JPWO2016088892A1 - 免疫機能調整剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、インターロイキン−6(IL−6)は、T細胞やマクロファージから産生されるサイトカインの一種で、造血や抗体産生細胞の分化を促進する役割を担う一方、過剰産生されることで、慢性炎症や自己免疫疾患の原因となる等、炎症反応を亢進する作用を併せ持っている(非特許文献5,6)。
1)S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩を有効成分とする免疫機能調整剤。
2)S−1−プロペニルシステインにおけるトランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜100%である上記1)の免疫機能調整剤。
3)免疫機能調整が、IgA産生促進及び/又はIL−6産生抑制に基づくものである上記1)又は2)の免疫機能調整剤。
4)S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩が、ニンニク、タマネギ、エレファントガーリック、ニラ及びネギから選ばれる1種以上のアリウム属植物に由来するものである上記1)〜3)のいずれかの免疫機能調整剤。
5)S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩が、アリウム属植物を10〜50%のエタノール水溶液中、0〜80℃で、1ヶ月以上抽出し、得られた抽出物を陽イオン交換樹脂に吸着させた後、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出し、該溶出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又は逆相カラムクロマトグラフィーに付し、回収することにより取得される、上記4)の免疫機能調整剤。
6)医薬である、上記1)〜5)のいずれかの免疫機能調整剤。
7)食品である、上記1)〜5)のいずれかの免疫機能調整剤。
8)アリウム属植物を10〜50%のエタノール水溶液中、0〜80℃で、1ヶ月以上抽出し、得られた抽出物を陽イオン交換樹脂に吸着させた後、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出し、該溶出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又は逆相カラムクロマトグラフィーに付し、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩を回収することを特徴とする、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩の製造方法。
9)アリウム属植物がニンニク、タマネギ、エレファントガーリック、ニラ及びネギから選ばれる1種以上である上記8)の製造法。
10)免疫機能調整剤を製造するための、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩の使用。
11)免疫機能調整のために使用される、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩。
12)S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩を投与することを特徴とする免疫機能調整方法。
また、システイン由来の不斉炭素を有することから光学異性体が存在するが、D体、L体はあるいはラセミ体のいずれであってもよい。
したがって、本発明のS−1−プロペニルシステイン又はその塩としては、単離・精製されたもののみならず、粗生成物、上記植物からの抽出操作によりS−1−プロペニルシステイン又はその塩の含有量が高められた画分を用いることができる。
ここで、陽イオン交換樹脂を用いた吸着・分離は、陽イオン交換樹脂(例えば、アンバーライト(ダウ・ケミカル社製)、DOWEX(ダウ・ケミカル社製)、DIAION(三菱化学製)等)に吸着させ、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出させる方法が挙げられる。
順相クロマトグラフィーとしては、例えばシリカゲルカラムを用いて、クロロフォルム/メタノール/水混合物等で溶出させる方法が挙げられる。
逆相クロマトグラフィーとしては、例えばオクタデシルシリルカラムを用いて、0.01〜3%ギ酸水溶液等で溶出させる方法が挙げられる。
斯くして得られたS−1−プロペニルシステインは、トランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜95%であるのがより好ましく、60〜90%であるのがより好ましく、70〜90%であるのがより好ましい。
斯かる食品は、これらの食品を通常製造する場合に用いられる食品素材と、本発明のS−1−プロペニルシステイン又はその塩を適宜配合し、常法により製造することができる。
