JPWO2018034047A1 - 乳酸菌、該乳酸菌由来の血糖低下剤、糖尿病治療薬、及び飲食品 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、そのような食事療法を継続することは、患者にとって困難である場合が少なくないので、血糖値の上昇を抑制する物質を含む食品の開発が継続的な食事療法を実施する上で有効であると考えられる。
また、新規な乳酸菌に由来する物質を有効成分とする糖尿病予防治療薬を提供することにある。
更に、上記乳酸菌の単離又は精製された乳酸菌を提供するものである。
該乳酸菌の処理物は、該乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物であることを特徴とするα−グリコシダーゼ阻害剤を提供するものである。
上記乳酸菌の処理物は、乳酸菌の培養物;濃縮物;ペースト化物;噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物等の乾燥物;液状化物;希釈物;破砕物;殺菌加工物;及び;該培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物であることを特徴とする血糖低下剤を提供するものである。
また、該新規の乳酸菌、該乳酸菌の死菌、又は、該乳酸菌の処理物を有効成分とする極めて高い血糖低下作用を有する新規の血糖低下剤を提供し、該乳酸菌又は該血糖低下剤を含有する(に由来する)血糖低下作用に優れた飲食品を提供することができる。
本発明は、独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)における受託番号がNITE BP−02309であるエンテロコッカス(Enterococcus)属に属する乳酸菌、又は、その自然的若しくは人工的に変異した乳酸菌であって血糖低下作用を有する乳酸菌である。
本発明の乳酸菌0831−07は、ムカデ(Chilopod)を分離源として初めて分離された。
菌体の形状:球形
好気/嫌気:嫌気
乳酸生成能:あり
(1)カタラーゼ:−
(2)酸性フォスファターゼ:+
(3)アルカリフォスファターゼ:+
(4)ナフトール−AS−BI−フォスフォヒドロラーゼ:+
(5)エステラーゼ(C4):+
(6)α−ガラクトシダーゼ:−
(7)エステラーゼリパーゼ(C8):+
(8)β−ガラクトシダーゼ:−
(9)リパーゼ(C14):−
(10)β−グルクロニダーゼ:−
(11)ロイシンアリルアミダーゼ:+
(12)α−グルコシダーゼ:+
(13)バリンアリルアミダーゼ:−
(14)β−グルコシダーゼ:−
(15)シスチンアリルアミダーゼ:−
(16)N−アセチル−β−グルコサミニダーゼ:−
(17)トリプシン:−
(18)α−マンノシダーゼ:−
(19)α−キモトリプシン:+
(20)α−フコシダーゼ:−
グリセロール(Glycerol):+
エリトリトール(Erythritol):−
D−アラビノース(D-Arabinose):−
L−アラビノース(L-Arabinose):−
D−リボース(D-Ribose):+
D−キシロース(D-Xylose):−
L−キシロース(L-Xylose):−
D−アドニトール(D-Adonitol):−
β−メチル−D−キシロピラノサイド(β-Methyl-D-xylopyranoside):−
D−ガラクトース(D-Galactose):+
D−グルコース(D-Glucose):+
D−フルクトース(D-Fructose):+
D−マンノース(D-Mannose):+
L−ソルボース(L-Sorbose):−
L−ラムノース(L-Rhamnose):−
ズルシトール(Dulcitol):−
イノシトール(Inositol):+
D−マンニトール(D-Mannitol):+
D−ソルビトール(Sorbitol):+
α−メチル−D−マンノピラノサイド(α-Methyl-D-mannopyranoside):−
α−メチル−D−グルコピラノサイド(α-Methyl-D-glucopyranoside):−
N−アセチルグルコサミン(N-Acetyl glucosamine):+
アミグダリン(Amygdalin):+
アルブチン(Arbutin):+
エスクリンクエン酸第二鉄(Esculin ferric citrate):+
サリシン(Salicin):+
D−セロビオース(D-Cellobiose):+
D−マルトース(D-Maltose):+
D−ラクトース(Lactose):−
D−メリビオース(D-Melibiose):+
D−スクロース(D-Sucrose):+
D−トレハロース(D-Trehalose):+
