CN110709086A - 动脉血血氧饱和度的提高剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够用较简便的方法摄取、且速效性及持续性优异的抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升的提高剂。所述本发明的提高剂将以从口腔粘膜吸收到体内的方式制备的乳清酸或其盐作为有效成分。以从口腔粘膜吸收到体内的方式摄取本发明的提高剂时，可以实现动脉血血氧饱和度降低的抑制或已降低的动脉血血氧饱和度的上升。对于运动、饮酒、空气中的氧浓度降低、心肺功能下降、呼吸停止等与动脉血血氧饱和度降低相关症状或疾病、起因于低氧状态的症状或疾病的改善或预防、特别是尿酸值上升的预防有效。

Description

动脉血血氧饱和度的提高剂
技术领域
本发明涉及一种口腔粘膜给药用的提高剂，其为含有乳清酸或其盐(以下有时称为“乳清酸类”)作为有效成分的动脉血血氧饱和度的提高剂，所述乳清酸或其盐从口腔粘膜吸收到体内。
背景技术
乳清酸(也被称为ortic acid、uracil 6-carboxylic acid、orotic acid或维生素B13)是嘧啶核苷酸生物合成系统中的重要中间物，在二氢乳清酸脱氢酶作用下由二氢乳清酸衍生，在乳清酸磷酸核糖基转移酶(PRPP)作用下成为乳清酸核苷酸。乳清酸核苷酸进一步迅速地转化为尿苷一磷酸(UMP)，然后合成尿苷三磷酸、胞苷三磷酸等嘧啶核苷酸。
近年来，正在进行关于乳清酸的生理作用的研究。例如已报道了乳清酸具有降低血中尿酸值的作用(专利文献1)、乳清酸具有耐力提高作用(专利文献2、3)、乳清酸具有降低耗氧量及能量消耗量的作用(专利文献3)等。但是，这些文献仅仅公开了使用小鼠、大鼠的动物实验得到的口服给药较长时期(10天～3周)时乳清酸所产生的效果，在以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药乳清酸时发挥抑制动脉血血氧饱和度降低、或使已降低的动脉血血氧饱和度或已降低的组织氧合度提高的效果这一点尚属未知。
另一方面已知的是，作为空气通道的上气道物理性狭窄而导致呼吸受阻的阻塞性睡眠呼吸暂停患者是在夜间睡眠中反复发生呼吸暂停或呼吸不足、因此经常暴露于低氧血症的疾病，而血清尿酸值受生成与尿排泄的平衡的调控，在低氧条件下，由于细胞水平上供缺氧，ATP分解亢进，作为嘌呤的最终代谢产物的尿酸生成也亢进(非专利文献1)。
另外，当缺氧时，无法通过TCA循环进行需氧性ATP生成，为了再生出糖酵解系统的代谢所必需的NAD而由丙酮酸生成乳酸，从而由糖酵解系统生成ATP，结果发生乳酸积累。另外已知的是，当缺氧时，为了再生出ATP而由2分子ADP生成1分子ATP和1分子AMP，该生成的AMP被分解而转化为尿酸。进一步还已知，为了补充ATP而发生糖酵解系统亢进，厌氧生成的乳酸抑制尿酸的排泄(非专利文献2及3)。
此外已知：慢性阻塞性肺病(COPD)病例中低氧状态下尿酸值增加(非专利文献4)、通过摄入酒精导致肝耗氧亢进(非专利文献5)、饮酒对睡眠时的呼吸障碍和脉搏数有影响(非专利文献6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2011-98896号公报
专利文献2:日本特开2011-136907号公报
专利文献3:日本特开2012-246280号公报
非专利文献
非专利文献1:CHEST 1998；113:1604-1608
非专利文献2:高尿酸血症和痛风14(1),2006,p55-58
非专利文献3:高尿酸血症和痛风17(2),2009,p51-56
非专利文献4:日呼吸会志41(2),2003,p74-79
非专利文献5:肝脏22(4),1981,p72-77
非专利文献6:产卫志48卷,2006；p860
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于，提供能够用较简便的方法摄取且速效性及持续性优异的、用于抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度或已降低的组织氧合度上升的提高剂。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题持续进行了深入研究。在该过程中发现，对动脉血血氧饱和度或组织氧合度已降低的受试者、预测会降低的受试者，在不进行口服给药而是以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药乳清酸或其盐时，已降低的动脉血血氧饱和度或已降低的组织氧合度迅速上升或动脉血血氧饱和度或组织氧合度的降低得到抑制，动脉血血氧饱和度、组织氧合度降低的相关症状迅速得到改善，并且得到改善·恢复的身体状况(状态)在此后维持稳定，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]一种口腔粘膜给药用的动脉血血氧饱和度的提高剂，其特征在于，其为含有乳清酸或其盐作为有效成分的动脉血血氧饱和度的提高剂，用于抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升，上述乳清酸或其盐从口腔粘膜吸收到体内。
