JPWO2018030432A1 - ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
X1は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Trp、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Tyr、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、3,4−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Tyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Ala、Leu、Ile、Val、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X3、X6、X8、X10、X14、およびX16は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Gly、Ala、Phe、Val、Leu、Ile、Met、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、親水性アミノ酸残基またはCysであり;
X5は、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Arg、His、Glu、Asp、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、ホモフェニルアラニン、ならびに脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するAlaからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X7およびX13は、それぞれ独立にArg、Lys、Pro、Cys、His、(α−メチル)リジン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X9は、Asn、Pro、Gln、Cysおよび3,4−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X11は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基であり;
X12は、Ser、Pro、Cys、Thr、Tyr、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X15は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。
(b)上記(a)のアミノ酸配列において、X2〜X4およびX6〜X16のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
X0は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子であるか、または、アミノ基、アセチルアミノ基およびプロピオニルアミノ基からなる群から選択される置換基を有してもよい、炭素数1〜3のアルキレン基(例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基およびプロピレン基)、炭素数1〜3のオキシアルキレン基(例えば、オキシメチレン基、オキシエチレン基、オキシトリメチレン基およびオキシプロピレン基)および炭素数1〜3のアルキレンオキシ基(例えば、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基およびプロピレンオキシ基)からなる群から選択される2価の連結基であり;
R1は、置換基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基、ならびに
上記R11〜R30はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、炭素数1〜3のアルキル基(すなわち、メチル基、エチル基、プロピル基)、炭素数1〜3のアルコキシ基(すなわち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基)、水酸基、およびアミノ基からなる群から選択される。
ペプチドのN末端に存在し得るポリエチレングリコール基は、エステル結合、アミン(−NH−)、アシル基(例えば、炭素数1〜12のアシル基)等や、これらの組み合わせを介して、ポリエチレングリコールまたはその類似体が連結された構造である。ポリエチレングリコール基の炭素数は、例えば2〜20(すなわち、−(C2H4O)n−で表される構造単位を有し、n=1〜10である。)、好ましくは4〜16(すなわち、−(C2H4O)n−で表される構造単位を有し、n=2〜8である。)である。ポリエチレングリコール基におけるペプチドのN末端と連結している側とは反対側の末端は、炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アミル基、イソアミル基、tert−アミル基、ヘキシル基)のような、一般的に水酸基の保護に使用される保護基やアミノ基で修飾されていてもよい。
上記式(1)で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が20以下であるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩(本発明の第一の側面に係るペプチド)において、X1は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Trp、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Tyr、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、3,4−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である。高いマイオスタチン阻害活性のためには、上記配列番号1のペプチドにおけるN末端側から1番目のSerを上記した所定のアミノ酸に置換することが必要である。
X1が、Trp、Val、Leu、Ile、Phe、His、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2が、Tyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Leu、Ile、Val、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−ピリジルアラニン、3−ピラゾリルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;ならびに
X5が、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Glu、Asp、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、ホモフェニルアラニン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
X1が、Trp、Val、Leu、Ile、Phe、His、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2が、Tyr、Ser、Trp、Phe、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、X5がSer、2−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、X2はTyr、Ser、Trp、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X5が、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;ならびに
X11が、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
ただし、X1およびX5がTrpであり、且つX2がTyrである場合は、X11はPhe、Trp、Tyr、2−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
X1が、Trp、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、3−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2が、Tyr、Ser、Trp、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、X5がSerの場合は、X2はTyr、Ser、Trp、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X5が、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;ならびに
X11が、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
ただし、X1およびX5がTrpであり、且つX2がTyrである場合は、X11はPhe、Trp、Tyr、2−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
X1は、Trp、Val、Leu、Ile、Phe、His、Tyr、3−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2は、Tyr、Ser、Trp、Phe、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、X5がSer、2−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、X2はTyr、Ser、Trp、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X3、X6、X8、X10、X14およびX16は、それぞれ独立にVal、Leu、Ile、Phe、2−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、Arg、Lys、Gln、Asp、Glu、Cys、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X5は、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X7およびX13は、それぞれ独立にArg、Lys、Pro、Cys、(α−メチル)リジン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X9は、Asn、Pro、Gln、Cysおよび3,4−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X11は、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、X1およびX5がTrpであり、且つX2がTyrである場合は、X11はPhe、Trp、Tyr、2−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X12は、Ser、Pro、Cys、Thr、2−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;ならびに
X15は、Arg、Lys、Asp、Asn、Glu、Gln、His、Ser、Thr、Cys、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、オルニチン、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基である。
X1は、Trp、Leu、Phe、Tyr、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2は、Tyr、Ser、Trp、Arg、Lys、His、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり、ただし、X5がSerの場合は、X2はTyr、Ser、Trp、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X3およびX10は、Ile、およびPheからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、Arg、Lys、Gln、Cys、およびGluからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X5は、Trp、Ser、Tyr、Leu、His、Phe、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X6は、Ileであり;
X7およびX13はArg、LysまたはProであり;
X8は、Ile、および2−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X9は、Asn、Gln、およびCysからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X11は、Trpであり;
X12は、Ser、ProまたはCysであり;
X14は、Leu、Ile、および2−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X15は、Argであり;ならびに
X16は、Leuである。
本発明の第二の側面に係るペプチドは、下記の(a)または(b)を満たし、アミノ酸残基数が20以下である:
(a)上記配列番号2〜9、配列番号11〜38、配列番号380〜385、配列番号573〜581および配列番号583〜595で表されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む
(b)上記(a)のアミノ酸配列において、X2〜X4およびX6〜X16のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
(a−1)前記(a)を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号4、配列番号6〜8、配列番号12、配列番号13、配列番号15、配列番号16、配列番号18、配列番号23〜29、配列番号33〜36、配列番号380〜385、配列番号573〜581、配列番号583、配列番号584、および配列番号586〜594のいずれか1つで表される
(b−1)上記(a−1)のアミノ酸配列において、X2〜X4、X8、X9、X11、およびX14のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
(b−2)X2が、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Tyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Ala、Leu、Ile、Val、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−3)X3、X6、X8またはX10が、Ala、Val、Leu、Phe、2−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−4)X4が、Arg、Lys、Asp、Asn、Glu、Gln、His、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、オルニチン、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、およびヒドロキシプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−5)X7またはX13が、Arg、Lys、Pro、Cys、His、(α−メチル)リジン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−6)X9が、Asn、Pro、Gln、Cysおよび3,4−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−7)X11が、Pro、Tyr、Trp、Thr、Gly、Ala、Met、Phe、Leu、Val、Ile、3−クロロアラニン、2−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、ヒドロキシプロリン、3,4−ジデヒドロプロリン、ホモメチオン、アスパラギン酸エステル、グルタミン酸エステル、ホルミルトリプトファン、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−ピリジルアラニン、3−ピラゾリルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−8)X12が、Ser、Pro、Cys、Thr、Tyr、2−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−9)X14が、Ala、Val、Leu、Ile、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−シクロヘキシルグリシン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−10)X15が、Arg、Pro、Cys、Lys、Asp、Asn、Glu、Gln、His、Tyr、Ser、Thr、Gly、Cys、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、オルニチン、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ヒドロキシプロリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列;
(b−11)X16が、Ala、Val、Ile、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、または欠損であるアミノ酸配列。
(b−12)X2が、Tyr、Ser、Trp、Arg、Lys、His、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、ただし、X5がSerの場合は、X2はTyr、Ser、Trp、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されたアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−13)X3またはX10が、Val、Leu、Ile、およびPheからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−14)X4が、Arg、Lys、Gln、CysおよびGluからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−15)X6が、Val、およびLeuからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−16)X7またはX13が、Arg、Lys、Pro、Cys、(α−メチル)リジン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−17)X8が、Val、Leu、Ile、および2−シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−18)X9が、Asn、Gln、およびCysからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−19)X11が、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換され、ただし、X1およびX5がTrpであり、且つX2がTyrである場合は、X11はPhe、Trp、Tyr、2−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−20)X12が、Ser、Pro、Cys、2−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−21)X14が、Val、Leu、およびIleからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−22)X15が、Lys、His、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2−シクロヘキシルグリシン、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列;
