JPWO2018079553A1 - 3−メチル−2−チオフェンカルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、特許文献3の方法は、原料としてチオフェンを使用していることから、3−メチルチオフェンのカルボキシル化における位置選択性(3−メチル−2−チオフェンカルボン酸と4−メチル−2−チオフェンカルボン酸の選択性)の課題はない。そして、得られる2−チオフェンカルボン酸の収率は50%〜75%程度と高くはない。
特許文献4は、チオフェン類とイソシアン酸クロロスルホニルとの反応後、アミン類と反応させてN−スルファモイル−2−チオフェンカルボキサミド類を得る方法であって、チオフェンカルボン酸を得る方法ではない。また、チオフェン類とイソシアン酸クロロスルホニルとの反応に関する具体例の記載もない。
3−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程(1)、及び
前記工程(1)で得られた反応生成物を加水分解する工程(2)
を含むことを特徴とする、3−メチル−2−チオフェンカルボン酸を製造する方法を提供する。
工程(1)3−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させること
工程(2)前記工程(1)で得られた反応生成物を加水分解すること
を含むことを特徴とする。
以下に各工程について詳述する。
工程(1)における原料の添加手順としては、特に限定されない。例えば、(a)3−メチルチオフェンに、イソシアン酸クロロスルホニルを添加する、(b)イソシアン酸クロロスルホニルに3−メチルチオフェンを添加する、(c)3−メチルチオフェンとイソシアン酸クロロスルホニルとを、同時に又は連続して反応系に添加する、等が挙げられる。なお、3−メチルチオフェン又はイソシアン酸クロロスルホニルは、必要に応じて、それぞれ溶媒との混合物として使用してもよい。好ましい形態としては、(b)イソシアン酸クロロスルホニルと溶媒との混合物に3−メチルチオフェンを添加する手順が挙げられる。
工程(1)で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン(オルトキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン及びそれらの任意の割合の混合物である形態を含む)のような芳香族炭化水素類;ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類;ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエトキシエタン、メチルt−ブチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類;ピリジン、キノリンのような含窒素芳香族化合物類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類等が挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。また、反応に悪影響を与えない範囲で、上記したもの以外の溶媒を使用してもよい。
これらの溶媒の中では、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類またはケトン類が好ましい。より具体的には、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジブチルエーテルまたはメチルエチルケトンが好ましく、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチルまたはメチルエチルケトンがより好ましく、トルエンまたはキシレンが更に好ましい。
また、溶媒としては、必要に応じて蒸留または脱水剤で脱水したものを使用してもよい。
加水分解は、本技術分野において公知の方法に従って行なうことができ、例えば、工程(1)の反応生成物を、水、塩基、酸、塩基の水溶液、又は酸の水溶液で処理することにより行なうことができる。
工程(1)の終了後、常法による後処理操作を行った後に工程(2)を行うこともできるが、操作の簡便さの観点から、工程(1)の反応生成物を反応混合物の中から単離することなくそのまま工程(2)に供することが好ましい。具体的な手順としては、特に限定されないが、例えば、(a)工程(1)の反応混合物に、水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液を添加して、(b)水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液に、工程(1)の反応混合物を添加して、又は(c)工程(1)の反応混合物と水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液とを、同時に又は連続して反応系に添加して、工程(2)を行うことができる。
工程(1)の反応混合物をそのまま工程(2)に供する場合、工程(2)の途中又は後に、必要に応じて、工程(1)で使用した溶媒を除去する工程を含んでもよい。溶媒の除去は、共沸、減圧下での留去、分液などの常法により行なうことができる。
工程(2)で使用される塩基は、そのまま反応に供しても良いし、水溶液の状態で反応に供しても良い。なかでも水溶液の状態で反応することが好ましく、40〜60wt%の水溶液の状態であることがより好ましい。
工程(2)で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えば、水;四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン(オルトキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン及びそれらの任意の割合の混合物である形態を含む)のような芳香族炭化水素類;ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエトキシエタン、メチルt−ブチルエーテル、ジブチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;メタノール、エタノールのようなアルコール類;酢酸のような酸類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類等が挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。また、反応に影響のない範囲で、上記したもの以外の溶媒を使用してもよく、工程(1)で使用した溶媒と同一の溶媒をそのまま使用することもできる。工程(2)で使用する水、塩基、酸、塩基の水溶液又は酸の水溶液は、溶媒を兼ねることもできる。
