JPWO2018181877A1 - miRNAを使用した癌幹細胞の増殖抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
hsa-miR-136-5p:食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、及び血液癌
hsa-miR-3065-3p:固形癌や血液癌を含むあらゆる癌
hsa-miR-4727-5p:固形癌や血液癌を含むあらゆる癌
hsa-miR-378g:食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、及び口腔癌
hsa-miR-181a-5p:食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、及び口腔癌
hsa-miR-362-5p:食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、及び血液癌
hsa-miR-608:食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、及び血液癌
項1-1. hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAを有効成分とする、癌幹細胞の増殖抑制剤。
項1-2. 抗癌剤と同時に、或は抗癌剤の投与前及び/又は投与後に投与される、項1-1に記載の癌幹細胞の増殖抑制剤。
項1-3. 前記miRNAが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項1-1又は1-2に記載の癌幹細胞の増殖抑制剤。
項1-4. 前記miRNAが、炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項1-1〜1-3のいずれかに記載の癌幹細胞の増殖抑制剤。
項1-5. hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの、癌幹細胞の増殖抑制剤の製造のための使用。
項1-6. 前記癌幹細胞の増殖抑制剤が、抗癌剤と同時に、或は抗癌剤の投与前及び/又は投与後に投与されるものである、項1-5に記載の使用。
項1-7. 前記miRNAが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項1-5又は1-6に記載の使用。
項1-8. 前記miRNAが、炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項1-5〜1-7のいずれかに記載の使用。
項1-9. hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの治療有効量を、癌患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項1-10. 前記miRNAが、抗癌剤と同時に、或は抗癌剤の投与前及び/又は投与後に投与される、項1-9に記載の癌の治療方法。
項1-11. 前記miRNAが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項1-9又は1-10に記載の癌の治療方法。
項1-12. 前記miRNAが、炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項1-9〜1-11のいずれかに記載の癌の治療方法。
項2-1. hsa-miR-136-5pを有効成分とする、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤。
項2-2. 前記hsa-miR-136-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項2-1に記載の治療剤。
項2-3. 前記hsa-miR-136-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項2-1又は2-2に記載の治療剤。
項2-4. hsa-miR-136-5pの、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤の製造のための使用。
項2-5. 前記hsa-miR-136-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項2-4に記載の使用。
項2-6. 前記hsa-miR-136-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項2-4又は2-5に記載の使用。
項2-7. hsa-miR-136-5pの治療有効量を、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項2-8. 前記hsa-miR-136-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項2-7に記載の治療方法。
項2-9. 前記hsa-miR-136-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項2-7又は2-8に記載の治療方法。
項3-1. hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pを有効成分とする、癌の治療剤。
項3-2. 前記hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項3-1に記載の治療剤。
項3-3. 前記hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項3-1又は3-2に記載の治療剤。
項3-4. hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pの、癌の治療剤の製造のための使用。
項3-5. 前記hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項3-4に記載の使用。