(b−23)X16が、Val、およびIleからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されたアミノ酸配列。
配列番号40: Y−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号41: Y−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号42: Y−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号43: Y−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号44: Y−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号45: Y−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号46: Y−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号47: Y−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号48: Y−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号49: Y−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号50: Y−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号51: Y−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L
配列番号52: Y−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L
配列番号53: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号54: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号55: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号56: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号57: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号58: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号59: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号60: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L配列番号61: X1−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号62: X1−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号63: X1−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号64: X1−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号65: X1−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号66: X1−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa, X2=Cha)
配列番号67: X1−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa, X2=Naa)
配列番号68: X1−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号69: X1−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号70: X1−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号71: X1−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号72: X1−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号73: X1−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号74: X1−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号75: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号76: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号77: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号78: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号79: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号80: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X1=Naa, X11=Nva)
配列番号81: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X1=Naa, X11=Chg)
配列番号82: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X1=Naa)
配列番号83: F−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号84: F−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号85: F−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号86: F−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号87: F−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号88: F−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号89: F−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号90: F−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号91: F−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号92: F−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号93: F−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号94: F−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号95: F−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L
配列番号96: F−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L
配列番号97: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号98: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号99: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号100: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号101: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号102: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号103: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号104: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号105: L−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号106: L−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号107: L−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号108: L−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号109: L−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号110: L−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号111: L−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号112: L−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号113: L−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号114: L−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号115: L−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号116: L−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号117: L−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L
配列番号118: L−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L
配列番号119: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号120: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号121: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号122: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号123: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号124: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号125: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号126: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号127: W−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号128: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号129: W−X2−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号130: W−X2−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号131: W−X2−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号132: W−X2−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号133: W−X2−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号134: W−X2−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号135: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号136: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号137: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号138: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号139: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号140: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X2=Naa, X11=Nva)
配列番号141: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X2=Naa, X11=Chg)
配列番号142: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Naa)
配列番号143: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号144: W−X2−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号145: W−X2−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号146: W−X2−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号147: W−X2−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号148: W−X2−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号149: W−X2−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号150: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号151: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号152: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号153: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号154: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号155: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X2=Cha, X11=Nva)
配列番号156: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X2=Cha, X11=Chg)
配列番号157: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Cha)
配列番号158: W−H−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号159: W−H−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号160: W−H−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号161: W−H−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号162: W−H−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号163: W−H−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L
配列番号164: W−H−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L
配列番号165: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号166: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号167: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号168: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号169: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号170: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号171: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号172: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号173: W−R−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号174: W−R−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号175: W−R−I−N−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号176: W−R−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号177: W−R−I−D−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号178: W−R−I−E−W−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L
配列番号179: W−R−I−E−W−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L