[2]根据上述[1]所述的提高剂，其特征在于，动脉血血氧饱和度降低起因于在氧浓度低的空气中呼吸、心肺功能下降、或呼吸停止。
[3]根据上述[1]所述的提高剂，其特征在于，动脉血血氧饱和度降低是由于运动而发生的。
[4]根据上述[1]所述的提高剂，其特征在于，动脉血血氧饱和度降低是由于饮酒而发生的。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的提高剂，其特征在于，以与肉碱的混合物形式含有乳清酸或其盐。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的提高剂，其特征在于，为舌下片。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的提高剂，其特征在于，乳清酸或其盐的给药量为200mg/天。
[8]一种血中尿酸值上升的预防剂，其特征在于，其含有上述[1]～[7]中任一项所述的口腔粘膜给药用的动脉血血氧饱和度的提高剂作为有效成分。
[9]一种与动脉血血氧饱和度降低相关疾病的预防或改善剂，其特征在于，含有上述[1]～[7]中任一项所述的口腔粘膜给药用的动脉血血氧饱和度的提高剂作为有效成分。
作为本发明的其它实施方式，可列举：[10]一种抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升的方法，其具备下述工序：将从口腔粘膜吸收到体内的乳清酸或其盐，以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药于有动脉血血氧饱和度降低的担忧的对象或动脉血血氧饱和度已降低的对象；[11]一种乳清酸或其盐，其作为口腔粘膜给药用的、用于抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升的制剂使用；[12]一种乳清酸或其盐的应用，其用于制造口腔粘膜给药用的、抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升的提高剂。
发明的效果
本发明的动脉血血氧饱和度的提高剂为起因于低氧状态的症状或疾病的预防或改善剂，例如，在对有动脉血血氧饱和度降低的担忧的运动前、饮酒前的对象以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药(例如舌下给药)乳清酸或其盐时，可抑制动脉血血氧饱和度降低；或者，在对动脉血血氧饱和度已降低的运动后、饮酒后的对象以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药(例如舌下给药)乳清酸或其盐时，已降低的动脉血血氧饱和度或已降低的组织氧合度会迅速上升，与动脉血血氧饱和度降低和组织的低氧状态相关的症状会迅速得到改善(速效性)，并且恢复后的身体状况·状态可长期维持稳定(持续性)，变得能够长期抑制(预防·改善)与动脉血血氧饱和度降低和组织的低氧状态相关的症状。在本发明中，不是在口服给药时，而是以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药时，可发挥这种乳清酸或其盐的优异的速效性及持续性。
附图说明
[图1]是示出让受试者A进入常压低氧室并且测定舌下给药乳清酸前后的经皮的动脉血氧饱和度(SpO2)(图1A)和心率(bpm)(图1B)的结果的图。图中的虚线表示舌下给药乳清酸的时点。
[图2]是示出让受试者A进入常压低氧室并且测定口服给药乳清酸前后的SpO2(图2A)和心率(图2B)的结果的图。图中的虚线表示口服给药乳清酸的时点。
[图3]是示出让受试者B进入常压低氧室并且测定舌下给药乳清酸前后的SpO2(图3A)和心率(图3B)的结果的图。图中的虚线表示舌下给药乳清酸的时点。
[图4]是示出健康女性在口腔内吸收给药乳清酸或口服给药乳清酸后骑自行车后的能量消耗量的变化的图。示出了摄取含乳清酸的润喉糖时与摄取安慰剂润喉糖时的比较(图4A)、口服给药乳清酸时与摄取安慰剂润喉糖时的比较(图4B)。