インスリン(Insulin):−
D−メレジトース(D-Melezitose):+
D−ラフィノース(D-Raffinose):−
スターチ(Starch):−
グリコーゲン(Glycogen):−
キシリトール(Xylitol):−
ゲンチオビオース(Gentiobiose):+
D−ツラノース(D-Turanose):+
D−リキソース(D-Lyxose):−
D−タガトース(D-Tagatose):+
D−フコース(D-Fucose):−
L−フコース(L-Fucose):−
D−アラビトール(D-Arabitol):−
L−アラビトール(L-Arabitol):−
グルコネート(Gluconate):+
2−ケト−グルコネート(2-Keto-gluconate):−
5−ケト−グルコネート(5-Keto-gluconate):−
すなわち、乳酸菌0831−07のゲノムDNAから、PCRにより、16SrDNA領域の塩基配列を増幅し、シーケンサーによる解析を行った結果、16SrDNAのほぼ全長に当たる塩基配列が見出された。
この塩基配列をNCBIのBLAST解析で相同性検索を行ったところ、乳酸菌0831−07の16SrDNA領域の塩基配列は、エンテロコッカス属であるEnterococcus faecalis V583株の塩基配列(登録番号:NR_074637.1)と相同性99%を示したので、乳酸菌0831−07は、Enterococcus faecalisに属するものである。
しかしながら、16SrDNA領域だけを比較したときですら完全には一致していないので、本発明の乳酸菌0831−07は、上記の株とは異なる乳酸菌株である。
また、乳酸菌0831−07の16SrDNA領域の塩基配列に一致する16SrDNA領域の塩基配列を有する微生物が存在しないこと、エンテロコッカス属に属する既知の株等と比べて高い血糖低下作用を示すこと等を含め総合的に検討した結果、乳酸菌0831−07は単離された新規な微生物株であると判断した。
乳酸菌0831−07は、その後、千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室、独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)に、原寄託申請書を提出して、国内寄託(原寄託日:2016年7月26日)から、ブタペスト条約に基づく寄託への移管申請を行い(移管日(国際寄託日):2017年5月16日)、生存が証明され、ブタペスト条約に基づく寄託(国際寄託)への移管申請が受領された結果、受託番号「NITE BP−02309」を受けているものである。
培養は嫌気条件下で行うことが好ましい。培地中の炭素源としては、例えば、D−リボース、D−ガラクトース、D−グルコース、D−フルクトース、D−マンノース、D−マンニトール、N−アセチルグルコサミン、アミグダリン、アルブチン、エスクリン、サリシン、D−セロビオース、D−マルトース、シュクロース、D−トレハロース、ゲンチオビオース、糖蜜、水飴、油脂類等の有機炭素化合物が用いられ、窒素源としては、肉エキス、カゼイン、ペプトン、酵母エキス、乾燥酵母、胚芽、大豆粉、尿素、アミノ酸、アンモニウム塩等の有機・無機窒素化合物を用いることができる。
また、塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト塩等の無機塩類を必要に応じて適宜添加する。更に、ビオチン、ビタミンB1、シスチン、オレイン酸メチル、ラード油等の生育促進物質を添加することが、目的物の産生量を増加させる点で好ましい。
また、シリコン油、界面活性剤等の消泡剤を添加してもよい。調製済みの培地としては、例えば、MRS培地、GAM培地等を用いることが好ましい。
培養温度は、25℃〜43℃間に保つことが好ましく、30℃〜42℃で行うことがより好ましい。培養pHは7付近で行うことが好ましい。培養期間は、用いた培地組成、培養温度等により変動するファクターであるが、乳酸菌0831−07の場合、好ましくは12〜72時間、より好ましくは24〜48時間で充分な量の目的物を確保することができる。
培養して得られたコロニーをピックアップし、再度培地上でシングルコロニー形成を行うことも好ましい。
本発明の新規乳酸菌0831−07は、該乳酸菌自身として、また、該乳酸菌の自然的若しくは人工的に変異した乳酸菌として、α−グルコシダーゼ阻害活性を有する。
ここで、「乳酸菌の処理物」としては、乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物が挙げられる。ここで、「乾燥物」としては、噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物等が挙げられる。