これらの溶媒の中では、水、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類またはエーテル類が好ましく、水、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジブチルエーテル、またはテトラヒドロフランが更に好ましく、中でも水、トルエン、キシレンまたはそれらの混合物が好ましい。
操作の簡便さの観点から、工程(2−1)の反応生成物を反応混合物の中から単離することなく、そのまま工程(2−2)に供することが好ましい。具体的な手順としては、特に限定されないが、工程(2−1)の終了後、(a)工程(2−1)の反応混合物に塩基又はその水溶液を添加して、(b)塩基又はその水溶液に工程(2−1)の反応混合物を添加して、又は(c)工程(2−1)の反応混合物と塩基又はその水溶液とを、同時に又は連続して反応系に添加して、工程(2−2)を行なうこともできる。
このように工程(1)の反応生成物を水、次いで塩基処理することにより、高純度の3−メチル−2−チオフェンカルボン酸が高収率で得られる。
[1]3−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程(1)、及び
前記工程(1)で得られた反応生成物を加水分解する工程(2)
を含む、3−メチル−2−チオフェンカルボン酸の製造方法。
[2]前記工程(2)が、
前記工程(1)で得られた反応生成物を水で処理する工程(2−1)、及び
前記工程(2−1)で得られた反応生成物を塩基で処理する工程(2−2)
を含む、[1]に記載の方法。
[3]塩基が、アルカリ金属水酸化物である、[2]に記載の方法。
[4]塩基が、水酸化ナトリウムである、[2]に記載の方法。
[5]前記工程(1)が、溶媒の存在下で行なわれる、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]前記溶媒が、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類及びケトン類からなる群から選択される1種又は2種以上である、[5]に記載の方法。
[7]前記溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジブチルエーテル及びメチルエチルケトンからなる群から選択される1種又は2種以上である、[5]に記載の方法。
[8]前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル及びメチルエチルケトンからなる群から選択される1種又は2種以上である、[5]に記載の方法。
[9]前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される1種又は2種以上である、[5]に記載の方法。
[10]前記工程(1)の反応を0〜20℃で行なう、[1]〜[9]に記載の方法。
[11]前記工程(1)で得られた反応生成物を反応混合物の中から単離することなく、そのまま工程(2)に供する、[1]〜[10]に記載の方法。
[12]前記工程(1)において、3−メチルチオフェン1モルに対するイソシアン酸クロロスルホニルの使用量が1〜1.5モルである、[1]〜[11]に記載の方法。
[13]前記工程(2−1)の処理を0〜50℃で行なう、[2]〜[12]に記載の方法。
[14]前記工程(2−2)の処理を80〜120℃で行なう、[2]〜[13]に記載の方法。
[15]前記工程(2−2)の処理終了後、反応混合物に水、アルコール類、又はその両方を加えた後、酸を添加して3−メチル−2−チオフェンカルボン酸を析出させて精製する、[1]〜[14]に記載の方法。
[16]前記工程(2−2)の処理終了後、反応混合物に水、メタノール又はその両方を加えた後、濃塩酸を添加して3−メチル−2−チオフェンカルボン酸を析出させて精製する、[1]〜[15]に記載の方法。
[17]前記工程(2)を溶媒の存在下で行なう、[1]〜[16]に記載の方法。
[18]前記工程(2)で使用される溶媒が、水、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジブチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から選択される1種又は2種以上である、[1]〜[17]に記載の方法。
[19]前記工程(1)において、イソシアン酸クロロスルホニルを含む溶液に3−メチルチオフェンを添加して反応を行なう、[1]〜[18]に記載の方法。
3−MT:3−メチルチオフェン
3−MTCA:3−メチル−2−チオフェンカルボン酸
4−MTCA:4−メチル−2−チオフェンカルボン酸
NaOH:水酸化ナトリウム
工程1
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、3−MT(5.9g)とジクロロメタン(30mL)を仕込んだ後に、イソシアン酸クロロスルホニル(8.6g)を5〜10℃で滴下後、同温度で3時間反応させた。
工程2
得られた反応液に5〜10℃で水(30mL)を滴下し、30分間反応させた。その後、反応液に固形状のNaOH(7.2g)を加え中和後、ジクロロメタンを留去した。その後、NaOH(4.8g)を加え、100℃で3時間反応させた。
得られた加水分解後の反応液に水(12mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:7.9g、純度:97.1%、収率:90.1%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.0:1.0)。
工程1は実施例1の工程1と同様に行った。