配列番号180: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号181: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号182: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号183: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号184: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号185: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号186: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号187: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号188: W−S−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号189: W−W−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号190: W−R−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号191: W−K−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号192: W−H−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号193: W−X2−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha, X5=Naa)
配列番号194: W−X2−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa, X5=Naa)
配列番号195: W−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号196: W−Y−I−K−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号197: W−Y−I−N−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号198: W−Y−I−Q−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号199: W−Y−I−D−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号200: W−Y−I−E−X5−I−K−I−N−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号201: W−Y−I−E−X5−I−K−I−P−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号202: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号203: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号204: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号205: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号206: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号207: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X5=Naa, X11=Nva)
配列番号208: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X5=Naa, X11=Chg)
配列番号209: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X5=Naa)
配列番号210: W−S−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号211: W−W−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号212: W−R−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号213: W−K−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号214: W−H−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号215: W−X2−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Cha)
配列番号216: W−X2−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Naa)
配列番号217: W−Y−I−R−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号218: W−Y−I−K−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号219: W−Y−I−N−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号220: W−Y−I−Q−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号221: W−Y−I−D−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号222: W−Y−I−E−F−I−K−I−N−I−I−S−K−I−R−L
配列番号223: W−Y−I−E−F−I−K−I−P−I−I−S−K−I−R−L
配列番号224: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−V−S−K−I−R−L
配列番号225: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−L−S−K−I−R−L
配列番号226: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−F−S−K−I−R−L
配列番号227: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号228: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−Y−S−K−I−R−L
配列番号229: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Nva)
配列番号230: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Chg)
配列番号231: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号232: W−S−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号233: W−W−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号234: W−R−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号235: W−K−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号236: W−H−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号237: W−X2−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Cha)
配列番号238: W−X2−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Naa)
配列番号239: W−Y−I−R−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号240: W−Y−I−K−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号241: W−Y−I−N−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号242: W−Y−I−Q−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号243: W−Y−I−D−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号244: W−Y−I−E−Y−I−K−I−N−I−I−S−K−I−R−L
配列番号245: W−Y−I−E−Y−I−K−I−P−I−I−S−K−I−R−L
配列番号246: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−V−S−K−I−R−L
配列番号247: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−L−S−K−I−R−L
配列番号248: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−F−S−K−I−R−L
配列番号249: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号250: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−Y−S−K−I−R−L
配列番号251: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Nva)
配列番号252: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Chg)
配列番号253: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号254: W−S−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号255: W−W−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号256: W−R−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号257: W−K−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号258: W−H−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号259: W−X2−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Cha)
配列番号260: W−X2−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L (X2=Naa)
配列番号261: W−Y−I−R−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号262: W−Y−I−K−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号263: W−Y−I−N−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号264: W−Y−I−Q−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号265: W−Y−I−D−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号266: W−Y−I−E−H−I−K−I−N−I−I−S−K−I−R−L
配列番号267: W−Y−I−E−H−I−K−I−P−I−I−S−K−I−R−L
配列番号268: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−V−S−K−I−R−L
配列番号269: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−L−S−K−I−R−L
配列番号270: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−F−S−K−I−R−L
配列番号271: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号272: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−Y−S−K−I−R−L
配列番号273: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Nva)
配列番号274: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Chg)
配列番号275: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号276: W−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号277: W−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号278: W−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号279: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号280: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号281: W−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号282: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号283: W−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号284: W−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号285: W−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号286: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号287: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号288: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Nva)
配列番号289: W−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号290: W−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号291: W−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号292: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号293: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号294: W−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号295: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号296: W−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号297: W−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号298: W−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号299: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−I−R−L (X11=Chg)
配列番号300: W−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号301: W−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号302: W−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号303: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号304: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号305: W−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号306: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号307: W−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号308: W−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−F−S−K−L−R−L
配列番号309: W−Y−I−E−W−I−K−I−P−I−F−S−K−L−R−L
配列番号310: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−I−R−L
配列番号311: W−S−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号312: W−W−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号313: W−K−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号314: W−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号315: W−Y−I−E−W−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L
配列番号316: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号317: W−S−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号318: W−W−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号319: W−R−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号320: W−K−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号321: W−H−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号322: W−X2−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号323: W−X2−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号324: W−Y−I−R−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号325: W−Y−I−K−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号326: W−Y−I−N−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号327: W−Y−I−Q−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号328: W−Y−I−D−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号329: W−Y−I−E−S−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L