本発明の別の態様は、「前記した本発明の乳酸菌(乳酸菌0831−07又はその自然的若しくは人工的に変異した乳酸菌)、該乳酸菌の死菌又は該乳酸菌の処理物を有効成分とするα−グルコシダーゼ阻害剤であって、該乳酸菌の処理物は、乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物であることを特徴とするα−グルコシダーゼ阻害剤」である。
乳酸菌としては、生菌体、湿潤菌、乾燥菌等が適宜使用可能である。また、殺菌、すなわち、加熱殺菌処理、放射線殺菌処理、破砕処理等を施した死菌であってもよい。
前記α−グルコシダーゼ阻害剤における、上記「その他の成分」としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容され得る担体等が挙げられる。
かかる担体としては、特に制限はなく、例えば、後述する剤型等に応じて適宜選択される。また、α−グルコシダーゼ阻害剤中の「その他の成分」の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の新規乳酸菌0831−07は、該乳酸菌自身として、また、該乳酸菌の自然的若しくは人工的に変異した乳酸菌として、血糖低下作用を有する。
ここで、「乳酸菌の処理物」としては、乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物が挙げられる。ここで、「乾燥物」としては、噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物等が挙げられる。
本発明の別の態様は、「前記した本発明の乳酸菌(乳酸菌0831−07又はその自然的若しくは人工的に変異した乳酸菌)、該乳酸菌の死菌又は該乳酸菌の処理物を有効成分とする血糖低下剤であって、該乳酸菌の処理物は、乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物であることを特徴とする血糖低下剤」である。
乳酸菌としては、生菌体、湿潤菌、乾燥菌等が適宜使用可能である。また、殺菌、すなわち、加熱殺菌処理、放射線殺菌処理、破砕処理等を施した死菌であってもよい。
前記血糖低下剤における、上記「その他の成分」としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容され得る担体等が挙げられる。
かかる担体としては、特に制限はなく、例えば、後述する剤型等に応じて適宜選択される。また、血糖低下剤中の「その他の成分」の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記した本発明の乳酸菌、該乳酸菌の死菌、該乳酸菌の処理物は、血糖低下作用を有すると共に又は有するが故に糖尿病予防治療薬として有用であり、特に、経口投与用の糖尿病予防治療薬として有用である。
従って、本発明の他の態様は、前記の血糖低下剤を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病予防治療薬である。
本発明の乳酸菌や該乳酸菌に由来する本発明の血糖低下剤は、医薬品、医薬部外品、一般飲食品、健康食品、粉ミルク等の規格を有する飲食品等に配合することが可能であり、それらの形態によらず様々な医薬品、飲食品等に応用できる。
中でも、前記した本発明の乳酸菌を用いて醗酵する工程を用いて製造された飲食品、更にその中でも醗酵乳は、乳酸菌の通常の効果や、本発明に特有の前記効果を発揮し易いために好ましい。
具体的には、例えば、経口固形剤(錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤等)、経口液剤(内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等)、注射剤(溶剤、懸濁剤等)、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散布剤等が挙げられる。
前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
該崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
該滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
該着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
