JPWO2016167342A1 - 架橋ポリマー構造体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)基板上に光溶解性ポリマー層を積層する工程(a)と、前記光溶解性ポリマー層上に架橋性ポリマーを含有する層を積層する工程(b)と、前記架橋性ポリマーを含有する層に、架橋条件下でパターン状に光を照射して、前記架橋性ポリマーをパターン状に架橋させて架橋ポリマーシートを得る工程(c)と、架橋しなかった前記架橋性ポリマーを洗浄除去し、パターン状の前記架橋ポリマーシートを得る工程(d)と、前記光溶解性ポリマー層に、溶解条件下でパターン状に光を照射して、前記光溶解性ポリマー層をパターン状に溶解させ、前記架橋ポリマーシートをパターン状に基板から剥離させる工程(e)と、を備える、架橋ポリマー構造体の製造方法。
(2)パターン状に基板から剥離した前記架橋ポリマーシートを破断除去する工程(f)を更に備える、(1)に記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
(3)前記架橋性ポリマーが、複数の水酸基を有する重量平均分子量2,000以上の化合物である、(1)又は(2)に記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
(4)前記架橋性ポリマーが水溶性である、(1)〜(3)のいずれかに記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
(5)前記架橋性ポリマーが多糖又はその誘導体である、(1)〜(4)のいずれかに記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
(6)基板と、前記基板上に積層された光溶解性ポリマー層と、前記光溶解性ポリマー層上に積層された架橋性ポリマーを含有する層と、を備える、架橋ポリマー構造体製造用積層体。
(7)基板と、前記基板上に設けられた架橋ポリマーシートとを備え、前記基板及び前記架橋ポリマーシートは、前記基板及び前記架橋ポリマーシートが接着された接着領域と、前記基板及び前記架橋ポリマーシートが接着されていない非接着領域とを有し、平面視において、前記基板の前記接着領域は、前記基板の前記非接着領域の周囲を囲んで閉じており、前記架橋ポリマーシートの前記非接着領域には少なくとも1つの貫通孔が存在する、架橋ポリマー構造体。
(8)基板と、前記基板上にパターン状に設けられた細胞接着可能部及び細胞非接着部とを備え、前記細胞接着可能部では前記基板が露出しており、前記細胞非接着部は前記基板上に接着された架橋ポリマーシートからなる、細胞培養用架橋ポリマー構造体。
(9)前記細胞接着可能部及び前記細胞非接着部が、互いに平行に並んだ線状に設けられている、(8)に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体。
(10)前記細胞接着可能部が、複数の島状部及び複数の前記島状部間を連結する連結部を有する、(8)に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体。
(11)複数の前記島状部の全てが実質的に同じ面積を有する、(10)に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体。
(12)(11)に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体の表面で細胞を培養する工程を備える、複数の前記島状部に接着した細胞を均一に培養する細胞培養方法。
(13)(11)に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体の表面で細胞を培養する工程と、前記細胞を剥離させ、複数の前記島状部に接着していた細胞からなる前記島状部と実質的に同数の細胞隗を得る工程と、を備える、細胞隗の製造方法。
(14)(13)に記載の製造方法により得られた細胞隗。
〔第1実施形態〕
