JPH059120A - 悪酔改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 シムノールサルフェート式〔Ｉ〕を有効成分
として含有する悪酔改善剤。 【効果】 本発明の悪酔改善剤を服用すれば、アルコー
ル飲料の摂取に伴って血中に生ずるアセトアルデヒドの
もたらす毒性から生体を防御し、悪酔を防止することが
できる。 （式中、Ｍは水素原子又はカチオンを示し、好ましいカ
チオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウムも
しくはアンモニウムイオン、又は有機アミンを示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シムノールサルフェー
トを有効成分として含有する悪酔改善剤、更に詳しく
は、アルコール飲料の摂取に伴って血中に生じるアセト
アルデヒドのもたらす毒性を抑制し、該毒性から生体を
防御する飲食形態で投与される悪酔改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルコール、特にエチルアルコールは主
に肝臓でアルコール脱水素酵素によって酸化され、アセ
トアルデヒドに変換される。また、その一部はミクロゾ
ームのエタノール酸化系（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｅｔ
ｈａｎｏｌ ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ；ＭＥ
ＯＳ）やペルオキシゾームに存在するカタラーゼによっ
てもアセトアルデヒドへと酸化される（Ｌ．Ｊ．Ｋｒｉ
ｃｋａ及びＰ．Ｍ．Ｓ．Ｃｌｅａｒｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌａｎｄ ａｌｃｏｈ
ｏｌｉｓｍ，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．，
Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９７９）。アセトアルデヒド
は更にアルデヒド脱水素酵素により酢酸に変換される。
肝臓にとり込まれたアルコールの約７５％は酢酸として
循環系に放出されることになる（Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ，
Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖ
ｏｌ．４１，９５５−９６１，１９６２）。一般に飲酒
後の健康人の血中アルコール濃度は０．０１−０．１％
である（Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ，Ｆ．，Ｔｈｅ ｍｅｔａ
ｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ，１−５２，Ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ
ｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｏ
ｒｏｎｔｏ，１９７１）。一方、アセトアルデヒドの血
中濃度はアルコールの１／１０００程度である。

【０００３】アセトアルデヒドは、アルコール代謝上不
可避的な生成物であり、アルコール飲料を過度に摂取し
たときの急性中毒や、いわゆる“悪酔い”の主因を形成
すると考えられているが、近年、飲酒に伴うアセトアル
デヒトの下記のような副次的な作用についても明らかに
されつつある。 （１）酸化的リン酸化の阻害、及び脳、肝におけるコエ
ンザイムＡ活性の抑制（Ｂｅｅｒ，Ｃ．Ｔ．及びＱｕａ
ｓｔｅｌ，Ｊ．Ｈ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３６，５３１−５４１，１９
５８）。 （２）カテコールアミンの遊離の促進、及びそれに伴う
心機能の低下（ＭｃＣｌｏｙ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．８，２１
６，１９７４）。 （３）テトラヒドロイソキノリン類の生成。本物質は、
ノルエピネフリンやエピネフリンとアセトアルデヒドが
縮合することにより生成され、アルコール依存症の主因
を形成するとの説がある（Ｓａｎｄｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），Ｖｏｌ．２４
１，４３９−４４３，１９７３）。 （４）テトラヒドロ−β−カルボリン類の生成。本物質
は、アセトアルデヒドとインドールアミン類の縮合によ
り形成され、やはりアルコール依存症に関与するとされ
ている（Ｒａｈｗａｎ，Ｒ．Ｇ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａ
ｐｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．３４，３−２
７，１９７５）。 （５）心拍数、換気、死腔の増加（Ａｓｍｕｓｓｅｎ，
Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．，Ｖｏｌ．４，３１１−３２０，１９４
８）。 （６）突然変異原性及び染色体異常誘発（Ｏｂｅ，Ｇ．
及びＲｉｓｔｏｗ，Ｈ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅ
ｓ．，Ｖｏｌ．６５，２２９−２５９，１９７９）。

【０００４】従って、アルコール飲料を健康的に嗜むた
めには、アセトアルデヒドの毒性による上記生体への不
都合な作用を低下させることが望ましく、上記の（１）
〜（６）の好ましからざる副次的作用もアセトアルデヒ
ド濃度を減少させることにより直接、あるいは間接的に
緩和することができる。