工程2は、NaOHに代えて48wt%NaOH水溶液(25.8g)を使用し、反応液に加える水の量を30mLから12mLとし、加水分解後の反応液に加える水の量を12mLから18mLとする以外は、実施例1の工程2と同様にして行い、目的物を得た(収量:7.7g、純度:98.2%、収率:88.0%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.4:0.6)。
工程1は、3−MT(17.7g)、ジクロロメタン(70mL)及びイソシアン酸クロロスルホニル(26.4g)を使用する以外は、実施例1の工程1と同様に行った。
工程2は、水(53.1mL)、次いで48wt%NaOH水溶液(76.5g)を使用する以外は、実施例1と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール(53mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。その後、水(89mL)を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:23.8g、純度:95.8%、収率:89%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.9:0.1)。
工程1は、3−MT(17.7g)、トルエン(70mL)及びイソシアン酸クロロスルホニル(26.8g)を使用する以外は、実施例1の工程1と同様に行った。
工程2は、水(52.1mL)、次いで48wt%NaOH水溶液(67.7g)を使用する以外は、実施例1と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール(35mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。その後、水(104mL)を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:23.9g、純度:97.7%、収率:92.6%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.9:0.1)。
工程1は、3−MT(17.7g)、メチルエチルケトン(70mL)及びイソシアン酸クロロスルホニル(26.8g)を使用する以外は、実施例1の工程1と同様に行った。
工程2は、水(52.0mL)、次いで48wt%NaOH水溶液(70.1g)を使用する以外は、実施例1と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール(35mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。その後、水(88mL)を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:21.8g、純度:98.6%、収率:85.6%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.9:0.1)。
工程1は、3−MT(17.7g)、酢酸エチル(70mL)及びイソシアン酸クロロスルホニル(26.8g)を使用する以外は、実施例1の工程1と同様に行った。
工程2は、水(52.1mL)、次いで48wt%NaOH水溶液(78.6g)を使用する以外は、実施例1と同様に行なった。
得られた加水分解後の反応液にメタノール(35mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。その後、水(106mL)を加え、スラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:22.5g、純度:98.1%、収率:87.8%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.9:0.1)。
工程1
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、イソシアン酸クロロスルホニル(75.7g)とキシレン(85g)を仕込んだ後に、3−MT(50.0g)を5〜10℃で滴下後、同温で2時間反応させ(3-メチル−2−チオフェンカルボニル)スルファモイルクロライドを得た。
工程2
得られた反応液に40℃以下で水(147mL)を滴下し、40℃で1時間反応させ3−メチル−2−チオフェンカルボキサミドを得た。その後、反応液に48wt%NaOH水溶液(193.4g)を加えた後、100℃へ加熱して、キシレンを留去した。その後、100℃で3時間反応させた。
得られた加水分解後の反応液に水(245mL)とメタノール(77mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2.5以下に調整し、1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、水294gに懸濁させ、40℃で1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、目的物(3−MTCA)を得た(収量:68.0g、純度:96.9%、収率:93.9%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.9:0.1)。
工程1
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコにイソシアン酸クロロスルホニル(88.7g)、ジブチルエーテル(100mL)を仕込んだ後、3−MT(57.9g)を5〜10℃で70〜80分程度かけて滴下後、更にジブチルエーテルを100mL添加して同温で2時間反応させた。ここで、反応速度および3−MTのHPLC−PAにより3−MTの消失(1%以下)を確認した。
工程2
得られた反応液に40℃以下で水(147mL)を滴下し、40℃で1時間反応させた。その後、反応液に48wt%NaOH水溶液(224g)を加えた後、100℃へ加熱して、ジブチルエーテルを留去した。その後、100℃で3時間反応させた。