配列番号330: W−Y−I−E−S−I−K−I−P−I−W−S−K−L−R−L
配列番号331: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号332: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号333: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号334: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号335: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号336: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号337: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号338: W−S−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号339: W−W−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号340: W−R−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号341: W−K−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号342: W−H−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号343: W−X2−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号344: W−X2−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号345: W−Y−I−K−W−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L
配列番号346: W−Y−I−K−W−I−K−I−P−I−W−S−K−L−R−L
配列番号347: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号348: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号349: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号350: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号351: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号352: W−S−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号353: W−W−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号354: W−R−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号355: W−K−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号356: W−H−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号357: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号358: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号359: W−Y−I−R−W−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L
配列番号360: W−Y−I−R−W−I−K−I−P−I−W−S−K−L−R−L
配列番号361: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号362: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号363: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号364: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号365: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号366: W−S−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号367: W−W−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号368: W−R−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号369: W−K−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号370: W−H−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号371: W−X2−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号372: W−X2−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号373: W−Y−I−Q−W−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L
配列番号374: W−Y−I−Q−W−I−K−I−P−I−W−S−K−L−R−L
配列番号375: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号376: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号377: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号378: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号379: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号386: Y−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号387: Y−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号388: Y−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号389: X1−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X1=Naa, X14=Chg)
配列番号390: X1−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa)
配列番号391: X1−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X1=Naa, X8=Chg)
配列番号392: F−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号393: F−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号394: F−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号395: L−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号396: L−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号397: L−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号398: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X2=Naa, X14=Chg)
配列番号399: W−X2−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号400: W−X2−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Naa, X8=Chg)
配列番号401: W−X2−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X2=Cha, X14=Chg)
配列番号402: W−X2−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号403: W−X2−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X2=Cha, X8=Chg)
配列番号404: W−H−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号405: W−H−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号406: W−H−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号407: W−R−I−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号408: W−R−F−E−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号409: W−R−I−E−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号410: W−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X5=Naa, X14=Chg)
配列番号411: W−Y−F−E−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号412: W−Y−I−E−X5−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa, X8=Chg)
配列番号413: W−Y−I−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号414: W−Y−F−E−F−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号415: W−Y−I−E−F−I−K−X8−Q−I−I−S−K−I−R−L (X8=Chg)
配列番号416: W−Y−I−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号417: W−Y−F−E−Y−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号418: W−Y−I−E−Y−I−K−X8−Q−I−I−S−K−I−R−L (X8=Chg)
配列番号419: W−Y−I−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号420: W−Y−F−E−H−I−K−I−Q−I−I−S−K−I−R−L
配列番号421: W−Y−I−E−H−I−K−X8−Q−I−I−S−K−I−R−L (X8=Chg)
配列番号422: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−X14−R−L (X11=Nva, X14=Chg)
配列番号423: W−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号424: W−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X8=Chg, X11=Nva)
配列番号425: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−X14−R−L (X11=Chg, X14=Chg)
配列番号426: W−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号427: W−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X8=Chg, X11=Chg)
配列番号428: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号429: W−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号430: W−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−F−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号431: W−Y−I−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号432: W−Y−F−E−S−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号433: W−Y−I−E−S−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号434: W−S−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号435: W−W−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号436: W−R−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号437: W−K−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号438: W−H−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号439: W−X2−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha, X8=Chg)
配列番号440: W−X2−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa, X8=Chg)
配列番号441: W−Y−I−K−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号442: W−Y−I−N−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号443: W−Y−I−Q−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号444: W−Y−I−D−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号445: W−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号446: W−Y−I−R−W−I−K−X8−N−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号447: W−Y−I−R−W−I−K−X8−P−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号448: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−V−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号449: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−L−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号450: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号451: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−F−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号452: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−Y−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号453: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X8=Chg, X11=Nva)
配列番号454: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X8=Chg, X11=Chg)
配列番号455: W−S−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号456: W−W−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号457: W−R−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号458: W−K−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号459: W−H−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号460: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X2=Cha, X14=Chg)
配列番号461: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X2=Naa, X14=Chg)
配列番号462: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号463: W−Y−I−N−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号464: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号465: W−Y−I−D−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号466: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号467: W−Y−I−R−W−I−K−I−N−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号468: W−Y−I−R−W−I−K−I−P−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号469: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号470: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号471: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号472: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号473: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号474: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−X14−R−L (X11=Nva, X14=Chg)
