TW201804348A

TW201804348A - 癌症預測模型建立及其結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法

Info

Publication number: TW201804348A
Application number: TW105124089A
Authority: TW
Inventors: 盧章智; 陳春賢; 王信堯; 溫瀅皓
Original assignee: 長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院; 長庚大學
Priority date: 2016-07-29
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2018-02-01
Also published as: TWI630501B

Abstract

一種癌症預測模型建立及其結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法：(A)輸入多個受檢者腫瘤標誌套組檢驗結果及其相對應之癌症疾病狀態至一機器學習模組中；(B)在該模組中使用變量挑選方法，進行變量挑選，並選出分類效能最佳的數個變量；(C)使用挑選過後之變量、數值及癌症疾病狀態，藉由監督式機器學習之方法進行癌症預測模型的建立，接著再使用上述建立之癌症預測模型結合腫瘤標誌套組之檢驗結果即可進行癌症檢測結果分析。

Description

癌症預測模型建立及其結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法

一種癌症預測之方法，尤指一種癌症預測機器學習模型建立及其結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法，能透過癌症預測機器學習模型之建立，再結合腫瘤標誌套組中多個腫瘤標誌檢驗結果進行預測。

先前相關技術中，一般健康族群的癌症篩檢以現行我國推廣的四癌篩檢為主：口腔黏膜檢查、乳房攝影、糞便潛血檢查、子宮頸抹片。四癌篩檢分別針對口腔癌、乳癌、大腸直腸癌、以及子宮頸癌進行篩檢，可以在病患無明顯症狀的情況下篩檢出潛在的癌症。四癌篩檢的成效良好，然而上述的檢查方法只單單針對四種國人常發的特定單一癌症。此種檢查方法無法檢查出四癌以外種類的癌症。

除了國家所推行的四癌篩檢之外，目前也有許多篩檢潛在癌症的方法，包含：篩檢肺癌的低劑量胸部電腦斷層、篩檢大腸直腸癌的大腸鏡、篩檢肝癌的腹部超音波等等。然而，這些方法也只能進行特定單一癌症的篩檢，若要進行多種類的癌症篩檢，則受檢者必須進行多次不同的檢驗或檢查，這種做法不但相當不便利、價錢高，而且可能使受檢者暴露在潛在的醫源性傷害及輻射量下。

根據上述缺失，先前技術仍有改善空間。

本發明係提供一種癌症預測模型建立之方法，至少包括下列步驟：(A)輸入多個受檢者腫瘤標誌套組檢驗結果及其相對應之癌症疾病狀態至一機器學習模組中；(B)在該模組中使用變量挑選方法，進行變量挑選，並選出分類效能最佳的數個變量；及(C)使用挑選過後之變量、數值及癌症疾病狀態，藉由監督式機器學習之方法進行癌症預測模型的建立。

其中，所述監督式機器學習之方法為邏輯式迴歸、K鄰近法、支持向量機、類神經網路學習、決策樹、貝氏決策法或上述之任意組合。

其中，所述之癌症疾病狀態為有癌症/無癌症的狀態分類、早期癌/晚期癌的狀態分類(如TNM腫瘤分期系統之腫瘤狀態分類)或癌症種類分類(如肝癌/肺癌/大腸直腸癌...等)。

其中，所述癌症疾病狀態之判定日期與所述腫瘤標誌套組之檢驗日期，兩者相隔時間為1天~3年。

其中，所建立的機器學習模型可依據不同模組的癌症標誌物計算敏感度(Sensitivity)、特異度(Specificity)、陽性預測值(Positive Predictive Value,PPV)、陰性預測值(Negative Predictive Value,NPV)、準確度(Accuracy)、接受者操作曲線下面積(Area Under ROC Curve,AUC)、約登指數(Youden index)之統計指標。

本發明另提供一種使用癌症預測模型結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法，至少包括下列步驟：(A)提供新受檢者之檢體；(B)透過腫瘤標誌套組內含複數腫瘤標誌對上述之檢體同時進行多個腫瘤標誌檢測；(C)輸入腫瘤標誌套組檢驗結果至上述之癌症預測模型，即可進行癌症檢測結果的比對運算及分析；(D)做出罹患癌症之風險預測，藉此可提醒受檢者或醫護端可進一步採取後續行動。