【０００５】アセトアルデヒド毒性の抑制に関しては、
日本人をはじめとするモンゴロイドでは、遺伝的にアセ
トアルデヒド脱水素酵素（タイプＩ）の欠損が約５０％
の人々に見られ、この酵素の欠損者におけるアルコール
摂取後の血中アセトアルデヒド濃度は欠損していない正
常な人と比べ、著しく高い（約１７倍）ことが指摘され
ている（Ｈａｒａｄａ，Ｓ．，Ｌａｎｃｅｔ，II，９８
２，１９８１）。

【０００６】このような観点から、アセトアルデヒドの
血中濃度を低下させる物質についての研究がなされてお
り、例えば、血中のアセトアルデヒド濃度を減少させる
物質として、Ｌ−システイン、Ｌ−２−メチルチアゾリ
ジン−４−カルボン酸、チアミン塩酸（Ｓｐｒｉｎｃ
ｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔ
ｉｏｎｓ．Ｖｏｌ．４／２，１２５−１３０，１９７
４）、重亜硫酸ナトリウム、Ｄ−ペニシラミン（Ｎａｇ
ａｓａｗａ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，ＬｉｆｅＳｃ
ｉ．，Ｖｏｌ．２０，１８７−１９４，１９７７）、ニ
コチンアミド（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐ．，ＦＥ
ＢＳ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．４０，３１７，１９７４）
等が報告されている。しかしながら、Ｌ−システイン、
チアミン塩酸、Ｄ−ペニシラミンなどＳＨ基を有する化
合物の有効性については、Ｄ−ペニシラミンは臨床的に
許容される投与量域ではアセトアルデヒド血中濃度につ
いて効果を及ぼさないことから否定的見解も出されてお
り（Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｌ
ｃｏｈｏｌ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，Ｖ
ｏｌ．１９（１），７４−８２，１９８４）、またＬ−
システインは比較的毒性があり、他のチオール化合物も
本発明の目的とは別の薬理作用も併せ持つことから、理
想的なアセトアルデヒドの毒性低下剤とは言い難い。更
にまた最近、アミノ酸の一つであるＬ−α−アラニンが
アセトアルデヒドの急性毒性を有効に抑制することが報
告されている（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，
Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｌｃｏｈｏｌ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｐｅ
ｎｄｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２３（１），５８−６９，１９
８８）が、その効果も充分とはいえない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、血
中のアセトアルデヒドのもたらす毒性を抑制し、該毒性
による中毒をとり除いて悪酔を防止することのできる製
剤を提供することを目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を行なった結果、サメの胆汁成
分であるシムノールサルフェートが血中アセトアルデヒ
ドの毒性から生体を極めて有効に防御することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は、シムノールサルフェ
ートを有効成分として含有する悪酔改善剤を提供するも
のである。

【００１０】本発明の有効成分であるシムノールサルフ
ェートは深海ザメの胆汁の一成分であり、次式の構造を
有するものである。

【００１１】

【化１】

【００１２】このシムノールサルフェートは特表平２−
５０３５５４号公報に記載されていてすでに公知の化合
物であり、これは同公報に記載の方法に従って、深海ザ
メの肝臓又は胆嚢から抽出単離することにより製造され
る。本発明においては、シムノールサルフェートは純粋
なものでも、またシムノールサルフェートを含有する粗
製生成物でもよく、また種々の薬理学的に許容可能な塩
の形態でも使用することができる。

【００１３】シムノールサルフェートの毒性に関して
は、後記製造例で得たシムノールサルフェートＡ（シム
ノールサルフェート含量６４％）のＩＣＲ雄性マウス
（ＳＰＦ）を用いた急性毒性試験（３週齢を日本クレア
社より購入し、４〜５週齢で試験に供した）の結果、Ｌ
Ｄ₅₀値は、腹腔内投与で５７０mg／kg、経口投与で２０
００mg／kg以上であり、シムノールサルフェートは低毒
性である。