1実施形態において、本発明は、基板上に光溶解性ポリマー層を積層する工程(a)と、前記光溶解性ポリマー層上に架橋性ポリマーを含有する層を積層する工程(b)と、前記架橋性ポリマーを含有する層に、架橋条件下でパターン状に光を照射して、前記架橋性ポリマーをパターン状に架橋させて架橋ポリマーシートを得る工程(c)と、架橋しなかった前記架橋性ポリマーを洗浄除去し、パターン状の前記架橋ポリマーシートを得る工程(d)と、前記光溶解性ポリマー層に、溶解条件下でパターン状に光を照射して、前記光溶解性ポリマー層をパターン状に溶解させ、前記架橋ポリマーシートをパターン状に基板から剥離させる工程(e)と、を備える、架橋ポリマー構造体の製造方法を提供する。
本工程では、基板上に光溶解性ポリマー層を積層する。
基板は、架橋ポリマー構造体の用途に応じて適宜選択することができる。例えば、架橋ポリマー構造体を後述する細胞培養等に用いる場合には、光学顕微鏡や蛍光顕微鏡等で細胞を観察することができるように、波長360〜830nm程度を中心とした光に対する透過性を有するものが好適である。
光溶解性ポリマーとしては、例えば、パターン状に溶解させることができるポリマーを使用することができる。例えば、光を照射することにより分解するポリマーが挙げられる。あるいは、所定の溶媒中で光を照射することにより、分解はしないものの構造が異性化し、当該溶媒に対する溶解性が向上するポリマーが挙げられる。なお、本明細書において、光は、紫外線、可視光線、赤外線、X線、γ線等の電磁波線を意味する。
本工程では、光溶解性ポリマー層上に架橋性ポリマーを含有する層を積層する。
架橋性ポリマーを含有する層は、光を照射することにより架橋するポリマーを含有する組成物の層であってもよい。あるいは、架橋性ポリマーを含有する層は、酸により架橋する架橋剤及び架橋性ポリマーを含有する組成物の層であってもよい。この場合、架橋性ポリマーを含有する層には、更に光酸発生能を有するポリマー層を積層させるとよい。詳細については後述する。以下、「光を照射することにより架橋するポリマーを含有する組成物」及び「酸により架橋する架橋剤及び架橋性ポリマーを含有する組成物」を「プレゲル組成物」という場合がある。
光を照射することにより架橋するポリマーとしては、光を照射することによってアミノ基等と架橋する、ジアザリン基、アジド基等を有するポリマーを用いることができる。
酸により架橋する架橋剤としては、例えば、強い酸の存在下でカルボニウムイオンを形成することが可能な酸不安定基を含む架橋剤が挙げられる。より具体的には、例えば、テトラメトキシメチルグリコールウリル(TMMGU)等のテトラアルコキシメチル置換グリコールウリル等が挙げられる。
架橋性ポリマーとしては、例えば、複数の水酸基を有し、重量平均分子量が、例えば2,000以上、例えば5,000〜1,000万、例えば1万〜100万の化合物が挙げられる。なお、本明細書において、重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)法により測定した標準ポリエチレングリコール換算の値である。また、架橋性ポリマーは水溶性であってもよい。架橋性ポリマーが水溶性であれば、低分子成分の透過性を有するハイドロゲルとすることができる。また、架橋性ポリマーは多糖又はその誘導体であってもよい。
プレゲル組成物としては、溶媒に、上述した、光を照射することにより架橋するポリマー及び必要に応じて適宜の添加物が溶解又は分散された組成物、酸により架橋する架橋剤、架橋性ポリマー及び必要に応じて適宜の添加物が溶解又は分散された組成物等が挙げられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられる。添加物としては、硫酸、トリフルオロ酢酸、アルキル硫酸等が挙げられる。
光酸発生能を有するポリマーとしては、例えばパターン状に酸を発生させることができるポリマーを使用することができる。例えば、光を照射することにより酸を発生するポリマーが挙げられる。このようなポリマーとしては、例えば、光を吸収する発色団と分解後に酸性物質となる酸前駆体とからなる構造を有するもの等が挙げられる。