該pH調節剤及び該緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
該基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
具体的には、例えば、健康維持や疲労回復を必要とする個体;癌や生活習慣病の予防や治療を必要とする個体;細菌、真菌、ウイルス等に感染した個体;等に投与することにより使用することができる。
また、投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、予防的に投与されてもよいし、治療的に投与されてもよい。
本発明の飲食品は、前記した本発明の乳酸菌や血糖低下剤に加えて、更に、「その他の成分」を含有することができる。
これらの飲食品の製造方法としては、特に制限はなく、例えば、通常の各種飲食品の製造方法に応じて、適宜製造することができる。
本発明の乳酸菌、該死菌若しくは処理物等を飲食品の製造に使用する場合、製造方法は当業者に周知の方法によって行うことができる。当業者であれば、本発明の乳酸菌の(死)菌体又は処理物を他の成分と混合する工程、成形工程、殺菌工程、醗酵工程、焼成工程、乾燥工程、冷却工程、造粒工程、包装工程等を適宜組み合わせ、目的の飲食品を作ることが可能である。
乳酸菌スターターとして本発明の乳酸菌を用いて醗酵を行う場合、本発明の乳酸菌の培養条件と同様の条件等で行うことができる。
<<寄託>>
上述のとおり、実施例において使用する「乳酸菌0831−07」はムカデ(Chilopod)から分離されたものである。
エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)に属する乳酸菌0831−07は、独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)(千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室)に寄託されている(受託番号:NITE P−02309、寄託日2016年7月26日)。
乳酸菌0831−07は、その後、千葉県木更津市かずさ鎌足2−5−8 122号室、独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)に、原寄託申請書を提出して、国内寄託(原寄託日:2016年7月26日)から、ブタペスト条約に基づく寄託への移管申請を行い(移管日(国際寄託日):2017年5月16日)、生存が証明され、ブタペスト条約に基づく寄託(国際寄託)への移管申請が受領された結果、受託番号「NITE BP−02309」を受けているものである。
カイコの受精卵(交雑種ふ・よう×つくば・ね)は愛媛養蚕株式会社から購入した。孵化した幼虫は室温で人工飼料シルクメイト2S(日本農産工業株式会社)を与えて5齢幼虫まで育てた。飼育容器は卵から2齢幼虫までを角型2号シャーレ(栄研器材)、それ以降をディスポーザブルのプラスチック製フードパック(フードパックFD 大深、中央化学株式会社)を用いた。飼育温度は27℃とした。特に記載しない限り、実験には4齢眠以後絶食させた5齢1日目の幼虫を用いた。
乳酸菌は、0.5%の炭酸カルシウムを含むMRS寒天培地で、嫌気条件下で培養した。MRS寒天培培地上のコロニーの周辺に透明帯を形成し、グラム陽性の菌を乳酸菌と判定した。分離された乳酸菌に対して、rRNAをコードする遺伝子のシークエンスにより種の同定を行った。乳酸菌の液体培地での増殖は、1〜3日間、30℃にて静置条件で行った。
乳酸菌0831−07株の糖代謝能は、Api 50 CHキット(シスメックス社)を用いて測定した。乳酸菌0831−07株のコロニーをサスペンジョンメディウム(シスメックス社)で懸濁し、マクファーランド濁度2になるように調製した。Apiプレート(シスメックス社)に調整した菌液サンプルを150μL加え、30℃で48時間培養した。培養後に各種糖に対する代謝能を、反応した色を観察して判定した。
カイコの体液は第一腹肢をはさみで切り、採取した。カイコ血液中のグルコース濃度はグルコメーター(Accu-Chek, Roche)により定量した。
MRS寒天培地上で増殖させた、乳酸菌0831−07株の菌体0.1gをエーゼでかき取り、5mLの0.9%NaClに懸濁した。菌の懸濁液5mLを、牛乳(明治おいしい牛乳、カートンボックス)1Lに加え、攪拌した。43℃にて、20時間培養した。ゲル化を確認後、4℃で保存した。保存期間は3週間以内とした。
