TWI768713B - 癌症狀態預測方法 - Google Patents

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Abstract

一種癌症狀態預測方法，藉由將血液檢體中的特定細胞資訊以及癌症臨床檢測資料，共同癌症狀態分析模組進行分析，進一步執行癌症狀態之預測。

Description

癌症狀態預測方法
本發明涉及癌症檢體分析以及病況預測之領域。具體而言，本發明涉及分離並分析血液檢體中之特定有核細胞，並將上述分析結果合併癌症臨床檢測數據，以進一步預測癌症狀態的方法。
現今的癌症檢測主要分為三類，分別是影像診斷、組織活檢以及癌症血液檢測。影像診斷的方法學相當多，諸如電腦斷層掃描(CT)、正子斷層掃描(PET)、核磁共振成像(NMRI)、超音波顯影等；然而，影像診斷一來需要癌症組織成長至一定大小(0.5~1公分)才能清楚辨識，容易出現判斷上的偏差，二則大部分的影像學檢測會使用到顯影劑與放射線照射，其對受測者身體的傷害程度容易受到檢測次數的上升而積累，因此無法在短時間內多次使用，難以達到即時監控患者癌症發展之目的。另一方面，組織活檢技術則因為需要開刀或穿刺受測者體表才能取得體內的癌症組織，其採樣手法的侵入性與傷害性較高，無法作為長時間的癌症監控手段。
不同於以上兩者，癌症血液檢測由於只需要透過抽血採樣即可獲得癌症相關資訊，因此其低侵入、低傷害性的檢測過程相當適合作為長期而即時的癌症現狀監控與檢測手段。其中，現行醫療單位常用之癌症血液檢測多為測定 受測者血液樣品中特定的腫瘤標記濃度，即量測與分析癌細胞所分泌之特定蛋白標的濃度來評估與監控患者體內癌症狀態、治療效果或是癌症復發的追蹤上；然而，其檢驗數值還可能受到其他生理因素改變(如發炎、抽菸等)，與癌症之敏感度與專一性皆偏低，難以準確地反映癌症現狀。
有別於傳統癌症血液檢測方法(即血液腫瘤標記)在檢測靈敏度上的限制，循環腫瘤細胞作為一項新興癌症檢測指標，係由一群自原位腫瘤脫離並進入血液循環中的癌細胞所組成，且該細胞在血液中的數量被認為與癌症轉移具有高度關聯性。在諸多研究中皆顯示，檢測固定血液體積中的循環腫瘤細胞數量可用於評估癌症患者之預後表現、抗癌藥物之治療成效評估或是用於術後癌症復發追蹤上，且其與癌症狀態的專一性要遠優於傳統之血液腫瘤標記。在本發明人過往的研究中，除了驗證循環腫瘤細胞的數量在不同種類的癌症患者血液樣品中均高於健康受測者外，同時還發現了一群與癌症發展高度關聯之特定細胞，即腫瘤表面標記陰性且血球表面標記陰性之有核細胞(參照申請號為108114158之中華民國發明專利申請案)。然而，儘管理論上認為循環腫瘤細胞資訊有助於癌症的臨床檢測，但在實務上卻容易因為循環腫瘤細胞在血液樣品中的數量較稀少，從而影響到其對癌症狀態的評估。同時，受限於現行循環腫瘤細胞檢測手法不易區別其原位腫瘤來源，這使得循環腫瘤細胞的臨床應用多侷限在癌症確診患者之癌症發展監控與治療成效評估。另一方面，多數研究普遍認為僅依靠循環腫瘤細胞的數量並無法準確地辨別不同的癌症期別或是區分轉移與非轉移癌，這進一步限制了循環腫瘤細胞應用於臨床檢測上的可能性。
根據上述內容可以理解，目前亟需一不止具備低侵入性、低傷害性，亦同時具備較高專一性及敏感度，且可用於預測轉移/非轉移癌和早期/晚期癌症之狀態預測方法。
有鑑於此，本發明人除了針對血液檢體中的特定細胞純化、分析並計量以外，更合併一癌症檢驗數據共同分析；藉此，不但得以提升專一性及敏感度，更可用於預測轉移/非轉移癌和早期/晚期癌症之狀態。
本發明提供了一種癌症狀態預測的方法及其用途，有助於在低侵入性及低傷害性的條件下，準確預測早/晚期癌症、轉移/非轉移癌症等癌症狀態之預測，進一步達成診斷癌症、評估癌症預後、追蹤監控癌症或評估癌症治療成效之目的。
本發明之一態樣為提供一種癌症狀態預測方法，該方法包含下列步驟。步驟一：提供來自一個體之一全血檢體；步驟二：對該全血進行一處理，該處理用以去除複數紅血球及複數血小板，進而得到一經處理之樣品；步驟三：對該經處理之樣品進行篩選，將至少一血球表面標記為陽性之血球細胞篩除，進而得到一第一細胞群；步驟四：對該第一細胞群進行該血球表面標記與一腫瘤細胞表面標記之免疫螢光染色，同時進行細胞核染色，進一步篩選得到第一細胞亞群以及第二細胞亞群，該第一細胞亞群包括該血球表面標記為陰性而該腫瘤細胞表面標記為陽性之第一有核細胞，而該第二細胞亞群包括該血球表面標記為陰性而該腫瘤細胞表面標記為陰性之第二有核細胞；步驟五：利用一單細胞分析技術對該第一細胞亞群進行分析及計量，進而獲得一第一有核 細胞資訊，亦利用該單細胞分析技術對該第二細胞亞群進行分析及計量，進而獲得一第二有核細胞資訊；以及步驟六：以該第一有核細胞資訊以及該第二有核細胞資訊之其中之一或兩者之組合，與該個體之一癌症臨床檢測資料共同輸入一癌症狀態分析模組進行分析，進一步執行一癌症狀態之預測。具體而言，該血球表面標記係選自於CD3、CD4、CD8、CD11b、CD11c、CD14、CD19、CD20、CD33、CD34、CD41、CD45、CD56、CD61、CD62、CD66b、CD68、CD123、CD146及Gly A所構成之群組中的任一者或其任意組合；再具體而言，該腫瘤細胞表面標記係選自於上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)、細胞角質蛋白(cytokeratins,CKs)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、CD44、CD24、中間絲蛋白(vimentin)、黏液蛋白1(mucin 1,Muc-1)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、N-鈣黏蛋白(N-cadherin)、Ras、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her2)以及MET所構成之群組中的任一者或其任意組合；更具體而言，該癌症臨床檢測資料係選自於腫瘤血液標記檢測資料、腫瘤影像學檢測資料、腫瘤核酸檢測資料、受測者體格資料及受測者病歷資料所構成之群組中的任一者或其任意組合。
本發明之另一態樣為提供上述癌症狀態預測方法，用於癌症篩檢、癌症診斷、評估癌症預後、追蹤監控癌症狀態或評估癌症治療成效之用途。
在本發明的一實施方式中，該癌症係一肝癌、一肺癌、一大腸直腸癌、一乳癌、一鼻咽癌、一攝護腺癌、一食道癌、一胰臟癌、一皮膚癌、 一甲狀腺癌、一胃癌、一腎臟癌、一膽囊癌、一卵巢癌、一子宮頸癌、一骨癌、一腦癌、或一頭頸癌。