【００１４】本発明の悪酔改善剤は、その形態に特に制
限はなく、経口又は非経口の何れかの方法によって投与
できる固形状又は液状の形態に調製される。すなわち、
シムノールサルフェートを、賦形剤、担体等の薬品及び
食品の分野において慣用されている補助成分、例えば乳
糖、ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、
オキシプロピルセルロース、各種ビタミン類、クエン
酸、リンゴ酸、香料、無機塩などと共に、液剤、散剤、
カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射
剤、点滴剤等に製剤化することができる。また、食品分
野において慣用されている任意の基剤を用いて清涼飲
料、ジュース、コーヒー、紅茶などの飲料類、飴、チュ
ーインガム、キャンデー、チョコレート、グミなどの菓
子類とすることもできる。更に、アルコール飲料やミネ
ラルウォーターに用時添加する易溶性剤としてもよい。

【００１５】本発明の悪酔改善剤には、この発明の効果
を損なわない限りにおいて、従来から用いられている公
知の悪酔改善成分を含有せしめることができる。これら
の成分としては例えば、柿果汁、アラニン、グルタミ
ン、オルニチンなどのアミノ酸類、タンニンなどのアル
コール吸収阻害物質などが挙げられる。

【００１６】また、ドリンク剤の場合、必要に応じ、他
の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養
成分、香味等を混合することにより、嗜好飲料的性格を
持たせることもできる。ドリンク剤の変形例として、ミ
ネラルウォーターの形とすることも可能である。更に、
シームレスカプセル剤とした場合には、空気中の酸素に
よる酸化を可及的に防ぐことが可能となり、また適量摂
取することができる点でシームレスカプセル剤は好まし
い形態である。シームレスカプセルは、シムノールサル
フェートが食用油に不溶であるため製造が困難である
が、シムノールサルフェートを少量のエタノールに溶解
させたのち、食用油脂である中鎖脂肪酸トリグリセライ
ド（ＭＣＴ）に溶解させて用いることにより製造しう
る。

【００１７】本発明の悪酔改善剤の投与量は、投与の目
的、投与対象者の状態等により異なるが、シムノールサ
ルフェートとして、経口投与の場合 0.1〜100mg ／日、
好ましくは 0.5〜５０mg／日、特に好ましくは１〜５mg
／日である。本発明悪酔改善剤のアセトアルデヒド毒性
抑制効果を十分に発揮させるためには、有効成分のシム
ノールサルフェートは１回服用又は投与分当り0.5mg 以
上含まれるようにするのが実際上便利である。本発明悪
酔改善剤は、アセトアルデヒドの好ましからぬ作用を抑
制するため、アルコール飲料摂取前、中、後に予防的又
は治療的に服用される。

【００１８】

【実施例】次に、シムノールサルフェートの悪酔改善効
果を示す試験例及び本発明の実施例を挙げて説明する。

【００１９】試験例１． アセトアルデヒド毒性抑制作用： （１）測定方法 １．実験動物：ＣＤＦ₁マウス（日本チャールズリバ
ー）を７週齢で購入し、１週間の予備飼育の後実験に用
いた。 ２．飼育条件：マウスは室温２３±１〜２℃、湿度５５
±５％、換気回数１２〜１５回／時間（オールフレッシ
ュエアー方式）、照明時間（１２時間／日）（午前７時
点灯、午後７時消灯）に設定された飼育室でポリイソペ
ンテンケージ（日本チャールズリバー製、２３５×３２
５×１７０Ｈmm）に６匹ずつ飼育した。固形飼料ＣＥ−
２（日本クレア）及び飲料水は自由に摂取させた。 ３．試薬の調製：アセトアルデヒドは蒸留水にて希釈
し、投与量が１１ミリモル／kgになるようにした。シム
ノールサルフェートは製造例で製造したシムノールサル
フェートＡ（シムノールサルフェート含量約６４％）を
投与量が１０mg／kg及び１００mg／kgになるように脱イ
オン水に溶解して試験に供した。すべての投与用量は１
０ml／kgとした。 ４．アセトアルデヒド急性致死抑制試験：シムノールサ
ルフェートを経口投与し６０分後にアセトアルデヒドを
腹腔内投与した。アセトアルデヒド投与２、２４及び４
８時間後の生存率を観察した。 （２）結果 結果は図１に示すとおりであり、蒸留水を投与した対照
群において１１ミリモル／kgのアセトアルデヒドを腹腔
内投与すると全例が死亡したが、シムノールサルフェー
トをアセトアルデヒド投与６０分前に経口投与すると、
用量依存的に生存率が上昇し、１００mg／kg投与時には
２０％に達した。アセトアルデヒド投与２時間後に生存
したものはすべて４８時間後にも生存していた。