項3-6. 前記hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項3-4又は3-5に記載の使用。
項3-7. hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pの治療有効量を、癌患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項3-8. 前記hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項3-7に記載の治療方法。
項3-9. 前記hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項3-7又は3-8に記載の治療方法。
項4-1. hsa-miR-378gを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤。
項4-2. 前記hsa-miR-378gが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項4-1に記載の治療剤。
項4-3. 前記hsa-miR-378gが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項4-1又は4-2に記載の治療剤。
項4-4. hsa-miR-378gの、食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤の製造のための使用。
項4-5. 前記hsa-miR-378gが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項4-4に記載の使用。
項4-6. 前記hsa-miR-378gが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項4-4又は4-5に記載の使用。
項4-7. hsa-miR-378gの治療有効量を、食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、又は口腔癌の患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項4-8. 前記hsa-miR-378gが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項4-7に記載の治療方法。
項4-9. 前記hsa-miR-378gが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項4-7又は4-8に記載の治療方法。
項5-1. hsa-miR-181a-5pを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤。
項5-2. 前記hsa-miR-181a-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項5-1に記載の治療剤。
項5-3. 前記hsa-miR-181a-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項5-1又は5-2に記載の治療剤。
項5-4. hsa-miR-181a-5pの、食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤の製造のための使用。
項5-5. 前記hsa-miR-181a-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項5-4に記載の使用。
項5-6. 前記hsa-miR-181a-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項5-4又は5-5に記載の使用。
項5-7. hsa-miR-181a-5pの治療有効量を、食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、又は口腔癌の患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項5-8. 前記hsa-miR-181a-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項5-7に記載の治療方法。
項5-9. 前記hsa-miR-181a-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項5-7又は5-8に記載の治療方法。
項6-1. hsa-miR-362-5pを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤。
項6-2. 前記hsa-miR-362-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項6-1に記載の治療剤。
項6-3. 前記hsa-miR-362-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項6-1又は6-2に記載の治療剤。
項6-4. hsa-miR-362-5pの、食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤の製造のための使用。
項6-5. 前記hsa-miR-362-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項6-4に記載の使用。
項6-6. 前記hsa-miR-362-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項6-4又は6-5に記載の使用。
項6-7. hsa-miR-362-5pの治療有効量を、食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項6-8. 前記hsa-miR-362-5pが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項6-7に記載の治療方法。