其中，所述之檢體可為人體之血液、尿液、唾液、汗液、糞便、胸水、腹水、腦脊隨液。

其中，所述之複數腫瘤標誌為甲型胎兒蛋白(Alpha Fetal Protein,AFP)，癌症胚胎抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)，醣抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)，細胞角質抗原(Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA21-1)，鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)，攝護腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)，醣抗原15-3(Carbohydrate Antigen,CA15-3)，醣抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)，人類第四型泡疹病毒抗體(Epstein-Barr Virus IgA,EBV IgA)，醣抗原27-29(Carbohydrate Antigen,CA27-29)，貝他2微球蛋白(Beta-2-microglobulin)，貝他人類絨毛膜激素(Beta-human Chorionic Gonadotropin,Beta-hCG)，分化群抗原177(Cluster of Differentiation 177,CD 177)，分化群抗原20(Cluster of Differentiation 20,CD 20)，嗜鉻粒蛋白(Chromogranin A,CgA)，人類副睪分泌蛋白4(Human Epididymis Secretory Protein 4,HE 4)，乳酸去氫酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)，甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)，神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)，核基質蛋白22(Nuclear Matrix Protein 22),細胞計畫性死亡配體1(Programmed Death Ligand 1,PD-L1)。

機器學習模型優點在於：

本發明採用監督式的機器學習運算方法，能透過結合過去臨床大量數據建立癌症預測模型，可同時進行多種腫瘤標誌物之多數據的輔助判讀及分析，得以最大程度的從現有數據中，分析不同疾病狀態個案之腫瘤標誌分布上的差異，從整體數據分布樣貌中找出不同疾病狀態的分類依據，可提高預測正確性、時效性、經濟效益及重現性之效能。

腫瘤標誌套組使用多種腫瘤標誌物優點在於：

首先，檢體採檢容易，無接觸輻射、不適感低，也沒有麻醉風險，亦可搭配目前推廣的微創手術進行檢體取樣，可以增加篩查的意願和大規模篩檢的可能性，亦可方便地在無症狀的一般族群中進行全種類的癌症篩檢。

第二，腫瘤標誌物可通過自動化系統進行檢測，透過自動化和嚴格的品管監控，使腫瘤標誌物的檢驗準確度跟精準度可以維持一定的水平。

第三，腫瘤標誌物檢測結果的解釋是客觀的，可以防止判讀上可能的不一致。

最後，各種腫瘤標誌物可以從單次的檢體採樣獲得與定量，可藉由不同的腫瘤標誌物組合來篩選不同類別的癌症，換言之，癌症篩查腫瘤標誌物不但安全、客觀、具有成本效益，且還能篩檢各種類別的癌症。

第1圖係本發明之癌症預測機器學習模型建立方法之步驟流程圖

第2圖係本發明之癌症預測機器學習模型結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法流程示意圖

第3A圖係各單一腫瘤標誌之接受者操作曲線(ROC curve)(男性)

第3B圖係本發明結合複數腫瘤標誌之不同種類的監督式機器學習方法之接受者操作特徵曲線(ROC curve)(男性)

第3C圖係各單一腫瘤標誌之接受者操作曲線(ROC curve)(女性)

第3D圖係本發明結合複數腫瘤標誌之不同種類的監督式機器學習方法之接受者操作特徵曲線(ROC curve)(女性)

參閱第1圖，本發明係提供一種癌症預測機器學習模型建立之方法，至少包括下列步驟：(A)輸入多個受檢者腫瘤標誌套組檢驗結果及其相對應之癌症疾病狀態至一機器學習模組中；(B)在該模組中使用變量挑選方法，進行變量挑選，並選出分類效能最佳的數個變量；及(C)使用挑選過後之變量、數值及癌症疾病狀態，藉由監督式機器學習之方法進行癌症預測模型的建立。

參閱第2圖，本發明另提供一種使用癌症預測機器學習模型結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法，至少包括下列步驟：(A)提供新受檢者之檢體；(B)透過腫瘤標誌套組內含複數腫瘤標誌對上述之檢體同時進行多個腫瘤標誌檢測；(C)輸入腫瘤標誌套組檢驗結果至上述之癌症預測機器學習模型，即可進行癌症檢測結果的比對運算及分析；(D)做出罹患癌症之風險預測，藉此可提醒受檢者或醫護端可進一步採取後續行動。