配列番号475: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−X14−R−L (X11=Chg, X14=Chg)
配列番号476: W−S−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号477: W−W−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号478: W−R−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号479: W−K−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号480: W−H−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号481: W−X2−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X2=Cha, X8=Chg, X14=Chg)
配列番号482: W−X2−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X2=Naa, X8=Chg, X14=Chg)
配列番号483: W−Y−I−K−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号484: W−Y−I−N−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号485: W−Y−I−Q−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号486: W−Y−I−D−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号487: W−Y−I−E−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号488: W−Y−I−R−W−I−K−X8−N−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号489: W−Y−I−R−W−I−K−X8−P−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号490: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−V−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号491: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−L−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号492: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−I−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号493: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−F−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号494: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−Y−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号495: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−X11−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X11=Nva, X14=Chg)
配列番号496: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−X11−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X11=Chg, X14=Chg)
配列番号497: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−I−R−L (X8=Chg)
配列番号498: W−Y−F−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号499: W−S−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号500: W−W−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号501: W−R−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号502: W−K−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号503: W−H−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号504: W−X2−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号505: W−X2−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号506: W−Y−F−K−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号507: W−Y−F−N−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号508: W−Y−F−Q−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号509: W−Y−F−D−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号510: W−Y−F−E−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L
配列番号511: W−Y−F−R−W−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L
配列番号512: W−Y−F−R−W−I−K−I−P−I−W−S−K−L−R−L
配列番号513: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L
配列番号514: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L
配列番号515: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L
配列番号516: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L
配列番号517: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L
配列番号518: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号519: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号520: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L
配列番号521: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号522: W−Y−F−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号523: W−S−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号524: W−W−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号525: W−R−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号526: W−K−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号527: W−H−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号528: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L (X2=Cha)
配列番号529: W−X2−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L (X2=Naa)
配列番号530: W−Y−I−K−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号531: W−Y−I−N−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号532: W−Y−I−Q−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号533: W−Y−I−D−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号534: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号535: W−Y−I−R−W−I−K−I−N−F−W−S−K−L−R−L
配列番号536: W−Y−I−R−W−I−K−I−P−F−W−S−K−L−R−L
配列番号537: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−V−S−K−L−R−L
配列番号538: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−L−S−K−L−R−L
配列番号539: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−I−S−K−L−R−L
配列番号540: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−F−S−K−L−R−L
配列番号541: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−Y−S−K−L−R−L
配列番号542: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−X11−S−K−L−R−L (X11=Nva)
配列番号543: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−X11−S−K−L−R−L (X11=Chg)
配列番号544: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−I−R−L
配列番号545: W−Y−I−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−X14−R−L (X14=Chg)
配列番号546: W−Y−F−R−W−I−K−I−Q−F−W−S−K−L−R−L
配列番号547: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−F−W−S−K−L−R−L (X8=Chg)
配列番号548: Y−S−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号549: Y−W−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号550: Y−R−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号551: Y−K−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号552: Y−H−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号553: Y−X2−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Cha, X5=Naa)
配列番号554: Y−X2−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X2=Naa, X5=Naa)
配列番号555: Y−Y−I−K−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号556: Y−Y−I−N−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号557: Y−Y−I−Q−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号558: Y−Y−I−D−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号559: Y−Y−I−E−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号560: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−N−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号561: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−P−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号562: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−V−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号563: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−L−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号564: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−I−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号565: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−F−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号566: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−Y−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号567: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X5=Naa, X11=Nva)
配列番号568: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−X11−S−K−L−R−L (X5=Naa, X11=Chg)
配列番号569: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−I−R−L (X5=Naa)
配列番号570: Y−Y−I−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X5=Naa, X14=Chg)
配列番号571: Y−Y−F−R−X5−I−K−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa)
配列番号572: Y−Y−I−R−X5−I−K−X8−Q−I−W−S−K−L−R−L (X5=Naa, X8=Chg)
配列番号573: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−R−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号574: W−Y−I−R−W−I−R−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号575: W−Y−I−R−W−I−R−X8−Q−I−W−S−R−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号576: W−Y−I−R−W−I−R−X8−Q−I−W−S−R−X14−P−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号577: W−Y−I−R−W−I−R−X8−Q−I−W−P−R−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号578: W−Y−I−R−W−I−R−X8−P−I−W−S−R−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号579: W−Y−I−R−W−I−P−X8−Q−I−W−S−R−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号580: W−Y−I−R−W−I−R−X8−P−I−W−S−R−X14−P−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号581: X1−Y−I−R−W−I−R−X8−Q−I−W−S−R−X14−P−L (X1=欠損, X8=Chg, X14=Chg)
配列番号583: W−Y−I−R−W−I−X7−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X7=(α−Me)Lys, X8=Chg, X14=Chg)
配列番号584: W−Y−I−R−W−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg)
配列番号585: W−Y−I−C−W−I−C−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (Cの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成してもよい)
配列番号586: W−Y−I−E−W−I−K−I−C−I−W−C−K−L−R−L (Cの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成してもよい)
配列番号587: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−C−K−L−C−L (Cの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成してもよい)
配列番号588: W−Y−I−R−w−I−R−X8−Q−I−W−S−R−X14−P−L (X8=Chg, X14=Chg, w=D−Trp)
配列番号589: W−Y−I−R−w−I−R−X8−Q−I−W−s−R−X14−P−L (X8=Chg, X14=Chg, w=D−Trp, s=D−Ser)
配列番号590: W−Y−I−R−w−I−K−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg, w=D−Trp)
配列番号591: W−Y−I−R−w−I−K−X8−Q−I−W−s−K−X14−R−L (X8=Chg, X14=Chg, w=D−Trp, s=D−Ser)
配列番号592: W−Y−I−R−w−I−X7−X8−Q−I−W−S−K−X14−R−L (X7=(α−Me)Lys, X8=Chg, X14=Chg, w=D−Trp)