項6-9. 前記hsa-miR-362-5pが炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項6-7又は6-8に記載の治療方法。
項7-1. hsa-miR-608を有効成分とする、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、血液癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤。
項7-2. 前記hsa-miR-608が、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項7-1に記載の治療剤。
項7-7. 前記hsa-miR-608が炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項7-1又は7-2に記載の治療剤。
項7-4. hsa-miR-608の、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、血液癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤の製造のための使用。
項7-5. 前記hsa-miR-608が、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項7-4に記載の使用。
項7-6. 前記hsa-miR-608が炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項7-4又は7-5に記載の使用。
項7-7. hsa-miR-608の治療有効量を、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、血液癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
項7-8. 前記hsa-miR-608が、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、項7-7に記載の治療方法。
項7-9. 前記hsa-miR-608が炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項7-7又は7-8に記載の治療方法。
本発明の一態様は、hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAを有効成分とする、癌幹細胞の増殖抑制剤である。以下、本発明の癌幹細胞の増殖抑制剤について説明する。
hsa-miR-136-5pは、ヒト由来のmiR-136-5pであり、その塩基配列は、成熟型miRNA(mature-miRNA)であれば、配列番号1に示す塩基配列である。
本発明の癌幹細胞の増殖抑制剤は、癌幹細胞の増殖を効果的に抑制できるので、各種癌の治療に使用することができる。
本発明の癌幹細胞の増殖抑制剤の投与方法としては、前記miRNAを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
本発明の一態様は、hsa-miR-136-5pを有効成分とする、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌(白血病、悪性リンパ腫等)の治療剤(以下、「癌治療剤A」と表記することがある)である。以下、癌治療剤Aについて説明する。
癌治療剤Aにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-136-5pは、ヒト由来のmiR-136-5pであり、その塩基配列は、前述する通りである。
癌治療剤Aの適用対象となる癌種は、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌(白血病、悪性リンパ腫等)である。癌治療剤Aは、これらの癌組織の癌幹細胞の増殖を抑制でき、これらの癌を効果的に治療することができる。
癌治療剤Aの投与方法としては、癌治療剤Aを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
本発明の一態様は、hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pを有効成分とする癌の治療剤(以下、「癌治療剤B」と表記することがある)である。以下、癌治療剤Bについて説明する。
癌治療剤Bにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-3065-3pは、ヒト由来のmiR-3065-3pであり、その塩基配列は、前述する通りである。また、癌治療剤Bにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-4727-5pは、ヒト由来のmiR-4727-5pであり、その塩基配列は、前述する通りである。癌治療剤Bでは、有効成分として、hsa-miR-3065-3p又はhsa-miR-4727-5pのいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
癌治療剤Bの治療対象となる癌種については、化学療法の対象となる癌であることを限度として特に制限されないが、例えば、食道癌、大腸癌、結腸癌、胃癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、脳腫瘍、頭頚部癌、胆管癌、胆嚢癌、口腔癌、皮膚癌、子宮体癌、甲状腺癌等の固形癌;白血病、悪性リンパ腫等の血液癌が挙げられる。癌治療剤Bは、癌組織の癌幹細胞の増殖を抑制でき、これらの癌を効果的に治療することができる。
癌治療剤Bの投与方法としては、hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
本発明の一態様は、hsa-miR-378gを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤(以下、「癌治療剤C」と表記することがある)である。以下、癌治療剤Cについて説明する。