在本發明的一實施方式中，該單細胞分析技術係選自於免疫螢光染色、流式細胞技術、螢光顯微術、免疫磁珠技術、微流體晶片系統、光鑷技術、介電泳式微流體生物晶片及光誘導介電泳式微流體生物晶片系統所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在本發明的一實施方式中，該癌症狀態分析模組係選自於生物統計分析、大數據分析及機器學習分析所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在本發明的一實施方式中，執行步驟六時，該癌症狀態分析模組可依據敏感度(Sensitivity)、特異度(Specificity)、陽性預測值(Positive Predictive Value,PPV)、陰性預測值(Negative Predictive Value,NPV)、準確度(Accuracy)、接受者操作曲線下面積(Area Under ROC Curve,AUC)或約登指數(Yonden index)之統計指標進行分析，進一步執行該癌症狀態之預測。
在本發明的一實施方式中，該癌症狀態為癌症/無癌症的狀態分類、早期癌/晚期癌的狀態分類、轉移癌/無轉移癌的狀態分類、癌症治療有效/無效狀態分類或癌症復發/無復發狀態分類。
在本發明的一實施方式中，該腫瘤血液標記檢測資料係該個體於臨床檢驗至少一腫瘤血液標記所獲得；其中該腫瘤血液標記進一步選自於甲型胎兒蛋白(Alpha Fetal Protein,AFP)、癌症胚胎抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)、醣抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)、細胞角質抗原(Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)、攝護腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)、醣抗原15-3(Carbohydrate Antigen,CA15-3)，醣抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)、人類第四型泡疹病毒抗體(Epstein-Barr Virus IgA,EBV IgA)、醣抗原27-29(Carbohydrate Antigen,CA27-29)，貝他2微球蛋白(Beta-2-microglobulin)、貝他人類絨毛膜激素(Beta-human Chorionic Gonadotropin,Beta-hCG)、分化群抗原177(Cluster of Differentiation 177,CD 177)，分化群抗原20(Cluster of Differentiation 20,CD 20)、嗜鉻粒蛋白(Chromogranin A,CgA)、人類副睪分泌蛋白4(Human Epididymis Secretory Protein4,HE 4)，乳酸去氫酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)、神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)、核基質蛋白22(Nuclear Matrix Protein22)、細胞計畫性死亡配體1(Programmed Death Ligand 1,PD-L1)、前列腺酸性磷酸脢(Prostatic acid phosphatase,PAP)、組織多胜脢抗原(Tissue polypeptide antigen,TPA)、組織多胜肽特異性抗原(Tissue polypeptide specific antigen,TPS)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF)、骨髓過氧化酵素(Myeloperoxidase,MPO)、人類血清泌乳激素(Prolactin,PRL)及醣抗原72-4(Carbohydrate Antigen 72-4,CA72-4)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在本發明的一實施方式中，該腫瘤影像學檢測資料係該個體於臨床利用一腫瘤影像學檢測方法所獲得；其中該腫瘤影像學檢測方法進一步選自於X光(X-ray)顯影、電腦斷層掃描(Computed tomography)、正子斷層照影 (Positron emission tomography)、超音波顯影(Ultrasonography)、磁共振成像(Nuclear magnetic resonance imaging)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在本發明的一實施方式中，該腫瘤核酸檢測資料係該個體於臨床檢驗一核酸標誌物所獲得；其中該核酸標誌物進一步選自於癌症相關基因AIP、BRCA2、CEP57、ERCC3、FANCD2、GATA2、MLH1、PHOX2B、SDHC、TP53、ALK、BRIP1、CHEK2、ERCC4、FANCE、GPC3、MSH2、PMS1、RB1、SDHD、TSC1、APC、BUB1B、CYLD、ERCC5、FANCF、HNF1A、MSH6、PMS2、RECOL4、SLX4、TSC2、ATM、CDC73、DDB2、EXT1、FANCG、HOXB13、MUTYH、PPM1D、RET、SMAD4、VHL、BAP1、CDH1、DICER1、EXTS、FANC1、HRAS、NBN、PRF1、RHBDF2、SMARCA4、WIT1、BARD1、CDK4、DIS3L2、EZH2、FANCL、KIT、NF1、PRKAR1A、RUXN1、SMARCB1、WRN、BLM、CDKN1C、EGFR、FANCA、FANCM、MAX、NF2、PTCH1、SBDS、STK11、XPA、BMPR1A、CDKN2A、EPCAM、FANCB、FANCB、FH、MEN1、NSD1、PTEN、SDHAF2、SUFU、XPC、BRCA1、CEBPA、ERCC2、FANCC、FLCN、MET、PALB2、RAD51C、SDHB、TMEM127、ERBB2、NRAS、CTNNB1、PIK3CA、FBXW7、FGF2、FGFR2、KRAS、AKT1、PPP2R1A、GNAS、VIM、TIMP1、TIMP2、ICAM、MMP1、MMP9、MMP10、MM-13、MMP14、MMP15、MUC1、MDM 