被験者に非摂取時とヨーグルト摂取時で、50%(w/v)ショ糖水溶液を用いた糖負荷試験を行い、それぞれの血糖値の推移データを収集した。被験者10名を2群に分け、無作為に非盲検2群2期クロスオーバー法で実施した。被験者を選んだ基準等は以下の通りである。
以下の基準をすべて満たす者を対象とした。
(1)同意取得時の年齢が20歳以上60歳未満の者
(2)健康な成人男女
(3)試験の参加に先立ち、試験製品および試験に関して十分な説明を受け、被験者本人の自由意志による文書同意が得られた者
以下に抵触する者は、試験に組み入れないこととした。
(1)糖尿病と医師から診断され、現在治療中である者
(2)乳製品に対してアレルギーを有する者
(3)血糖に影響を及ぼす可能性がある医薬品や健康食品を服用している者
(4)慢性疾患を有し、医薬品を常用している者
(5)胃や腸を切除されている者
(6)その他、試験責任(分担)者が当該試験の被験者として不適当と判断した者
(1)検査前日の夕食は19〜23時に済ませ、以降は検査終了まで絶食とする。飲水(水のみ)は可。
(2)検査前日の過剰なアルコールの摂取は禁止とする。
(3)糖負荷1時間前から検査終了までは飲水禁止とする。
(4)検査当日は、起床〜検査終了までの間、禁煙とする。
(5)検査中は運動禁止とする。デイルームまたはベッド上にて安静にして過ごす。
数値データは、平均±標準誤差(mean ± standard error of the mean(SEM))で表示した。有意差はスチューデントのt検定(Student's t-test)を用いて評価した。
<スクロース摂食によるカイコの体液中グルコース濃度の上昇を抑制する乳酸菌の同定>
これまでの研究により、カイコにおいて、α−グリコシダーゼ阻害活性を有する乳酸菌が、ショ糖摂取による体液中のグルコース濃度上昇を抑えることがわかっている(国際出願番号PCT/JP2016/079218、Matsumoto Y et al., Sci Rep., 2016)。
そこで、発明者らが保有する乳酸菌ライブラリー(表1)の中からスクロースの摂食によるカイコの体液中グルコース濃度の上昇を著しく阻害する乳酸菌を探索した。
図1中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸の「Control」は、乳酸菌を含有しない、10%スクロース餌をカイコに与えたときの結果を示す。* はP<0.05であり、 エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3で行った。
本明細書や図面等においては、Enterococcus faecalis 0831-07を、「乳酸菌0831−07」又は「乳酸菌#Ef−1」と略記する場合がある。
図2中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)、横軸は乳酸菌0831−07株の含有量(質量%)を示す。**はP<0.01であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=5で行った。
図3中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸の「+Sucrose」は10質量%スクロース餌、「+Glucose」は10質量%グルコース餌を示す。***はP<0.001であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=7で行った。
なお、グルコースを摂食させた場合の体液中のグルコース濃度の上昇に対しても、乳酸菌0831−07株による抑制効果が認められた。
また、乳酸菌0831−07株は、グルコース又はフルクトースが入った培地で増殖可能であった。
図4中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸の「Control」は、乳酸菌を含有しない、10質量%スクロース餌をカイコに与えたときの結果を示す。「−」は、熱処理を行っていない乳酸菌0831−07(#Ef−1)株、「Heat-killed」は、オートクレーブ処理により熱処理された乳酸菌0831−07株を示す。
よって、乳酸菌0831−07株のスクロース摂食餌による血糖上昇の抑制効果は、乳酸菌0831−07株による熱処理耐性成分によるカイコ腸管のα−グリコシダーゼの阻害によることを示唆した。
<ヒトのスクロース摂食による血糖値の上昇に対する乳酸菌0831−07株の阻害効果>
次に、乳酸菌0831−07株がヒトにおける食後高血糖を抑制するかを検証するため、乳酸菌0831−07株を用いて牛乳からヨーグルトを製造した。
被験者に対して該ヨーグルト非摂取時とヨーグルト摂取時でのクロスオーバー法で、スクロース(ショ糖)負荷試験を実施した。