癌治療剤Cにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-378gは、ヒト由来のmiR-378gであり、その塩基配列は、前述する通りである。
癌治療剤Cの適用対象となる癌種は、食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、又は口腔癌である。癌治療剤Cは、これらの癌組織の癌幹細胞の増殖を抑制でき、これらの癌を効果的に治療することができる。
癌治療剤Cの投与方法としては、癌治療剤Cを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
本発明の一態様は、hsa-miR-181a-5pを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤(以下、「癌治療剤D」と表記することがある)である。以下、癌治療剤Dについて説明する。
癌治療剤Dにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-181a-5pは、ヒト由来のmiR-181a-5pであり、その塩基配列は、前述する通りである。
癌治療剤Dの適用対象となる癌種は、食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、又は口腔癌である。癌治療剤Dは、これらの癌組織の癌幹細胞の増殖を抑制でき、これらの癌を効果的に治療することができる。
癌治療剤Dの投与方法としては、癌治療剤Dを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
本発明の一態様は、hsa-miR-362-5pを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌(白血病、悪性リンパ腫等)の治療剤(以下、「癌治療剤E」と表記することがある)である。以下、癌治療剤Eについて説明する。
癌治療剤Eにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-362-5pは、ヒト由来のmiR-362-5pであり、その塩基配列は、前述する通りである。
癌治療剤Eの適用対象となる癌種は、食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌(白血病、悪性リンパ腫等)である。癌治療剤Eは、これらの癌組織の癌幹細胞の増殖を抑制でき、これらの癌を効果的に治療することができる。
癌治療剤Eの投与方法としては、癌治療剤Eを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
本発明の一態様は、hsa-miR-608を有効成分とする、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、血液癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌(白血病、悪性リンパ腫等)の治療剤(以下、「癌治療剤F」と表記することがある)である。以下、癌治療剤Fについて説明する。
癌治療剤Fにおいて有効成分として使用されるhsa-miR-608は、ヒト由来のmiR-608であり、その塩基配列は、前述する通りである。
癌治療剤Fの適用対象となる癌種は、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、血液癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌(白血病、悪性リンパ腫等)である。癌治療剤Fは、これらの癌組織の癌幹細胞の増殖を抑制でき、これらの癌を効果的に治療することができる。
癌治療剤Fの投与方法としては、癌治療剤Fを生体内で前記癌の組織又は細胞に送達できることを限度として特に制限されないが、例えば、血管内(動脈内又は静脈内)注射、持続点滴、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、腹膜内投与等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは動静脈内投与が挙げられる。
以下、本発明の癌幹細胞の増殖抑制剤及び癌治療剤A〜Fにおいて、miRNA導入剤として好適に使用される炭酸アパタイト粒子について説明する。
炭酸アパタイトは、水酸アパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)の水酸基の一部をCO3で置換した構造を有し、一般式Ca10-mXm(PO4)6(CO3)1-nYnで表される化合物である。ここで、Xは、炭酸アパタイトにおけるCaを部分的に置換し得る元素であり、例えば、Sr、Mn、希土類元素等が挙げられる。mは、通常0以上1以下の正数であり、好ましくは0以上0.1以下であり、より好ましくは0以上0.01以下であり、更に好ましくは0以上0.001以下である。Yは、炭酸アパタイトにおけるCO3を部分的に置換しうる基又は元素であり、OH、F、Cl等が挙げられる。nは、通常0以上0.1以下の正数であり、好ましくは0以上0.01以下であり、より好ましくは0以上0.001以下であり、更に好ましくは0以上0.0001以下である。
本発明の癌治療剤A〜F及び癌幹細胞の増殖抑制剤の好適な一態様では、前記miRNAと炭酸アパタイト粒子が複合化した複合粒子が使用される。このように前記miRNAを炭酸アパタイト粒子に複合化させることによって、炭酸アパタイトの作用によって生体内前記miRNAを癌細胞に効率的に集積させて、癌細胞内に前記miRNAを導入させることが可能になる。また、細胞内に導入された後に、細胞内で前記miRNAが炭酸アパタイト粒子から遊離できるので、前記miRNAによる抗腫瘍効果を効率的に発揮させることも可能になる。
1.試験材料
1−1.癌幹細胞の調製
1−1−1.癌幹細胞の樹立