上述した光溶解性ポリマー及び光酸発生能を有するポリマーの代わりに、光酸発生能を有する光溶解性ポリマーを用いてもよい。光酸発生能を有する光溶解性ポリマーとして、より具体的には、光酸発生基を側鎖に有するポリメチルメタクリレート(以下、「pPAGMMA」という場合がある。)、ポリメチルメタクリレート、ポリ(N−アルキルアクリルアミド)等が挙げられる。光酸発生基としては、例えば、ナフタレンイミド系スルホン酸、チオキサントン系スルホン酸等のスルホネート誘導体、スルホニル化合物、オニウム化合物等が挙げられる。
本工程では、前記架橋性ポリマーを含有する層に、架橋条件下でパターン状に光を照射して、前記架橋性ポリマーをパターン状に架橋させて架橋ポリマーシートを得る。
プレゲル組成物として、上述した、光を照射することにより架橋するポリマーを含有する組成物を用いた場合、架橋条件下とは、使用した当該ポリマーを架橋させることができる適宜の条件である。光照射により、プレゲル組成物中の架橋性ポリマーが架橋される。
その結果、光を照射した部分において、プレゲル組成物が架橋ポリマーシートを形成する。
本工程では、架橋しなかった架橋性ポリマーを洗浄除去し、パターン状の架橋ポリマーシートを得る。洗浄には、適宜の洗浄液を用いることができる。洗浄液としては、例えば、水を含むエタノール等が挙げられる。図3(c)は、光を照射しなかった部分のプレゲル組成物を洗浄除去した状態を示す図である。光を照射した部分には、架橋ポリマーシート31が形成されている。
本工程では、前記光溶解性ポリマー層又は前記光酸発生能を有する光溶解性ポリマー層に、溶解条件下でパターン状に光を照射して前記光溶解性ポリマー層又は前記光酸発生能を有する光溶解性ポリマー層をパターン状に溶解させ、前記架橋ポリマーシートをパターン状に基板から剥離させる。
溶解条件は、用いた光溶解性ポリマー又は光酸発生能を有する光溶解性ポリマーに応じた適宜の条件である。例えば、光酸発生能を有する光溶解性ポリマーとして上述したpPAGMMAを用いた場合、溶解条件として、エタノール・水混合溶媒中で、波長436nmの光を10J/cm2照射する条件等が挙げられる。パターン状の光照射は、一般的なフォトリソグラフィー技術により行うことができる。
1実施形態において、本発明は、上述した第1実施形態における(a)〜(e)の工程に加えて、パターン状に基板から剥離した前記架橋ポリマーシートを破断除去する工程(f)を更に備える、架橋ポリマー構造体の製造方法を提供する。架橋ポリマーシートの破断除去は、例えば、架橋ポリマーシートに物理的な力を加えることにより行うことができる。
本工程では、パターン状に基板から剥離した架橋ポリマーシートをパターン状に破断除去する。
1実施形態において、本発明は、基板と、前記基板上に積層された光溶解性ポリマー層と、前記光溶解性ポリマー層上に積層された架橋性ポリマーを含有する層と、を備える、架橋ポリマー構造体製造用積層体を提供する。
〔第1実施形態〕
1実施形態において、本発明は、基板と、前記基板上に設けられた架橋ポリマーシートとを備え、前記基板及び前記架橋ポリマーシートは、前記基板及び前記架橋ポリマーシートが接着された接着領域と、前記基板及び前記架橋ポリマーシートが接着されていない非接着領域とを有し、平面視において、前記基板の前記接着領域は、前記基板の前記非接着領域の周囲を囲んで閉じており、前記架橋ポリマーシートの前記非接着領域には少なくとも1つの貫通孔が存在する、架橋ポリマー構造体を提供する。なお、本明細書において、平面視とは、基板と垂直な方向から基板を見た状態を意味する。
《細胞培養》
ヒトiPS由来細胞の活用が本格的に検討される中、特に医薬品アッセイ等の分野で、培養基材上に接着した細胞を、流れる培養液の中で培養(灌流培養)する技術が盛んに検討されている。
また、ポケット状の架橋ポリマー構造体は、ポケットの入口方向からの流体の流れによって膨らみ、流体の流れを妨げる一方で、逆方向の流体の流れにはしぼみ、流体の流れを妨げない。そのため、ポケット状の架橋ポリマー構造体を流路内に配置することにより、流体の流れの方向によって流路抵抗が変化する流路を形成することができる。したがって、ポケット状の架橋ポリマー構造体は、例えば流体デバイスにおける弁として機能させることができる。