配列番号593: W−Y−I−c−W−I−C−I−Q−I−W−S−K−L−R−L (c=D−Cys, cおよびCの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成してもよい)
配列番号594: W−Y−I−E−W−I−K−I−c−I−W−C−K−L−R−L (c=D−Cys, cおよびCの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成してもよい)
配列番号595: W−Y−I−E−W−I−K−I−Q−I−W−c−K−L−C−L (c=D−Cys, cおよびCの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成してもよい)
マイオスタチン阻害活性の観点から、さらに好ましくは、本発明の第二の側面に係るペプチドは、以下の(a−2)、(a−3)、(a−4)または(b−24)を満たし、アミノ酸残基数が20以下である:
(a−2)前記(a)を満たすアミノ酸配列が、配列番号29、配列番号33、配列番号380〜382、および配列番号385のうちいずれかで表される
(a−3)前記(a)を満たすアミノ酸配列が、配列番号配列番号29、配列番号33〜36、配列番号381、配列番号382、配列番号385、配列番号573〜579、配列番号581、および配列番号588〜590のうちいずれかで表される
(a−4)前記(a)を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号573〜579、配列番号581、および配列番号588〜590のいずれか1つで表される
(b−24)前記(b)を満たすアミノ酸配列が、配列番号138、配列番号153、配列番号168、配列番号183、配列番号286、配列番号287、配列番号311〜配列番号337、配列番号431〜配列番号498、配列番号521、配列番号522、および配列番号548〜配列番号572のうちいずれかで表される。
本発明に係るペプチドは、化学的合成法や組換え技術を含む従来公知の手法によって製造することができる。ペプチドを化学合成により調製するには、各アミノ酸をペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ ペプチド(The Peptides)」第1巻〔Schroder and Luhke著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966年)〕、「ペプチド合成の基礎と実験」(泉屋信夫ら著丸善株式会社、1985年)等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法および固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤が提供される(以下、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含むマイオスタチン阻害剤」を、単に「マイオスタチン阻害剤」とも称する。)。上記マイオスタチン阻害剤の有効量を対象に投与することにより、筋肉量や筋力の維持、増加、増強、低下の抑制等の効果を達成し得る。マイオスタチン阻害剤は、本発明に係るペプチドの1種以上、もしくはそのプロドラッグの1種以上、またはこれらの混合物から構成されてもよいが、通常は、本発明に係るペプチドおよびそのプロドラッグから選択される1種以上、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
以下に、本発明の実施形態を例示する。
X1は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Trp、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Tyr、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、3,4−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Tyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Ala、Leu、Ile、Val、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X3、X6、X8、X10、X14、およびX16は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Gly、Ala、Phe、Val、Leu、Ile、Met、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、親水性アミノ酸残基またはCysであり;
X5は、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Arg、His、Glu、Asp、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、ホモフェニルアラニン、ならびに脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するAlaからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X7およびX13は、それぞれ独立にArg、Lys、Pro、Cys、His、(α−メチル)リジン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X9は、Asn、Pro、Gln、Cysおよび3,4−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X11は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基であり;
X12は、Ser、Pro、Cys、Thr、Tyr、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X15は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。
ただし、X5がSer、2−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、X2はTyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Leu、Ile、Val、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、[1]〜[8]のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
ただし、X1およびX5がTrpであり、且つX2がTyrである場合は、X11はPhe、Trp、Tyr、2−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、[1]〜[10]のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(a)下記配列番号2〜9、配列番号11〜38、配列番号380〜385、配列番号573〜581および配列番号583〜595で表されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む
(b)上記(a)のアミノ酸配列において、X2〜X4およびX6〜X16のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
(a−1)前記(a)を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号4、配列番号6〜8、配列番号12、配列番号13、配列番号15、配列番号16、配列番号18、配列番号23〜29、配列番号33〜36、配列番号380〜385、配列番号573〜581、配列番号583、配列番号584、および配列番号586〜594のいずれか1つで表される
(b−1)上記(a−1)のアミノ酸配列において、X2〜X4、X8、X9、X11、およびX14のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
(合成例1)
配列番号2のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−27の合成
R111−WYIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−27)
ただし、R111は以下の式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)811.4947,found 811.4844。
配列番号3のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−28の合成
R111−YWIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−28)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)811.4947,found 811.4984。
配列番号4のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−29の合成
R111−YYIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−29)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)803.8227,found 803.8185。
配列番号5のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−30の合成
R111−WWIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−30)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)819.1667,found 819.1708。
配列番号6のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−31の合成
R111−(Naa)−YIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−31; Naa: 3−(2−ナフチル)−アラニン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)815.1629,found 815.1537。
配列番号7のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−32の合成
R111−FYIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−32)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)798.4911,found 798.5083。
配列番号8のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−34の合成
R111−LYIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−34)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)787.1629,found 787.1746。
配列番号9のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−35の合成
R111−HYIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−35)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)795.1546,found 795.1572。
配列番号11のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−37の合成
R111−WFIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−37)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)806.1631,found 806.1714。
配列番号12のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−38の合成
R111−W−(Naa)−IEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−38; Naa: 3−(2−ナフチル)−アラニン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)822.8349,found 822.8392。
配列番号13のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−39の合成
R111−W−Cha−IEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−39; Cha: 3−シクロヘキシルアラニン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)808.1787,found 808.1852。
配列番号14のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−40の合成
R111−WLIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−40)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)794.8349,found 794.8349。
配列番号15のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−41の合成
R111−WHIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−41)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)802.8266,found 802.8266。
配列番号16のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−42の合成
R111−WRIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−42)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)809.1740,found 809.1740。
配列番号17のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−43の合成
R111−WSIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−43)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)786.1509,found 786.1509。
配列番号18のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−44の合成
R111−WYIE−(Naa)−IKIQIISKLRL−NH2(PDM−44; Naa: 3−(2−ナフチル)−アラニン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)815.1629,found 815.1629。
配列番号19のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−45の合成
R111−WYIELIKIQIISKLRL−NH2(PDM−45)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)787.1629,found 787.1585。
配列番号20のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−46の合成
R111−WYIESIKIQIISKLRL−NH2(PDM−46)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)778.4789,found 778.4739。
配列番号21のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−47の合成
R111−WYIERIKIQIISKLRL−NH2(PDM−47)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)801.5020,found 801.5007。
配列番号22のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−48の合成
R111−YWIEEIKIQIISKLRL−NH2(PDM−48)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)792.4825,found 792.4794。
配列番号23のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−49の合成
R111−WYIEFIKIQIISKIRL−NH2(PDM−49)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)798.4911,found 798.4918。
配列番号24のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−50の合成
R111−WYIEYIKIQIISKIRL−NH2(PDM−50)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)803.8227,found 803.8186。
配列番号25のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−51の合成
R111−WYIEHIKIQIISKIRL−NH2(PDM−51)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)795.1546,found 795.1539。
配列番号26のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−52の合成
R111−WYIEWIKIQI−Nva−SKLRL−NH2(PDM−52; Nva:ノルバリン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)806.8228,found 806.8233。
配列番号27のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−53の合成
R111−WYIEWIKIQI−Chg−SKLRL−NH2(PDM−53; Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)820.1666,found 820.1666。
配列番号28のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−54の合成
R111−WYIEWIKIQIFSKLRL−NH2(PDM−54)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)822.8228,found 822.8180。
配列番号29のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−55の合成
R111−WYIEWIKIQIWSKLRL−NH2(PDM−55)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)835.8264,found 835.8290。
配列番号30のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−56の合成