[图5]是示出健康女性在口腔内吸收给药乳清酸或口服给药乳清酸后骑自行车后的尿酸值的变化量的图。
[图6]是示出疑似睡眠呼吸暂停综合症女性的呼吸暂停或呼吸不足状态时的SpO2的图。
[图7]是示出在参考例1的试验中分析不运动时的小鼠的耗氧量(VO2)的结果的图。“＊”表示乳清酸给药组(OA组)相对于对照组(CTL组)在显著水平小于5％下具有显著性差异。
[图8]是示出在参考例1的试验中分析不运动时的小鼠的二氧化碳产生量(VCO2)的结果的图。“＊”表示乳清酸给药组(OA组)相对于对照组(CTL组)在显著水平小于5％下具有显著性差异。
[图9]是示出在参考例1的试验中分析不运动时的小鼠的呼吸商/RER的结果的图。
[图10]是示出在参考例2的试验中分析运动时的小鼠的耗氧量(VO2)的结果的图。“＊”表示乳清酸给药组(OA组)相对于对照组(CTL组)在显著水平小于5％下具有显著性差异。
[图11]是示出在参考例2的试验中分析运动时的小鼠的二氧化碳产生量(VCO2)的结果的图。“＊”表示乳清酸给药组(OA组)相对于对照组(CTL组)在显著水平小于5％下具有显著性差异。
[图12]是示出在参考例2的试验中分析运动时的小鼠的呼吸商/RER的结果的图。
[图13]是示出在参考例3的试验中分析小鼠的临界游泳时间的结果的图。“＊”及“＊＊”表示各组相对于对照组(CTL组)分别在显著水平小于5％及显著水平小于1％下具有显著性差异。
具体实施方式
本发明的提高剂是规定了“用于抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升”的用途(使用目的)和“口腔粘膜给药用”的用途(用法)的、含有乳清酸或其盐作为有效成分的动脉血血氧饱和度的提高剂，特征在于以从口腔粘膜吸收到体内的方式给药乳清酸或其盐。另外，本发明的“尿酸值上升的预防剂”、“与动脉血血氧饱和度降低相关疾病的预防或改善剂”含有上述本发明的提高剂作为有效成分。这些本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂可以作为药品(药物组合物)、以健康维持等为目标而摄食的健康食品(功能性食品、营养辅助食品、健康辅助食品、营养强化食品、营养调整食品、补充剂等)、保健功能食品(特定保健用食品、营养功能食品、功能性显示食品等)来利用。
本发明中的“动脉血血氧饱和度(SpO2)”是表示血液中含有何种程度的氧的指标，SpO2表示血液中(动脉)大量的血红蛋白的百分之几在运载氧，可以使用脉冲式氧浓度计这样的简易装置测定。
在本说明书中，“动脉血血氧饱和度降低”是指动脉血血氧饱和度(SpO2)由于某些原因相较于动脉血正常值降低的状态，方便起见，将肌肉、肝脏、脑等身体组织处于缺氧的状态而血中的乳酸值、尿酸值相较于正常值上升的状态也包括在“动脉血血氧饱和度降低”中。另外，氧饱和度降低优选是指比正常值降低至少2％的状态。SpO2的正常值在对象的通常状态下是不同的，因此不能一概地规定，通常为至少93％以上，优选为至少94％、进一步优选为至少95％、最优选为至少96％以上。因此，“动脉血血氧饱和度降低”包括例如SpO2值为70％以上～小于96％、80％以上～小于96％、90％以上～小于96％等。
在本说明书中，“使已降低的动脉血血氧饱和度上升”是指：从SpO2比动脉血正常值降低的状态使SpO2上升，或者指改善脑、肝脏等组织中的缺氧状态。
SpO2比动脉血的正常值或脑、肝脏等组织的正常值降低(达到缺氧)的原因是运动(例如登山、游泳、长跑[马拉松]、短跑、滑冰比赛、足球、篮球、网球、自行车比赛等)、某些原因所致的血流不足、空气中的氧浓度低(高山、高海拔训练、低氧训练、封闭空间中的觉醒不足等)、无氧状态、肺功能下降(慢性阻塞性肺病[COPD；chronic obstructive pulmonarydisease]、哮喘、突发性肺纤维化、衰老等)、呼吸停止(睡眠呼吸暂停综合症、潜水时有意识地闭气等)等，是起因于由某些原因引起的体内缺氧状态的症状或疾病等，不限于特定原因。上述以外的原因的具体例可列举：感觉异常、麻木、呼吸困难、寒冷、肩膀僵硬、头痛、疲劳、注意力不集中、青光眼、癫痫、肺气肿等中的呼吸性酸中毒、压疮、心脏水肿、肝水肿、经前紧张、美尼尔氏病综合征、心血管疾病(例如高血压、心律不齐、心绞痛、心肌梗塞、中风、脑血管疾病)、糖尿病、尿频、皮疹、发烧、痴呆、饮酒等。本发明的提高剂对这些中的空气中的氧浓度降低、肺功能下降、呼吸停止、运动、饮酒特别有效。
上述“空气中的氧浓度降低”是指空气中的氧浓度相较于正常值(约21％)降低的条件(状态)。所述空气中的氧浓度降低的相关症状或疾病的具体例为高山病。