【００２０】試験例２ サーモグラフィーによる顔面皮膚温の変化：

【００２１】サーモグラフィーは、人体から輻射される
赤外線を検出する装置で、表面皮膚温度分布の瞬時変化
を無侵襲的にとらえることが可能である。従って今日で
は、血管拡張薬の薬効判定（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔ
ｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｙ，ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１，ｐ１
３３〜１３５，１９８６）や乳癌の臨床診断等に積極的
に応用されている。心拍機能評価は、心悸亢進の状態が
最も直接的に反映される心拍数と副交感神経機能を反映
し、更に鋭敏な評価指標となる心拍間隔変動係数を応用
した。心拍間隔変動係数による副交感神経機能評価は、
今日では、糖尿病や各種自律神経疾患の臨床応用がなさ
れている（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１８，４７１〜
４７８，１９８０，神経内科，１９，１２７〜１３２，
１９８３）。本発明者らは、これらの評価系を用いるこ
とで無侵襲的に被験者に負担をかけることなく健常人の
悪酔改善効果を判定することに成功した。更に、本発明
で用いた顔面紅潮度は、悪酔症状の原因の１つであると
考えられる血中アセトアルデヒド濃度の上昇とも相関が
あることが知られている。溝井らは、飲酒時に顔面紅潮
を呈する被験者と呈さない被験者の血中アセトアルデヒ
ド濃度を測定した結果、顔面紅潮を示す被験者では、ピ
ーク時の血中アセトアルデヒド濃度が５倍程度高いこと
を報告している（Ｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｖｏｌ．１
０，ｐ３０３〜３１１，１９７９）。

【００２２】（１）測定法 測定開始２０分前に測定室に入室させ体温を室温に順応
させた（室温２４．２℃、湿度６０％、１名のみ室温２
６．２℃）被験者９名（２９〜４７才男性）にプラセボ
（オレンジエード１００ml）又は試料（シムノールサル
フェートＡ３mg含有オレンジエード１００ml）を摂取さ
せ、その３０分後にウイスキーを各被験者の限界量（ス
トレートで２０〜１３０ml）飲ませ、サーモグラフィー
により顔面表面温度を測定した。飲酒による覚醒レベル
の低下によって生理指標値が変化するのを防ぐために、
測定中は、「眠気防止作業」としてＣＲＴディスプレー
上に不規則に現われる青色もしくは赤色のターゲットを
凝視させ、赤色のターゲットが現われたときにボタンを
押すという作業を行なわせた。このボタン押しの作業を
モニターし、覚醒レベルが下がり作業が滞ったときは、
注意を促した。この作業は安静時から行なわせた。デー
タ計測は、安静時後半の１０分間と飲酒後６０分間の計
７０分間行なった。尚プラセボ、試料摂取の２回の試行
は同一時間帯に日を変えて行なった。２回のサンプルの
与え方には、順序効果を考慮した。

【００２３】（２）結果 結果は図２に示すとおりであり、明らかな顔面温度上昇
の抑制効果が認められた。

【００２４】試験例３ アルコール性運動機能障害改善作用： （１）測定方法 １．実験動物 ｄｄＹ雄性マウスを４週齢で購入し、１週間の予備飼育
の後実験に用いた。マウスは、室温２３±１〜２℃、湿
度５５±５％、１２時間ごとの明暗（明期：７時〜１９
時）周期に設定された飼育室で、ポリイソペンテンケー
ジ（日本チャールズリバー製，２３５×３２５×１７０
Ｈmm ）内で、５〜６匹ずつ飼育した。固形飼料ＣＥ−
２（日本クレア）及び飲料水は自由に摂取させた。 ２．試料の調製 エタノール及びシムノールサルフェートＡは、投与容量
がマウスの体重あたり0.1ml ／１０ｇになるように蒸留
水に希釈あるいは溶解して用いた。 ３．実験方法 １群１０匹のマウスにシムノールサルフェートＡ（３及
び１０mg／kg）をゾンデ針を装着した注射筒を用いて強
制的に経口投与し、３０分後にエタノール（３ｇ／kg）
を同様に経口投与した。エタノール投与３０分後にマウ
スを高さ３０cmの位置に水平に渡した針金に前肢でぶら
さげ、落下するまでの時間（懸垂時間）を測定した。 ４．統計処理 実験結果は平均値±標準誤差で表示し、有意差検定には
Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いた。危険率が５％以下の
場合に有意差があると判定した。 （２）結果 下記表１に示すように、蒸留水を投与した対照群におい
て懸垂時間の顕著な低下がみられた。一方、シムノール
サルフェートＡ（３及び１０mg／kg）をエタノール投与
の３０分前に、経口投与すると、懸垂時間が用量依存的
に延長した。特に１０mg／kg投与群の値は対照値に比べ
て有意な差（Ｐ＜０．０１）が認められた。本結果は、
シムノールサルフェートはエタノールによる筋弛緩を抑
制することを示している。従って、シムノールサルフェ
ートはアルコール性運動機能障害の予防あるいは回復促
進効果を有することが示唆された。

