JP7023841B2 - マーカー分子に基づいて個体を化学療法により処置すべきであると同定する方法および関連する使用 - Google Patents
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Description
a)その個体から得た試料においてマーカー分子サイトケラチン-19フラグメント(CYFRA 21-1)および癌胎児性抗原(CEA)の量または濃度を測定する;
b)工程(a)で測定したマーカー分子の量または濃度の重み付け計算により合成値(combined value)を求める;
c)工程(b)で得たマーカーについての合成値を基準集団において確立した合成値のカットオフ値と比較することによって、その対象を化学療法により処置すべきであると同定する;その際、カットオフ値を超える合成値はその個体を化学療法により処置すべきであることの指標となる。
- T1=サイズ≦3cmの腫瘍
- T2=サイズ>3~7cmの腫瘍
- T3=サイズ>7cmの腫瘍、または同一葉内に多数の腫瘍結節
- T4=同一肺の、ただし異なる葉内に多数の腫瘍結節
N/M(転移)の分類は下記のとおりである:
- N0=所属リンパ節転移なし
- N1=同側の気管支周囲および/または同側肺門リンパ節および肺内リンパ節への転移;直接浸潤による波及を含む
- N2=同側の縦隔および/または気管支分岐部(subcarinal)のリンパ節への転移
- N3=対側縦隔リンパ節、対側肺門リンパ節、同側もしくは対側の前斜角筋(scalene)リンパ節、または鎖骨上リンパ節への転移
- M0=遠隔転移なし
- M1=遠隔転移がある
腫瘍ステージI~IVは上記のTNMカテゴリーに従って下記のように分類される:
Cyfra21-1はサイトケラチンファミリーに属する。サイトケラチンは、細胞骨格の主成分である上皮中間径フィラメント(epithelial intermediary filament)のサブユニットを形成する構造タンパク質である。40から70キロダルトン(kD)までの範囲の分子量をもつ20種類のサイトケラチンポリペプチドがこれまでに同定されている。細胞により合成されるサイトケラチンのタイプは増殖および分化の速度によっても影響を受ける。それらはその特異的な分布パターンのため腫瘍病理における識別マーカーとしての使用にきわめて適切である。CYFRA21-1は、上皮細胞の細胞骨格の一部であるサイトケラチン19のフラグメントであり、上皮起源の腫瘍に過剰発現した状態で見出すことができる。無傷のサイトケラチンポリペプチドは貧溶性であるが、血清中に可溶性フラグメントを検出できる(Bodenmueller et al., 1994, Int. J. Biol. Markers 9: 75-81)。CYFRA21-1は、非小細胞肺癌(NSCLC)についての十分に確立されたマーカーである。CYFRA21-1の主な適用は、非小細胞肺癌(NSCLC)の経過モニタリングである(Sturgeon, 2001, Clinical Chemistry 48: 1151-1159)。一次診断において、高いCYFRA21-1血清レベルは、非小細胞肺癌を伴う患者における進行した腫瘍ステージおよび予後不良の指標である(van der Gaast et al., 1994, Br. J. Cancer 69: 525-528)。正常な数値またはわずかに増大しているにすぎない数値が腫瘍の存在を除外するものではない。療法の成功は、CYFRA21-1血清レベルが正常範囲に急速に低下することにより証明される。一定のCYFRA21-1値またはCYFRA21-1のわずかな低下もしくはごく低速での低下は、不完全な腫瘍除去または多重腫瘍の存在の指標であり、それに対応する療法および予後結果を伴う。
一般に、血液関連の試料は本発明に関して使用するのに好ましい検査試料である。このために、血液試料を静脈から、通常は肘の内側または手の甲から採取することができる。特に、乳児または幼児には、皮膚を穿刺して出血させるランセットと呼ばれる鋭利な器具を使用できる。血液を、たとえばピペット内に、またはスライドガラスもしくは試験片上に採集することができる。したがって、本発明の好ましい態様において、個体から得られる試料は血液試料、特に血清、血漿および全血からなる群から選択されるものである。
好ましくは、マーカー(単数または複数)は特異的結合剤の使用により液体試料から特異的に測定される。