由于已知低氧状态会导致血中尿酸值增加(非专利文献4)，因此在SpO2降低(组织缺氧)成为血中尿酸值上升的原因时，例如在运动、饮酒等时，通过使本发明的提高剂、尿酸值上升的预防剂从口腔粘膜吸收到体内，可抑制SpO2降低(改善组织缺氧)或使已降低的SpO2上升(解除组织缺氧)，结果血中尿酸值上升得到抑制。
在本说明书中，“血中尿酸值上升”是指血液、血浆或血清中的尿酸浓度相较于正常值上升。血中尿酸浓度的正常值根据性别、对象的通常状态而不同，因此不能一概地规定，通常在2.0～7.0mg/dL的范围内，在对象为男性时，优选为3.8～7.0mg/dL，在对象为女性时，优选为2.4～5.8mg/dL。
在高海拔训练或低氧训练中，通过使本发明的提高剂从口腔粘膜吸收到体内，可抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升，结果可高效地进行训练，可以期待高海拔训练或低氧训练显效的运动中的成绩改善。
作为上述高海拔训练或低氧训练显效的运动，可列举例如登山、游泳、马拉松、短跑、滑冰比赛、足球、篮球、网球、自行车比赛等运动(sport)。
作为本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂的形态或剂型，只要是使乳清酸或其盐从口腔粘膜吸收到体内的形态或剂型即可，具体的形态或剂型、在口腔内的停留方式没有特别限制。为了延迟乳清酸或其盐的释放，本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂优选为本发明的提高剂的表面在唾液作用下慢慢地溶解、消失而具有使给药后的乳清酸或其盐长时间在口腔中停留的作用的类型(适用于口腔粘膜的缓释剂)。另外，优选对本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂大小、形态等进行调整，以避免被快速吞咽。
作为上述适用于口腔粘膜的缓释剂的形态或剂型，具体可列举含片、舌下片、口腔片、包有糯米纸(可食性淀粉膜)等可食性膜的颗粒片、凝胶片、咀嚼片(口嚼片)等。为了提高乳清酸或其盐的口腔粘膜吸收性，上述包有可食性膜的颗粒片中可以混合使用后述的提高乳清酸或其盐的溶解性的成分的粉末与乳清酸或其盐。在不使用提高乳清酸或其盐的溶解性的成分而提高乳清酸或其盐的口腔粘膜吸收性的情况下，可以使用微粉碎至5μm以下的乳清酸或其盐的微粉末。
就适用于上述口腔粘膜的缓释剂而言，给药后的乳清酸或其盐在口腔内的停留时间可根据乳清酸或其盐的给药量、给药对象的年龄、体重、性别、症状、对乳清酸或其盐的敏感性等适当选择，例如为至少10秒，优选为至少15秒、更优选为至少20秒、进一步优选为至少25秒、最优选为至少30秒。
作为本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂的有效成分的乳清酸或其盐是安全的食品成分，另外由于廉价而可以日常简便地持续摄取。为此，作为本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂，优选为食品·补充剂。作为所述食品，没有特别限制，例如在为适用于口腔粘膜的缓释剂的形态或剂型时，具体可列举(喉)糖、口香糖、跳跳糖、果冻、咀嚼型糖果、豆粒型软糖等。
上述乳清酸中，除了包含乳清酸的游离体(无水)以外还包含乳清酸游离体一水合物等乳清酸水合物。
作为上述乳清酸的盐，只要为与生理学上可接受的碱等的盐即可，可列举例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；锌盐等重金属盐；铵盐；与后述的碱性氨基酸或碱性肽的盐等。
作为本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂，为了提高乳清酸的口腔粘膜吸收性，优选还包含提高乳清酸的溶解性的成分(例如氨基酸、肽等)。作为提高乳清酸的溶解性的成分，可列举例如赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、肉碱、胆碱、肌肽、鹅肌肽、鲸肌肽等，这些中，可优选例示肉碱。上述提高乳清酸的溶解性的成分中包括该成分的L体、D体、或它们的混合物。另外，上述提高乳清酸的溶解性的成分可以使用1种或将2种以上组合使用。
