JPWO2018025772A1 - 生体成分付着抑制材料 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)生体成分と接触する面に飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステルユニットを含有する高分子が固定された機能層を備える基材からなり、前記機能層の表面をTOF−SIMS装置で組成分析した際に検出される飽和脂肪族モノカルボン酸のイオンシグナルの脂肪族鎖炭素数は、2〜20であり、前記機能層の表面をXPS測定した際、エステル基由来のピークが存在する、生体成分付着抑制材料。
(2)前記飽和脂肪族モノカルボン酸のイオンシグナルは、飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステル単独重合体又は飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステルを含有する共重合体由来であり、抗血栓性を有する、上記(1)記載の生体成分付着抑制材料。
(3)前記飽和脂肪族モノカルボン酸のイオンシグナルの脂肪族鎖炭素数は、2〜9である、上記(1)又は(2)記載の生体成分付着抑制材料。
(4)前記機能層の表面をXPS測定した際、炭素由来の全ピーク面積を100(原子数%)とした場合のエステル基由来の炭素ピークの面積百分率は、0.5〜25(原子数%)である、上記(1)〜(3)のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料。
(5)前記機能層の表面をATR−IR測定した際、1711〜1751cm−1の範囲と1549〜1620cm−1の範囲の双方にピークが存在し、前記1711〜1751cm−1の範囲のピーク面積AC=Oと前記1549〜1620cm−1の範囲のピーク面積AC=Cとの比率(AC=O/AC=C)の平均値は、0.01〜1.0である、上記(1)〜(4)のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料。
(6)前記1549〜1620cm−1の範囲に存在するピークは、ポリスルホン系高分子の芳香族基由来である、上記(5)記載の生体成分付着抑制材料。
(7)前記機能層の表面をATR−IR測定した際、1617〜1710cm−1の範囲にピークが存在する、上記(5)又は(6)記載の生体成分付着抑制材料。
(8)前記1617〜1710cm−1の範囲に存在するピークは、ビニルピロリドンユニット、ビニルカプロラクタムユニット、ビニルアセトアミドユニット又はアクリルアミドユニットを含有する親水性ポリマーのアミド結合由来である、上記(7)記載の生体成分付着抑制材料。
(9)血液浄化用である、上記(1)〜(8)のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料。
(10)上記(1)〜(9)のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料を備える、血液浄化器。
上記分離膜モジュールに用いることができるポリスルホン系高分子は、上記式(1)及び/又は(2)で表される繰り返し単位のみからなる高分子が好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で上記式(1)及び/又は(2)で表される繰り返し単位に由来するモノマー以外の他のモノマーと共重合した共重合体や、変性体であってもよい。上記の他のモノマーと共重合した共重合体における上記の他のモノマーの共重合比率は、ポリスルホン系高分子全体に対して10重量%以下であることが好ましい。
<評価方法>
(1)数平均分子量
水/メタノール=50/50(体積比)の0.1N LiNO3溶液を調製し、GPC展開溶液とした。この溶液2mlに、高分子2mgを溶解させた。この高分子溶液100μLを、カラム(東ソーGMPWXL)を接続したGPCに注入した。流速0.5mL/minとし、測定時間は30分間であった。検出は示差屈折率検出器RID−10A(島津製作所社製)により行い、溶出時間15分付近にあらわれる高分子由来のピークから、数平均分子量を算出した。数平均分子量は、十の位を四捨五入して算出した。検量線作成には、Agilent社製ポリエチレンオキシド標準サンプル(0.1kD〜1258kD)を用いた。
(2)カルボン酸ビニルエステルユニットのモル分率
共重合体2mgをクロロホルム−D、99.7%(和光純薬0.05V/V%TMS有)2mlに溶解し、NMRサンプルチューブに入れ、NMR測定(超伝導FTNMREX−270:JEOL社製)を行った。温度は室温とし、積算回数は32回とした。この測定結果から、2.7〜4.3ppm間に認められるビニルピロリドンの窒素原子に隣接した炭素原子に結合したプロトン(3H)由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積:3APVPと、4.3〜5.2ppm間に認められるカルボン酸ビニルエステルのα位の炭素に結合したプロトン(1H)由来のピークとベースラインで囲まれた領域の面積:AVCから、AVC/(APVP+AVC)×100の値を算出し、カルボン酸ビニルエステルユニットのモル分率とした。なお、本方法はビニルピロリドンとカルボン酸ビニルエステルとの共重合体においてモル分率を測定する場合の例であり、他のモノマーの組み合わせからなる共重合体の場合は適宜、適切なプロトン由来のピークを選択してモル分率を求める。モル分率は、一の位を四捨五入して算出した。