R111−WYIEWIKIQIYSKLRL−NH2(PDM−56)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)828.1544,found 828.1489。
配列番号31のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−61の合成
R111−YYIESIKIQIISKLRL−NH2(PDM−61)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)770.8069,found 770.8032。
配列番号32のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−62の合成
R111−WRIESIKIQIISKLRL−NH2(PDM−62)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)776.1582,found 776.1566。
配列番号33のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−63の合成
R111−WYIESIKIQIWSKLRL−NH2(PDM−63)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)802.8107,found 802.8067。
配列番号20のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−46の合成
WYIESIKIQIISKLRL−NH2(nPDM−46)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)668.0791,found 668.0797。
配列番号29のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−55の合成
WYIEWIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−55)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)725.4266,found 725.4266。
配列番号33のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−63の合成
WYIESIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−63)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)692.4109,found 692.4109。
配列番号34のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−55/E31Kの合成
WYIKWIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−55/E31K)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)725.1107,found 725.0985。
配列番号35のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−55/E31Rの合成
WYIRWIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−55/E31R)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M2++2H)1101.1653,found 1101.1569。
配列番号36のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−55/E31Qの合成
WYIQWIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−55/E31Q)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)725.0986,found 725.0933。
配列番号37のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−55/E31Nの合成
WYINWIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−55/E31N)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M2++2H)1080.1362,found 1080.1362。
配列番号38のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−55/Q36Pの合成
WYIEWIKIPIWSKLRL−NH2(nPDM−55/Q36P)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)715.0913,found 715.0822。
配列番号29のアミノ酸配列を含むペプチド:succinyl−nPDM−55の合成
HOOC−(CH2)2−CO−WYIEWIKIQIWSKLRL−NH2(succinyl−nPDM−55)
succinyl−nPDM−55はRink Amide resin(0.37mmol/g,渡辺化学工業株式会社)54mg(0.020mmol)を用いて合成例32と同様の手法によりペプチド鎖を伸長させ、20%(v/v)ピペリジン/DMF溶液によりN末端Fmoc基を除去した。その後、DIEA存在下、無水コハク酸(関東化学、0.20mmol,10eq.)を反応させ、DMF(2.5mL,6回)およびメタノール(2.5mL,5回)にて洗浄した。その後、窒素パージにより樹脂を乾燥させた。以降は合成例1と同様の手法により、側鎖保護基の除去および脱樹脂を経て、精製した(2.0mg,収率3.8%)。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)758.7653,found 758.7484。
配列番号29のアミノ酸配列を含むペプチド:orotinyl−nPDM−55の合成
R112−WYIEWIKIQIWSKLRL−NH2(orotinyl−nPDM−55)
ただし、R112は以下の式(5)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)771.4288,found 725.4266。
配列番号29のアミノ酸配列を含むペプチド:3−pyridil−nPDM−55の合成
R113−WYIEWIKIQIWSKLRL−NH2(3−pyridil−nPD
M−55)
ただし、R113は以下の式(6)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M2++2H)1147.1546,found 1147.1439。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):mMPS(28−43)の合成
SRIEAIKIQILSKLRL−NH2(mMPS(28−43))
上記ペプチドのN末端は水素原子である。mMPS(28−43)に含まれる配列番号1のアミノ酸配列は、ヒトやマウス等の複数の生物種に共通な、マイオスタチンプロペプチドの部分配列に相当する。
HRMS(ES+)calcd for(M4++4H)470.8102,found 470.8124。
配列番号39のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):d−14の合成
WYIEAIKIQILSKLRL−NH2(d−14)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)993.6173,found 993.6211。
配列番号10のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):PDM−36の合成
R111−SYIEWIKIQIISKLRL−NH2(PDM−36)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)778.4789,found 778.4884。
配列番号380のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−64の合成
WYIRWIK−Chg−QIWSKLRL−NH2(nPDM−64; Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)743.1076,found 743.1024。
配列番号381のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−65の合成
WYIRWIKIQIWSK−Chg−RL−NH2(nPDM−65; Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)743.1076,found 743.1217。
配列番号382のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−66の合成
WYIRWIK−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(nPDM−66; Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)751.7899,found 751.7762。
配列番号383のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−67の合成
WYFRWIKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−67)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)745.7742,found 745.7523。
配列番号384のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−68の合成
WYIRWIKIQIWSKXRL−NH2(nPDM−68)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)745.7742,found 745.7604。
配列番号385のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−69の合成
YYIR−Naa−IKIQIWSKLRL−NH2(nPDM−69; Naa: 3−(2−ナフチル)−アラニン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)730.4424,found 730.4194。
配列番号35のアミノ酸配列を含むペプチド:A−nPDM−55/E31Rの合成
AWYIRWIKIQIWSKLRL−NH2(A−nPDM−55/E31R)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M2++2H)1101.1653,found 1101.1569。
配列番号573のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−70の合成
WYIRWIK−Chg−QIWSR−Chg−RL−NH2(nPDM−70,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)761.1253,found 761.1242。
配列番号574のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−71の合成
WYIRWIR−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(nPDM−71,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)761.1253,found 761.1221。
配列番号575のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−72の合成
WYIRWIR−Chg−QIWSR−Chg−RL−NH2(nPDM−72,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)770.7940,found 770.4622。
配列番号576のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−73の合成
WYIRWIR−Chg−QIWSR−Chg−PL−NH2(nPDM−73,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)750.7779,found 750.7799。
配列番号577のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−75の合成
WYIRWIR−Chg−QIWPR−Chg−RL−NH2(nPDM−75,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)773.8009,found 773.8043。
配列番号578のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−76の合成
WYIRWIR−Chg−PIWSR−Chg−RL−NH2(nPDM−76,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)760.1254,found 760.1267。
配列番号579のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−77の合成
WYIRWIP−Chg−QIWSR−Chg−RL−NH2(nPDM−77,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)750.7779,found 750.7751。
配列番号588のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−80の合成
WYIRwIR−Chg−QIWSR−Chg−PL−NH2(nPDM−80,Chg:2−シクロヘキシルグリシン,w:D−Trp)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)750.7779,found 750.7756。
配列番号589のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−82の合成
WYIRwIR−Chg−QIWsR−Chg−PL−NH2(nPDM−82,Chg:2−シクロヘキシルグリシン,w:D−Trp,s:D−Ser)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)750.7779,found 750.7808。
配列番号580のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−83の合成
WYIRWIR−Chg−PIWSR−Chg−PL−NH2(nPDM−83,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)740.4426,found 740.4407。
配列番号581のアミノ酸配列を含むペプチド:3,3−diphenylpropionyl−nPDM−85の合成
R114−YIRWIR−Chg−QIWSR−Chg−PL−NH2(3,3−diphenylpropionyl−nPDM−85,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R114は以下の式(7)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M2++2H)1136.6677,found 1136.6760。
配列番号590のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−86の合成
WYIRwIK−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(nPDM−86,Chg:2−シクロヘキシルグリシン,w:D−Trp)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)751.7899,found 751.7857。
配列番号591のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−88の合成
WYIRwIK−Chg−QIWsK−Chg−RL−NH2(nPDM−88,Chg:2−シクロヘキシルグリシン,w:D−Trp,s:D−Ser)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)751.7899,found 751.7872。
配列番号592のアミノ酸配列を含むペプチド:nPDM−92の合成
WYIRwI−(α−Me)Lys−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(nPDM−92,w:D−Trp,(α−Me)Lys:(α−メチル)リジン,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
MALDI−TOF−MS:calcd for(M++H)2267.37,found 2268.06。
配列番号588のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−80の合成
R111−WYIRwIR−Chg−QIWSR−Chg−PL−NH2(PDM−80,w:D−Trp,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
MALDI−TOF−MS:calcd for(M++H)2581.52,found 2581.69。
配列番号590のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−86の合成
R111−WYIRwIK−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(PDM−86,w:D−Trp,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R111は上記式(4)で表される基である。
MALDI−TOF−MS:calcd for(M++H)2584.25,found 2584.67。
配列番号590のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−89の合成
R115−WYIRwIK−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(PDM−89,w:D−Trp,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R115は以下の式(8)で表される基である。
MALDI−TOF−MS:calcd for(M++H)2684.62,found 2683.39。
配列番号590のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−90の合成
R116−WYIRwIK−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(PDM−90,w:D−Trp,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R116は以下の式(9)で表される基である。
MALDI−TOF−MS:calcd for(M++H)2628.55,found 2629.53。
配列番号590のアミノ酸配列を含むペプチド:PDM−91の合成
R117−WYIRwIK−Chg−QIWSK−Chg−RL−NH2(PDM−91,w:D−Trp,Chg:2−シクロヘキシルグリシン)
ただし、R117は以下の式(10)で表される基である。
MALDI−TOF−MS:calcd for(M++H)2685.58,found 2686.02。
