JP7201967B2 - ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ - Google Patents
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Description
X0は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよいAla残基、または欠損であり;
X1は、Leu、Val、Ile、Thr、Asn、Gln、Ala、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、2-シクロヘキシルグリシン、3-シクロヘキシルアラニン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸および2-アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Leu、Val、Ile、ノルバリン、ノルロイシンおよび2-シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X3は、2,4-ジアミノブタン酸、オルニチン、2-ピリジルアラニン、3-ピリジルアラニンおよび4-ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
X5は、Arg残基であり;
X6は、Asn残基であり;
Z1は、水素原子またはR1-(R2)n-CO-であり;R1は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり;R2は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり;nは、0または1であり;
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
本発明の一形態によれば、以下の式(1)で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを提供する:
X2は、Leu、Ile、ノルバリン、ノルロイシンおよび2-シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;X3は、2,4-ジアミノブタン酸、オルニチン、2-ピリジルアラニン、3-ピリジルアラニンおよび4-ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;X5は、Arg残基であり;X6は、Asn残基である。
本発明に係るペプチドは、化学的合成法や組換え技術を含む従来公知の手法によって製造することができる。本発明に係るペプチドを化学合成により調製するには、各アミノ酸をペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ ペプチド(The Peptides)」第1巻〔Schroder and Luhke著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966年)〕、「ペプチド合成の基礎と実験」(泉屋信夫ら著丸善株式会社、1985年)等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法および固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
本発明の一実施形態では、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、2型ニューロメジンU受容体の選択的アゴニスト剤(本明細書中、「本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを含む、2型ニューロメジンU受容体の選択的アゴニスト剤」を、単に「NMUR2選択的アゴニスト剤」とも称する)が提供される。
以下に、本発明の実施形態を例示する。
1.以下の式(1)で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
X0は、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基を側鎖に有していてもよいAla残基、または欠損であり;
X1は、Leu、Val、Ile、Thr、Asn、Gln、Ala、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、2-シクロヘキシルグリシン、3-シクロヘキシルアラニン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸および2-アミノイソ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Leu、Val、Ile、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび2-シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X3は、2,4-ジアミノブタン酸、オルニチン、2-ピリジルアラニン、3-ピリジルアラニンおよび4-ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
X5は、Arg残基であり;
X6は、Asn残基であり;
Z1は、水素原子またはR1-(R2)n-CO-であり;R1は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり;R2は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり;nは、0または1であり;
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。
2.前記X0が3-シクロヘキシルアラニン残基または欠損である、上記1.に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩。
3.前記Z1において、R1が、置換または非置換の、炭素数3~12の脂環式炭素水素基または炭素数6~20の芳香族炭化水素基であり;R2が、炭素数1~3のアルキレン基、炭素数1~3のオキシアルキレン基または炭素数1~3のアルキレンオキシ基であり;nが、0である、上記1.または2.に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
4.前記X2がLeu、Ile、ノルバリン、ノルロイシンおよび2-シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、上記1.~3.のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
5.前記X3が2,4-ジアミノブタン酸残基またはオルニチン残基である、請求項1~4のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
6.前記X1がLeu、Val、Ile、Thr、Asn、ノルバリン、ノルロイシン、2-シクロヘキシルグリシンおよび3-シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、上記1.~5.のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
7.前記式(1)で表されるペプチドが配列番号1~66で表されるアミノ酸配列のいずれか一つを含む、上記1.~3.のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
8.前記式(1)で表されるペプチドが配列番号1~21で表されるアミノ酸配列のいずれか一つを含む、上記7に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
9.上記1.~8.のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、2型ニューロメジンU受容体の選択的アゴニスト剤。
10.上記1.~8.のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および/または治療剤。
11.上記1.~8.のいずれか一つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および/または治療方法。
12.上記1.~8.のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防剤および/または治療剤。
13.前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、上記12.に記載の予防剤および/または治療剤。
14.上記1.~8.のいずれか1項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および/または治療方法。
15.前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、上記14.に記載の予防および/または治療方法。
(合成例1)
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-219の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-219;Dbu:2,4-ジアミノブタン酸)
CPN-219は以下に示すFmoc固相ペプチド合成法により合成した。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)849.5674,found 849.5676。
配列番号2のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-221の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Orn-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-221;Orn:オルニチン)
CPN-221は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(32.8mg、収率65%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)863.5831,found 863.5829。
配列番号3のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-227の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Dbu-homoPro-Arg-Asn-NH2(CPN-227;homoPro:ホモプロリン)
CPN-227は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(21.2mg、収率44%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)863.5831,found 863.5831。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-228の合成
3-シクロペンチルプロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-228)
CPN-228は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(12.4mg、収率26%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)835.5518,found 835.5530。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-229の合成
4-シクロヘキシルブタノイル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-229)
