JPWO2018181542A1 - アジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物並びに薬剤キット - Google Patents
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Abstract
Description
アジュバント組成物は、pH感受性担体(以下、単に「担体」、「会合体」、または「複合体」と称することがある)と、自然免疫を活性化する物質と、を含む。本発明のアジュバント組成物によれば、高い抗腫瘍効果を得ることができる。
pH感受性担体は、pHに感受性を有し、pHが酸性になると細胞内の抗原をサイトゾルに輸送できる機能を有する。pH感受性担体は、pH感受性化合物および両親媒性物質を含む。
pH感受性担体は、生理的pH以上において、pH感受性化合物と両親媒性物質とが会合して形成されているものと考えられる。より詳細には、pH感受性担体は、pH感受性化合物が、両親媒性物質の構成する疎水性部分に会合して形成されているものと考えられる。なお、pH感受性担体の当該会合形式は推測であり、pH感受性担体は、当該会合形式には限定されない。
pH感受性担体は、膜破壊機能を有することが好ましい。
pH感受性化合物は、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1種であることが好ましい。pH感受性化合物の塩としては、特に制限されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩;マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。これらのpH感受性化合物は、単独で用いても、2種以上を併用して用いてもよい。
両親媒性物質は、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。これらの両親媒性物質は、単独で用いても、2種以上を併用して用いてもよい。
pH感受性化合物が、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種であり、両親媒性物質が、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。
自然免疫を活性化する物質とは、構造パターン認識受容体に認識され、免疫担当細胞を活性化に導く物質を意味する。
アジュバント組成物は、水性溶媒を含んでいてもよい。
アジュバント組成物は、他の成分を含んでいてもよい。当該他の成分としては、特に制限されないが、安定化剤等が挙げられる。
アジュバント組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と、組み合わせて投与されるように用いられる。
pH感受性担体の製造方法は、国際公開第2013/180253号(米国特許出願公開第2013/323320号明細書)に記載の方法などを適宜参酌することができる。
ワクチン組成物は、アジュバント組成物および抗原を含む。
アジュバント組成物としては、上述したものが用いられうることからここでは説明を省略する。
抗原としては、免疫応答を生じさせるものであれば特に制限されないが、ペプチドまたはタンパク質であることが好ましい。
ワクチン組成物は、他の医薬品添加剤を含んでいてもよい。
本実施形態に係るワクチン組成物は、特に制限されず、種々の方法により製造することができる。具体的なワクチン組成物の製造方法としては、分散調製法、混合調製法、および凍結融解−凍結乾燥調製法等が挙げられる。具体的には、国際公開第2015/079952号(米国特許出願公開第2016/271246号明細書)に記載の方法などを適宜参酌することができる。
分散調製法は、pH感受性化合物と、両親媒性物質と、自然免疫を活性化する物質と、抗原と、を混合する工程を含む。具体的には、ガラス容器の壁に、アジュバント組成物の構成成分を含む薄膜を形成させる。次いで、抗原を含む溶液を、薄膜を形成したガラス容器に加えて、5〜35℃で薄膜を膨潤させた後、ガラス容器を振盪する。この際、乳化機、ボルテックスミキサー、超音波を用いて強く撹拌し、分散させる方法で、ワクチン組成物を調製する。または、ガラス容器の壁に、pH感受性化合物と両親媒性物質を含む薄膜を形成させ、次いで、抗原と自然免疫を活性化する物質とを、含む溶液を、薄膜を形成したガラス容器に加えて、5〜35℃で薄膜を膨潤させた後、ガラス容器を振盪する。この際、乳化機、ボルテックスミキサー、超音波を用いて強く撹拌させる方法で、ワクチン組成物を調製する。
混合調製法は、pH感受性化合物を含む溶液と、両親媒性物質を含む溶液と、自然免疫を活性化する物質を含む溶液と、抗原を含む溶液と、を混合する工程を含む。
凍結融解−凍結乾燥調製法は、分散調製法または混合調製法により得られた溶液を凍結融解して融解液を調製する工程、当該融解液を凍結乾燥する工程を含む。
融解液は、分散調製法または混合調製法により得られた溶液を凍結融解することにより調製することができる。
本工程は、上記で得られた融解液を、凍結乾燥する工程である。
アジュバント組成物および免疫チェックポイント阻害剤は組み合わせて用いられる。
・デオキシコール酸ナトリウム(ファーマグレード、シグマ社より購入)
・DLPC(1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社より購入、COATSOME MC−1212)
・EYPC(未水添卵黄ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME NC−50)
・CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(CpG−ODN:InvivoGen社より購入、ODN−2395、配列番号;5’−tcgtcgttttcggcgcgcgccg−3’(配列番号1)(配列中、下線部は、パリンドローム配列を示す。)
・PBS(ナカライテスク社より購入、リン酸緩衝生理食塩水(KCl不含)(pH 7.4))
・MES−Na(メルク社より購入)
・塩化ナトリウム(関東化学社より購入)
・PBS Tablets(Phosphate buffered saline:タカラバイオ社より購入)
・水酸化ナトリウム水溶液(0.1mol/L:ナカライテスク社より購入)
・塩酸(0.1mol/L、1mol/L:ナカライテスク社より購入)
・リン脂質C−テストワコー(和光純薬工業株式会社より購入)
・Pyranine(東京化成工業社より購入)
・DPX(p−xylene−bis−pyridinium bromide:Molecular probes社より購入)
・Triton−X100(和光純薬工業社より購入)
・抗PD−1抗体(eBioscience社より購入、anti−mouse PD−1(CD279)FG Purified RMP1−14(BioXcell社))
・メタノール(ナカライテスク社より購入)
・クロロホルム(和光純薬工業社より購入)
・OVAタンパク質(OVAlbumin:和光純薬工業社より購入、オボアルブミン低エンドトキシン)(以下、単に「OVA」とも称する。)
・OVAペプチド:SIINFEKL(ピーエイチジャパン委託合成)(以下、単に「ペプチド」とも称する。)
・RPMI(ナカライテスク社より購入、RPMI 1640培地(液体))
・Penicillin−Streptamycin Mixed Solution(ナカライテスク社より購入)
・FBS(Fetal Bovine Serum,Centified,Heat Inactivatied,US Origin:Gibco社より購入)
・RBC lysis buffer(Santa Cruz Biotechnology社より購入):赤血球溶血バッファー
・Mouse IFNγ ELISPOT Set(BDバイオサイエンス社より購入)・AEC Substrate Set(BDバイオサイエンス社より購入)
「動物」
雌、C57BL/6Nマウス(6週齢)は日本エスエルシーより購入した。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
E・G7−OVA細胞(ATCC番号CRL−2113、以下、単にEG7細胞とも表記)は、ATCC社より購入したものを培養し、使用した。
細胞の培養は、5%CO2、37℃に設定したインキュベーター(MCO20AIC)を用いて実施した。
・RPMIメディウム
抗生物質としてペニシリン(100unit/mL)およびストレプトマイシン(100mg/mL)を添加した。また、必要に応じてFBSを追加で添加し、10%血清含有RPMIメディウムとした。
(pH感受性担体の調製)
クロロホルムに溶解した1000nmolの両親媒性物質であるDLPCと、メタノールに溶解した1600nmolのpH感受性化合物であるデオキシコール酸ナトリウムを、10mLナスフラスコ混合し、ロータリーエバポレーターによって溶媒を揮発させて薄膜とした。作製した薄膜に0.5mLのPBSを添加し、超音波照射装置(USC−J、井内盛栄堂社製)を用いて分散させ、pH感受性担体の分散液(溶液)を調製した(DLPCおよびデオキシコール酸ナトリウムの濃度:5.2mmol/L)。
CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチドを、付属の溶解液である滅菌水(エンドトキシンフリー)を用いて1μg/μLとなるように溶解し、一時溶液とした。
上記で調製したpH感受性担体の分散液(溶液)に、自然免疫を活性化する物質の一時溶液を添加し、混合した。濃度を調製するために追加のPBSを添加し、混合することで、アジュバント組成物を調製した。
2mgのOVA(モデル抗原)を1.0mLのPBSに溶解させ、OVAの一時溶液とした。
抗PD−1抗体の投与液は、購入した抗体の原液をPBSにて10倍希釈して、投与液とした(抗PD−1抗体0.1g/L)。
Leakage(溶出率)は、K.Kono et al. Bioconjugate Chem. 2008 19 1040−1048に記載の方法に従い、蛍光物質であるPyranineと消光剤であるDPXとを内包したEYPCリポソームを用いて評価した。
ELIspot法を用いてCTLの誘導を確認した。用いた被験物質は、OVAおよびCpG−ODN混合物(OVA+CpG−ODN)、OVA、CpG−ODNおよびpH感受性担体の混合物(ワクチン組成物)(OVA+CpG−ODN+pH感受性担体)、およびOVAおよびpH感受性担体混合物(OVA+pH感受性担体)である。
投与は麻酔下にて実施した。背部1箇所に100μL/headにて皮下注射した。pH感受性担体は、両親媒性物質:10nmol/head、pH感受性化合物:16nmol/headとした。自然免疫を活性化する物質は、CpG−ODNの場合、10μg(1.42nmol)/headとした。抗原は、モデル抗原としてOVAを使用し、80μg/headとした。投与は1回とし、投与から7日後にアッセイを実施した(n=1)。