2、NGFB、PDGFA、PDGFRA、TGFB1、TGFB2、CDKN2A、CDKN1B、PLAUR、CAV 1、MGEA5、VEGF、CD44、CXCL14、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC5、CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CD274、ESR1、ESR2、MYC以及癌 症相關之微小RNA(microRNA)let-7、microRNA-9(miR-9)、microRNA-10b(miR-10b)、microRNA-17-5p(miR-17-5p)、microRNA-18(miR-18)、microRNA-21(miR-21)、microRNA-23a(miR-23a)、microRNA-23b(miR-23b)、microRNA-23(miR-23)、microRNA-26a(miR-26a)、microRNA-26b(miR-26b)、microRNA-27a(miR-27a)、microRNA-27b(miR-27b)microRNA-29s(miR-29s)、microRNA-30a(miR-30a)、microRNA-30d(miR-30d)、microRNA-31(miR-31)、microRNA-34s(miR-34s)、microRNA-92(miR-92)、microRNA-96(miR-96)、microRNA-100(miR-100)、microRNA-103(miR-103)、microRNA-107(miR-107)、microRNA-122a(miR-122a)、microRNA-122(miR-122)、microRNA-124a(miR-124a)、microRNA-125a(miR-125a)、microRNA-125b(miR-125b)、microRNA-128(miR-128)、microRNA-130(miR-130)、microRNA-133b(miR-133b)、microRNA-135b(miR-135b)、microRNA-140(miR-140)、microRNA-141(miR-141)、microRNA-143(miR-143)、microRNA-144(miR-144)、microRNA-145(miR-145)、microRNA-146b(miR-146b)、microRNA-149(miR-149)、microRNA-155(miR-155)、microRNA-181a(miR-181a)、microRNA-181b(miR-181b)、microRNA-181d(miR-181d)、microRNA-183(miR-183)、microRNA-184(miR-184)、microRNA-192(miR-192)、microRNA-196a(miR-196a)、microRNA-197(miR-197)、microRNA-199a(miR-199a)、microRNA-200a(miR-200a)、microRNA-200c(miR-200c)、microRNA-204(miR-204)、microRNA-205(miR-205)、microRNA-211(miR-211)、microRNA-212(miR-212)、microRNA-217(miR-217)、microRNA-221(miR-221)、microRNA-222(miR-222)、microRNA-224(miR-224)、microRNA-301(miR-301)、microRNA-320(miR-320)、 microRNA-342(miR-342)、microRNA-372(miR-372)、microRNA-373(miR-373)、microRNA-375(miR-375)、microRNA-376a(miR-376a)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在本發明的一實施方式中，該受測者體格資料係選自於該個體之身高、體重、性別、年齡、腰圍、血壓、心電圖、聽力、色盲、視力檢查、各系統理學檢查所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在本發明的一實施方式中，該受測者病歷資料係選自於家族病史、個人病史、影像病歷、用藥紀錄所構成之群組中的任一者或其任意組合。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施方式能更淺顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖係依據本發明一實施方式所繪示之一預測效能圖；第2圖係依據本發明一實施方式所繪示之一預測效能圖。
根據慣常的作業方式，圖中各種特徵與元件並未依實際比例繪製，其繪製方式是為了以最佳的方式呈現與本發明相關的具體特徵與元件。此外，在不同圖式間，以相同或相似的元件符號指稱相似的元件及部件。
若無特別具體的規定，則本說明書所使用之用語係具有如醫學、藥學、分子生物學等領域中具有通常知識者所通常理解之意思。於以下記 載幾個關於本說明書所使用之用語的定義，這些定義於本說明書中，優先於一般的理解。
定義
本發明中，數值伴隨著「約」之用語的情形，有包含該值的±10%之範圍的意圖。而數值的範圍，係包含兩端點之間的所有數值及兩端點的數值。有關於範圍的「約」，係適用於該範圍的兩端點；因此，例如「約20~30」，即為包含「20±10%~30±10%」者。
關於本發明，用語「循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)」係意味自原發性腫瘤部位脫離並進入人體循環系統(血液與淋巴系統)之腫瘤細胞。在細胞辨識上，為了與人體循環中的其餘血球細胞區隔，循環腫瘤細胞須滿足三項特徵，分別為具有細胞核、表現腫瘤表面標記且不表現血球表面標記(即腫瘤表面標記陽性且血球表面標記陰性之有核細胞)。