1実施形態において、本発明は、基板と、前記基板上にパターン状に設けられた細胞接着可能部及び細胞非接着部とを備え、前記細胞接着可能部では前記基板が露出しており、前記細胞非接着部は前記基板上に接着された架橋ポリマーシートからなる、細胞培養用架橋ポリマー構造体を提供する。本実施形態の細胞培養用架橋ポリマー構造体は、細胞培養基材であるともいえる。
本実施形態の細胞培養用架橋ポリマー構造体において、細胞接着可能部及び細胞非接着部は、互いに平行に並んだ線状に設けられていてもよい。
本実施形態の細胞培養用架橋ポリマー構造体において、細胞接着可能部は、複数の島状部及び複数の前記島状部間を連結する連結部を有していてもよい。
1実施形態において、本発明は、細胞接着可能部が、複数の島状部及び複数の前記島状部間を連結する連結部を有し、複数の島状部の全てが実質的に同じ面積を有する細胞培養用架橋ポリマー構造体の表面で細胞を培養する工程を備える、複数の前記島状部に接着した細胞を均一に培養する細胞培養方法を提供する。
1実施形態において、本発明は、細胞接着可能部が、複数の島状部及び複数の前記島状部間を連結する連結部を有し、複数の島状部の全てが実質的に同じ面積を有する細胞培養用架橋ポリマー構造体の表面で細胞を培養する工程と、前記細胞を剥離させ、複数の前記島状部に接着していた細胞からなる前記島状部と実質的に同数の細胞隗を得る工程と、を備える、細胞隗の製造方法を提供する。本実施形態の細胞隗の製造方法によれば、大きさが均一な細胞隗を得ることができる。
本実施形態の細胞隗は、大きさが均一に揃っているため、例えば医薬品や化成品の細胞アッセイ、iPS細胞を用いた研究や活用等に有効に利用することができる。
(ポケット状の架橋ポリマー構造体の形成1)
光酸発生能を有する光溶解性ポリマーとして、モノマー分率2モル%の光酸発生残基を含むpPAGMMAを使用した。まず、pPAGMMA 1質量%を含むトリフルオロエタノール溶液をポリスチレン基板上にスピンコートし、85℃で1時間加熱した。
(ポケット状の架橋ポリマー構造体の形成2)
光酸発生能を有する光溶解性ポリマーとして、モノマー分率2モル%の光酸発生残基を含むpPAGMMAを使用した。まず、pPAGMMA 1質量%を含むトリフルオロエタノール溶液をポリスチレン基板上にスピンコートし、85℃で1時間加熱した。
(ポケット状の架橋ポリマー構造体を用いた細胞培養)
実施例2で形成した多数のポケット状の架橋ポリマー構造体を表面に有する基板に対し、イヌ腎臓尿細管上皮細胞由来の細胞株であるMDCK細胞、又はヒト肝癌由来の細胞株であるHepG2細胞を培地に分散させた細胞分散液を、ポケットの入口方向から繰り返し流し込むことで、ポケット構造の内部に細胞を導入した。そのままインキュベータ内で細胞を培養した。図4は、本実施例で培養したMDCK細胞を光学顕微鏡で観察した結果を示す写真である。その結果、翌日以降も細胞がポケット構造内に安定に保持され、生存することが確認された。
(ポケット構造を用いた細胞分離)
実施例2で形成した多数の網目状ポケット構造体を表面に有する基板に対し、大きさに分布を有するヒトiPS細胞の細胞塊を含む細胞分散液を、ポケットの入口方向から繰り返し流し込むことで、ポケット構造の内部に細胞隗を導入した。さらに、ポケットの入口方向を上にして基板を傾け、培地をポケット入口方向から流し込むことで、ポケットの網目構造より大きい細胞塊のみを、ポケット構造内部に残存させることができることを確認した。そのままインキュベータ内で細胞を培養した。図5A及び図5Bは、本実施例で培養したヒトiPS細胞の細胞隗を光学顕微鏡で観察した結果を示す写真である。その結果、翌日以降も細胞がポケット構造内に安定に保持され、生存することが確認された。
(細胞培養用架橋ポリマー構造体の作製)