ヨーグルト摂取群の被験者は、ショ糖負荷10分前に、ヨーグルト200mLを摂取した。その後、ヨーグルト非摂取群とヨーグルト摂取群の被験者共、50%(w/v)ショ糖水溶液150mLを飲用した。ショ糖負荷後、15、30、45、60、90、120分において血糖値を測定した。血糖値は、指先から微量の血液を採取し、簡易血糖測定器を用いて測定した。スチューデントのt検定(Student's t-test)を用いて有意差検定を行った。結果を図5に示す。
図5中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸は、スクロース摂取(負荷)後の経過時間(分)を示す。* はP<0.05であり、 エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=10で行った。
よって、乳酸菌0831−07株の菌体成分がヒトにおけるスクロース(ショ糖)摂取による血糖値の上昇を抑制する効果を有することを示唆した。
<血糖低下剤及び糖尿病予防治療薬の製造>
<<錠剤>>
培養した乳酸菌0831−07を、121℃、20分で滅菌処理後、濃縮した。該濃縮させた乳酸菌0831−07の培養液20.0mg、ラクトース40mg、デンプン20mg、及び、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース5mgを均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース8質量%水溶液を結合剤として湿式造粒法で打錠用顆粒を製造した。これに、滑沢性を与えるのに必要なステアリン酸マグネシウムを0.5mg〜1mg加えてから打錠機を用いて打錠し錠剤とした。
上記濃縮させた乳酸菌0831−07の培養液10.0mgを、2質量%の2−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン水溶液10mLに溶解し注射用液剤とした。
<乳酸菌死菌添加による、スクロース含有餌の給餌によるカイコ体液中のグルコース濃度上昇の阻害効果>
10質量%スクロース含有餌に、乳酸菌0831−07(#Ef−1)株又はオートクレーブ処理された乳酸菌0831−07(#Ef−1)株の熱処理菌体画分(Heat-killed #Ef-1)を餌全体に対して6.3、12.5、25質量%になるように加えた餌を、5齢1日目のカイコに1時間与えた。該カイコの体液を回収し、体液中のグルコース濃度を測定した。結果を図6aに示す。
***はP<0.001、**はp<0.01であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=11〜14で行った。
*はP<0.05、**はP<0.01であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=6〜7で行った。
<in vitroでのカイコの腸管における糖移行評価系の実験スキームの構築>
5齢1日目のカイコの腸管を摘出し、糸で縛って溶液を入れられる状態にした。該カイコの腸管内にスクロース溶液を加えてその溶液が漏れないように糸で縛った。そして、PBS中でインキュベーションし、腸管外に輸送されたグルコースを定量した。
「in vitroでのカイコの腸管における糖移行評価系の実験スキーム」を図7aに示す。
図7b中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸はインキュベート時間(分)を示す。
<乳酸菌0831−07株による、スクロース摂食後の食後高血糖抑制のメカニズム解析>
実施例5で構築した実験スキームを用いて、カイコの腸管内にスクロース溶液、又はスクロース溶液に乳酸菌0831−07株(250mg(湿重量)/mL)を加えたサンプルをカイコの腸管に入れ、27℃でインキュベーションし、経時的に腸管外液のグルコース濃度を測定した。結果を図8aに示す。
図8a中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸はインキュベート時間(分)を示す。
図8b中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸は乳酸菌0831−07(#Ef−1)株の量(mg/mL)を示す。*はP<0.05、**はp<0.01であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3〜5で行った。
図8c中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸はインキュベート時間(分)を示す。