(3)TOF−SIMS測定
中空糸膜の場合は、片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の機能層の表面(内側表面)の異なる箇所を3点測定した。平膜等、中空糸膜以外の場合も、必要に応じて機能層表面を露出させ、機能層の表面の異なる箇所を3点測定した。測定サンプルは、超純水でリンスした後、室温、0.5Torrにて10時間乾燥させた後、測定に供した。測定装置、条件は、以下の通りである。
測定装置:TOF.SIMS 5(ION−TOF社製)
1次イオン:Bi3 ++
1次イオン加速電圧: 30kV
パルス幅: 5.9ns
2次イオン極性:負
スキャン数: 64 scan/cycle
Cycle Time: 140μs
測定範囲:200×200μm2
質量範囲(m/z): 0〜1500
得られた質量m/zのスペクトルから、カルボン酸イオンの生体成分付着抑制材料表面における存在の有無を確かめた。ただし、総2次イオン強度に対するカルボン酸イオン強度が0.4%以下の場合は、ノイズと判断し、カルボン酸は存在しないとする。
(4)X線電子分光法(XPS)測定
中空糸膜の場合は、片刃で半円筒状にそぎ切り、中空糸膜の機能層の表面(内側表面)の異なる箇所を2点測定した。平膜等、中空糸膜以外の場合も、必要に応じて機能層表面を露出させ、機能層の表面の異なる箇所を2点測定した。測定サンプルは、超純水でリンスした後、室温、0.5Torrにて10時間乾燥させた後、測定に供した。測定装置、条件は、以下の通りである。
励起X線: monochromatic Al Kα1,2 線(1486.6eV)
X線径: 0.15mm
光電子脱出角度: 90°(試料表面に対する検出器の傾き)
C1sのピークは、主にCHx,C−C,C=C,C−S由来の成分、主にC−O,CN由来の成分、π−π*サテライト由来の成分、C=O由来の成分、COO由来の成分の5つの成分から構成される。以上の5つ成分にピーク分割を行う。COO由来の成分は、CHxやC−Cのメインピーク(285eV付近)から+4.0〜4.2eVに現れるピークである。この各成分のピーク面積比を、小数第2位を四捨五入し、算出した。なお、ピーク分割の結果、ピーク面積百分率が0.4%以下であれば、検出限界以下とした。
(5)ATR−IR測定
中空糸膜を片刃で半円筒状にそぎ切り、超純水でリンスした後、室温、0.5Torrにて10時間乾燥させ、表面測定用の試料とした。平膜等、中空糸膜以外の場合も、必要に応じて機能層表面を露出させ、超純水でリンスした後、室温、0.5Torrにて10時間乾燥させ、表面測定用の試料とした。この乾燥試料の機能層の表面を、JASCO社製IRT−3000を用いて顕微ATR法により測定した。測定は視野(アパーチャ)を100μm×100μmとし、測定範囲は3μm×3μmで積算回数を30回測定した。得られたスペクトルの波長1549〜1620cm−1で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正の部分で囲まれた部分をポリスルホン由来芳香族基C=C由来のピーク面積を(AC=C)とした。同様に1711〜1751cm−1で基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積を(AC=O)とした。ただし、カルボン酸ビニルエステルユニットの種類やポリスルホン系高分子の種類によって、ピークが±10cm−1程度シフトすることがありうるので、その場合は適宜、基準線を引きなおす。
上記操作を同一中空糸膜の異なる3箇所を測定し、(AC=O/AC=C)の平均値を算出し、小数第3位を四捨五入した値を用いた。
また、1617〜1710cm−1のピークで基準線を引き、その基準線とスペクトルの正部分で囲まれた部分をエステル基由来のピーク面積を(AN−C=O)とした。上記操作を同一中空糸膜の異なる3箇所を測定し、(AN−C=O/AC=C)の平均を算出し、小数第3位を四捨五入した値を用いた。
(6)平膜の血小板付着試験方法
18mmφのポリスチレン製の円形板に両面テープを貼り付け、そこに0.5cm四方に切り取った平膜を固定した。平膜表面に汚れや傷、折り目等があると、その部分に血小板が付着し、正しい評価ができないことがあるので、汚れ、傷、折り目のない平膜を用いた。筒状に切ったFalcon(登録商標)チューブ(18mmφ、No.2051)に該円形板を、平膜を貼り付けた面が、円筒内部にくるように取り付け、パラフィルムで隙間を埋めた。この円筒管内を生理食塩水で洗浄後、生理食塩水で満たした。ヒトの静脈血を採血後、直ちにヘパリンを50U/mlになるように添加した。上記円筒管内の生理食塩水を廃棄後、上記血液を、採血後10分以内に、円筒管内に1.0ml入れて37℃にて1時間振盪させた。その後、平膜を10mlの生理食塩水で洗浄し、2.5%グルタルアルデヒド生理食塩水で血液成分の固定を行い、20mlの蒸留水にて洗浄した。