JPWO2018101328A1 - 診療補助情報の取得方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、前立腺癌の再発リスクを推定する方法を提供することを課題とする。
前記評価スコアを医師等が診療補助情報として利用することにより、再発リスクを推定することが可能である。「再発リスクを推定する」ことは、前立腺癌の再発を防止するために、また、よりよい治療法の選択も含めた診断に役立つものである。
本発明の方法は、医師(および医師の指示を受けた者)以外の者が、β−N−アセチルガラクトサミン残基を糖鎖の非還元末端に有する生体物質の含有量を少なくとも3段階の評価スコア表すことにより、医師等に診断補助情報を提供することが可能である。
前記評価スコアは、通常、再発リスクが高い評価群と、再発リスクが低い評価群とを有する。例えば、3段階の評価スコアで表す場合には、3つの評価スコアの内、2つの評価スコアが再発リスクが高い評価群であり、1つの評価スコアが再発リスクが低い評価群であってもよく、1つの評価スコアが再発リスクが高い評価群であり、2つの評価スコアが再発リスクが低い評価群であってもよい。
なお、再発リスクが高い評価群とは、通常は、後述の生体物質の含有量が閾値以上である場合に分類される評価群であり、再発リスクが低い評価群とは、通常は後述の生体物質の含有量が閾値未満である場合に分類される評価群である。
前立腺組織の検体中のβ−GalNAc−生体物質、例えばLacdiNAc−PSAの含有量を測定するための方法は、「少なくとも3段階の評価スコア」で表すことのできる精度を有する測定値が得られる限り、特に限定されるものではなく、様々な測定方法を用いることができる。
β−GalNAc残基親和性分子としては、β−GalNAc残基に対して親和性を有するレクチン(β−GalNAc残基親和性レクチン)またはβ−GalNAc残基をエピトープとする抗体(抗β−GalNAc抗体)を用いることができる。
レクチンは、特定の糖残基に対する親和性を有する、つまり特定の糖残基を認識してそこに結合するタンパク質であり、様々な生物に由来する多数の種類のレクチン(凝集素と呼ばれることもある)が知られている。レクチンの種類によって親和性を有する糖残基は様々であり、また多くのレクチンは、1種類の糖残基だけでなく複数の種類の糖残基と親和性を有する(ただし、特定の糖残基に対する親和性が強く、他の糖残基に対する親和性は弱い)。一般的に、抗β−GalNAc抗体のように、糖鎖中の特定の糖残基をエピトープとする抗体は作製しにくいのに対し、β−GalNAc残基親和性レクチンは、安価で大量に入手することができ、また安定性にも優れており長期間保存も可能であるため、β−GalNAc残基親和性分子として好ましい。
β−GalNAc残基親和性分子をβ−GalNAc−生体物質に結合させる工程を含む、β−GalNAc−生体物質の含有量の測定方法の代表的な実施形態としては、β−GalNAc残基親和性分子に、ABC(Avidin Biotinylated Enzyme Complex)法を組み合わせた方法が挙げられる。この方法では、まず検体(前立腺組織)上のβ−GalNAc−生体物質に、ビオチン標識されたβ−GalNAc残基親和性分子(β−GalNAc残基親和性レクチンまたは抗β−GalNAc抗体)を結合させ、続いてそのビオチン標識β−GalNAc残基親和性分子に、アビジン−ビオチン標識酵素複合体(あらかじめ、アビジンと、ビオチン標識された酵素とを反応させて得られた複合体)を結合させる。酵素としては、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、グルコースオキシダーゼ等、公知の染色法と同様の酵素を用いることができる。最後に、その酵素に対応する基質、例えばペルオキシダーゼに対応するDABを反応させると、酵素と基質との反応により色素が生成し、検体上のβ−GalNAc−生体物質の周辺が染色される。その後、顕微鏡の所望の倍率で明視野における観察像を撮影し、評価スコアの決定に用いる。染色の濃さが、検体上のβ−GalNAc−生体物質の存在量を反映した指標となる。
前立腺組織の検体中のβ−GalNAc−生体物質の含有量から、前立腺癌の再発リスクに関する診療補助情報を取得するために必要となる閾値(カットオフ値)は、公知の診療補助方法の取得方法と同様の一般的な手法によって、例えば診断マーカーまたは腫瘍マーカーについて所定の事項を推定するための閾値と同様にして、設定することができる。
評価群は、再発リスクが高い評価群と、再発リスクが低い評価群とに分類でき、例えば、3段階の評価スコアで表す場合には、3つの評価スコアの内、2つの評価スコアが再発リスクの高い評価群であり、1つの評価スコアが再発リスクの低い評価群であってもよく、1つの評価スコアが再発リスクが高い評価群であり、2つの評価スコアが再発リスクが低い評価群であってもよい。
評価スコア、例えば染色濃度を表す数値がどの範囲のときにどの評価スコアを付与するかは、適宜調整して定義することができる。
そして、評価スコアと、各検体についての全摘出から所定の期間内に患者に前立腺癌が再発したか再発しなかったかの情報と関連づけ、例えばKapran−Meier法での前立腺癌の非再発率と評価スコアの関係性から、前立腺癌の再発リスクの推定を行うことができる。