上記医薬品又は食品の適用の対象としては、それを必要としていれば特に限定されないが、好ましくは、恒常性維持機構の低下や免疫機能の低下の予防又は改善を所望するヒトである。
(1)ニンニクのエタノール水溶液抽出画分
外皮を取り除いたニンニク鱗茎約1kgと約1000mLの30%エタノールを容器に入れ密閉した。この容器を室温で1〜10ヶ月放置し、適宜攪拌した。この混合物から固体と液体を分離し、液体をスプレードライによって乾燥させ、黄褐色の粉末を得た。
外皮を取り除いたタマネギ球を2〜4分割し、その約5kgと約5000mLの34%エタノールを容器に入れ密閉した。この容器を室温で1〜10ヶ月放置し、適宜攪拌した。この混合物から固体と液体を分離し、液体を減圧濃縮した。
洗浄したニラを約5〜10cmの長さに切り、その約5kgと約5000mLの34%エタノールを容器に入れ密閉した。この容器を室温で1〜10ヶ月放置し、適宜攪拌した。この混合物から固体と液体を分離し、液体を減圧濃縮した。
(1)製造例1(1)で得られたニンニクのエタノール水溶液抽出画分をポアサイズ3500の透析チューブに入れ、精製水に対して透析を行った。透析外液を陽イオン交換樹脂Dowex50Wx8(H+)に通じ、精製水で樹脂を良く洗浄した。樹脂に吸着したアミノ酸類を2Nのアンモニアで溶出させ、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムに付し、クロロフォルム/メタノール/水混合物を溶媒としてカラムクロマトグラフィーを行った。目的物(S−1−プロペニルシステイン)を含む画分を回収し、濃縮した。濃縮物を水に溶解し、分取用逆相カラム(オクタデシルシリルカラム)を用いて、0.1%ギ酸を溶媒としてクロマトグラフィーを行い、目的物を回収し溶媒を凍結乾燥によって取り除いた。得られた凍結乾燥物は、NMR(溶媒:重水)及び質量分析装置にて、構造を以下に示す標準物質から得られたスペクトルと比較し、トランス−S−1−プロペニルシステインとシス−S−1−プロペニルシステイン(トランス体:シス体=8:2)の混合物であることを確認した。
1H-NMR (500 MHz, in D2O-NaOD, δ): 1.76 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 7.5, 14.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 4.5, 14.5 Hz) 3.69 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5Hz), 5.10-5.14 (m, 1H), 6.02(d, 1H, J = 15.5 Hz);
13C-NMR (125 MHz, in D2O-NaOD, δ): 17.61, 33.53, 53.70, 119.92, 132.12, 172.73,
HRMS: observed [M+H]+ = 162.0583, calculated [M+H] + = 162.0581
1H-NMR (500 MHz, in D2O, δ): 1.74 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.31 (dd, 1H, J = 4.5, 15.0 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz), 5.82-5.86 (m, 1H), 6.01(d, 1H, J = 9.5 Hz);
13C-NMR (125 MHz, in D2O-NaOD, δ): 13.89, 33.88, 54.16, 122.58, 127.78, 172.63.
HRMS: observed [M+H] + = 162.0580, calculated [M+H] + = 162.0581
製造例1(1)で得られたニンニクのエタノール水溶液抽出画分を500mgから1g容器に取り、内部標準としてS−n−3−ブテニルシステインの20mM塩酸溶液を加え、20mM塩酸にて20mLとした。良く攪拌した後、一部を取り1750Gにて遠心分離を約10分間行った。得られた上清を一部取り、遠心式ろ過ユニット(Amicon Ultra、cutoff:3000)を用いて遠心ろ過を行った(15000rpm、10分)。得られたろ過物20μLを取り、AccQ・Tag Derivatization Kit(Waters)を用いて誘導体化をおこなった。別途、標準化合物を20mM塩酸に溶解し、試料と同様の操作を行い検量線用標準液を調製した。試料溶液及び標準液をAcquity UPLCシステム(Waters)にてクロマトグラフィーを行い、含量を求めた。その結果、S−1−プロペニルシステインは、3.7±0.3mg/g乾燥物であった。
(1)試料の調製
生物活性を評価するための被検液の調製を以下の通り行った。生物活性評価に際し、被検液はいずれも用時調製を行った。
(a)製造例1で製造したアリウム属植物のエタノール水溶液抽出画分を固形分含量が約40%(W/V)となるように精製水を用いて、溶解懸濁した。この液を適宜精製水にて希釈して試験に供した。in vitro試験に供する場合は、メンブランフィルターで濾過し、濾液を用いた。