膵臓癌細胞株(Panc-1)に対して、癌幹細胞の性質である低代謝を可視化するODC (Ornithine Decarboxylase)-Degronシステムを、レトロウイルスベクターにて形質導入を行って癌幹細胞株を樹立した(図1a)。使用したODC-Degronをコードしている延期配列は、配列番号10に示す通りである。通常、癌幹細胞は26sプロテアソーム低代謝性であるため、導入した蛍光標識したOrnithine Decarboxylase Degronを分解できず、蛍光タンパクが貯まり、可視化が可能となる。
得られた癌幹細胞集団(ZsGreen+)について、癌幹細胞の特性を確認するために、スフェアーの形成能、抗癌剤耐性、幹細胞マーカーの発現能、及び非対称性分裂能の確認を行った。なお、比較のために、膵臓癌細胞株Panc-1にODC-degronシステムを導入し、蛍光を発しなかった非癌幹細胞集団(ZsGreen-)についても、同様に特性解析を行った。
得られた癌幹細胞集団(ZsGreen+)の造腫瘍能を確認するために、以下の試験を行った。先ず、6〜8週齢のSCID beigeマウス(n=3)に、癌幹細胞集団(ZsGreen+)をそれぞれ150cellsとなるように皮下移植を行なった。6週間後に、細胞を移植した部位を観察し、腫瘍の形成の有無を確認した。また、比較のために、非癌幹細胞集団(ZsGreen-)についても、同様に造腫瘍能の解析を行った。
癌幹細胞特異的に発現する遺伝子であるDCLK1に作用し得るmiRNAをin silico解析し、候補となる32個のmiRNAを選出した。更に、非癌幹細胞集団(ZsGreen-)と癌幹細胞集団(ZsGreen+)のnCounter miRNA expression arrayにより、800個のmiRNAの中から35個のmiRNAを選出した。これらの合計67個のmiRNAを後述するスクリーニングに供した。なお、スクリーニングに供したmiRNAはいずれも成熟型miRNAである。
癌幹細胞集団(ZsGreen+)を培地(FBSを10容量%含むDMEM培地)に懸濁させた細胞液を、24穴プレートの各wellに5000〜10000 cells/wellとなるように接種して37℃で終夜培養を行った。その後、lipofectamin 2000のプロトコールに従い、各miRNAを10pmol/wellとなるようにトランスフェクションを行い、48時間及び72時間後に細胞数を測定した。また、miRNAを導入しなかった場合(未処置群、コントロール)、選出したmiRNAの代わりにhas-miR-34a(配列番号8)を使用した場合(ポジティブコントロール)、及び選出したmiRNAの代わりにコントロールmiRNA(配列番号9)を使用した場合(NC1、ネガティブコントロール)についても同様の条件で試験を行った。また、比較のために、癌幹細胞集団(ZsGreen+)の代わりに、非癌幹細胞集団(ZsGreen-)を使用して、同様の条件で試験を行った。
前記スクリーニングの結果、癌幹細胞の増殖を効果的に抑制できるmiRNAとして、7つのmiRNA(hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608)が見出された。これらの7つのmiRNAの中でも、hsa-miR-136-5p、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608は、癌幹細胞に対する増殖抑制効果が際立っていた。図4に、これらの7つのmiRNAを使用した場合の細胞生存率を示す。一方、従来、固形腫瘍に対する治療効果が最も高いとされるhas-miR-34aでは、癌幹細胞の増殖抑制効果は十分といえるものではなかった(図4)。
1.miRNAと炭酸アパタイトの複合粒子の製造
100mlの蒸留水に、0.37gのNaHCO3、90μlのNaH2PO4・2H2O(1M)、及び180μlのCaCl2(1M)をこの順に添加して溶解させ、1NのHClでpHを7.5に調整した。これを直径0.2μmのフィルターでろ過した。得られたバッファー1ml当たりに2μgのmiRNA、4μlのCaCl2(1M)を混合し、37℃の水浴中で30分間インキュベートした。その後、15000rpm×5分で遠沈し、得られたペレットを生理食塩水(0.5重量%アルブミン含有)に分散させ、miRNAを炭酸アパタイト粒子に内包させた複合粒子の分散液を得た。試験に供する直前に、得られた分散液を10分間超音波振動処理にかけた。なお、超音波振動処理は、超音波振動機能を有するウォーターバスを用いて、20℃に設定した水に、プラスチック容器に収容した前記分散液を浮かべ、高周波出力55W、発振周波数38kHzの条件で10分間行った。斯して得られた製剤は、直ちに、後述する試験に使用した。
6〜8週齢のBALB/cAヌードマウス(日本クレア社製)の背部左右に、前記試験例1で得られた癌幹細胞集団(ZsGreen+)を5×105 cellsとなるように皮下注射し、固形腫瘍を有するモデルマウスを作製した。腫瘍が約20 mm3の大きさに達した時点でマウスをランダムに、hsa-miR-136-5p投与群(hsa-miR-136-5p)、未処置群、及びネガティブコントロール群(コントロールmiRNA)に分けた。hsa-miR-136-5p投与群では、腫瘍が約20 mm3の大きさに達した時点を0日目として、0日目、3日目、5日目、7日目、10日、12日目、14日目、17日目、及び19日目に、hsa-miR-136-5p量換算で40μg/回となるようにhsa-miR-136-5pを包含した炭酸アパタイトナノ粒子を尾静脈より静脈注射した。ネガティブコントロール群では、miRNA136-5p投与群と同様のスケジュール及び用量で、コントロールmiRNA(配列番号9)を包含した炭酸アパタイトナノ粒子を尾静脈より静脈注射した。未処置群では、薬剤の投与を行わなかった。試験期間中、マウス背部の腫瘍ボリューム(長径×短径×短径×1/2)を経時的に測定し、また24日目にマウスから腫瘍を摘出して大きさを観察し、その重量を測定した。
