JP7246731B2 - 膵癌の予後マーカー、膵癌の予後診断キット及び膵癌の予後を予測するための方法 - Google Patents
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Description
[1] タンパク質ITGB1と、
タンパク質PODXL及び/またはタンパク質BCL7Bとの組み合わせ、を含むことを特徴とする膵癌の予後マーカー。
[2] 上記タンパク質ITGB1が、下記(1)~(3)の何れかのアミノ酸配列を有する[1]に記載の膵癌の予後マーカー。
(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(3)配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[3] 上記タンパク質PODXLが、下記(4)~(6)の何れかのアミノ酸配列を有する[1]または[2]に記載の膵癌の予後マーカー。
(4)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(5)配列番号2に記載のアミノ酸配列において1以上、25以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(6)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[4] 上記タンパク質BCL7Bが、下記(7)~(9)の何れかのアミノ酸配列を有する[1]~[3]のいずれか1項に記載の膵癌の予後マーカー。
(7)配列番号3に記載のアミノ酸配列;
(8)配列番号3に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(9)配列番号3に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[5] タンパク質ITGB1に対する抗体と、
タンパク質PODXLに対する抗体及び/またはタンパク質BCL7Bに対する抗体と、を含むことを特徴とする膵癌の予後診断キット。
[6] 上記タンパク質ITGB1が、下記(1)~(3)の何れかのアミノ酸配列を有する[5]に記載の膵癌の予後診断キット。
(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(3)配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[7] 上記タンパク質PODXLが、下記(4)~(6)の何れかのアミノ酸配列を有する[5]または[6]に記載の膵癌の予後診断キット。
(4)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(5)配列番号2に記載のアミノ酸配列において1以上、25以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(6)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[8] 上記タンパク質BCL7Bが、下記(7)~(9)の何れかのアミノ酸配列を有する[5]~[7]のいずれか1項に記載の膵癌の予後診断キット。
(7)配列番号3に記載のアミノ酸配列;
(8)配列番号3に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(9)配列番号3に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[9] 膵癌の予後を予測するための方法であって、
タンパク質ITGB1と、タンパク質PODXL及びタンパク質BCL7Bからなる群より選択される1以上のタンパク質の試料における免疫組織染色のスコアまたは濃度を測定する工程を含むことを特徴とする方法。
[10] 上記タンパク質ITGB1が、下記(1)~(3)の何れかのアミノ酸配列を有する[9]に記載の方法。
(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(3)配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[11] 上記タンパク質PODXLが、下記(4)~(6)の何れかのアミノ酸配列を有する[9]または[10]に記載の方法。
(4)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(5)配列番号2に記載のアミノ酸配列において1以上、25以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(6)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[12] 上記タンパク質BCL7Bが、下記(7)~(9)の何れかのアミノ酸配列を有する[9]~[11]のいずれか1項に記載の方法。
(7)配列番号3に記載のアミノ酸配列;
(8)配列番号3に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(9)配列番号3に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[13] タンパク質ITGB1と、タンパク質PODXL及び/またはタンパク質BCL7Bとの組み合わせの、膵癌の予後マーカーとしての使用。