生物活性を評価するための細胞を以下のように調製した。試験用マウスC57BL/6N(雌性)を日本クレアより購入した。購入後、1週間の順化を行い、屠殺後、脾臓を摘出した。摘出した脾臓をすり潰した後にメッシュを通して、リンパ球を回収し、評価試験用細胞とした。
生物活性を評価するための動物を以下のように飼育した。試験用マウスC57BL/6N(雌性)を日本クレアより購入した。購入後、1週間の順化を行い、評価試験用動物とした。
(4)ELISA
IgA産生量は、Bentyl laboratories社製のマウスIgA定量キットを購入して測定した。測定対象の洗浄液あるいは培養上清を、抗IgA抗体をコートした96穴プレートに入れた。各種反応試薬を添加したのちにプレートリーダーにより吸光度を測定した。
IL−6産生量は、eBioscience社製のマウスIL−6ELISA Ready−SET−Go!キットを購入して測定した。測定対象の培養上清を、抗IL−6抗体をコートした96穴プレートに入れた。各種反応試薬を添加したのちにプレートリーダーにより吸光度を測定した。
(a-i)IgA産生促進作用(in vitro)<1>
上記(2)の評価試験用細胞から得たリンパ球を10%血清含培地にて1×106個/mLに調製し、24穴プレートに1mLずつ播種、あるいは1×106個/200μLに調製し、48穴プレートに200μLずつ播種した。次いで、上記(1)で調製した試料につき、(1)(a)の場合は適宜希釈し最終濃度4mg/mLとなるように24穴プレートへ添加し、(1)(b)の場合は0.1mMを48穴プレートに添加し37℃で3日間培養した後、上清をとりELISAにてIgA量を測定した。結果を図1及び図2に示す。
アリウム属植物のエタノール水溶液抽出画分は、生の植物体(各植物体にその重量と同等重量の水を加え、ホモジナイズした。得られたホモジネートをガーゼ濾過し、濾液を試料とした。)よりもIgA産生を促進した(図1)。
S−1−プロペニルシステインは、他の含硫アミノ酸化合物を用いた場合よりもIgA産生を促進した(図2)。
上記(2)の評価試験用細胞から得たリンパ球を10%血清含培地にて5×106個/mLに調製し、48穴プレートに200μLずつ播種した。
これに化学合成したシス−S−1−プロペニルシステイン、トランス−S−1−プロペニルシステインおよび製造例2で調製したS−1−プロペニルシステイン(シス/トランス混合物)を0.03、0.1及び0.3mMの濃度で添加し、37℃で3日間培養した。その後、培養上清中のIgA産生量をELISA法により測定した。その結果を図8に示す。
トランス体、及びトランス体の割合がシス体に比べて高いS−1−プロペニルシステインは、IgA産生を有意に亢進した。それに対してシス−S−1−プロペニルシステインは、IgA産生に殆ど影響しなかった。
上記(2)の評価試験用細胞から得たリンパ球を10%血清含培地にて1×106個/mLに調製し、24穴プレートに1mLずつ播種した。次いで、大腸菌O55由来リポ多糖(LPS)を1μg/mLとなるよう添加したのち、上記(1)(b)で調製した試料を0.1mM添加し37℃で24時間あるいは3日間培養した。培養後、上清をとりELISAにてIL−6量及びIgA量を測定した。結果を図6及び図7に示す。
S−1−プロペニルシステインはLPS刺激により、無刺激よりも高いIgA産生促進作用が見られた(図6)。また、LPS刺激により誘導されるIL−6の分泌量は減少した(図7)。
上記(2)の評価試験用細胞から得たリンパ球を10%血清含培地にて5×106個/mLに調製し、48穴プレートに200μLずつ播種した。この細胞にサルモネラ菌由来リポ多糖(LPS)3μg/mL存在下、化学合成したシス−S−1−プロペニルシステイン、トランス−S−1−プロペニルシステインおよびSAC、製造例2で調製したS−1−プロペニルシステイン(シス/トランス混合物)を0.3mMの濃度で添加し、37℃で24時間培養した。培養後、上清をとりELISAにてIL−6量を測定した。その結果を図9に示す。
トランス体、及びトランス体の割合がシス体に比べて高いS−1−プロペニルシステインは、LPS刺激により誘導されるIL−6の分泌を有意に抑制した(図9)。
上記(3)の評価試験用動物を用いて上記(1)(b)で調製した試料を5日間、経口投与した後、屠殺し小腸を摘出した。小腸に5mLのリン酸緩衝液を通じ、小腸内容物及び洗浄液を回収した。回収物を合わせ、遠心分離を行い、その上清中のIgA量をELISA法により定量した。結果を図3に示す。
S−1−プロペニルシステイン投与群は水投与群よりも小腸洗浄液中IgA量が増加した(図3)。