得られた結果を図5に示す。図5において、aには腫瘍ボリュームを経時的に測定した結果、bには24日目にマウスから摘出した腫瘍を観察した結果、cには24日目にマウスから取り出した腫瘍の重量を測定した結果を示す。この結果から、hsa-miR-136-5p投与群では、未処置群及びネガティブコントロール群(コントロールmiRNA)と比較して、顕著に高い抗腫瘍効果が認められた。特に、7日目以降では、hsa-miR-136-5p投与群は、未処置群及びネガティブコントロール群と比較して腫瘍ボリュームが有意に小さくなっていた(図5a)。また、24日目に摘出した腫瘍は、hsa-miR-136-5p投与群では、未処置群及びネガティブコントロール群と比較して有意に小さかった(図5b及びc)。
hsa-miR-136-5pの代わりにhsa-miR-3065-3pを使用したこと以外は、前記試験例2と同様の方法でマウス皮下固形腫瘍モデル試験を行った。
hsa-miR-136-5pの代わりにhsa-miR-181-5pを使用したこと以外は、前記試験例2と同様の方法でマウス皮下固形腫瘍モデル試験を行った。
hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、及びhsa-miR-181a-5pについて、ヒト膵臓癌細胞に対する抗腫瘍効果を評価した。具体的な試験方法は以下に示す通りである。
hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、及びhsa-miR-181a-5pについて、ヒト膵臓癌細胞に対する抗腫瘍効果を評価した。具体的な試験方法は、ヒト膵臓癌細胞としてPSN-1株を使用したこと以外は、前記試験例4と同様である。
hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、及びhsa-miR-181a-5pについて、ヒト胃癌細胞に対する抗腫瘍効果を評価した。具体的な試験方法は、癌細胞としてヒト胃癌細胞(AGS株)を使用したこと以外は、前記試験例4と同様である。
hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608について、ヒト大腸癌細胞に対する抗腫瘍効果を評価した。具体的な試験方法は、癌細胞としてヒト大腸癌細胞(DLD1株)を使用したこと、及びトランスフェクションから72時間後に細胞数を計測したこと以外は、前記試験例4と同様である。
hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、及びhsa-miR-181a-5pについて、ヒト食道癌細胞に対する抗腫瘍効果を評価した。具体的な試験方法は、癌細胞としてヒト食道癌細胞(TE11株)を使用したこと、及びトランスフェクションから72時間後に細胞数を計測したこと以外は、前記試験例4と同様である。
hsa-miR-3065-3pを用いて、ヒト大腸癌細胞の増殖アッセイを行った。具体的な試験方法は以下に示す通りである。
hsa-miR-3065-3pを用いて、ヒト大腸癌細胞のコロニー形成アッセイを行った。具体的な試験方法は以下に示す通りである。
hsa-miR-3065-3pを用いて、ヒト大腸癌細胞の浸潤アッセイを行った。具体的な試験方法は以下に示す通りである。
hsa-miR-3065-3p及びオキサリプラチン(L-OHP)を用いて、ヒト大腸癌細胞の薬剤感受性の評価を行った。具体的な試験方法は以下に示す通りである。
hsa-miR-3065-3p及びヒト大腸癌細胞を用いて、創傷治癒アッセイを行った。具体的な試験方法は以下に示す通りである。
Claims (14)
- hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAを有効成分とする、癌幹細胞の増殖抑制剤。
- 抗癌剤と同時に、或は抗癌剤の投与前及び/又は投与後に投与される、請求項1に記載の癌幹細胞の増殖抑制剤。
- 前記miRNAが、成熟型miRNA、pri-miRNA、又はpre-miRNAである、請求項1又は2に記載の癌幹細胞の増殖抑制剤。
- 前記miRNAが、炭酸アパタイト粒子に複合化されている、請求項1〜3のいずれかに記載の癌幹細胞の増殖抑制剤。
- hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの、癌幹細胞の増殖抑制剤の製造のための使用。
- 前記癌幹細胞の増殖抑制剤が、抗癌剤と同時に、或は抗癌剤の投与前及び/又は投与後に投与されるものである、請求項5に記載の使用。
- hsa-miR-136-5p、hsa-miR-3065-3p、hsa-miR-4727-5p、hsa-miR-378g、hsa-miR-181a-5p、hsa-miR-362-5p、及びhsa-miR-608よりなる群から選択される少なくとも1種のmiRNAの治療有効量を、癌患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
- 前記miRNAが、抗癌剤と同時に、或は抗癌剤の投与前及び/又は投与後に投与される、請求項7に記載の癌の治療方法。
- hsa-miR-136-5pを有効成分とする、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸癌、前立腺癌、子宮頚癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤。
- hsa-miR-3065-3p及び/又はhsa-miR-4727-5pを有効成分とする、癌の治療剤。
- hsa-miR-378gを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤。
- hsa-miR-181a-5pを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、又は口腔癌の治療剤。
- hsa-miR-362-5pを有効成分とする、食道癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤。
- hsa-miR-608を有効成分とする、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、血液癌、前立腺癌、子宮頚癌、甲状腺癌、腎臓癌、頭頚部癌、口腔癌、又は血液癌の治療剤。
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