図8d中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸はオートクレーブ処理した乳酸菌0831−07株の熱処理菌体画分(Heat-killed #Ef-1)の量(mg/mL)を示す。**はp<0.01であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3〜5で行った。
これらの結果から、乳酸菌0831−07株の熱耐性因子は、カイコの腸管内のスクロースが分解されて得られた分子(グルコース)が腸管外に移行する過程を阻害することが示唆された。
図9a中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸はインキュベート時間(分)を示す。
図9b中、縦軸はグルコース濃度(mg/dL)を示す。横軸の「No bacteria」は乳酸菌0831−07(#Ef−1)株を含有しない、グルコース溶液の結果を示す。「Viable」は熱処理を行っていない乳酸菌0831−07株を加えたグルコース溶液、「Heat-killed」は熱処理された乳酸菌0831−07株を加えたグルコース溶液の結果を示す。*はp<0.05であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3〜4で行った。
これらの結果から、乳酸菌0831−07株の熱感受性因子が、カイコの腸管内から腸管外へのグルコース輸送を阻害することが示唆された。
<乳酸菌0831−07株による、カイコ又はラットの腸管のα−グリコシダーゼ活性の阻害>
次に、乳酸菌0831−07株の熱処理画分がカイコ腸管のα−グリコシダーゼ活性を阻害するかを検討した。α−グリコシダーゼの測定は実施例2と同様に行った。
5齢1日目のカイコに通常餌を1日与えた。該カイコの腸管を超音波処理により破砕された細胞破砕画分と乳酸菌0831−07株の熱処理菌体画分(Heat-killed #Ef-1)を加えてα−グリコシダーゼ活性を測定した。結果を図10aに示す。
図10a中、縦軸は「Produced pNP」の濃度(nmol)を示す。「Produced pNP」の濃度(nmol)が高い程、α−グリコシダーゼ活性が高いことを示す。横軸は、乳酸菌0831−07株の熱処理菌体画分(Heat-killed #Ef-1)の量(mg/mL)を示す。
図10b中、縦軸は「Produced pNP」の濃度(nmol)を示す。「Produced pNP」の濃度(nmol)が高い程、α−グリコシダーゼ活性が高いことを示す。横軸は、乳酸菌0831−07株の熱処理菌体画分(Heat-killed #Ef-1)の量(mg/mL)を示す。***はp<0.001であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3で行った。
<乳酸菌0831−07株によるグルコース取り込みに対する阻害効果>
Caco−2細胞は、ヒトの腸管由来の培養細胞であり、この細胞のグルコース取り込みを定量する方法が確立されている(Yamabe N., et al., Am J Physiol. Endocrinol. Metab., 2015)。該方法を用いて、乳酸菌0831−07株によるCaco−2細胞のグルコース取り込みに対する阻害効果を検証した。
まず、Caco−2細胞における2−NBDG(2-deoxy-2-[(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)amino]-D-glucose)の取り込み系において、乳酸菌0831−07株の生菌を加えて、Caco−2細胞における傾向の取り込みを測定し、スチューデントのt検定を用いて有意差検定を行った。結果を図11Aに示す。
図11A中、縦軸はグルコース取り込み量を示し、対照(乳酸菌0831−07株の量が0%)を100%としたときの割合を示す。横軸は乳酸菌0831−07株の量(mg/ml)を示す。***はp<0.001であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3で行った。
図11B中、横軸の「No bacteria」は乳酸菌0831−07(#Ef−1)株を含有しないときの結果を示す。「Viable」は熱処理を行っていない乳酸菌0831−07株、「Heat-treated」は熱処理された乳酸菌0831−07株の結果を示す。*はP<0.05であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=3で行った。