關於本發明，用語「閾值」係指能夠以該值為基準並用作判定檢測結果為陽性或陰性的值；良好的閾值設定可反映在檢測結果的高診斷靈敏度及高診斷特異度上。此處，靈敏度(sensitivity)係意指真陽性率(即陽性確診者佔檢測被判別為陽性者的比例)，而特異度(specificity)則係意指真陰性率(即陰性確診者佔檢測被判別為陰性者的比例)。關於閾值的設定，係使用各種的統計分析手法，藉由本身為公知的方法而得以實施。例如，可藉由一般作為檢討診斷檢查的有效性之手法而使用的ROC分析(接受者操作特徵分析，receiver operating characteristics analysis)進行閾值的設定。ROC分析中係以閾值變化等情形，作成以各個閾值的靈敏度為縱軸，以FPF(假陽性率，false positive fraction，即1-特異度的值)為橫軸而作圖的ROC曲線圖。ROC曲線中，完全無診 斷能力的檢查係呈現為對角線上的直線；隨著診斷能力越發提升，則越偏向左上及上方弧線的呈現。據此可以理解，靈敏度及特異度優異之獨立變數的ROC曲線將靠近左上角，此時可將與左上角距離最短的一點設定為閾值。另外，ROC曲線下方的面積(AUC,area under the curve of ROC)可以用以計算而推斷診斷能力，其數值越大而接近1可以理解為具有越佳的診斷能力。
實施例：73名大腸癌確診患者與71名健康受測者的疾病狀態分析。
本實施例中，實驗是由長庚紀念醫院的人體試驗倫理委員會(Institutional Review Board of the Chang Gung Memorial Hospital)所核准。全部的血液樣品捐贈者皆取得知情同意書(批准號：201900267B0)，且全部方法皆按照臨床試驗的相關指南進行。
受測者資料
表1係呈現本實施例之受測者資料表，請參閱表1。本實施例共收錄73名大腸癌確診患者之循環腫瘤細胞資訊(CD45neg EpCAMneg cell與CD45neg EpCAMpos cell)與常規癌症檢測數據(血液腫瘤標記CEA數值以及受測者年齡性別數據)。其中，該73名大腸癌患者依據TNM期別分類，0期者1名(佔1.4%)，1期者14名(佔19.2%)，2期12名(佔16.4%)，3期者32名(佔43.8%)，4期者佔14名(佔19.2%)。再者，癌症患者之性別比例為女性31名(42.5%)，男性42名(575%)，平均年齡為62.7±13.06歲。
表1
Figure 110105324-A0305-02-0013-1
血液檢體處理及分析
利用流式細胞儀針對受測者進行循環腫瘤細胞的負向篩選與鑑別技術，其步驟如下：
步驟一：受測者提供8mL之全血檢體，然後使用紅血球裂解液與8mL的全血檢體反應，讓檢體中的血球裂解，並透過離心去除上清液。
步驟二：以100~200xg的轉速離心去除血小板，得到一經處理的樣品。
步驟三：該處理後的樣品會利用免疫式細胞分離法對該經處理的樣品進行負向篩選，將至少一血球表面標記為陽性之血球細胞篩除，進而得到一第一細胞群；其中該血球表面標記係選自於CD3、CD4、CD8、CD11b、CD11c、CD14、CD19、CD20、CD33、CD34、CD41、CD45、CD56、CD61、CD62、CD66b、CD68、CD123、CD146及Gly A所構成之群組中的任一者或其任意組合；在本實施例中，該血球表面標記係選用CD45。更具體而言，該血球表面標 記在本實施例中是按照EasySepTM CD45移除套組(EasySepTM CD45 depletion kit)(StemCell Technologies，溫哥華，BC，加拿大)的操作流程去除CD45陽性之白血球細胞，得到經負向篩選之該第一細胞群。
步驟四：對該第一細胞群進行該血球表面標記與一腫瘤細胞表面標記之免疫螢光染色，同時進行細胞核染色，進一步篩選得到第一細胞亞群、第二細胞亞群以及一白血球細胞亞群；其中，該腫瘤細胞表面標記係選自於上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)、細胞角質蛋白(cytokeratins,CKs)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、CD44、CD24、中間絲蛋白(vimentin)、黏液蛋白1(mucin 1,Muc-1)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)、N-鈣黏蛋白(N-cadherin)、Ras、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her2)以及MET所構成之群組中的任一者或其任意組合；而在本實施例中，該腫瘤細胞表面標記為EpCAM。具體而言，該第一細胞亞群包括該血球表面標記為陰性而該腫瘤細胞表面標記為陽性之第一有核細胞(於本實施例中即為CD45negative/EpCAMpositive細胞)，該第二細胞亞群包括該血球表面標記為陰性而腫瘤細胞表面標記為陰性之第二有核細胞(於本實施例中即為CD45negative/EpCAMnegative細胞)，而該白血球細胞亞群則包括該血球表面標記為陽性之白血球(於本實施例中即為CD45positive白血球)。
步驟五：利用一單細胞分析技術對該第一細胞亞群進行分析及計量，進而獲得一第一有核細胞資訊，亦利用該單細胞分析技術對該第二細胞亞群進行分析及計量，進而獲得一第二有核細胞資訊；其中該單細胞分析技術係選自於免疫螢光染色、流式細胞技術、螢光顯微術、免疫磁珠技術、微流體晶片系統、光鑷技術、介電泳式微流體生物晶片及光誘導介電泳式微流體生物晶片系統所 構成之群組中的任一者或其任意組合；在本實施例中，該單細胞分析技術係透過流式細胞儀進行分析與細胞計數。
癌症狀態分析模組
建立一癌症狀態分析模組，以該第一有核細胞資訊以及該第二有核細胞資訊之其中之一或兩者之組合，與該個體之一癌症臨床檢測資料共同輸入該癌症狀態分析模組進行分析，進一步執行一癌症狀態之預測。
承上述內容，該癌症狀態分析模組係選自於生物統計分析、大數據分析及機器學習分析所構成之群組中的任一者或其任意組合；又，該癌症檢測資料係選自於腫瘤血液標記檢測資料、腫瘤影像學檢測資料、腫瘤核酸檢測資料、受測者體格資料及受測者病歷資料所構成之群組中的任一者或其任意組合。