再発リスクが高い評価群とは、β−GalNAc−生体物質の含有量が閾値以上であり、また、評価スコアが高いほど、前立腺癌の非再発率が低い、つまり前立腺癌の再発リスクが高い傾向にある。再発リスクが低い評価群とは、β−GalNAc−生体物質の含有量が閾値未満であり、また、評価スコアが低いほど、前立腺癌の非再発率が高い、つまり前立腺癌の再発リスクが低い傾向にある、といった再発リスクの推定を行うことができる。
例えば、後述する実施例に示すように、染色濃度によってβ−GalNAc−生体物質の評価スコアを3段階で表し、評価スコアが2または3であるときに前立腺癌の再発リスクが高いと推定するような実施形態が挙げられる。各評価スコアの基準を決定する際には、各サンプルの染色濃度を目視で比較し、各評価スコア間に明らかな染色濃度の差があることを確認した上で、評価スコアの段階を決定することが望ましい。具体例としては、染色濃度を画像解析ソフト「Image J」(Fiji software、オープンソース)を用いて数値化し、評価した。「reciprocal intensity」が74〜85(平均78.5)の場合は評価スコア1(WFLステータス+、weakly positive)、86〜104(平均98.5)の場合は評価スコア2(WFLステータス++、moderately positive)、105〜170(平均132)の場合は評価スコア3(WFLステータス+++、strongly positive)とすることで評価できる。測定データの母集団であるサンプル数を多くするほど、信頼性の高い閾値を設定することが可能となる。なお、前記例では、閾値はreciprocal intensityが86であり、評価スコア2および3が再発リスクが高い評価群である。
本発明の診療補助情報の取得方法を効率的に実施するために、必要な試薬類をまとめてキットを構成することができる。このようなキットは少なくとも、本発明の診療補助情報の取得方法において行われる、前立腺組織の検体中のβ−N−アセチルガラクトサミン−生体物質の含有量を測定するために必要な試薬類および器具類を含む。β−GalNAc−生体物質の含有量の測定方法の代表的な実施形態では、前述したように、β−GalNAc残基親和性分子にABC法を組み合わせるので、そのような実施形態に適したキットは、β−GalNAc残基親和性分子(β−GalNAc残基親和性レクチンまたは抗β−GalNAc抗体)と、アビジン−ビオチン標識酵素複合体と、酵素に対応する基質(DAB等)とを主要な構成物とすることができる。また、DAB等の基質(発色剤)の代わりに蛍光ナノ粒子を用いる実施形態(好ましくはPID法)に適したキットは、β−GalNAc残基親和性分子と、アビジン等で修飾された蛍光ナノ粒子(好ましくはPID)とを主要な構成物とすることができる。
手術により全摘出された前立腺組織から、常法に従ってホルマリン固定パラフィン包埋組織ブロックを作製し、ミクロトームにより薄切して検体スライドを作製した。常法に従って脱パラフィン処理を行った後、「ヒストファイン」(ニチレイバイオサイエンス株式会社、pH6.0)を用いた賦活化処理、および0.1%BSA含有PBSを用いたブロッキング処理を行った。
また、図9に示した50か月における生存予測結果を、1年、3年、5年および10年の生存予測結果に換えた図を、図10に示す。
Claims (6)
- 前立腺組織の検体を用いて、前立腺癌の再発リスクを推定するための診療補助情報を取得するための方法であって、
前記検体中のがん部の、β−N−アセチルガラクトサミン残基を糖鎖の非還元末端に有する生体物質の含有量を少なくとも3段階の評価スコアで表す、診療補助情報の取得方法。 - 前記生体物質の含有量が閾値以上であることをもって、前記評価スコアの再発リスクが高い評価群に分類する、または
前記生体物質の含有量が閾値未満であることをもって、前記評価スコアの再発リスクが低い評価群に分類する、請求項1に記載の診療補助情報の取得方法。 - 前記評価スコアを、β−N−アセチルガラクトサミン残基に対して親和性を有する分子を前記生体物質に結合させる工程を含む染色法を用いて作製された、染色された検体から取得する、請求項1または2に記載の診療補助情報の取得方法。
- 前記β−N−アセチルガラクトサミン残基に対して親和性を有する分子が、ノダフジレクチン(Wisteria floribunda Lectin:WFA)、ダイズ凝集素(Soybean Agglutinin:SBA)またはカラスノエンドウレクチン(Vicia Villosa Lectin:VVL)、あるいは抗β−N−アセチルガラクトサミン抗体である、請求項3に記載の診療補助情報の取得方法。
- 前記染色方法を、ABC(Avidin Biotinylated Enzyme Complex)法を用いて行う、請求項3または4に記載の診療補助情報の取得方法。
- さらに、前記検体またはそれを採取した患者から取得する、年齢、グリーソンスコア(GS)もしくはグレードグループ(GG)、病理病期分類(pT)、切除断端(RM)および神経線維周囲浸潤(pn)からなる群より選ばれる少なくとも1種の情報を組み合わせて、前立腺癌の再発リスクを推定する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の診療補助情報の取得方法。
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