上記(3)の評価試験用動物を用いて上記(1)(b)で調製した試料を5日間、経口投与した後、屠殺し小腸を摘出し、小腸よりパイエル板を回収した。パイエル板をすり潰し、Collagenase Dを最終濃度1mg/mL、DNAase Iを最終濃度20μg/mLの濃度となるよう添加した。37℃で振とうしながら30分間処理後、1500rpmで遠心分離し、上清を取り除き、5mM EDTAを含む5%FBS含有Hank’s Balanced Salt Solutionを2mL加え、37℃で振とうしながら5分間処理した。処理後、40μmメッシュを通し、組織片を取り除いてリンパ球を回収した。回収したリンパ球を、Fc受容体(FcR)をブロックするため2%FBS含有リン酸緩衝液で10倍に希釈したFcRブロッキング試薬を20μL添加し、4℃で30分間処理した。フィコエリスリン(PE)標識した抗マウスCD45抗体(B220)及びフルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識した抗マウスイムノグロブリンA抗体をそれぞれ20μL添加し、4℃で30分間処理した。処理後、フローサイトメーターを用いてリンパ球を1×104個取り込み、抗マウスCD45抗体(B220)及び抗マウスイムノグロブリンA抗体に反応したIgA産生B細胞数を測定した。結果を図4に示す。
S−1−プロペニルシステイン投与群は水投与群よりもIgA産生B細胞数が増加した(図4)。
上記(3)の評価試験用動物を用いて上記(1)(b)で調製した試料を5日間、経口投与した後、屠殺後、腹腔膜を破らないよう開腹した。5mL容注射器に5%FBS含有Hank’s Balanced Salt Solutionを3mL、27G注射針にて腹腔内に入れた。腹膜を揉んで注入溶液を腹腔内に均一に行き渡らせ、18G注射針を用いて腹膜内液を回収した。回収した腹膜内液を、1500rpmで5分遠心し、上清を除いて腹腔細胞を回収した。回収した腹腔細胞を、FcRをブロックするため、2%FBS含有リン酸緩衝液で10倍に希釈したFcRブロッキング試薬を20μl添加し、4℃で30分間処理した。PE標識した抗マウスCD45抗体(B220)及びFITC標識した抗マウスイムノグロブリンA抗体をそれぞれ20μL添加し、4℃で30分間処理した。処理後、フローサイトメーターを用いてリンパ球を1×104個取り込み、抗マウスCD45抗体(B220)及び抗マウスイムノグロブリンA抗体に反応したIgA産生B細胞数を測定した。結果を図5に示す。
S−1−プロペニルシステイン投与群は水投与群よりもIgA産生B細胞数が増加した(図5)。
Claims (12)
- S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩を有効成分とする免疫機能調整剤。
- S−1−プロペニルシステインにおけるトランス体の割合が、トランス体とシス体の合計を100%とした場合に、50〜100%である請求項1記載の免疫機能調整剤。
- 免疫機能調整が、IgA産生促進及び/又はIL−6産生抑制に基づくものである請求項1又は2記載の免疫機能調整剤。
- S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩が、ニンニク、タマネギ、エレファントガーリック、ニラ及びネギから選ばれる1種以上のアリウム属植物に由来するものである請求項1〜3のいずれか1項記載の免疫機能調整剤。
- S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩が、アリウム属植物を10〜50%のエタノール水溶液中、0〜80℃で、1ヶ月以上抽出し、得られた抽出物を陽イオン交換樹脂に吸着させた後、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出し、該溶出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又は逆相カラムクロマトグラフィーに付し、回収することにより取得される、請求項4記載の免疫機能調整剤。
- 医薬である、請求項1〜5のいずれか1項記載の免疫機能調整剤。
- 食品である、請求項1〜5のいずれか1項記載の免疫機能調整剤。
- アリウム属植物を10〜50%のエタノール水溶液中、0〜80℃で、1ヶ月以上抽出し、得られた抽出物を陽イオン交換樹脂に吸着させた後、0.1〜3Nのアンモニア水で溶出し、該溶出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又は逆相カラムクロマトグラフィーに付し、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩を回収することを特徴とする、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩の製造方法。
- アリウム属植物がニンニク、タマネギ、エレファントガーリック、ニラ及びネギから選ばれる1種以上である請求項8記載の製造方法。
- 免疫機能調整剤を製造するための、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩の使用。
- 免疫機能調整のために使用される、S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩。
- S−1−プロペニルシステイン若しくはその塩を投与することを特徴とする免疫機能調整方法。
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