好ましくは、当該マーカーをサンドイッチタイプのアッセイフォーマットで検出する。そのようなアッセイにおいて、一方で第1の特異的結合剤を当該マーカーの捕獲のために用い、他方で直接または間接的に検出できるように標識された第2の特異的結合剤(たとえば、第2抗体)を用いる。第2の特異的結合剤は、検出可能なレポーター部分または標識、たとえば酵素、色素、放射性核種、発光基、蛍光基またはビオチンなどを含むことができる。そのような信号が洗浄後に支持体上に残存する結合剤の量に直接関係するかまたは比例する限り、いかなるレポーター部分または標識も本明細書に開示する方法について使用できる。固体支持体に結合したままの第2結合剤の量を、次いで特異的な検出可能なレポーター部分または標識に適切な方法を用いて決定する。放射性基については、シンチレーション計数法またはオートラジオグラフィー法が一般に適切である。多様なカップリング法を用いて抗体-酵素コンジュゲートを調製することができる(総説については、たとえばScouten, W. H., Methods in Enzymology 135:30-65, 1987を参照)。分光法は色素(たとえば、比色測定用の酵素反応生成物を含む)、発光基および蛍光基を検出するために使用できる。ビオチンは、種々のレポーター基(一般的に放射性もしくは蛍光性の基または酵素)に結合したアビジンまたはストレプトアビジンを用いて検出できる。酵素レポーター基は、一般に基質の添加(一般に特定の期間)、続いて反応生成物の分光分析、分光光度分析または他の分析法により検出できる。周知の手法を用いて試料中の抗原のレベルを決定するために、標準品および基準添加物を使用できる。
C=a*[CEA]+b*[Cyfra21.1]
式中のaおよびbは重み因子(weighting factor)を表わす。好ましくは、重み因子は基準集団を分析することにより得られたものである。適切な方法を実施例に記載する。
(Kaplan, E. L.; Meier, P 1958 J. Amer. Statist. Assn)。KM曲線は平滑関数ではなく、むしろ段階的推定値である。X軸は生存期間の系列時間を示す。特定集団からのメンバーが寿命超過時間tをもつであろう累積確率がY軸上にある。ある区間についての累積確率は、その区間の生存率をその区間に掛けることにより計算される(Rich JT et al 2010 Otolaryngol Head Neck Surg)。実施例の結果を示すためにKM曲線を用いた(参照:図1~3)。医療統計において、KM曲線は患者をカテゴリーにグループ分けするために一般的に適用される:たとえば遺伝子Aプロフィールをもつもの、および遺伝子Bプロフィールをもつもの。そのグラフにおいて、遺伝子Bをもつ患者は遺伝子Aをもつものより早く死亡する。2年後、遺伝子Aの患者の約80%が生存しているが、遺伝子Bをもつ患者は半数未満である。本発明においては、患者を高い再発リスクと低い再発リスクにグループ分けするためにKM曲線を用いる。
カプラン-マイヤー推定量はS(t)のノンパラメトリック最大尤度推定値であり、その際、最大値は事象発生時間tiにブレイクポイントをもつ一組のすべての断片的な一定の生存曲線にわたって求められる。それは
カプラン-マイヤー推定量は統計量であり、それの分散を概算するために幾つかの推定量を用いる。最も一般的であるそのような推定量のひとつはグリーンウッドの式(Greenwood’s formula)である:
図面
図1は、SCC-NSCLCステージIおよびIIと診断された患者の無再発生存率を示す。図1Aでは、現在の基準に従って患者を小分割した;すなわち、患者をT1-2,N0(化学療法は推奨されない;実線により示す)およびT3,N0またはT1-2,N1(アジュバント化学療法により処置すべきである;破線により示す)と分類した。これらの線は2つのサブグループの外科処置後の時間に応じた無再発生存率を示す。図1Bでは、患者を患者のマーカー類Cyfra21-1およびCEAのレベルに基づいて分類し、無再発生存率を時間依存的にモニターした。高いマーカーレベルを伴う患者は高い再発リスクをもつことが認められ(破線により示す)、これに対し低いマーカーレベルを伴う患者は低い再発リスクをもつことが認められた(実線により示す)。
実施例1は、Cyfra21-1およびCEAの組合わせに対する重み因子ならびに合成値Cについてのカットオフ値の組合わせを適切な基準集団において求める方法を記載する。