洗浄した平膜を20℃、0.5Torrにて10時間減圧乾燥した。この平膜を走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けた。その後、スパッタリングにより、Pt−Pdの薄膜を平膜表面に形成させて、試料とした。この平膜の表面をフィールドエミッション型走査型電子顕微鏡(日立社製S800)にて、倍率1500倍で試料の内表面を観察し、1視野中(4.3×103μm2)の付着血小板数を数えた。50個以上付着している場合は、血小板付着抑制効果が無いものとして、付着数は50個とした。平膜中央付近で、異なる20視野での付着血小板数の平均値を血小板付着数(個/4.3×103μm2)とした。なお、視野面積が異なる電子顕微鏡を用いる場合は、適宜、血小板付着数(個/4.3×103μm2)となるように換算すればよい。
(7)フィブリノーゲンの相対付着量測定
ACD―A液15%添加ヒト新鮮血液4mLを流速1mL/minで、中空糸膜モジュールに1時間循環させた。リン酸緩衝溶液(PBS)を通液して20分間洗浄した後、ミニモジュールから中空糸を10cm相当切り出し、約2mm長に細切しエッペンチューブに入れた。PBSにて洗浄した(1mL×3回、血液が残っている場合には繰り返した)。トゥイーン−20(片山化学)をPBSで0.05重量%になるように調整した(以下、PBS−Tと略記)。スキムミルクを0.1重量%になるように、PBS−Tに溶解させ、該溶液で3回洗浄した。抗ヒトフィブリノーゲン(HPR)抗体を0.1重量%のスキムミルク/PBS−T溶液で10000倍に希釈し、1mL添加した後、室温にて2時間ローテーターで回転、撹拌させた。0.1重量%のスキムミルク/PBS−T溶液で2回洗浄した後、0.1重量%のスキムミルク/PBS溶液で2回洗浄した。TMBonesolutionを1mL添加し、ミクロミキサーで撹拌した。発色具合をみて6Nの塩酸を200μL添加し、反応停止した(後述のコントロールの吸光度が1〜1.5の範囲に入るように反応を制御する)。450nmの吸光度を吸光度測定装置:マイクロプレートリーダーMPR−A4i(東ソー社製)により測定した。コントロール(“トレライト”CX)の吸光度(Ac)と対象サンプルの吸光度(As)から、フィブリノーゲンの相対付着量を下記式により求めた。
フィブリノーゲンの相対付着量(%)=As/Ac×100
なお、中空糸膜以外のフィブリノーゲンの相対付着量測定を行う場合には、血液中への浸漬等の方法により、サンプルの機能層にヒト新鮮血4mLを1時間接触させ、リン酸緩衝溶液(PBS)を用いてサンプルを洗浄する。その後、中空糸膜と同様に吸光度を測定し、フィブリノーゲンの相対付着量を算出する。コントロールには機能層に飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステルユニットを含有する高分子が固定化する前の材料を用いる。
(8)抗体精製モデル試験方法
IgG(ヒト血清由来、オリエンタル酵母工業)100mgを添加したヒト血漿10mLを準備し、抗体精製用分離膜モジュールに流速3mL/min、濾過流速1.5mL/min、PBSの補液流速1.5mL/minで1時間循環した。PBS5mLで分離膜内表面を洗浄し、その液を循環後の血漿に加え、回収液とした。IgGの回収率を(回収液に含まれるIgGの重量)/(はじめの血漿中に含まれるIgGの重量)×100%で算出した。IgGの重量は、ELISAキット(フナコシ社製)を用いてIgG濃度を測定し、液量の値をかけることにより算出した。
ポリスルホン(テイジンアモコ社製ユーデルP−3500)18重量部、ポリビニルピロリドン(BASF社製K30)9重量部をN,N−ジメチルアセトアミド72重量部、水1重量部に加え、90℃で14時間加熱溶解した。この製膜原液を外径0.3mm、内径0.2mmのオリフィス型二重円筒型口金より吐出し芯液としてN,N−ジメチルアセトアミド57.5重量部、水42.5重量部からなる溶液を吐出させ、乾式長350mmを通過した後、水100%の凝固浴に導き中空糸膜を得た。得られた中空糸膜の径は内径200μm、膜厚40μmであった。プラスチック管に中空糸膜を50本通し、両端を接着剤で固定した有効長100mmのプラスチック管ミニモジュールを作製した。上記高分子を溶解した水溶液を、上記ミニモジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。さらに、0.1重量%エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口及び血液側入口から血液側出口へ通液後、25kGyのγ線を照射して中空糸膜モジュールとした。
(実施例1)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー(和光純薬工業)16.2g、ヘキサン酸ビニルモノマー(東京化成工業)20.8g、重合溶媒としてイソプロパノール(和光純薬工業)56g、重合開始剤としてアゾビスジメチルブチロニトリル0.35gを混合し、窒素雰囲気下、70℃にて8時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濃縮後、濃縮残渣をヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、50℃で12時間減圧乾燥を行い、ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体25.0gを得た。1H―NMRの測定結果から、ヘキサン酸ビニルユニットのモル分率は40%であった。GPCの測定結果から、数平均分子量が2,200であった。