本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂中可根据需要进一步添加药学上可接受的常见载体、结合剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、pH缓冲剂、崩解剂、等渗剂、添加剂、包覆剂、增溶剂、润滑剂、滑行剂、溶解助剂、滑泽剂、风味剂、甜味剂、溶剂、凝胶化剂、营养剂等配合成分。作为所述配合成分，具体可例示水、生理盐水、动物性脂肪、动物油、植物油、乳糖、淀粉、明胶、结晶纤维素、树胶、滑石、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、甘油等。
本发明的提高剂、预防剂、预防或改善剂中所含的乳清酸或其盐的给药量可根据给药对象的年龄、体重、性别、症状、对乳清酸或其盐的敏感性等适当决定。乳清酸或其盐的给药量在例如50～2000mg/天的范围内，优选为100～1000mg/天、更优选为150～800mg/天、进一步优选为150～600mg/天、特别优选为200～400mg/天，最优选为200mg/天。另外，每天可单次或分多次(例如2～4次)给药。例如，乳清酸或其盐的每天的给药量为200mg时，可以1天摄取4次含有50mg的乳清酸或其盐的片剂，也可以1天摄取2次含有100mg的乳清酸或其盐的片剂，另外，可以1天摄取1次含有200mg的乳清酸或其盐的片剂。
上述乳清酸类可以使用乳清酸游离体一水合物(协和发酵生物公司制、松本交商制)、无水乳清酸(协和发酵生物公司制)、乳清酸一水合物(SIGMA-ALDRICH公司制)、乳清酸一水合物(和光纯药工业公司制)等市售品，也可以使用如下得到的：通过使用嘧啶要求性、导入了嘧啶类似物抗性的变异的各种微生物的发酵法而在培养液中生成、积累(例如参照日本专利第2927882号公报)，从上述培养物、含有乳清酸的乳清等中通过常规纯化手段、例如沉淀法、使用利用离子交换树脂或活性碳等的色谱法等的分离纯化方法纯化、收集。
以下通过实施例来更具体地说明本发明，但是本发明的技术范围不受这些例示限定。
实施例
[实施例1：由从口腔粘膜吸收乳清酸引起的抑制动脉血血氧饱和度降低的效果1]
实施试验，确认从口腔粘膜吸收乳清酸是否具有抑制动脉血血氧饱和度降低的效果。
[试验方法1]
使60岁左右男性(受试者A)进入MIURA DOLPHINS的常压低氧室(氧浓度12.4～12.7％、相当于海拔约4000m、23℃)，然后进行2次将用糯米纸包裹的乳清酸游离体(协和发酵生物公司制)200mg与L-肉碱(Lonza Japan公司制)200mg的混合物400mg置于舌下并在口腔内停留至少30秒的的操作，通过该方法(舌下给药)给药共计400mg的乳清酸后，使用脉冲式氧浓度计PULSOX-300i(柯尼卡美能达公司制)测定SpO2和心率。需要说明的是，本实施例中，肉碱是为了提高乳清酸在水中的溶解性(口腔粘膜吸收性)而使用的(参照日本特开2015-43743号公报)。要求受试者A在进入后也保持意识、呼吸不变。
[结果1]
进入后，受试者A的SpO2值迅速减少到83～84％，但在舌下给药乳清酸(图1A的虚线的11：00)后30多分钟，SpO2值上升到88％(参照图1A)。此后，在直至退出为止的至少5小时内SpO2值显示为维持稳定在约88％(参照图1A)。
需要说明的是，该试验中，由于常压低氧室的氧浓度的调控不良，所设定的12.4～12.7％的氧浓度在舌下给药乳清酸后的30分钟的时点上升到13.9％。但是，此后氧浓度在1小时30分钟左右降低到12.9％，稳定在12.9～13.0％。受试者A的SpO2值在氧浓度为12.9～13.0％期间稳定维持在约88％，因此可以确认由乳清酸的舌下给药引起的SpO2值上升不是由室内氧浓度上升导致的。另外，在13：00吃了午饭，结果此后心率有若干的增加，但心率总体上未见明显的紊乱(参照图1B)，因此否定了SpO2值的上升是由于心率的增加而发生的这一点。另外，受试者A在进入后很快感觉到轻微犯困等由低氧引起的不舒服，但在摄取乳清酸后不舒服感也即刻消失而恢复常态，直到离开常压低氧室为止的剩余时间均一直保持该状态。
由以上的结果确认，若对动脉血血氧饱和度已降低的人舌下给药乳清酸，则动脉血血氧饱和度迅速上升，此后已升高的动脉血血氧饱和度长时间持续。
[实施例2：由从口腔粘膜吸收乳清酸引起的抑制动脉血血氧饱和度降低的效果2]
[试验方法2]
对于3名受试者(60岁左右男性[受试者A，为与实施例1中相同的受试者]、50岁左右男性[受试者B]、及50岁女性[受试者C])，按照上述[试验方法1]所述的方法进行试验。需要说明的是，对于受试者A，为了与舌下给药进行比较，对将2片(共计400mg的乳清酸)包含乳清酸游离体一水合物(协和发酵生物公司制)200mg的片剂吞咽的方法(口服给药)也一起进行了研究。另外，在此次的试验中，室内的氧浓度在整个试验期间稳定在12.4～12.7％的范围。