図11C中、"Lumen"は「内腔」、"Degradation"は「分解」、"Transport"は「輸送」、"Outside of intestine"は「腸管外」、"Sucrose"は「スクロース」、"Glucose"は「グルコース」、"Fructose"は「フルクトース」、"E. faecalis (#Ef-1)"は「乳酸菌0831−07」を示す。
<乳酸菌0831−07株による、ヒトのショ糖摂取による血糖値の上昇に対する抑制効果>
乳酸菌0831−07株がヒトでのショ糖摂取後の血糖値の上昇を抑制する効果があるかを検討した。健常人14人に対して、生菌懸濁液摂取群、熱処理菌体懸濁液摂取群、非摂取群において、ショ糖負荷試験を実施した。被験者は、ショ糖負荷15分前に、生理食塩水で懸濁したサンプル50mLを摂取した。その後、被験者は、50%(w/v)ショ糖水溶液150mLを飲用した。
ショ糖負荷後、0、15、30、45、60、90、120分における被験者の血糖値を各群間で比較した。血糖値は、指先から微量の血液を採取し、簡易血糖測定器を用いて測定した。
図12Aは本実施例の実験スケジュールを示す。まず、熱処理菌体懸濁液摂取群におけるショ糖負荷試験を実施した。その7日後に非摂取群におけるショ糖負荷試験を実施した。更にその7日後に生菌懸濁液摂取群におけるショ糖負荷試験を実施した。
図12Cは、生菌懸濁液摂取群(Viable #Ef-1)、熱処理菌体懸濁液摂取群(Heat-treated #Ef-1)、非摂取群(Control)におけるショ糖負荷試験の結果を示す。縦軸は血糖値、横軸はスクロース摂取後の時間(分)を示す。*はp<0.05であり、エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。1群当たりn=14で行った。
以上の結果から、乳酸菌0831−07株がヒトにおけるショ糖摂取後の血糖値の上昇に対して抑制作用を有すること、並びに血糖上昇抑制因子が熱感受性であることが示された。
上記実施例より、カイコの評価系を用いて乳酸菌0831−07(乳酸菌#Ef−1)株から作成したヨーグルトが、ヒトのスクロースの摂食による食後高血糖を抑制することを示した。したがって、本実施例で得られた乳酸菌0831−07株は、スクロース(ショ糖)摂取による血糖値の上昇を抑制する機能性乳酸菌である。該乳酸菌を用いて作製されたヨーグルトは、肥満や糖尿病患者やそれらの予備軍のヒトの食事療法をより効果的にすると期待される。
カイコを代替動物として利用することは、3Rの中のRelative Replacementの考えと合致する。カイコを機能性食品の探索段階で使用すれば、犠牲にする哺乳動物の数を減少させ、コストや動物愛護の観点からの問題を解決できると考えられる。
Claims (9)
- 独立行政法人製品評価技術基盤機構(NITE)の特許微生物寄託センター(NPMD)における受託番号がNITE BP−02309であるエンテロコッカス(Enterococcus)属に属する乳酸菌、又は、その自然的若しくは人工的に変異した乳酸菌であって血糖低下作用を有する乳酸菌。
- 請求項1に記載の乳酸菌であって、α−グリコシダーゼ阻害活性を有することでスクロース摂取による血糖上昇を抑制する用途に用いられる乳酸菌。
- 配列表の配列番号1で示される16SrDNA領域の塩基配列を有する請求項1又は請求項2に記載の乳酸菌。
- 請求項1ないし請求項3の何れかの乳酸菌、該乳酸菌の死菌又は該乳酸菌の処理物を有効成分とするα−グリコシダーゼ阻害剤であって、
該乳酸菌の処理物は、該乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物であることを特徴とするα−グリコシダーゼ阻害剤。 - 請求項1ないし請求項3の何れかの乳酸菌、該乳酸菌の死菌又は該乳酸菌の処理物を有効成分とする血糖低下剤であって、
該乳酸菌の処理物は、該乳酸菌の、培養物、濃縮物、ペースト化物、乾燥物、液状化物、希釈物、破砕物、殺菌加工物、及び、培養物からの抽出物よりなる群から選ばれる少なくとも1つの処理物であることを特徴とする血糖低下剤。 - 請求項5に記載の血糖低下剤を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病予防治療薬。
- 請求項1ないし請求項3の何れかの乳酸菌を含有する飲食品。
- 請求項5に記載の血糖低下剤を含有する飲食品。
- 請求項1ないし請求項3の何れかの乳酸菌を用いて醗酵する工程を用いて製造された飲食品。
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