具體而言，該腫瘤血液標記檢測資料係該個體於臨床檢驗至少一腫瘤血液標記所獲得；其中該腫瘤血液標記進一步選自於甲型胎兒蛋白(Alpha Fetal Protein,AFP)、癌症胚胎抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)、醣抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)、細胞角質抗原(Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)、攝護腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)、醣抗原15-3(Carbohydrate Antigen,CA15-3)，醣抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)、人類第四型泡疹病毒抗體(Epstein-Barr Virus IgA,EBV IgA)、醣抗原27-29(Carbohydrate Antigen,CA27-29)，貝他2微球蛋白(Beta-2-microglobulin)、貝他人類絨毛膜激素(Beta-human Chorionic Gonadotropin,Beta-hCG)、分化群抗原177(Cluster of Differentiation 177,CD 177)，分化群抗原20 (Cluster of Differentiation 20,CD 20)、嗜鉻粒蛋白(Chromogranin A,CgA)、人類副睪分泌蛋白4(Human Epididymis Secretory Protein4,HE 4)，乳酸去氫酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)、神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)、核基質蛋白22(Nuclear Matrix Protein22)、細胞計畫性死亡配體1(Programmed Death Ligand 1,PD-L1)、前列腺酸性磷酸脢(Prostatic acid phosphatase,PAP)、組織多胜脢抗原(Tissue polypeptide antigen,TPA)、組織多胜肽特異性抗原(Tissue polypeptide specific antigen,TPS)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF)、骨髓過氧化酵素(Myeloperoxidase,MPO)、人類血清泌乳激素(Prolactin,PRL)及醣抗原72-4(Carbohydrate Antigen 72-4,CA72-4)所構成之群組中的任一者或其任意組合；在本實施例之中，該腫瘤血液標記係選用CEA，與該第一有核細胞資訊以及該第二有核細胞資訊之其中之一或兩者之組合，共同輸入該癌症狀態分析模組進行分析，進一步執行該癌症狀態之預測。
在不同的實施方案中，可選用該腫瘤影像學檢測資料作為該癌症臨床檢測資料輸入該癌症狀態分析模組；其中，該腫瘤影像學檢測係該個體於臨床利用一腫瘤影像學檢測方法所獲得；其中該腫瘤影像學檢測方法進一步選自於X光(X-ray)顯影、電腦斷層掃描(Computed tomography)、正子斷層照影(Positron emission tomography)、超音波顯影(Ultrasonography)、磁共振成像(Nuclear magnetic resonance imaging)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
在不同的實施方案中，可選用該腫瘤核酸檢測資料作為該癌症臨床檢測資料輸入該癌症狀態分析模組；其中，該腫瘤核酸檢測資料係該個體 於臨床檢驗一核酸標誌物所獲得；其中該核酸標誌物進一步選自於癌症相關基因AIP、BRCA2、CEP57、ERCC3、FANCD2、GATA2、MLH1、PHOX2B、SDHC、TP53、ALK、BRIP1、CHEK2、ERCC4、FANCE、GPC3、MSH2、PMS1、RB1、SDHD、TSC1、APC、BUB1B、CYLD、ERCC5、FANCF、HNF1A、MSH6、PMS2、RECOL4、SLX4、TSC2、ATM、CDC73、DDB2、EXT1、FANCG、HOXB13、MUTYH、PPM1D、RET、SMAD4、VHL、BAP1、CDH1、DICER1、EXTS、FANC1、HRAS、NBN、PRF1、RHBDF2、SMARCA4、WIT1、BARD1、CDK4、DIS3L2、EZH2、FANCL、KIT、NF1、PRKAR1A、RUXN1、SMARCB1、WRN、BLM、CDKN1C、EGFR、FANCA、FANCM、MAX、NF2、PTCH1、SBDS、STK11、XPA、BMPR1A、CDKN2A、EPCAM、FANCB、FANCB、FH、MEN1、NSD1、PTEN、SDHAF2、SUFU、XPC、BRCA1、CEBPA、ERCC2、FANCC、FLCN、MET、PALB2、RAD51C、SDHB、TMEM127、ERBB2、NRAS、CTNNB1、PIK3CA、FBXW7、FGF2、FGFR2、KRAS、AKT1、PPP2R1A、GNAS、VIM、TIMP1、TIMP2、ICAM、MMP1、MMP9、MMP10、MM-13、MMP14、MMP15、MUC1、MDM 2、NGFB、PDGFA、PDGFRA、TGFB1、TGFB2、CDKN2A、CDKN1B、PLAUR、CAV 1、MGEA5、VEGF、CD44、CXCL14、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC5、CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CD274、ESR1、ESR2、MYC以及癌症相關之微小RNA(microRNA)let-7、microRNA-9(miR-9)、microRNA-10b(miR-10b)、microRNA-17-5p(miR-17-5p)、microRNA-18(miR-18)、microRNA-21(miR-21)、microRNA-23a(miR-23a)、microRNA-23b(miR-23b)、microRNA- 