[结果2-1：受试者A]
对于进入30分钟后(14：00)的受试者A，口服给药乳清酸的结果是已降低到84％的SpO2值基本没有恢复(参照图2A)。另外，进入低氧室后感觉到的认为由低氧引起的不舒服感稍有改善。需要说明的是，受试者A在整个试验期间心率未观察到明显紊乱(参照图2B)。
[结果2-2：受试者B]
对于进入1小时30分钟后(15：00)的受试者B舌下给药乳清酸400mg，结果显示，已降低到82％的SpO2值在给药30分钟时开始上升，在恢复到86％后，在直至退出为止的至少2小时30分钟均维持稳定(参照图3A)。另外，受试者B在乳清酸给药前有轻度的犯困、注意力降低等症状，所述症状由于乳清酸的舌下给药而消失。需要说明的是，受试者B的心率在乳清酸给药前后几乎没有变化(反而稍有下降的倾向)(参照图3B)，表明由乳清酸给药引起的SpO2值上升并不是由心率增加所致的肺摄取氧增加所引起的。受试者B的呼吸在整个试验期间完全不变(未感觉到变化)。
[结果2-3：受试者C]
对于受试者C，起初计划在进入30分钟后舌下给药乳清酸，但是进入后SpO2值降低到70％，感觉到头痛、情绪低落，因此紧急在进入20分钟后舌下给药乳清酸400mg。但是由于摄取匆忙，在糯米纸溶解前咽下，结果成为与口服给药同样的给药方法。此后，未观察到SpO2值的恢复，虽然其意识到在低氧室试验中应保持呼吸不变，但受试者C情绪不好、频频轻度头痛和打哈欠，书也无法阅读。因此在进入2小时40分钟后进行乳清酸200mg的舌下给药。在舌下给药后，SpO2值迅速上升，恢复到超过80％，受试者C情绪恢复，头痛、情绪低落等高山病的症状消失，还可以专注于填字游戏。
[实施例3：由从口腔粘膜吸收乳清酸引起的、运动后能量消耗量降低及运动后尿酸值上升的抑制效果]
[试验方法3]
将由表1所示的配合成分构成的组合物压片为咀嚼片，从而制造含乳清酸的润喉糖及安慰剂润喉糖。
[表1]
Figure BDA0002265803220000121
1)乳清酸游离体一水合物为松本交商株式会社制Lact Serum
将6名22岁的健康女性分为3组，每组2名。所有人禁食24小时(仅可饮用水、茶)，1组的2名摄取上述含乳清酸的润喉糖(OA口腔溶解片)1片，另一组的2名摄取实施例2中制造的包含乳清酸游离体一水合物的片剂(OA片剂)1片，最后1组摄取上述安慰剂润喉糖1片(非摄取)，骑自行车30分钟(运动强度600W)。通过以下的测定方法测定运动结束后经过2小时、3小时及4小时后的能量消耗量的变化及血浆尿酸值的变化。将结果示于图4及图5。
能量消耗量的变化的测定方法
运动结束后立即用MINATO医科学公司制AERO MONITORAE300S分析运动结束后经过2小时、3小时及4小时后的呼气，测定氧摄取量和二氧化碳产生量，通过下述式(1)求出能量消耗量(kcal/day)，计算能量消耗量的变化。
能量消耗量(kcal/day)＝(3.9×氧摄取量)+(1.1×二氧化碳产生量) (1)
血浆尿酸值的变化的测定方法
通过比色来测定醌色素，求出运动刚刚结束后及运动结束起经过4小时后的尿酸浓度(mg/dL)(尿酸酶-POD法)，计算血浆尿酸值的变化，所述醌色素是被检体中的尿酸在尿酸酶的作用下氧化分解时所产生的过氧化氢(H2O2)与过氧化物酶(POD)作用，从而使4-氨基安替比林(4-AA)与显色剂氧化缩合而成的。
[结果3-1：能量消耗量的变化]
通过摄取乳清酸，在骑自行车运动结束后经过2小时、3小时及4小时后的能量消耗量与骑自行车运动刚结束后的能量消耗量相比进一步变少。以润喉糖形式通过口腔内吸收来摄取乳清酸时的该效果与通过口服给药来摄取乳清酸时的效果相比更显著。推测通过在运动开始前由口腔粘膜摄取乳清酸，运动所致的SpO2值降低得到抑制，结果代谢效率的降低也得到抑制，运动后的能量消耗量减少。
[结果3-2：血浆尿酸值的变化]
未摄取乳清酸的组的运动刚刚结束后及运动结束起经过4小时后的尿酸浓度变化为上升0.2mg/dL(图5左侧)，通过口服给药来摄取乳清酸的组的尿酸浓度变化为上升0.1mg/dL(图5右侧)，以润喉糖形式通过口腔内吸收摄取乳清酸的组的尿酸浓度变化为减少0.05mg/dL(图5的中央)。因此可知，在摄取乳清酸后进行运动时，运动后的血浆尿酸值上升得到抑制，与通过口服给药来摄取乳清酸相比，通过口腔内吸收来摄取乳清酸时该效果更显著。推测通过在运动开始前由口腔粘膜摄取乳清酸，运动所致的SpO2值降低得到抑制，结果引起血浆尿酸值上升的抑制或血浆尿酸值的降低。
[实施例4：由从口腔粘膜吸收乳清酸引起的、动脉血血氧饱和度降低的抑制效果]
[试验方法4]