配列番号593のアミノ酸配列を含むペプチド:CR−60の合成
WYIcWICIQIWSKLRL−NH2(CR−60,c:D−Cys,cとCの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチド)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)707.7150,found 707.7081。
配列番号594のアミノ酸配列を含むペプチド:CR−61の合成
WYIEWIKIcIWCKLRL−NH2(CR−61,c:D−Cys,cとCの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチド)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)721.7306,found 721.7327。
配列番号595のアミノ酸配列を含むペプチド:CR−62の合成
WYIEWIKIQIWcKLCL−NH2(CR−62,c:D−Cys,cとCの側鎖SH基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチド)
上記ペプチドのN末端は水素原子である。
HRMS(ES+)calcd for(M3++3H)712.3831,found 712.3789。
配列番号582のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):3dの合成
R118−RQNTRYSRIEWIKIQIISKLRL−NH2(3d)
ただし、R118は以下の式(11)で表される基である。
HRMS(ES+)calcd for(M4++4H)750.1875,found 750.1732。
(試験例1)
合成例1で合成したPDM−27の濃度依存的なマイオスタチン阻害活性評価を、以下のレポーターアッセイにより実施した。その結果を図1に示す。PDM−27は1μM以上の濃度において顕著なマイオスタチン阻害活性を示した。なお、図中、「マイオスタチン−」はマイオスタチンを含まないジメチルスルホキシド(DMSO)を添加した試験区についての結果を、「マイオスタチン+」は8ng/mLのマイオスタチンを含み試験試料(ペプチド)を含まない試験区についての結果を、それぞれ示す。また、レポーターアッセイの結果は、8ng/mLのマイオスタチンを含み試験試料を含まない試験区についての結果をマイオスタチン活性100%(相対ルシフェラーゼ活性100%)として算出し、各試験区あたり3ウェルの平均値±標準偏差として図示した。
ヒト胎児腎細胞HEK293細胞は、1%(v/v)の非必須アミノ酸(和光純薬工業株式会社)が添加された10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM(ナカライテスク株式会社)を用いて、37℃の5%(v/v)CO2インキュベータ内で培養した。
D−Lys−corted 96 well透明プレート(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)にHEK293細胞を1ウェルあたり2.0×104cells(100μL DMEM+10%(v/v)FBS)播種し、24時間培養した。
合成例43のmMPS(28−43)、および合成例44のd−14について、試験例1の試験方法に準じてマイオスタチン阻害活性を評価した。mMPS(28−43)およびd−14については、終濃度1μMでは高いマイオスタチン阻害活性は認められなかった。mMPS(28−43)は、終濃度10μMでもマイオスタチン阻害活性が認められなかった。
合成例2〜合成例28、および合成例45において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度1μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図2および図3に示す。図2および図3に示すように、比較例であるPDM−36(配列番号10のアミノ酸配列を含むペプチド)以外のペプチドは、終濃度1μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という高い阻害活性を示した。
合成例29〜合成例31において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度1μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図4に示す。図4に示すように、これらのペプチドは、終濃度1μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という高い阻害活性を示した。
合成例18のPDM−46、合成例27のPDM−55、および合成例31のPDM−63について、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図5に示す。PDM−55やPDM−63については、終濃度0.3μMでも阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という高い阻害活性を示した。
合成例32〜合成例34において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度1μMおよび0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図6に示す。図6に示すように、これらのペプチドは、終濃度1μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という高い阻害活性を示した。また、合成例33のnPDM−55については、終濃度0.3μMでも阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という特に高い阻害活性を示した。
合成例35〜合成例42において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図7に示す。これらのペプチドは終濃度0.3μMにおいてルシフェラーゼ活性の低下が認められたことから、終濃度1μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)の高い阻害活性を示すと推定される。特に、合成例35のnPDM−55/E31K、合成例36のnPDM−55/E31R、および合成例37のnPDM−55/E31Qについては、終濃度0.3μMでも阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という特に高い阻害活性を示した。
合成例46〜合成例51において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度1μMおよび0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図8に示す。図8に示すように、これらのペプチドは、終濃度1μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という高い阻害活性を示した。また、合成例46のnPDM−64、合成例47のnPDM−65、合成例48のnPDM−66、および合成例51のnPDM−69については、終濃度0.3μMでも阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という特に高い阻害活性を示した。
合成例52〜59において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図10に示す。図10に示すように、これらのペプチドは、終濃度0.3μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という特に高い阻害活性を示した。なお、図10において、「Propeptide」は、マイオスタチンプロペプチドを示す。
合成例60〜65において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図11に示す。図11に示すように、nPDM−86、nPDM−80、nPDM−82およびnPDM−85については、終濃度0.3μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という特に高い阻害活性を示した。なお、図11において、「Propeptide」は、マイオスタチンプロペプチドを示す。
合成例66〜71において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度0.3μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図12に示す。図12に示すように、PDM−80、PDM−86、PDM−89、PDM−90およびPDM−91は、終濃度0.3μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という特に高い阻害活性を示した。なお、図12において、「Propeptide」は、マイオスタチンプロペプチドを示す。
合成例72〜74において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、各ペプチドの終濃度1μMにてマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図13に示す。図13に示すように、これらのペプチドは、終濃度1μMで阻害活性40%以上(ルシフェラーゼ活性60%以下)という高い阻害活性を示した。
合成例64および75において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じ、濃度0.016〜2μMの範囲でマイオスタチン阻害活性を評価した。その結果を図15に示す。22残基からなる3dが273nMのIC50値を示したのに対し、16残基からなるnPDM−86は131nMのIC50値を示した。3dと比べて、6残基短いnPDM−86は、約2倍高い阻害活性を示した。
合成例18で調製したPDM−46について、in vivoにおける筋量増大効果を検証するため以下の手法により評価を行った。
合成例36で調製したnPDM−55/E31Rのin vivoにおける筋量増大効果を検証するため以下の手法により評価を行った。
合成例36で調製したnPDM−55/E31Rのmdxマウスにおける血清クレアチンキナーゼ(CK)値に与える効果を検証するため以下の手法により評価を行った。なお、合成例75で調製した3dを比較例とした。
Claims (18)
- 以下の式(1)で表されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基数が20以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
X1は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Trp、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Tyr、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、3,4−ジデヒドロプロリン、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X2は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Tyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Ala、Leu、Ile、Val、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損であり;
X3、X6、X8、X10、X14、およびX16は、それぞれ独立に、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい、Gly、Ala、Phe、Val、Leu、Ile、Met、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、ホモフェニルアラニン、およびホモメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、親水性アミノ酸残基またはCysであり;
X5は、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Arg、His、Glu、Asp、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、ホモフェニルアラニン、ならびに脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を有するAlaからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X7およびX13は、それぞれ独立にArg、Lys、Pro、Cys、His、(α−メチル)リジン、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X9は、Asn、Pro、Gln、Cysおよび3,4−ジデヒドロプロリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X11は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基であり;
X12は、Ser、Pro、Cys、Thr、Tyr、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、およびホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X15は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよい任意のアミノ酸残基、または欠損である。 - X1が、Trp、Val、Leu、Ile、Phe、His、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、およびホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、請求項1に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- X3、X6、X8、X10、X14、およびX16が、それぞれ独立にAla、Val、Leu、Ile、Phe、2−シクロヘキシルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、2−アミノ酪酸、および2−アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1または2に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- X11が、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、2−アミノ酪酸、2−アミノイソ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- X4が、Arg、Lys、His、Asn、Gln、Asp、Glu、Cys、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- X15が、Arg、Pro、Cys、Lys、His、2,3−ジアミノプロピオン酸、2,4−ジアミノブタン酸、およびオルニチンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- X12が、Ser、Pro、Cys、Thr、2−ヒドロキシグリシン、およびホモセリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- 前記式(1)で表されるアミノ酸配列として、下記式(1−1)〜式(1−27)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
- X5が、Trp、Ser、Tyr、Val、Leu、Ile、Phe、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
ただし、X5がSer、2−ヒドロキシグリシンまたはホモセリンの場合は、X2はTyr、Ser、Thr、Trp、Phe、Leu、Ile、Val、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、イソバリン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 - X2が、Tyr、Ser、Trp、Phe、Arg、Lys、His、2−ヒドロキシグリシン、ホモセリン、ホモフェニルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、および3−ナフチルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基または欠損である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
- X11が、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Tyr、2−シクロペンチルグリシン、2−シクロヘキシルグリシン、2−フェニルグリシン、3−シクロペンチルアラニン、3−シクロヘキシルアラニン、3−フラニルアラニン、3−チエニルアラニン、メトキシフェニルアラニン、3−ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン、およびイソバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
ただし、X1およびX5がTrpであり、且つX2がTyrである場合は、X11はPhe、Trp、Tyr、2−シクロヘキシルグリシン、およびノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。 - 以下の(a)または(b)を満たし、アミノ酸残基数が20以下である、ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
(a)下記配列番号2〜9、配列番号11〜38、配列番号380〜385、配列番号573〜581および配列番号583〜595で表されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む
(b)上記(a)のアミノ酸配列において、X2〜X4およびX6〜X16のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。
- 以下の(a−1)または(b−1)を満たす、請求項12に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
(a−1)前記(a)を満たすペプチドのアミノ酸配列が、配列番号4、配列番号6〜8、配列番号12、配列番号13、配列番号15、配列番号16、配列番号18、配列番号23〜29、配列番号33〜36、配列番号380〜385、配列番号573〜581、配列番号583、配列番号584、および配列番号586〜594のいずれか1つで表される
(b−1)上記(a−1)のアミノ酸配列において、X2〜X4、X8、X9、X11、およびX14のうち1のアミノ酸残基が置換、または欠損されたアミノ酸配列を1つ含み、マイオスタチン阻害活性を有する。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、マイオスタチン阻害剤。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、筋萎縮障害の予防および/または治療剤。
- 前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、請求項15に記載の筋萎縮障害の予防および/または治療剤。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、筋萎縮障害の予防および/または治療方法。
- 前記筋萎縮障害が、筋ジストロフィーである、請求項17に記載の筋萎縮障害の予防および/または治療方法。
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