを特徴とする口腔粘膜投与用の動脈血中酸素飽和度の向上剤。
- 動脈血中酸素飽和度の低下が、酸素濃度の低下した空気中での呼吸、心肺機能の低下、又は呼吸停止に起因することを特徴とする請求項1に記載の向上剤。
- 動脈血中酸素飽和度の低下が、運動により生じるものであることを特徴とする請求項1に記載の向上剤。
- 動脈血中酸素飽和度の低下が、飲酒により生じるものであることを特徴とする請求項1に記載の向上剤。
- オロット酸又はその塩が、カルニチンとの混合物として含有されていることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の向上剤。
- 舌下錠であることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の向上剤。
- オロット酸又はその塩の投与量が、200mg/日であることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の向上剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の口腔粘膜投与用の動脈血中酸素飽和度の向上剤を有効成分として含有することを特徴とする血中尿酸値上昇の予防剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の口腔粘膜投与用の動脈血中酸素飽和度の向上剤を有効成分として含有することを特徴とする動脈血中酸素飽和度の低下に関連する疾病の予防又は改善剤。
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