CPN-229は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(13.2mg、収率27%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)863.5831,found 863.5838。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-230の合成
3-(2-メトキシフェニル)プロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-230)
CPN-230は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(8.5mg、収率18%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)873.5310,found 873.5308。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-231の合成
3-(3-メトキシフェニル)プロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-231)
CPN-231は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(11.6mg、収率24%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)873.5310,found 873.5309。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-232の合成
3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-232)
CPN-232は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(14.6mg、収率30%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)873.5310,found 873.5309。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-233の合成
3-(4-クロロフェニル)プロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-233)
CPN-233は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(14.7mg、収率30%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)877.4815,found 877.4824。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-234の合成
3-(4-メチルフェニル)プロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-234)
CPN-234は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(9.2mg、収率19%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)857.5361,found 857.5354。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-235の合成
4-フェニルブタノイル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-235)
CPN-235は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(6.9mg、収率14%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)857.5361,found 857.5355。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-236の合成
3-フェノキシプロピオニル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-236)
CPN-236は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(16.3mg、収率34%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)859.5154,found 859.5163。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-237の合成
4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-237)
CPN-237は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(14.7mg、収率30%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)887.5467,found 887.5473。
配列番号1のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-238の合成
2-ナフトキシアセチル-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-238)
CPN-238は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(14.2mg、収率29%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)895.5154,found 895.5153。
配列番号4のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-239の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Val-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-239)
CPN-239は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(25.0mg、収率53%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)835.5518,found 835.5530。
配列番号5のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-240の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Nva-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-240;Nva:ノルバリン)
CPN-240は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(35.0mg、収率75%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)835.5518,found 835.5519。
配列番号6のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-241の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Ile-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-241)
CPN-241は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(30.0mg、収率63%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)849.5674,found 849.5677。
配列番号7のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-242の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Nle-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-242;Nle:ノルロイシン)
CPN-242は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(30.9mg、収率65%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)849.5674,found 849.5682。
配列番号8のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-243の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Chg-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-243;Chg:2-シクロヘキシルグリシン)
CPN-243は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(30.6mg、収率63%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)875.5831,found 875.5843。
配列番号9のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-244の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Cha-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-244;Cha:3-シクロヘキシルアラニン)
CPN-244は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(30.0mg、収率61%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)889.5987,found 889.5991。
配列番号10のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-245の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Thr-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-245)
CPN-245は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(29.3mg、収率63%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)837.5310,found 837.5311。
配列番号11のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-246の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Dbu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-246)
CPN-246は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(47.7mg、収率84%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)836.5470,found 836.5474。