光酸発生能を有する光溶解性ポリマーとして、モノマー分率2モル%の光酸発生残基を含むpPAGMMAを使用した。まず、pPAGMMA 0.5質量%を含むトリフルオロエタノール溶液をポリスチレン基板上にスピンコートし、85℃で1時間加熱した。
31…架橋ポリマーシート、40…溶媒(液体)。
Claims (14)
- 基板上に光溶解性ポリマー層を積層する工程(a)と、
前記光溶解性ポリマー層上に架橋性ポリマーを含有する層を積層する工程(b)と、
前記架橋性ポリマーを含有する層に、架橋条件下でパターン状に光を照射して、前記架橋性ポリマーをパターン状に架橋させて架橋ポリマーシートを得る工程(c)と、
架橋しなかった前記架橋性ポリマーを洗浄除去し、パターン状の前記架橋ポリマーシートを得る工程(d)と、
前記光溶解性ポリマー層に、溶解条件下でパターン状に光を照射して、前記光溶解性ポリマー層をパターン状に溶解させ、前記架橋ポリマーシートをパターン状に基板から剥離させる工程(e)と、
を備える、架橋ポリマー構造体の製造方法。 - パターン状に基板から剥離した前記架橋ポリマーシートを破断除去する工程(f)を更に備える、請求項1に記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
- 前記架橋性ポリマーが、複数の水酸基を有する重量平均分子量2,000以上の化合物である、請求項1又は2に記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
- 前記架橋性ポリマーが水溶性である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
- 前記架橋性ポリマーが多糖又はその誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の架橋ポリマー構造体の製造方法。
- 基板と、
前記基板上に積層された光溶解性ポリマー層と、
前記光溶解性ポリマー層上に積層された架橋性ポリマーを含有する層と、
を備える、架橋ポリマー構造体製造用積層体。 - 基板と、前記基板上に設けられた架橋ポリマーシートとを備え、
前記基板及び前記架橋ポリマーシートは、前記基板及び前記架橋ポリマーシートが接着された接着領域と、前記基板及び前記架橋ポリマーシートが接着されていない非接着領域とを有し、
平面視において、前記基板の前記接着領域は、前記基板の前記非接着領域の周囲を囲んで閉じており、
前記架橋ポリマーシートの前記非接着領域には少なくとも1つの貫通孔が存在する、架橋ポリマー構造体。 - 基板と、前記基板上にパターン状に設けられた細胞接着可能部及び細胞非接着部とを備え、
前記細胞接着可能部では前記基板が露出しており、
前記細胞非接着部は前記基板上に接着された架橋ポリマーシートからなる、細胞培養用架橋ポリマー構造体。 - 前記細胞接着可能部及び前記細胞非接着部が、互いに平行に並んだ線状に設けられている、請求項8に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体。
- 前記細胞接着可能部が、複数の島状部及び複数の前記島状部間を連結する連結部を有する、請求項8に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体。
- 複数の前記島状部の全てが実質的に同じ面積を有する、請求項10に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体。
- 請求項11に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体の表面で細胞を培養する工程を備える、複数の前記島状部に接着した細胞を均一に培養する細胞培養方法。
- 請求項11に記載の細胞培養用架橋ポリマー構造体の表面で細胞を培養する工程と、
前記細胞を剥離させ、複数の前記島状部に接着していた細胞からなる前記島状部と実質的に同数の細胞隗を得る工程と、
を備える、細胞隗の製造方法。 - 請求項13に記載の製造方法により得られた細胞隗。
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