上記マウスへの免疫にて最終の投与から7日目においてマウスに安楽死を行い、脾臓を摘出した。3.0mLの10%血清含有RPMIメディウムを添加した後、BD Falconセルストレーナーを用いて脾臓を処理し、細胞懸濁液とした。RBC lysis bufferを用いて溶血操作を行った後、10%血清含有RPMIメディウムを用いて細胞を洗浄した。細胞を10%血清含有RPMIメディウムにて分散した後、細胞数をカウントし、脾臓の細胞分散液を得た。
続いて、マウスの担癌実験系を用いて、抗腫瘍効果を確かめた。マウスは7つに群分けを行った。1群:処置なし、2群:OVA投与、3群:OVAおよび抗PD−1抗体投与、4群:OVAおよびCpG−ODN投与、5群:OVA、CpG−ODNおよびpH感受性担体(図中、ミセルと表記)投与、6群:OVAおよびCpG−ODN、ならびに抗PD−1抗体投与、7群:OVA、CpG−ODNおよびpH感受性担体、ならびに抗PD−1抗体投与とした。投与に使用した試料は、「投与液の調製」に従って調製した投与液を用いて調製した。また、OVA、CpG−ODNおよびpH感受性担体の混合物は、アジュバント組成物に、OVAの一時溶液を添加し、超音波にて混合して得たワクチン組成物を用いた。
投与は、全て麻酔下にて実施した。Day0に、EG7細胞を5×105cells/headにてマウスの皮下に注射し、担癌を行った。比較試料(OVAのみ(2群、3群)、OVAおよびCpG−ODN(4群、6群))、ワクチン組成物(OVA、CpG−ODNおよびpH感受性担体の混合物)(5群、7群)を含む投与液は、20μL/shotにて、皮内に注射するものとし、Day5、Day12、Day19のスケジュールで、3回実施するものとした。抗PD−1抗体の投与(3群、6群、7群)は、抗PD−1抗体の投与液を500μL/shotにて、腹腔内に注射するものとし、Day8、Day15、Day22のスケジュールで、3回実施するものとした。個体差が大きいため、1群を5匹とした。1回あたりの投与において、pH感受性担体は、両親媒性物質:2nmol/head、pH感受性化合物:3.2nmol/headとした。自然免疫を活性化する物質は、CpG−ODNの場合、2μg(0.284nmol)/headとした。抗原は、モデル抗原としてOVAを使用し、16μg/headとした。
腫瘍(癌)のサイズは、腫瘍の長径aと短径bを、デジタルノギスを用いて測定し、式1)の計算式を用いて、体積を求めた。エンドポイントに到達した個体は安楽死の処置を行った。
2 pH感受性化合物、
3 自然免疫を活性化する物質、
4 アジュバント組成物、
5 抗原、
6 ワクチン組成物、
7 pH感受性担体、
8 樹状細胞、
9 エンドソーム。
Claims (14)
- 免疫チェックポイント阻害剤と、組み合わせて投与されるように用いられる、pH感受性担体および自然免疫を活性化する物質を含むアジュバント組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が投与される前に投与される、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体および抗CTLA−4抗体からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1または2に記載のアジュバント組成物。
- 前記pH感受性担体が、pH感受性化合物および両親媒性物質を含み、
前記pH感受性化合物が、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記両親媒性物質が、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。 - 膜破壊機能促進効果を発現する、請求項4に記載のアジュバント組成物。
- 前記自然免疫を活性化する物質がCpGモチーフを含むオリゴヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のアジュバント組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のアジュバント組成物および抗原を含む、ワクチン組成物。
- pH感受性担体および自然免疫を活性化する物質を含むアジュバント組成物と、免疫チェックポイント阻害剤と、を組み合わせた薬剤キット。
- 前記アジュバント組成物を投与し、その後免疫チェックポイント阻害剤を投与する、請求項8に記載の薬剤キット。
- 癌治療または予防のための薬剤キットである、請求項8または9に記載の薬剤キット。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗PD−L2抗体および抗CTLA−4抗体からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項8〜10のいずれか1項に記載の薬剤キット。
- 前記pH感受性担体が、pH感受性化合物および両親媒性物質を含み、
前記pH感受性化合物が、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記両親媒性物質が、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項8〜11のいずれか1項に記載の薬剤キット。 - 前記アジュバント組成物が、膜破壊機能促進効果を発現する、請求項12に記載の薬剤キット。
- 前記自然免疫を活性化する物質がCpGモチーフを含むオリゴヌクレオチドである、請求項8〜13のいずれか1項に記載の薬剤キット。
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