得られた加水分解後の反応液に水(225mL)とメタノール(105mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2.5以下に調整し、1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、水294gに懸濁させ、40℃で1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:79.8g、純度:96.6%、収率:91.2%。異性体比3−MTCA:4−MTCA=99.0:1.0)
カラム:Inertsil ODS−3(商品名、ジーエルサイエンス社製、粒子径3μm、内径4.6mm、長さ250mm)
移動相:アセトニトリル/水/リン酸=2000mL/1000mL/1g
カラム温度:40℃
流速:1.0mL/min
検出:240nm(工程1)、254nm(工程2)
撹拌子を備えたオートクレーブに、3−MT(5.9g)及びトルエン(33mL)を仕込んだ後に、25%エチルアルミニウムジクロリド/トルエン溶液(30.5g)を20〜30℃で滴下した。滴下後、二酸化炭素で3.0MPaに加圧下、100℃で3時間反応させた。得られた反応液を氷水(57mL)に加えた後、オートクレーブ内をトルエン(12mL)で洗浄した。次いで、濃塩酸(10.8g)を滴下し、57℃まで加熱した後、水層を分液除去した。有機層に8wt%NaOH水溶液(29.5g)を添加し、1時間撹拌した後、有機層を分液除去した。得られた水層に濃塩酸(6.2g)を加え、反応液をpH2以下に調整した。得られたスラリーをろ過し、水洗いし、乾燥し、目的物を得た(収量:7.7g、純度:74.3%、収率:67.1%、異性体比3−MTCA:4−MTCA=95.8:4.2)。
なお、比較例1の反応溶液にはタール状の成分が認められ、これはルイス酸の使用に起因するものと推測される。
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、3−MT(5.9g)及びジクロロメタン(30mL)を仕込んだ後に、イソシアン酸p−トルエンスルホニル(12.5g)を5〜10℃で滴下後、同温で3時間、室温で15時間反応させた。
反応を高速液体クロマトグラフィーにて追跡したところ、室温で15時間反応後も、原料の3−MTが約80%(HPLC−PA値)残存しており、本発明の方法と比較して非常に反応が遅かった。
工程1
撹拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに無置換チオフェン(50.0g)、ジブチルエーテル(100mL)を仕込んだ後に、イソシアン酸クロロスルホニル(88.7g)を5〜10℃で70〜80分程度かけて滴下後、更にジブチルエーテルを100mL添加して同温で3時間反応させた。反応を高速液体クロマトグラフィーにて追跡したところ、更に2時間反応させても(滴下終了後5時間後)、原料の無置換チオフェンが約30.7%(HPLC−PA値)残存しており、本発明の方法と比較して非常に反応が遅かった。更にジブチルエーテルを100mL添加して同温で24時間反応させたが(2−チオフェンカルボニル)スルファモイルクロライドは68%(HPLC−PA値)までしか得られなかった。
工程2
得られた反応液に40℃以下で水(170mL)を滴下し、40℃で1時間反応させた。その後、反応液に48wt%NaOH水溶液(224g)を加えた後、100℃へ加熱して、ジブチルエーテルを留去した。その後、100℃で4時間反応させた。得られた加水分解後の反応液に水(220mL)とメタノール(88mL)を加えた後、濃塩酸を加え、反応液をpH2.5以下に調整し、1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、水294gに懸濁させ、40℃で1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過、水洗い、乾燥し、2−チオフェンカルボン酸を得た(収量:52.6g、純度:98.1%、収率:68.2%)。
なお、2016年10月26日に出願された日本特許出願2016−209484号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (10)
- 3−メチルチオフェンをイソシアン酸クロロスルホニルと反応させる工程(1)、及び
前記工程(1)で得られた反応生成物を加水分解する工程(2)
を含むことを特徴とする、3−メチル−2−チオフェンカルボン酸の製造方法。 - 前記工程(2)が、
前記工程(1)で得られた反応生成物を水で処理する工程(2−1)、及び
前記工程(2−1)で得られた反応生成物を塩基で処理する工程(2−2)
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記工程(1)を溶媒の存在下で行なう、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記工程(1)で使用される溶媒が、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジブチルエーテル及びメチルエチルケトンからなる群から選択される1種又は2種以上である、請求項3に記載の方法。
- 前記工程(2)を溶媒の存在下で行なう、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記工程(2)で使用される溶媒が、水、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジブチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から選択される1種又は2種以上である、請求項5に記載の方法。
- 前記工程(1)の反応を0〜20℃で行なう、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(2−1)の処理を0〜50℃で行なう、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(2−2)の処理を80〜120℃で行なう、請求項2〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(2−2)で使用される塩基が水酸化ナトリウムである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の方法。
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