其中，所述之複數腫瘤標誌為甲型胎兒蛋白(Alpha Fetal Protein,AFP)，癌症胚胎抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)，醣抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)，細胞角質抗原(Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA21-1)，鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)，攝護腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)，醣抗原15-3(Carbohydrate Antigen,CA15-3)，醣抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)，人類第四型泡疹病毒抗體(Epstein-Barr Virus IgA,EBV IgA)，醣抗原27-29(Carbohydrate Antigen,CA27-29)，貝他2微球蛋白(Beta-2-microglobulin)，貝他人類絨毛膜激素(Beta-human Chorionic Gonadotropin,Beta-hCG)，分化群抗原177(Cluster of Differentiation 177,CD 177)，分化群抗原20(Cluster of Differentiation 20,CD 20)，嗜鉻粒蛋白(Chromogranin A,CgA)，人類副睪分泌蛋白4(Human Epididymis Secretory Protein 4,HE 4)，乳酸去氫酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)，甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)，神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)，核基質蛋白22(Nuclear Matrix Protein 22)，細胞計畫性死亡配體1(Programmed Death Ligand 1,PD-L1)。

參閱第3A~3D圖，在本次實施例中，所使用的檢體為血液樣本，癌症檢測中係以資料探勘方法分析8種腫瘤標誌物，分別為AFP,CEA,CA19-9,CYFRA21-1,SCC,PSA,CA15-3,CA125，以下為操作流程：

1.受試者條件設定，包括納入及排除的條件及數目：本發明實施例之受試者為自費健檢選擇癌症標誌物篩檢套組之大於20歲成人。

2.設計及方法：主要測量值為八種癌症標誌之檢驗值，追蹤調查受測者在採檢後一年內，是否有新發之癌症及其種類。在資料整理完成之後，本實施例依此建立數個監督式學習模型，包含：邏輯式迴歸、K近鄰法、支持向量機。

3.本實施例資料回溯期間：資料回溯其間自1999年1月1日至2013年12月31日。

4.結果之評估及統計方法：本實施例計算各種不同腫瘤標誌物數據的分布情形，並在模型建立前進行變量挑選，以選出分類效能最佳的數個變量。在本實施例中，變量效力以特徵曲線(ROC curve)計算其曲線下面積(AUC)以評估其效力，選出分類能力最佳的變量組合。此外，本實施例將以內部驗證的組別，驗證個模型的預測能力，並依此計算出分類器模型的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度等統計指標。

第3A圖、第3B圖個別顯示各種單一不同的腫瘤標誌及不同的機器學習運算法的癌症篩檢效能(男性)，其中，LR為邏輯式迴歸(logistic regression)，KNN為k近鄰(K nearest neighbor)，SVM為支持向量機(Support vector machine)，接著從表一中可證明腫瘤標誌套組並配合機器學習運算法的使用，相較於使用單一腫瘤標誌顯著地提高癌症篩檢效能，表一癌症檢測中的腫瘤標誌係使用AFP,CEA,CA19-9,CYFRA21-1,SCC,PSA。

第3C圖、第3D圖個別顯示各種單一不同的腫瘤標誌及不同的機器學習運算法的癌症篩檢效能(女性)，其中，LR為邏輯式迴歸(logistic regression)，KNN為k近鄰(K nearest neighbor)，SVM為支持向量機(Support vector machine)，接著從表二中同樣可看到腫瘤標誌套組結合機器學習運算法的使用，相較於使用單一腫瘤標誌顯著地提高癌症篩檢效能，表二癌症檢測中的腫瘤標誌係使用AFP,CEA,CA19-9,CYFRA21-1,SCC,CA15-3,CA125。

更進一步地，參見以下的表三及表四，比較機器學習運算法與傳統判讀法的效能差異。

表三揭露了機器學習運算法與傳統判讀法之成效(男性)：機器學習運算法如支持向量機及k近鄰方法之效能都顯著地比傳統判讀法還要好。

表四揭露了機器學習運算法與傳統判讀法之成效(女性)：支持向量機、k近鄰及邏輯式迴歸都可提供比傳統判讀法更好之效能。

此表三及表四的結果顯示，不論對於男性還是女性，使用機器學習運算法進行腫瘤標誌套組數據的分析及學習，基本上都可以提高癌症篩檢的效能。

綜上所述，本發明實施例能同時提高一般族群癌症篩檢的便利性、經濟性及正確性，藉由腫瘤標誌套組的單次多項腫瘤標誌檢驗，醫療人員得以從更多面向得知身體情況及可能的潛在癌症，受檢者不必再進行多次、不同項目的檢驗。腫瘤標誌套組可提高檢驗的時效性、同時也減少許多可能的醫源性傷害及輻射暴露，且由於腫瘤標誌套組包含相當多且大量的資訊，因此結合機器學習運算法形成癌症的預測模型，能進行多數據的結果解讀及判讀，在正確性、時效性及判讀結果重現性上，皆可提供可觀的改善。