(実施例2)
中空糸膜モジュール作製時の共重合体の濃度を300ppmから500ppmに変更した以外は、実施例1と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
(実施例3)
ビニルピロリドン/プロパン酸ビニルランダム共重合体を以下の方法で作製した。ビニルピロリドンモノマー19.5g、プロパン酸ビニルモノマー17.5g、重合溶媒としてt−アミルアルコール56g、重合開始剤として2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)0.175gを混合し、窒素雰囲気下、70℃にて6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して反応を停止し、濃縮後、ヘキサンに投入した。析出した白色沈殿物を回収し、減圧乾燥して、共重合体21.0gを得た。
(実施例4)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりにビニルピロリドン/吉草酸ビニルランダム共重合体(吉草酸ビニルユニットのモル分率40%、数平均分子量3,900)を用いた以外は、実施例1と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
(実施例5)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体300ppmの代わりにビニルアセトアミド/ピバル酸ビニルランダム共重合体100ppm(ピバル酸ビニルユニットのモル分率50%、数平均分子量7,700)を用いた以外は、実施例1と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
(比較例1)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりにポリビニルピロリドン(BASF社製“K90”)を用いた以外は、実施例1と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
(比較例2)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりにビニルピロリドン/酢酸ビニルランダム共重合体(BASF社製“コリドンVA64”)を用いた以外は、実施例1と同様に中空糸膜モジュールを作製した。TOF−SIMS測定及びXPS測定の結果から、中空糸膜機能層の表面に酢酸エステルが存在することが確認された。
(比較例3)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりにビニルピロリドン/酢酸ビニルランダム共重合体(BASF社製“コリドンVA64”)を用い、中空糸膜モジュール作製時の共重合体の濃度を300ppmから1000ppmに変更し、0.1重量%エタノール水溶液の代わりに全て水を用いた以外は、実施例1と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
(比較例4)
1.0重量%エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの製造方法により作製した中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。次に、0.1重量%エタノール水溶液を、上記中空糸膜モジュールの血液側入口から透析液側入口及び血液側入口から血液側出口へ通液後、25kGyのγ線を照射して中空糸膜モジュールを作製した。
(比較例5)
1.0重量%エタノール水溶液の代わりに全て1.0重量%ヘキサノール水溶液を用いた以外は、比較例4と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
(比較例6)
ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体の代わりにビニルピロリドン/酢酸ビニルブロック共重合体(酢酸ビニルユニットのモル分率40%、数平均分子量4,600)を用い、中空糸膜モジュール作製時の共重合体の濃度を300ppmから30ppmに変更した以外は、実施例1と同様の手段により中空糸膜モジュールを作製した。
高分子をクロロホルム(和光純薬工業)に溶解して、濃度1重量%に調整した。直径2cmのスライドガラス上に、高分子溶液を1mL滴下し、20℃で1時間、自然乾燥させた。γ線(25kGy)を照射し、高分子をガラス表面に架橋・固定化することにより、平膜を得た。
(実施例6)
上記高分子として、ポリプロパン酸ビニル単独重合体(数平均分子量15,500)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