令70岁的突发性肺纤维化女性摄取实施例3中制造的含乳清酸的润喉糖2片，然后每天各摄取上述润喉糖1片，持续摄取4周，通过实施例1中的方法测定SpO2。
[结果4]
即将摄取上述润喉糖摄前的SpO2为约91％，在摄取上述润喉糖2片起经过30分钟后，SpO2上升到约93％。摄取2片上述润喉糖起2周后及4周后的SpO2维持在93～94％，痰量减半，脉搏稳定在100以下。
[实施例5：由从口腔粘膜吸收乳清酸引起的、动脉血血氧饱和度降低的抑制效果]
[试验方法5]
令57岁的疑似睡眠呼吸暂停综合症(SAS)女性在就寝前摄取实施例3中制造的安慰剂润喉糖1片，通过实施例1中的方法，测定2晚用从医疗法人光史会银座泰江内科诊所租借的睡眠呼吸暂停综合症检查设备检测的睡眠中的呼吸暂停(呼吸停止10秒以上的状态)或呼吸不足(呼吸所致的换气有10秒以上降低到50％以下的状态)时的最大时间和此时的SpO2(这些值的数值记载在诊所的软件所分析出的诊断结果中)。此后，令该女性在就寝前摄取1片实施例3中所制造的含乳清酸的润喉糖，通过同样的方法测定2晚睡眠中的呼吸暂停或呼吸不足状态的最大时间和此时的SpO2。将结果示于图6。图6中，摄取1片安慰剂润喉糖时以圆形的点表示，摄取1片含乳清酸的润喉糖时以菱形的点表示。
[结果5]
获知：在以润喉糖形式通过口腔内吸收来摄取乳清酸时的呼吸暂停时间与未摄取乳清酸时的呼吸暂停时间相同的情况下，从口腔粘膜摄取乳清酸时的SpO2比未摄取乳清酸时的SpO2高。因此，可期待由从口腔粘膜摄取乳清酸所引起的低氧状态减轻效果。
[参考例1：由乳清酸的口服摄取引起的、不运动时的耗氧量降低效果]
为了调查乳清酸是否具有降低不运动时的耗氧量的效果，进行了以下的试验。首先，准备32只在12小时的明暗周期(8：00～20：00亮灯)下在24±2℃的恒温动物室饲养1周以上的ddY雄性小鼠(6周龄)。将这些小鼠分成2组，对一组(对照组：CTL组)的各小鼠给药0.5质量％的羧甲基纤维素溶液(CMC溶液)，每1kg小鼠体重给药10mL。对另一组(乳清酸给药组：OA组)的各小鼠给药悬浮于0.5质量％的CMC溶液的乳清酸(50mg/mL)，每1kg小鼠体重给药10mL。上述给药对各小鼠每周进行5次，持续4周(合计20次)。在末次给药日的19：00，将各小鼠转移到代谢测定室开始禁食，测定黑暗期、即20：00至次日8：00的耗氧量(VO2[mL/分钟])及二氧化碳产生量(VCO2[mL/分钟])。图7中将其耗氧量以各组的平均值形式示出，图8将其二氧化碳产生量以各组的平均值形式示出。需要说明的是，统计处理中使用t-检验，将在p＜0.05下显示显著性差异的项目以＊示出。另外，计算二氧化碳产生量除以耗氧量而得的值，从而计算各小鼠的呼吸商/RER。图9中将其呼吸商以各组的平均值形式示出。
如图7及图8所示，乳清酸给药组的耗氧量及二氧化碳产生量与对照组相比均显著减少。另一方面，关于呼吸商，在乳清酸给药组和对照组之间没有显著差异(参照图9)。由以上结果可知，乳清酸的口服摄取具有降低不运动时的耗氧量的作用，并且此时不改变呼吸商。
[参考例2：由乳清酸的口服摄取引起的、运动时的耗氧量降低效果]
为了调查乳清酸是否具有降低运动时的耗氧量的效果，进行了以下的试验。首先，准备24只在12小时的明暗周期(8：00～20：00亮灯)下在24±2℃的恒温动物室饲养1周以上的ddY雄性小鼠(6周龄)。将这些小鼠分成2组，对一方的CTL组的各小鼠给药0.5质量％的CMC溶液，每1kg小鼠体重给药10mL。对另一方的OA组的各小鼠给药悬浮于0.5质量％的CMC溶液的乳清酸50mg/mL，每1kg小鼠体重给药10mL。上述给药对各小鼠每周进行5次，持续进行3周(合计15次)。在末次给药日的17：00开始各小鼠的禁食，从次日的10：00起使用小鼠用踏车进行强制运动，测定运动中的耗氧量及二氧化碳产生量。需要说明的是，强制运动进行总计30分钟，0～5分钟设为速度15m/min，6～10分钟设为速度20m/min，11～30分钟设为速度25m/min。图10中将其耗氧量以各组的平均值形式示出，图11中将其二氧化碳产生量以各组的平均值形式示出。需要说明的是，统计处理中使用t-检验，将在p＜0.05下显示显著性差异的项目用＊来表示。另外，计算二氧化碳产生量除以耗氧量而得的值，从而计算各小鼠的呼吸商。图12中将其呼吸商以各组的平均值形式示出。
如图10及图11所示，乳清酸给药组的耗氧量及二氧化碳产生量与对照组相比显著减少。另一方面，关于呼吸商，在乳清酸给药组和对照组之间没有显著差异(参照图12)。由以上结果可知，乳清酸具有降低运动时的耗氧量的作用，并且此时不改变呼吸商。
由参考例1及2的结果可知，乳清酸不论在安静时还是运动时均具有降低耗氧量的作用，并且此时不改变呼吸商。