配列番号12のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-247の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Asn-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-247)
CPN-247は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(35.7mg、収率75%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)850.5263,found 850.5260。
配列番号13のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-249の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Val-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-249)
CPN-249は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(34.4mg、収率74%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)835.5518,found 835.5516。
配列番号14のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-250の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Nva-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-250)
CPN-250は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(19.1mg、収率41%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)835.5518,found 835.5522。
配列番号15のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-251の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Ile-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-251)
CPN-251は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(21.8mg、収率46%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)849.5674,found 849.5673。
配列番号16のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-252の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Nle-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-252)
CPN-252は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(27.9mg、収率59%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)849.5674,found 849.5671。
配列番号17のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-253の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Chg-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-253)
CPN-253は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(18.8mg、収率39%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)875.5831,found 875.5831。
配列番号18のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-272の合成
1-ヘキサノイル-Cha-Leu-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-272)
CPN-272は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(33.4mg、収率64%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)962.6515,found 962.6522。
配列番号19のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-302の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Ala(2-Pyri)-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-302;Ala(2-Pyri):2-ピリジルアラニン)
CPN-302は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(6.1mg、収率12%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)897.5674,found 897.5673。
配列番号20のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-303の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Ala(3-Pyri)-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-303;Ala(3-Pyri):3-ピリジルアラニン)
CPN-303は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(37.4mg、収率74%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)897.5674,found 897.5677。
配列番号21のアミノ酸配列を含むペプチド:CPN-304の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Ala(4-Pyri)-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-304;Ala(4-Pyri):4-ピリジルアラニン)
CPN-304は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(40.2mg、収率80%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)897.5674,found 897.5673。
配列番号67のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-220の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Dpr-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-220;Dpr:2,3-ジアミノプロピオン酸)
CPN-220の構造を下記式(3)に示す。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)835.5512,found 835.5518。
配列番号68のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-248の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Asp-Leu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-248)
CPN-248は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(35.2mg、収率74%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)851.5103,found 851.5104。
配列番号69のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-255の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Thr-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-255)
CPN-255は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(20.8mg、収率81%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)837.5310,found 837.5309。
配列番号70のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-256の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Dbu-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-256)
CPN-256は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(37.8mg、収率66%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)836.5470,found 836.5470。
配列番号71のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-257の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Asn-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-257)
CPN-257は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(29.8mg、収率63%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)850.5263,found 850.5262。
配列番号72のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-258の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Asp-Dbu-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-258)
CPN-258は、Rink Amide resin(0.58mmol/g、渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(35.2mg、収率74%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++H)851.5103,found 851.5101。