ステージIおよびIIのSCC-NSCLCを伴う88人の患者の集団を、それらの腫瘍ステージおよびマーカーレベルに応じて患者サブグループを同定するために用いた。それは、すべてのサブグループを化学療法により処置すべきであるか否かを明らかにするための試みであった。
HR 高リスクグループ:化学療法 対 化学療法なし=2.161(p=0.2211)
化学療法についての患者を選択するためのCyfra21-1およびCEAの適性を評価するために、次いでこの集団について、無再発生存率を従属変数として用い、Cyfra21-1およびCEAを独立変数として用いて、コックス比例ハザード回帰モデルを確立した。
C=b1 * log2(Cyfra21-1)+b2 * log2(CEA)
式中のb1、b2はコックス比例ハザード回帰モデルから誘導した回帰係数であり、log2(…)は底2に対する対数を表わす。前記コホートにおいて、b1は0.459であり、b2は0.017であった。
HR 高リスクグループ:化学療法 対 化学療法なし=3.984(p=0.0627)
実施例3:化学療法により処置すべき患者の同定
新たな患者について、この患者からの適切な試料からCyfra21-1およびCEAを測定し、規定の重み因子に基づいてこの患者の合成値Cを計算する。その患者について合成値Cが予め定めたカットオフを超えれば、この患者を化学療法のために選択する。
Claims (12)
- 非小細胞肺癌サブタイプ扁平上皮癌(SCC-NSCLC)ステージIまたはIIを伴う個体を化学療法により処置すべきであると同定するための指標を提供する方法であって、下記を含む方法:
a)その個体から得た試料においてマーカー分子サイトケラチン-19フラグメント(CYFRA 21-1)および癌胎児性抗原(CEA)の量または濃度を測定する;
b)工程(a)で測定したマーカー分子の量または濃度の重み付け計算により合成値を求める;
c)工程(b)で得たマーカーについての合成値を基準集団において確立した合成値のカットオフ値と比較することによって、その個体を化学療法により処置すべきであると同定するための指標が提供される;その際、カットオフ値を超える合成値はその個体を化学療法により処置すべきであることの指標となる。 - 個体の試料は療法前に採取されたものであり、前記療法は外科処置である、請求項1に記載の方法。
- 療法がSCC-NSCLCの外科的切除である、請求項2に記載の方法。
- 基準集団がSCC-NSCLCステージIまたはIIを伴うと診断されており、かつ非小細胞肺癌サブタイプ腺癌を伴うと診断された個体を含まない、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 試料が血液試料、特に血清、血漿および全血からなる群から選択されるものである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- マーカー分子(単数または複数)をタンパク質レベルで測定する、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 化学療法がアジュバント化学療法である、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 化学療法が、SCC-NSCLCの外科的切除後に、化学療法で処置するものである、請求項7に記載の方法。
- 個体がヒトである、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- カットオフ値が基準集団の中央値である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 化学療法により処置すべき個体の同定のためのマーカー組合わせとしてのCYFRA 21-1およびCEAの使用であって、その際、基準集団において確立した合成値のカットオフ値を超える、個体から得た試料におけるマーカー組合わせの合成値の検出は、化学療法による処置の指標であり、合成値は試料中のマーカー分子の量または濃度の重み付け計算により得られ、その個体はSCC-NSCLCステージIまたはIIを伴うと診断されている、使用。
- 使用がさらに請求項2~10のいずれか1項の記載に従って定められる、請求項11に記載の使用。
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