【００２５】

【表１】

【００２６】製造例 シムノールサルフェートＡの製造：ヒラガシラ（Ｒｈｉ
ｚｏｐｒｉｏｎｏｄｏｎａｃｕｔｕｓ，８kg）の５頭
（４０kg）から取り出した胆のう（６５ｇ）をホモジナ
イズしたのち、凍結乾燥し１０．３ｇの凍結乾燥物を得
た。これをｎ−ヘキサン１００mlで３回脱脂をおこな
い、可及的に脂質を除いた。ついで、エタノール１００
mlで３回抽出しロータリーエバポレーターにより、溶媒
を除去し黄色あめ状物質３．７ｇを得た。これを蒸留水
８０mlに溶解し、アンバーライトＸＡＤ−２カラム（３
×２９cm）にかけた。蒸留水４００mlで洗浄したのち、
ついでエタノール４００mlで溶出した。エタノール溶出
画分をロータリーエバポレーターにより濃縮した。つい
でＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラム（３×３２cm）
にかけ、クロロホルム・エタノール（１：１）混液（２
００ml）で溶出した後、ついでエタノール（５０ml）で
溶出した。このエタノール溶出画分をロータリーエバポ
レーターで溶媒を除去し、アメ状物質１．１ｇを得た。
このものを逆相高速液体クロマトグラフィー（溶出液：
アセトニトリル−リン酸ナトリウム緩衝液（１：１））
で処理、分取し、常法により、標記シムノールサルフェ
ートＡ（ナトリウム塩でシムノールサルフェート含量６
４％）を淡黄色の粉末として得た。

【００２７】実施例１（カプセル剤） 上記の割合でシムノールサルフェートＡと乳糖を混合
して打錠したのち粉砕し、これにステアリン酸マグネシ
ウムを混ぜ、混合物を２号カプセルに充填して１カプセ
ルとする。

【００２８】実施例２（粉剤） 上記の割合で三者を混合したのち少量の水を加えて練
合機で練合、造粒し、乾燥後、篩過して、整粒し、上記
の単位毎に分包した。

【００２９】実施例３（ドリンク剤） ＤＬ−酒石酸ナトリウム 1g コハク酸 0.09g 液糖 8kg クエン酸 120g ビタミンＣ 100g シムノールサルフェートＡ 10g 香料 150ml 塩化カリウム 10g 硫酸マグネシウム 5g 上記成分を配合し、水を加えて 100ｌとし、次いで二酸
化炭素を吹き込み、炭酸入りドリンク剤を製造した。

【００３０】

【発明の効果】シムノールサルフェートはアルコール飲
料の摂取に伴って血中に生じるアセトアルデヒドのもた
らす毒性から生体を防御する作用を有するから、これを
有効成分とする本発明製剤は悪酔を有利に改善すること
ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】シムノールサルフェートの投与によるアセトア
ルデヒド毒性抑制効果を示す図である。

【図２】シムノールサルフェートの投与による飲酒時の
顔面皮膚温の変化を示す図である。

フロントページの続き (72)発明者 乾 隆子 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社基礎研究所内 (72)発明者 中村 美幸 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社基礎研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 シムノールサルフェートを有効成分とし
   て含有する悪酔改善剤。