[14] 上記タンパク質ITGB1が、下記(1)~(3)の何れかのアミノ酸配列を有する[13]に記載の使用。
(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(3)配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[15] 上記タンパク質PODXLが、下記(4)~(6)の何れかのアミノ酸配列を有する[13]または[14]に記載の使用。
(4)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(5)配列番号2に記載のアミノ酸配列において1以上、25以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(6)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[16] 上記タンパク質BCL7Bが、下記(7)~(9)の何れかのアミノ酸配列を有する[13]~[15]のいずれか1項に記載の使用。
(7)配列番号3に記載のアミノ酸配列;
(8)配列番号3に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(9)配列番号3に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
本発明に係る予後マーカーは、膵癌患者の予後を予測対象とする。前述の通り、膵癌患者の症例を、高い精度で予後良好群と予後不良群に細分化できれば、患者のQOLを考慮した治療法の選択に極めて有用であると考えられる。
本発明者が検討したところ、タンパク質ITGB1と、タンパク質PODXL及び/またはタンパク質BCL7Bとの組み合わせを含む予後マーカーは、驚くべきことに、膵癌患者の予後を、癌ステージに基づく予測よりも高い精度で予測できることが分かった。
またタンパク質ITGB1、タンパク質BCL7B、更には従来膵癌診断マーカーとして有効と考えられていたタンパク質PODXLでは、それぞれ単独でマーカーとして用いても、膵癌患者の予後の予測に対して癌ステージに勝る有意な結果が得られなかったものの、これらを組み合わせて初めて有意な結果が得られたことは、これまでの技術常識に反して意外なものである。
アミノ酸配列(2): 配列番号1に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有し、且つ、膵癌患者の体液中に見出されるタンパク質のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(3): 配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有し、且つ、膵癌患者の体液中に見出されるタンパク質のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(4): 配列番号2に記載のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(5): 配列番号2に記載のアミノ酸配列において1以上、25以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有し、且つ、膵癌患者の体液中に見出されるタンパク質のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(6): 配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有し、且つ、膵癌患者の体液中に見出されるタンパク質のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(7): 配列番号3に記載のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(8): 配列番号3に記載のアミノ酸配列において1以上、10以下のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有し、且つ、膵癌患者の体液中に見出されるタンパク質のアミノ酸配列;
アミノ酸配列(9): 配列番号3に記載のアミノ酸配列に対して95%以上の相同性を有し、且つ、膵癌患者の体液中に見出されるタンパク質のアミノ酸配列。
上記アミノ酸配列(5)において、欠失、置換および/または付加の数としては、20以下、15以下または10以下が好ましく、8以下、6以下、5以下または4以下がより好ましく、1または2がよりさらに好ましい。
上記アミノ酸配列(8)において、欠失、置換および/または付加の数としては、好ましくは8以下、より好ましくは5以下、更に好ましくは3以下、より更に好ましくは1または2である。
上記アミノ酸配列(6)における配列同一性としては、96%以上または98%以上が好ましく、99.0%以上、99.2%以上または99.5%以上がより好ましく、99.6%以上または99.8以上がよりさらに好ましい。