(実施例7)
上記高分子として、ビニルピロリドン/デカン酸ビニルランダム共重合体(デカン酸ビニルユニットのモル分率40%、数平均分子量35,000)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
(実施例8)
上記高分子として、ビニルピロリドン/ヘキサン酸ビニルランダム共重合体(ヘキサン酸ビニルユニットのモル分率40%、数平均分子量2,200)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
(実施例9)
上記高分子として、ビニルピロリドン/プロパン酸ビニルランダム共重合体(プロパン酸ビニルユニットのモル分率40%、数平均分子量16,500)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
(実施例10)
上記高分子として、ビニルアセトアミド/ピバル酸ビニルランダム共重合体(ピバル酸ビニルユニットのモル分率30%、数平均分子量5,500)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
(比較例7)
高分子を固定していない未処理のスライドガラスについて、血小板付着試験を行った。
(比較例8)
上記高分子として、ポリビニルピロリドン(BASF社製“K30”)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
(比較例9)
上記高分子として、ビニルピロリドン/酢酸ビニルランダム共重合体(酢酸ビニルユニットのモル分率20%、数平均分子量3,200)を用い、上記平膜の製造方法により平膜を作製した。
芯液をN,N−ジメチルアセトアミド65重量部、水35重量部とした以外は、中空糸膜モジュールの製造方法と同様に分離膜モジュールを作製した。
(実施例11)
ビニルピロリドン/プロパン酸ビニルランダム共重合体(プロパン酸ビニルユニットのモル分率20%、数平均分子量12,500)50ppmを溶解した0.1重量%エタノール水溶液を、上記抗体精製用分離膜モジュールの製造方法により作製した分離膜モジュールの血液側入口から透析液側入口に通液させた。その後、25kGyのγ線を照射して分離膜モジュールを作製した。
(比較例10)
高分子の溶液を通液せずに、25kGyのγ線を照射して分離膜モジュールを作製した。得られた分離膜のTOF−SIMS測定及びXPS測定を行った結果、カルボン酸エステルは存在しないことがわかった。抗体精製モデル試験を行ったところ、IgG回収率は45%であった。
Claims (10)
- 生体成分と接触する面に飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステルユニットを含有する高分子が固定された機能層を備える基材からなり、
前記機能層の表面をTOF−SIMS装置で組成分析した際に検出される飽和脂肪族モノカルボン酸のイオンシグナルの脂肪族鎖炭素数は、2〜20であり、
前記機能層の表面をXPS測定した際、エステル基由来のピークが存在する、生体成分付着抑制材料。 - 前記飽和脂肪族モノカルボン酸のイオンシグナルは、飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステル単独重合体又は飽和脂肪族モノカルボン酸ビニルエステルを含有する共重合体由来であり、抗血栓性を有する、請求項1記載の生体成分付着抑制材料。
- 前記飽和脂肪族モノカルボン酸のイオンシグナルの脂肪族鎖炭素数は、2〜9である、請求項1又は2記載の生体成分付着抑制材料。
- 前記機能層の表面をXPS測定した際、炭素由来の全ピーク面積を100(原子数%)とした場合のエステル基由来の炭素ピークの面積百分率は、0.5〜25(原子数%)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料。
- 前記機能層の表面をATR−IR測定した際、1711〜1751cm−1の範囲と1549〜1620cm−1の範囲の双方にピークが存在し、前記1711〜1751cm−1の範囲のピーク面積AC=Oと前記1549〜1620cm−1の範囲のピーク面積AC=Cとの比率(AC=O/AC=C)の平均値は、0.01〜1.0である、請求項1〜4のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料。
- 前記1549〜1620cm−1の範囲に存在するピークは、ポリスルホン系高分子の芳香族基由来である、請求項5記載の生体成分付着抑制材料。
- 前記機能層の表面をATR−IR測定した際、1617〜1710cm−1の範囲にピークが存在する、請求項5又は6記載の生体成分付着抑制材料。
- 前記1617〜1710cm−1の範囲に存在するピークは、ビニルピロリドンユニット、ビニルカプロラクタムユニット、ビニルアセトアミドユニット又はアクリルアミドユニットを含有する親水性ポリマーのアミド結合由来である、請求項7記載の生体成分付着抑制材料。
- 血液浄化用である、請求項1〜8のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の生体成分付着抑制材料を備える、血液浄化器。