需注意的是，上述實施例僅為例示性說明本發明之原理及其功效，而非用於限制本發明之範圍。任何熟於此項技術之人均可在不違背本發明之技術原理及精神下，對實施例作修改與變化。因此本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所述。

Claims

一種癌症預測機器學習模型建立之方法，至少包括下列步驟：(A)輸入多個受檢者腫瘤標誌套組檢驗結果及其相對應之癌症疾病狀態至一機器學習模組中；(B)在該模組中使用變量挑選方法，進行變量挑選，並選出分類效能最佳的數個變量；及(C)使用挑選過後之變量、數值及癌症疾病狀態，藉由監督式機器學習之方法進行癌症預測模型的建立。
如申請專利範圍第1項所述之癌症預測機器學習模型建立之方法，其中，所述監督式機器學習之方法為邏輯式迴歸、K鄰近法、支持向量機、類神經網路學習、決策樹、貝氏決策法或上述之任意組合。
如申請專利範圍第1項所述之癌症預測機器學習模型建立之方法，其中，所述之癌症疾病狀態為癌症/無癌症的狀態分類、早期癌/晚期癌的狀態分類或癌症種類分類。
如申請專利範圍第1項所述之癌症預測機器學習模型建立之方法，其中，所述癌症疾病狀態之判定日期與所述腫瘤標誌套組之檢驗日期，兩者相隔時間為1天~3年。
如申請專利範圍第1項所述之癌症預測機器學習模型建立之方法，其中，所建立的機器學習模型可依據不同模組的癌症標誌物計算敏感度(Sensitivity)、特異度(Specificity)、陽性預測值(Positive Predictive Value,PPV)、陰性預測值(Negative Predictive Value,NPV)、準確度(Accuracy)、接受者操作曲線下面積(Area Under ROC Curve,AUC)、約登指數(Youden index)之統計指標。
一種使用如申請專利範圍第1項所述之癌症預測機器學習模型結合腫瘤標誌套組進行癌症篩檢之方法，至少包括下列步驟：(A)提供新受檢者之檢體；(B)透過腫瘤標誌套組內含複數腫瘤標誌對上述之檢體同時進行多個腫瘤標誌檢測；(C)輸入腫瘤標誌套組檢驗結果至上述之癌症預測機器學習模型，即可進行癌症檢測結果的比對運算及分析；(D)做出罹患癌症之風險預測。
如申請專利範圍第6項所述之癌症預測機器學習模型結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法，其中，所述之檢體可為人體之血液、尿液、唾液、汗液、糞便、胸水、腹水、腦脊隨液。
如申請專利範圍第6項所述之癌症預測機器學習模型結合腫瘤標誌套組進行癌症檢測結果分析之方法，其中，所述之複數腫瘤標誌為甲型胎兒蛋白(Alpha Fetal Protein,AFP)，癌症胚胎抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)，醣抗原19-9(Carbohydrate Antigen 19-9,CA19-9)，細胞角質抗原(Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA21-1)，鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen,SCC)，攝護腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)，醣抗原15-3(Carbohydrate Antigen,CA15-3)，醣抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)，人類第四型泡疹病毒抗體(Epstein-Barr Virus IgA,EBV IgA)，醣抗原27-29(Carbohydrate Antigen,CA27-29)，貝他2微球蛋白(Beta-2-microglobulin)，貝他人類絨毛膜激素(Beta-human Chorionic Gonadotropin,Beta-hCG)，分化群抗原177(Cluster of Differentiation 177,CD 177)，分化群抗原20(Cluster of Differentiation 20,CD 20)，嗜鉻粒蛋白(Chromogranin A,CgA)，人類副睪分泌蛋白4(Human Epididymis Secretory Protein 4,HE 4)，乳酸去氫酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)，甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)，神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)，核基質蛋白22(Nuclear Matrix Protein 22)，細胞計畫性死亡配體1(Programmed Death Ligand 1,PD-L1)。