[参考例3：由乳清酸的口服摄取引起的、持续力(耐力)提高效果]
使用乳清酸作为受试物质，调查耐力提高效果。从日本SLC公司购买7周龄的雄性ddY小鼠，驯化7天后，在尾部悬吊重物而使其强制游泳。将小鼠未浮出水面、而是在水面下停留5秒的时点作为临界游泳时间，测定该时间。按照临界游泳时间没有组间差异的方式如下分组。对照组(CTL组)(n＝10)、乳清酸250mg/kg给药组(OA 250mg/kg组)(n＝10)、乳清酸500mg/kg给药组(OA 500mg/kg组)(n＝10)。对于各组，均使用粗饲料(CE-2)饲养，对于OA250mg/kg组，将乳清酸250mg/kg每周口服给药5次，对于OA500mg/kg组，将乳清酸500mg/kg每周口服给药5次。分组后，饲养3周并且每周测定1次各组的临界游泳时间。将此时的临界游泳时间示于图13。
如图13的结果所示，口服给药乳清酸的小鼠的临界游泳时间延长呈乳清酸给药量依赖性，可以确认乳清酸具有耐力提高效果。从参考例1～3的结果可知，乳清酸降低耗氧量、能量消耗量且还具有提高耐力的作用(节约能量效果)。
[小结]
关于对受试者A给药乳清酸的方法，对比了第1次的舌下给药和第2次的口服给药，(不是口服给药)舌下给药的情况下，确认到使已降低的动脉血血氧饱和度迅速上升的效果和该效果的持续性(参照实施例1及2)。另外，对于受试者B、C，也同样地通过乳清酸的舌下给药确认到使降低的动脉血血氧饱和度迅速上升的效果和该效果的持续性(参照实施例2及3)。对于受试者C，也与受试者A同样地，在最初的口服给药中未确认到由乳清酸引起的迅速效果，而在此后的舌下给药中确认到该效果。
以上的结果表明：当通过舌下给药等方法使乳清酸从口腔粘膜吸收到体内时，可以有效地预防或改善动脉血血氧饱和度降低，并且表明该效果可长时间持续。
通过小鼠实验，确认将乳清酸口服给药3周以上时有节约能量效果(参照参考例1～3)。在口服给药乳清酸的情况下，较多的乳清酸在肠管、肝脏中被利用(消失)，而在使乳清酸从口腔粘膜吸收到体内的情况下，乳清酸的血中浓度迅速上升，因此可观察到脑、肌肉等中的需氧量减少的节约能量效果。
在小鼠实验中，通过乳清酸的口服给药而得到显著性差异需要至少3周，在给药当天、第1周均看不到效果。使乳清酸从口腔粘膜吸收到体内时的、使已降低的动脉血血氧饱和度迅速上升的效果是此次首次发现。不仅在人类中再现了已通过小鼠确认的节约能量效果，而且发现通过乳清酸的舌下口腔内吸收当天可得到效果，这一点很重要。即，这表明：对于运动前、睡眠呼吸暂停综合症患者睡眠前等预期此后会出现暂时的低氧状态的情况而言，事先摄取乳清酸是有效的。此前未发现具有这种效果的生物成分、其摄取方法。
产业上的可利用性
本发明有助于预防或改善与低氧状态或血中尿酸值上升相关的症状或疾病、改善高海拔训练或低氧训练显效的运动中的成绩、以恢复由运动引起的疲劳和降低疲劳感为目标的食品(例如健康食品、保健功能食品)和药品的制造领域。

Claims (9)

1.一种口腔粘膜给药用的动脉血血氧饱和度的提高剂，其特征在于，其为含有乳清酸或其盐作为有效成分的动脉血血氧饱和度的提高剂，用于抑制动脉血血氧饱和度降低或使已降低的动脉血血氧饱和度上升，所述乳清酸或其盐从口腔粘膜吸收到体内。
2.根据权利要求1所述的提高剂，其特征在于，动脉血血氧饱和度降低起因于在氧浓度低的空气中呼吸、心肺功能下降或呼吸停止。
3.根据权利要求1所述的提高剂，其特征在于，动脉血血氧饱和度降低是由于运动而发生的。
4.根据权利要求1所述的提高剂，其特征在于，动脉血血氧饱和度降低是由于饮酒而发生的。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的提高剂，其特征在于，以与肉碱的混合物形式含有乳清酸或其盐。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的提高剂，其特征在于，为舌下片。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的提高剂，其特征在于，乳清酸或其盐的给药量为200mg/天。
8.一种血中尿酸值上升的预防剂，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的口腔粘膜给药用的动脉血血氧饱和度的提高剂作为有效成分。
9.一种与动脉血血氧饱和度降低相关疾病的预防或改善剂，其特征在于，含有权利要求1～7中任一项所述的口腔粘膜给药用的动脉血血氧饱和度的提高剂作为有效成分。
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