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---|---|---|---|---|
RU2747972C2 (ru) * | 2016-09-30 | 2021-05-18 | Торэй Индастриз, Инк. | Модуль разделительной мембраны |
SG11202010151SA (en) * | 2018-05-24 | 2020-11-27 | Toray Industries | Porous hollow fiber membrane |
SG11202110227WA (en) * | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Asahi Kasei Medical Co Ltd | Porous membrane |
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000005335A1 (fr) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Kao Corporation | Article de blanchisserie de type voile |
US20040127390A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Polymers and laundry detergent compositions containing them |
WO2013015046A1 (ja) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | 旭化成メディカル株式会社 | 中空糸膜型血液浄化装置 |
JP2013517058A (ja) * | 2010-01-14 | 2013-05-16 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | しみの付いた布地を処理するための方法 |
JP2014042913A (ja) * | 2008-03-31 | 2014-03-13 | Toray Ind Inc | 分離膜及び分離膜モジュール |
JP2015535303A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-12-10 | ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー | カルボキシル基含有ポリマーを含む洗濯洗剤及び洗浄組成物 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4214020A (en) * | 1977-11-17 | 1980-07-22 | Monsanto Company | Processes for coating bundles of hollow fiber membranes |
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DE3824359A1 (de) * | 1988-04-07 | 1989-10-19 | Bayer Ag | Verbundmembranen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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SU1616935A1 (ru) | 1989-01-03 | 1990-12-30 | Институт физико-органической химии | Композици дл получени ультрафильтрационных мембран |
RU2026108C1 (ru) | 1992-03-18 | 1995-01-09 | Перов Александр Борисович | Состав пленкообразующего для получения полимерной полупроницаемой мембраны |
JP3117575B2 (ja) | 1992-04-29 | 2000-12-18 | 株式会社クラレ | ポリスルホン系中空繊維膜とその製造方法 |
JP3366040B2 (ja) | 1993-02-16 | 2003-01-14 | 旭メディカル株式会社 | ポリスルホン系半透膜およびその製造方法 |
JP3193819B2 (ja) * | 1993-12-24 | 2001-07-30 | テルモ株式会社 | 人工臓器 |
US20030126990A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-10 | Koros William J. | Crosslinked and crosslinkable hollow fiber membrane and method of making same |