上記アミノ酸配列(9)における配列同一性としては、96%以上または98%以上が好ましく、99.0%以上、99.2%以上または99.5%以上がより好ましく、99.6%以上または99.8以上がよりさらに好ましい。
次に、上記膵癌の予後マーカーを検出対象とする膵癌の予後の診断方法を、工程毎に説明する。
本工程では、被験者から試料を取得する。ここでの試料とは、手術にて摘出した膵癌組織、血液、リンパ液、尿など被験者の体液に加えて、血清や血漿など、採取した体液を処理したものをいう。本工程で用いる試料としては、手術にて摘出した膵癌組織が好ましい。
本工程では、ITGB1と、PODXL及びBCL7Bからなる群より選択される1以上のタンパク質の試料(好ましくは、手術にて摘出した膵癌組織)における免疫組織染色による染色スコアまたは濃度を測定する。
上記工程で得られた手術にて摘出した膵癌組織を用いた免疫組織染色による標的タンパク質の染色スコアまたは標的タンパク質量から、膵癌患者の予後を予測する。実際には、膵癌患者および非膵癌患者、さらには様々な進行度の膵癌患者から試料を得、同一条件で試料に含まれるITGB1、PODXL、及びBCL7Bの免疫組織染色による標的タンパク質の染色スコアまたは標的タンパク質量を測定しておき、データを蓄積しておく。かかる蓄積データと測定結果を照らし合わせ、膵癌被験者の予後を判断する。
本発明に係る膵癌の予後診断キットは、タンパク質ITGB1に対する抗体と、タンパク質PODXLに対する抗体及び/またはタンパク質BCL7Bに対する抗体を含む。当該キットは、免疫組織染色による標的タンパク質のスコア化またはELISA法を用いた上記本発明方法で用いることができる。
より詳しくは、例えば、抗ITGB1抗体、並びに抗PODXL抗体及び/または抗BCL7B抗体により摘出膵癌組織に対して免疫組織染色を行い、発現量をスコア化する。スコア化により、ITGB1と、PODXL及びBCL7Bからなる群より選択される1以上の試料における発現量をスコア化することができる。また、抗ITGB1抗体、並びに抗PODXL抗体及び/または抗BCL7B抗体を結合させたプレートに被験者から得た試料を添加し、洗浄することにより、試料に含まれるITGB1と、PODXL及び/またはBCL7Bを特異的に結合させる。
次いで、プレートに結合させたITGB1と、PODXL及び/またはBCL7Bを、標識基を結合させた二次抗体などで検出し、当該標識基に応じた発色の強度などでITGB1と、PODXL及びBCL7Bからなる群より選択される1以上の試料における量を測定することができる。
1999年から2014年の間に、高知大学医学部附属病院(高知県)および松山市民病院(愛媛県)で切除した膵癌症例102例を対象とした(表1)。高知大学医学部および松山市民病院の倫理委員会の承認を得た説明文書を用いて、患者本人から文書による同意を得てから症例登録を行った。手術にて膵癌組織を摘出後、速やかにホルマリン固定し、パラフィンブロックに包埋した。パラフィンブロックから作製したスライドを用いて各標的タンパク質に特異的な抗体を用いて免疫組織染色を行った。被験者102名の特徴を表1にまとめる。
本発明者は膵癌細胞の浸潤・転移機構の解明するための研究を行っている。独自に行った研究の成果として、膵癌細胞の浸潤・転移に関わっている8種のタンパク質(Vav3,PODXL,CCDC88A,SCGB1D2,BCL7B,ARHGEF4,WASF2,ITGB1)を同定した。これらの8種のタンパク質それぞれに対して特異的な市販抗体を用いて免疫組織染色を行い、下記の基準に基づき、染色結果をスコア化した。具体的には、切片上の腫瘍組織に占める陽性細胞の範囲(「1」<50%;「2」50-80%;「3」>80%)と、染色の強弱(「1」ランゲルハンス島より弱い;「2」ランゲルハンス島と同程度;「3」ランゲルハンス島より強い)のスコアを加算した値とした。スコア4以上を「高発現」、スコア3以下を「低発現」と判定した。膵癌患者102例の発現レベルの結果を下記表に示す。また各タンパク質の病理染色画像の一例を、図2-2、図2-3、図3-2、図3-3、図4-2、図4-3、図5-2、図5-3、図6-2、図6-3、図7-2、図7-3、図8-2、図8-3、図9-2、図9-3に示す。
まずカプランマイヤー法による全膵癌患者の生存率を示す(図1)。手術から最終観察までの期間は18カ月から192カ月であった(中央値64カ月)。全102症例の生存期間中央値は26カ月(95%信頼区間,23-33)、3年生存率は35.1%(95%信頼区間,25.6-44.8)、5年生存率は25.9%(95%信頼区間,17.2-35.5)であった。
次に、カプランマイヤー法を用いて、Vav3(図2-1),PODXL(図3-1),CCDC88A(図4-1),SCGB1D2(図5-1),BCL7B(図6-1),ARHGEF4(図7-1),WASF2(図8-1),ITGB1(図9-1)の高発現群と低発現群の生存率を比較した。いずれのタンパク質においても、高発現群の生存率は低発現群に比較して有意に低かった(P<0.05)。
また単変量・多変量解析では、いずれのタンパク質も膵癌患者の予後を規定する独立因子であった(P<0.05;表11)。
統計解析ソフトウェアとして、R version 3.3.1.‘survival’,and‘party’Packagesを使用した。
<主要評価項目>