23(miR-23)、microRNA-26a(miR-26a)、microRNA-26b(miR-26b)、microRNA-27a(miR-27a)、microRNA-27b(miR-27b)microRNA-29s(miR-29s)、microRNA-30a(miR-30a)、microRNA-30d(miR-30d)、microRNA-31(miR-31)、microRNA-34s(miR-34s)、microRNA-92(miR-92)、microRNA-96(miR-96)、microRNA-100(miR-100)、microRNA-103(miR-103)、microRNA-107(miR-107)、microRNA-122a(miR-122a)、microRNA-122(miR-122)、microRNA-124a(miR-124a)、microRNA-125a(miR-125a)、microRNA-125b(miR-125b)、microRNA-128(miR-128)、microRNA-130(miR-130)、microRNA-133b(miR-133b)、microRNA-135b(miR-135b)、microRNA-140(miR-140)、microRNA-141(miR-141)、microRNA-143(miR-143)、microRNA-144(miR-144)、microRNA-145(miR-145)、microRNA-146b(miR-146b)、microRNA-149(miR-149)、microRNA-155(miR-155)、microRNA-181a(miR-181a)、microRNA-181b(miR-181b)、microRNA-181d(miR-181d)、microRNA-183(miR-183)、microRNA-184(miR-184)、microRNA-192(miR-192)、microRNA-196a(miR-196a)、microRNA-197(miR-197)、microRNA-199a(miR-199a)、microRNA-200a(miR-200a)、microRNA-200c(miR-200c)、microRNA-204(miR-204)、microRNA-205(miR-205)、microRNA-211(miR-211)、microRNA-212(miR-212)、microRNA-217(miR-217)、microRNA-221(miR-221)、microRNA-222(miR-222)、microRNA-224(miR-224)、microRNA-301(miR-301)、microRNA-320(miR-320)、microRNA-342(miR-342)、microRNA-372(miR-372)、microRNA-373(miR-373)、microRNA-375(miR-375)、microRNA-376a(miR-376a)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
不同的實施方案中，可選用該受測者體格資料作為該癌症臨床檢測資料輸入該癌症狀態分析模組；其中，該受測者體格資料係選自於該個體之身高、體重、性別、年齡、腰圍、血壓、心電圖、聽力、色盲、視力檢查、各系統理學檢查所構成之群組中的任一者或其任意組合。
不同的實施方案中，可選用該受測者病歷資料作為該癌症臨床檢測資料輸入該癌症狀態分析模組；其中，該受測者病歷資料係選自於家族病史、個人病史、影像病歷、用藥紀錄所構成之群組中的任一者或其任意組合。
進一步來說，該癌症狀態分析模組可依據敏感度(Sensitivity)、特異度(Specificity)、陽性預測值(Positive Predictive Value,PPV)、陰性預測值(Negative Predictive Value,NPV)、準確度(Accuracy)、接受者操作特徵曲線下面積(Area Under ROC Curve,AUC)或約登指數(Youden index)之統計指標進行分析，進一步執行該癌症狀態之預測；且該癌症狀態為癌症/無癌症的狀態分類、早期癌/晚期癌的狀態分類、轉移癌/無轉移癌的狀態分類、癌症治療有效/無效狀態分類或癌症復發/無復發狀態分類。
癌症狀態預測效能數據
表2係呈現本實施例中，以該第一有核細胞資訊以及該第二有核細胞資訊之其中之一或兩者之組合鑑別癌症/無癌症狀態之效能。具體而言，其係以本案收錄之73名大腸癌確診患者與另行收錄之71名健康受測者相比較。其中，針對該第一有核細胞(於本實施例中即為CD45negative/EpCAMpositive細胞)資訊的統計分析係採用Counts,Continuous的方式(即每增加一顆第一有核細胞對於罹癌風險值之影響)，其可獲得AUC值為0.882的效能數據，並利用約登指數轉換後分別具有83.56%的敏感度以及81.69%的特異度；而針對該第二有 核細胞(於本實施例中即為CD45negative/EpCAMnegative細胞)資訊的統計分析係採用400顆該第二有核細胞/7ml全血作為閾值，其可獲得AUC值為0.873的效能數據，並利用約登指數轉換後分別具有79.45%的敏感度以及85.92%的特異度；上述兩者能皆優於習用的CEA檢測效能(未示於表2中；AUC值約為0.743，而敏感度約為46.1%，特異度則約為89.2%)。更進一步而言，請參閱第1圖。若以上述條件合併採用第一及第二有核細胞資訊共同進行分析，可以獲得AUC值為0.893的效能。
需要注意的是，表中所呈現的數據皆針對性別及年齡進行統計學上適應性之調整。
Figure 110105324-A0305-02-0020-2
表3係呈現本實施例中，分別採用該第一有核細胞資訊(於本實施例中即為CD45negative/EpCAMpositive細胞)、該第二有核細胞資訊(於本實施 例中即為CD45negative/EpCAMnegative細胞)、該癌症臨床檢測資料(於本實施例中即為癌症胚胎抗原CEA)或者上述三者之任意組合，針對本案收錄之73名大腸癌確診患者中，早期癌/晚期癌以及轉移癌/無轉移癌的狀態分類進行分析和預測之效能；需要注意的是，本實施例之中對於早期癌/晚期癌的區分係依據TNM分級，其中第0~1期屬於早期，而第2期之後屬於晚期；另外，第0-3期界定為非轉移癌，而第4期則界定為轉移癌；另一方面，表中所呈現的數據皆針對性別及年齡進行統計學上適應性之調整。
Figure 110105324-A0305-02-0021-3
請共同參閱表3以及第2圖，可以理解當採用Counts,Continuous的方式統計該第一有核細胞資訊，並以濃度大於5ng/ml為閾值分析該CEA資料而共同分析時，可以在轉移癌/無轉移癌的狀態分類上，具有AUC值為0.837的效能；而當以上述兩者進一步合併以500顆該第二有核細胞/7ml全血作為閾值分析該第二有核細胞資訊時，可以在早期癌/晚期癌的狀態分類上，具有AUC值為 0.762的效能；值得強調的是，上述兩種組合分別對於早期癌/晚期癌以及轉移癌/無轉移癌狀態分類的預測效能，皆優於單獨分析該CEA資料的結果。