JP2007523705A (ja) * | 2004-02-28 | 2007-08-23 | ヘモテック アーゲー | 医療用品表面の生体適合性コーティング、方法、および使用 |
RU2369429C2 (ru) | 2004-08-10 | 2009-10-10 | Нипро Корпорейшн | Модуль половолоконных мембран и способ его изготовления |
DE102008003090A1 (de) | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran |
JP5407713B2 (ja) | 2008-09-30 | 2014-02-05 | 東レ株式会社 | ポリスルホン系中空糸膜モジュールおよび製造方法 |
WO2011012137A2 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Coloplast A/S | A medical device of polyolefin |
RU2539566C2 (ru) | 2009-12-24 | 2015-01-20 | Торэй Индастриз, Инк. | Гидрофильное полимерное соединение, имеющее антикоагулянтный эффект |
JP5857407B2 (ja) | 2010-01-29 | 2016-02-10 | 東レ株式会社 | 中空糸膜および中空糸膜の製造方法 |
JP5721568B2 (ja) | 2011-07-01 | 2015-05-20 | 三菱日立パワーシステムズ株式会社 | 冷却装置及び冷却水の漏洩検出方法 |
WO2014095749A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Basf Se | Filtration systems and membranes with enhanced flux and method for their preparation |
US9993777B2 (en) * | 2013-09-30 | 2018-06-12 | Toray Industries, Inc. | Porous membrane, blood purifying module incorporating porous membrane, and method for producing porous membrane |
RU2556996C1 (ru) | 2014-03-06 | 2015-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения тромборезистентного полимерного материала |
EP3279227B1 (en) * | 2015-03-31 | 2019-08-07 | Toray Industries, Inc. | Separation membrane module for medical use, medical device using the same, and blood purifier |
JP6165926B2 (ja) * | 2016-05-17 | 2017-07-19 | 株式会社ディ・ライト | 遊技機 |
-
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000005335A1 (fr) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Kao Corporation | Article de blanchisserie de type voile |
US20040127390A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Polymers and laundry detergent compositions containing them |
JP2014042913A (ja) * | 2008-03-31 | 2014-03-13 | Toray Ind Inc | 分離膜及び分離膜モジュール |
JP2013517058A (ja) * | 2010-01-14 | 2013-05-16 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | しみの付いた布地を処理するための方法 |
WO2013015046A1 (ja) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | 旭化成メディカル株式会社 | 中空糸膜型血液浄化装置 |
JP2015535303A (ja) * | 2012-08-31 | 2015-12-10 | ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー | カルボキシル基含有ポリマーを含む洗濯洗剤及び洗浄組成物 |
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