配列番号67のアミノ酸配列を含むペプチド(比較例):CPN-116の合成
3-シクロヘキシルプロピオニル-Leu-Leu-Dpr-Pro-Arg-Asn-NH2(CPN-116)
CPN-116の構造を下記式(4)に示す。
(試験例1)
合成例1で合成したCPN-219について、1型および2型のヒトニューロメジンU受容体(hNMUR1およびhNMUR2)に対するアゴニスト活性評価を以下の手法により実施した。その結果を図1に示す。CPN-219は100nMの濃度においてNMUR2選択的なアゴニスト活性を示した。
hNMUR1またはhNMUR2を安定発現するチャイニーズハムスター卵巣由来CHO細胞は、1mg/mLのG418(ナカライテスク株式会社)と10%(v/v)ウシ胎児血清(FCS)とヌクレオシド(アデノシン10mg/L、シチジン10mg/L、グアノシン10mg/L、ウリジン10mg/L、2’-デオキシアデノシン10mg/L、2’-デオキシシチジン塩酸塩11mg/L、2’-デオキシグアノシン10mg/L、チミジン10mg/L)とを含むMEM alpha(GIBCO(登録商標)、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社)培地を用いて、37℃の5%(v/v)CO2インキュベータ内で培養した。
96 well black-walled plate with clear bottom(Iwaki:AGCテクノグラス株式会社)にCHO細胞を1ウェルあたり2.0×104 cells(150μL DMEM+10%(v/v)FBS)播種し、18時間培養した。
合成例39で合成したCPN-116について、試験例1の試験方法により、hNMUR1およびhNMUR2に対するアゴニスト活性を評価した。その結果を図1に示す。
合成例2で合成したCPN-221および合成例33で合成したCPN-220について、試験例1の試験方法に準じて、hNMUR1およびhNMUR2に対するアゴニスト活性を評価した。その結果を図2に示す。CPN-221は、100nMの濃度においてhNMUR2選択的なアゴニスト活性を示した。一方、CPN-220は、100nMの濃度においてhNMUR2選択的なアゴニスト活性を示さなかった。
合成例3~32および34~38において調製したペプチドについて、試験例1の試験方法に準じて、hNMUR1およびhNMUR2に対するアゴニスト活性を評価した。結果を図3~5に示す。
(試験例5)
合成例1で合成したCPN-219について、1型および2型のマウスニューロメジンU受容体(mNMUR1およびmNMUR2)に対するアゴニスト活性評価を以下の手法により実施した。
ヒト胎児腎由来HEK293細胞は、10%(v/v)FCSを含むDMEM-high glucose(GIBCO(登録商標)、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社)培地を用いて、37℃の5%(v/v)CO2インキュベータ内で培養した。
100mmディッシュに5.0×105 cells(10mL DMEM+10%FBS)播種し、18時間培養した。その後、FuGENE6(プロメガ社)を用いて、培養した細胞にmNMUR1またはmNMUR2をコードした発現プラスミド(2.5μg)をトランスフェクションした。これらの細胞を18時間培養した後、あらかじめポリD-リジンでコートした96 well black-walled plate with clear bottom(Iwaki:AGCテクノグラス株式会社)にHEK293細胞を1ウェルあたり3.0×104 cells(150μL DMEM+10%(v/v)FBS)播種し、18時間培養した。
(試験例6)
合成例1で合成したCPN-219について、リン酸緩衝液中での安定性を検証するため以下の手法により評価した。
合成例9で合成したCPN-233のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例6と同様の手法により評価した。結果を図8に示す。CPN-233は72時間、100mMリン酸緩衝液中において、97%以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。
合成例16で合成したCPN-240のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例6と同様の手法により評価した。結果を図8に示す。CPN-240は72時間、100mMリン酸緩衝液中において、97%以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。
合成例25で合成したCPN-250のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例6と同様の手法により評価した。結果を図8に示す。CPN-250は72時間、100mMリン酸緩衝液中において、95%以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。
合成例27で合成したCPN-252のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例6と同様の手法により評価した。結果を図8に示す。CPN-252は72時間、100mMリン酸緩衝液中において、92%以上の回収率であり、リン酸緩衝液中で安定に存在できることがわかる。
合成例39で合成したCPN-116(比較例)のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例6と同様の手法により評価した。結果を図9に示す。CPN-116は48時間後には、100mMリン酸緩衝液中において、70%以上がCPN-220に変換された。
合成例33で合成したCPN-220(比較例)のリン酸緩衝液中での安定性は、試験例6と同様の手法により評価した。結果を図10に示す。CPN-220は48時間後には、100mMリン酸緩衝液中において25%以上がCPN-116に変換された。
(試験例13)
合成例1で合成したCPN-219のラット血漿中での安定性を検証するため以下の手法により評価した。
カラム:TSKgel ODS-100V(東ソー株式会社、3.0μm、2.0mm×75mm)
移動層:0.1%トリフルオロ酢酸(pH2.5):アセトニトリル=2:1
流速:0.2mL/min
カラム温度:40℃
検出:ESI+、m/z=425。
合成例39で合成したCPN-116(比較例)について、試験例48の試験方法により、ラット血漿中での安定性を評価した。
(試験例15)
合成例1で合成したCPN-219および合成例39で合成したCPN-116(比較例)において、ラット血中動態を以下の手法により評価した。
(試験例16)
合成例1で合成したCPN-219のマウス体内投与による体重増加抑制効果を検証するため以下の手法により評価を行った。
(試験例17)
合成例1で合成したCPN-219および合成例39で合成したCPN-116(比較例)において、マウス鼻腔内投与時の脳移行性を以下の手法により評価した。
(試験例18)
合成例1で合成したCPN-219において、マウス鼻腔内投与(i.n.)時における血中コルチコステロン濃度に与える影響を検証するため以下の手法により評価を行った。対照実験として、CPN-219のマウス腹腔内投与(i.p.)を行った。
(試験例19)
合成例1で合成したCPN-219において、マウス鼻腔内投与(i.n.)の血中プロラクチン(PLT)濃度に与える影響を検証するため以下の手法により評価を行った。対照実験として、生理食塩水投与を行った。
Claims (11)
- 以下の式(1)で表され、2型ニューロメジンU受容体の選択的アゴニスト活性を有する、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩:
上記式(1)において、
X0は、3-シクロヘキシルアラニン残基、または欠損であり;
X1は、Leu、Val、Ile、Thr、Asn、Gln、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシン、2-シクロヘキシルグリシン、3-シクロヘキシルアラニン、2,4-ジアミノブタン酸、および2-アミノ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Leu、Val、Ile、ノルバリン、イソバリン、ノルロイシンおよび2-シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基であり;
X3は、2,4-ジアミノブタン酸残基であり;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
X5は、Arg残基であり;
X6は、Asn残基であり;
Z1は、水素原子またはR1-(R2)n-CO-であり;R1は、水素原子もしくはヒドロキシ基であり、または置換もしくは非置換の、鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基もしくは複素環式基であり;R2は、アルキレン基、オキシアルキレン基またはアルキレンオキシ基であり;nは、0または1であり;
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基またはポリアルキレングリコール基である。 - 前記X0が欠損である、請求項1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記Z1において、R1が、置換または非置換の、炭素数3~12の脂環式炭素水素基または炭素数6~20の芳香族炭化水素基であり;R2が、炭素数1~3のアルキレン基、炭素数1~3のオキシアルキレン基または炭素数1~3のアルキレンオキシ基であり;nが、1である、請求項1または2に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記X2がLeu、Ile、ノルバリン、ノルロイシンおよび2-シクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記X1がLeu、Val、Ile、Thr、Asn、ノルバリン、ノルロイシン、2-シクロヘキシルグリシンおよび3-シクロヘキシルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸残基である、請求項1~4のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記式(1)で表されるペプチドが配列番号1、3~18および36~50で表されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記式(1)で表されるペプチドが配列番号1、3~18で表されるアミノ酸配列のいずれか1つを含む、請求項6に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む、2型ニューロメジンU受容体の選択的アゴニスト剤。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む、メタボリックシンドローム、肥満症または糖尿病の予防および/または治療剤。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む、プロラクチン分泌に関連する疾患の予防および/または治療剤。
- 前記プロラクチン分泌に関連する疾患が、パーキンソン症候群、末端肥大症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、間脳腫瘍、高プロラクチン血性排卵障害、産褥性乳汁分泌抑制、乳汁漏出症、乳汁漏出無月経症候群、不妊症、月経異常、周産期心筋症、レストレスレッグス症候群、自己免疫疾患、インポテンス、キアリ・フロンメル症候群、アルゴンツ・デル・カスティロ症候群、フォーベス・アルブライト症候群、リンパ腫、シーハン症候群および精子形成異常からなる群から選択される、請求項10に記載の予防および/または治療剤。
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