回数で使用した変数アウトカムは、手術~最終観察日までの期間と生死である。
<予測因子>
・手術時の年齢;連続量とした。
・性別
・ステージ;ステージ0は2例しかないため、ステージ0とステージIを合わせた。ステージIIAとステージIIBを合わせてReferenceとした。またステージIIIとステージIVを合わせた。
・組織型;中分化型+低分化型と、PanIN-1+PanIN-2+高分化型の2つのカテゴリーに分けた。
・脈管侵襲;強弱(0+1と、2+3)の2つのカテゴリーに分けた。
・リンパ管侵襲;強弱(0+1と、2+3)の2つのカテゴリーに分けた。
・神経侵襲;強弱(0+1と、2+3)の2つのカテゴリーに分けた。
・8種のタンパク質(Vav3,PODXL,CCDC88A,SCGB1D2,BCL7B,ARHGEF4,WASF2,ITGB1);各タンパク質の染色スコアを3以下と4以上の2つのカテゴリーに分けた。
Cox proportional hazards regression modelを用いた変数減少法による多変量解析を行い、効率的な組み合わせを求めた。解析に際しては、上記「(4)Cox比例ハザードモデルの検証」で同定されたPODXL、BCL7B、ITGB1、及びARHGEF4の4つの中から、2つのタンパク質の組み合わせを全て選定し、上記「(2)染色試験」で求めた染色スコアを乗じた値を使用した。すなわち本項では、染色スコアの積が入ったモデルを考えることにより検証を行った。
解析に組み入れた因子は以下の通りである。
<因子>
・ステージ;ステージ0とステージIを合わせたものと、ステージIIIとステージIVを合わせたもの
・神経侵襲
・PODXL、BCL7B、ITGB1、ARHGEF4の染色スコア・神経侵襲のスコアと、各PODXL、BCL7B、ITGB1、ARHGEF4の染色スコアの積
・PODXL、BCL7B、ITGB1、及びARHGEF4の4つの中から、2つのタンパク質の組み合わせを全て選定し、各染色スコア同士の積
結果を表15に示す。
Vav3;配列番号4
CCDC88A;配列番号5
SCGB1D2;配列番号6
ARHGEF4;配列番号7
WASF2;配列番号8
Claims (6)
- タンパク質ITGB1と、
タンパク質PODXL及び/またはタンパク質BCL7Bとの組み合わせ、を含むことを特徴とする膵癌の予後マーカー。 - タンパク質ITGB1に対する抗体と、
タンパク質PODXLに対する抗体及び/またはタンパク質BCL7Bに対する抗体と、を含むことを特徴とする膵癌の予後診断キット。 - 上記タンパク質ITGB1が、下記(1)~(3)の何れかのアミノ酸配列を有する請求項2に記載の膵癌の予後診断キット。
(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列において1または2のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(3)配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して99.8%以上の相同性を有するアミノ酸配列。 - 上記タンパク質PODXLが、下記(4)~(6)の何れかのアミノ酸配列を有する請求項2または3に記載の膵癌の予後診断キット。
(4)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(5)配列番号2に記載のアミノ酸配列において1または2のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(6)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して99.8%以上の相同性を有するアミノ酸配列。 - 上記タンパク質BCL7Bが、下記(7)~(9)の何れかのアミノ酸配列を有する請求項2~4のいずれか1項に記載の膵癌の予後診断キット。
(7)配列番号3に記載のアミノ酸配列;
(8)配列番号3に記載のアミノ酸配列において1のアミノ酸の欠失、置換および/または付加を有するアミノ酸配列;
(9)配列番号3に記載のアミノ酸配列に対して99.8%以上の相同性を有するアミノ酸配列。 - 膵癌の予後を予測するための方法であって、
タンパク質ITGB1と、タンパク質PODXL及びタンパク質BCL7Bからなる群より選択される1以上のタンパク質の試料における免疫組織染色のスコアまたは濃度を測定する工程を含むことを特徴とする方法。
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Title |
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TANIUCHI, K. et al.,Podocalyxin-like protein, linked to poor prognosis of pancreatic cancers, promotes cell invasion by,CANCER SCIENCE,John Wiley & Sons Australia, Ltd,2016年09月02日,Vol.107/No.10,pp.1430-1442 |
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