根據不同的實施方案，本發明的所揭示的癌症狀態預測方法，亦可應用於大腸癌以外的癌症狀態；具體而言，可以是肝癌、肺癌、乳癌、鼻咽癌、攝護腺癌、食道癌、胰臟癌、皮膚癌、甲狀腺癌、胃癌、腎臟癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮頸癌、骨癌、腦癌、或頭頸癌。
按照上述內容應可理解，藉由本發明的癌症狀態預測方法，可以將血液檢體內的細胞資訊，搭配癌症臨床檢驗資料共同分析，進而針對癌症/無癌症、早/晚期癌症、轉移/非轉移癌症等癌症狀態進行分類預測。進一步地，本發明的癌症狀態預測方法可用於診斷癌症、評估癌症預後、追蹤監控癌症或評估癌症治療成效之用途。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然而其並非用以限定本發明。任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可進行些許更動已及潤飾。故，本發明的保護範圍當視後附之專利申請範圍所界定者為依據。

Claims (11)

  1. 一種癌症狀態預測方法，該方法包含下列步驟：步驟一：提供來自一個體之一全血檢體；步驟二：對該全血進行一處理，該處理用以去除複數紅血球及複數血小板，進而得到一經處理之樣品；步驟三：對該經處理之樣品進行篩選，將至少一血球表面標記為陽性之血球細胞篩除，進而得到一第一細胞群；步驟四：對該第一細胞群進行該血球表面標記與一腫瘤細胞表面標記之免疫螢光染色，同時進行細胞核染色，進一步篩選得到第一細胞亞群以及第二細胞亞群，該第一細胞亞群包括該血球表面標記為陰性而腫瘤細胞表面標記為陽性之第一有核細胞，而該第二細胞亞群包括該血球表面標記為陰性而腫瘤細胞表面標記為陰性之第二有核細胞；步驟五：利用一單細胞分析技術對該第一細胞亞群進行分析及計量，進而獲得一第一有核細胞資訊，亦利用該單細胞分析技術對該第二細胞亞群進行分析及計量，進而獲得一第二有核細胞資訊；以及步驟六：以該第一有核細胞資訊以及該第二有核細胞資訊之其中之一或兩者之組合，與該個體之一癌症臨床檢測資料共同輸入一癌症狀態分析模組進行分析，進一步執行一癌症狀態之預測；其中該血球表面標記係為CD45；其中該腫瘤細胞表面標記係選自於上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)及細胞角質蛋白(cytokeratins,CKs)所構成之群組中的任一者或其任意組合； 其中該癌症臨床檢測資料係選自於腫瘤血液標記檢測資料、腫瘤影像學檢測資料、腫瘤核酸檢測資料、受測者體格資料及受測者病歷資料所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  2. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該癌症係一肝癌、一肺癌、一大腸直腸癌、一乳癌、一胰臟癌、一胃癌或一卵巢癌。
  3. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該單細胞分析技術係選自於免疫螢光染色、流式細胞技術、螢光顯微術、免疫磁珠技術、微流體晶片系統、光鑷技術、介電泳式微流體生物晶片及光誘導介電泳式微流體生物晶片系統所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  4. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該癌症狀態分析模組係選自於生物統計分析、大數據分析及機器學習分析所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  5. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中執行步驟六時，該癌症狀態分析模組可依據敏感度(Sensitivity)、特異度(Specificity)、陽性預測值(Positive Predictive Value,PPV)、陰性預測值(Negative Predictive Value,NPV)、準確度(Accuracy)、接受者操作曲線下面積(Area Under ROC Curve,AUC)或約登指數(Yonden index)之統計指標進行分析，進一步執行該癌症狀態之預測。
  6. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該癌症狀態為癌症/無癌症的狀態分類、早期癌/晚期癌的狀態分類、轉移癌/無轉移癌的狀態分類、癌症治療有效/無效狀態分類或癌症復發/無復發狀態分類。
  7. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該腫瘤血液標記檢測資料係該個體於臨床檢驗至少一腫瘤血液標記所獲得；其中該腫瘤血液標記 進一步選自於甲型胎兒蛋白(Alpha Fetal Protein,AFP)、癌症胚胎抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)、醣抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)、細胞角質抗原(Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)、醣抗原15-3(Carbohydrate Antigen,CA15-3)及醣抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  8. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該腫瘤影像學檢測資料係該個體於臨床利用一腫瘤影像學檢測方法所獲得；其中該腫瘤影像學檢測方法進一步選自於X光(X-ray)顯影、電腦斷層掃描(Computed tomography)、正子斷層照影(Positron emission tomography)、超音波顯影(Ultrasonography)、磁共振成像(Nuclear magnetic resonance imaging)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  9. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該腫瘤核酸檢測資料係該個體於臨床檢驗一核酸標誌物所獲得；其中該核酸標誌物進一步選自於癌症相關基因AIP、BRCA2、CEP57、ERCC3、FANCD2、GATA2、MLH1、PHOX2B、SDHC、TP53、ALK、BRIP1、CHEK2、ERCC4、FANCE、GPC3、MSH2、PMS1、RB1、SDHD、TSC1、APC、BUB1B、CYLD、ERCC5、FANCF、HNF1A、MSH6、PMS2、RECOL4、SLX4、TSC2、ATM、CDC73、DDB2、EXT1、FANCG、HOXB13、MUTYH、PPM1D、RET、SMAD4、VHL、BAP1、CDH1、DICER1、EXTS、FANC1、HRAS、NBN、PRF1、RHBDF2、SMARCA4、WIT1、BARD1、CDK4、DIS3L2、EZH2、FANCL、KIT、NF1、PRKAR1A、RUXN1、SMARCB1、WRN、BLM、CDKN1C、EGFR、FANCA、 FANCM、MAX、NF2、PTCH1、SBDS、STK11、XPA、BMPR1A、CDKN2A、EPCAM、FANCB、FANCB、FH、MEN1、NSD1、PTEN、SDHAF2、SUFU、XPC、BRCA1、CEBPA、ERCC2、FANCC、FLCN、MET、PALB2、RAD51C、SDHB、TMEM127、ERBB2、NRAS、CTNNB1、PIK3CA、FBXW7、FGF2、FGFR2、KRAS、AKT1、PPP2R1A、GNAS、VIM、TIMP1、TIMP2、ICAM、MMP1、MMP9、MMP10、MM-13、MMP14、MMP15、MUC1、MDM 2、NGFB、PDGFA、PDGFRA、TGFB1、TGFB2、CDKN2A、CDKN1B、PLAUR、CAV 1、MGEA5、VEGF、CD44、CXCL14、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC5、CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5、CD274、ESR1、ESR2、MYC以及癌症相關之微小RNA(microRNA)let-7、microRNA-9(miR-9)、microRNA-10b(miR-10b)、microRNA-17-5p(miR-17-5p)、microRNA-18(miR-18)、microRNA-21(miR-21)、microRNA-23a(miR-23a)、microRNA-23b(miR-23b)、microRNA-23(miR-23)、microRNA-26a(miR-26a)、microRNA-26b(miR-26b)、microRNA-27a(miR-27a)、microRNA-27b(miR-27b)microRNA-29s(miR-29s)、microRNA-30a(miR-30a)、microRNA-30d(miR-30d)、microRNA-31(miR-31)、microRNA-34s(miR-34s)、microRNA-92(miR-92)、microRNA-96(miR-96)、microRNA-100(miR-100)、microRNA-103(miR-103)、microRNA-107(miR-107)、microRNA-122a(miR-122a)、microRNA-122(miR-122)、microRNA-124a(miR-124a)、microRNA-125a(miR-125a)、microRNA-125b(miR-125b)、microRNA-128(miR-128)、microRNA-130(miR-130)、microRNA-133b(miR-133b)、microRNA-135b(miR-135b)、microRNA-140(miR-140)、microRNA-141(miR- 141)、microRNA-143(miR-143)、microRNA-144(miR-144)、microRNA-145(miR-145)、microRNA-146b(miR-146b)、microRNA-149(miR-149)、microRNA-155(miR-155)、microRNA-181a(miR-181a)、microRNA-181b(miR-181b)、microRNA-181d(miR-181d)、microRNA-183(miR-183)、microRNA-184(miR-184)、microRNA-192(miR-192)、microRNA-196a(miR-196a)、microRNA-197(miR-197)、microRNA-199a(miR-199a)、microRNA-200a(miR-200a)、microRNA-200c(miR-200c)、microRNA-204(miR-204)、microRNA-205(miR-205)、microRNA-211(miR-211)、microRNA-212(miR-212)、microRNA-217(miR-217)、microRNA-221(miR-221)、microRNA-222(miR-222)、microRNA-224(miR-224)、microRNA-301(miR-301)、microRNA-320(miR-320)、microRNA-342(miR-342)、microRNA-372(miR-372)、microRNA-373(miR-373)、microRNA-375(miR-375)、microRNA-376a(miR-376a)所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  10. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該受測者體格資料係選自於該個體之身高、體重、性別、年齡、腰圍、血壓、心電圖、聽力、色盲、視力檢查、各系統理學檢查所構成之群組中的任一者或其任意組合。
  11. 如請求項1所述之癌症狀態預測方法，其中該受測者病歷資料係選自於家族病史、個人病史、影像病歷、用藥紀錄所構成之群組中的任一者或其任意組合。
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