JPWO2016080495A1

JPWO2016080495A1 - 外用組成物

Info

Publication number: JPWO2016080495A1
Application number: JP2016560288A
Authority: JP
Inventors: 佳子藤原; 芳昂横井; 謙菅原
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-11-20
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2017-08-31
Also published as: WO2016080495A1

Abstract

グルコサミンは水溶性の高い化合物であるため皮膚透過性が低く、グルコサミンを外用剤に配合しようとすると、十分な皮膚透過性が発揮されないという課題があった。本発明は、グルコサミン、サリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコール、並びに、イソプロパノールを含有させることにより、皮膚に塗布した際のグルコサミンの皮膚透過性に優れ、かつ、経時的な分離が十分に抑制された安定な外用組成物に関するものである。

Description

本発明は外用組成物に関する。更に詳しくは、グルコサミンを含有し、皮膚透過性及び安定性に優れた外用組成物に関するものである。

グルコサミンは、動物の皮膚や軟骨、或いは蟹やエビなどの甲骨類の殻に含まれるムコ多糖類の一種であるキチンの構成糖であり、主にカニやエビなどの甲殻類の殻から調製されるアミノ糖類である。グルコサミンには、キチンを塩酸又は硫酸で加水分解して得られるグルコサミン塩酸塩やグルコサミン硫酸塩、キチンを酸で部分加水分解し、これにキチナーゼのような酵素を作用させて分解し、ヒドロキシル基をアセチルアミノ基に置換して得られるＮ−アセチルグルコサミンなどがある。グルコサミンの中でも特にＮ−アセチルグルコサミンは、加齢によって引き起こされる、ひざの痛みや肌の老化を防止する効果が期待されており、内服のサプリメントの他、外用剤では化粧水などの液剤、ゲル剤等の水性製剤が市販されている。

しかしながら、グルコサミンは水溶性の高い化合物であるために皮膚透過性が低く、グルコサミンを外用組成物に配合しようとすると、十分な皮膚透過性が発揮されないという課題があった。

従来、薬物の皮膚透過性を増大させるために、経皮吸収促進剤の検討がなされてきた。例えば、ニコチン酸エステル（特許文献１）；乳酸並びにポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩及びラウリン酸ジエタノールアミン塩（特許文献２）；酸化エチレン付加型非イオン性界面活性剤（特許文献３）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル剤及びポリオキシエチレンフェニルエーテル剤（特許文献４）；１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン及びシクロデキストリン類（特許文献５）；ポリオキシエチレン誘導体及びポリエチレングリコール（特許文献６）；ポリエチレングリコールステアリン酸エステル或いはさらにポリオキシソルビタンステアリン酸エステル（特許文献７）；アルキレングリコール誘導体、１−アルキルアザシクロヘプタン−２−オン、脂肪酸及びそれらの誘導体、並びに、脂肪酸アルカノールアミド類及びポリエチレングリコール誘導体（特許文献８）；エペゾリン又はトルペリゾン（特許文献９）；１−アルキルアザシクロヘプタン−２−オン及びシス−オレフィン化合物（特許文献１０、１１）；Ｎ−置換モルホリン（特許文献１２）；オレイン酸塩類（特許文献１３）といった吸収促進剤を配合させる技術が開示されている。さらに、特許文献１４及び特許文献１５には、サリチル酸グリコールが外用剤の吸収促進剤として開示されており、特許文献１６には、ミコフェノール酸とクロタミトン、サリチル酸メチル及びサリチル酸グリコールのうちの少なくとも１種とを含有する外用剤が記載されている。しかしながら、これらの文献にはグルコサミンの皮膚透過性を増大する方法に関する開示はない。

また、グルコサミンを含有する外用組成物としては、グルコサミン硫酸塩、サリチル酸メチル及びエタノールを含有するゲル剤（特許文献１７）、グルコサミン及びサリチル酸メチルを含有するクリーム剤（特許文献１８）、グルコサミン及びケトプロフェンを含有する外用組成物（特許文献１９）が開示されている。

特開昭６１−２７９２０号公報特開平５−１８６３７１号公報特開平６−２７９２８９号公報特開昭５８−７９９１８号公報特開平４−２７５２３５号公報特開平４−１０３５２８号公報特開平１０−８７４９４号公報特表平８−５００３６５号公報特開２０００−１４３５１０号公報特公平７−５７７２５号公報特公平７−６８１４７号公報特開平２−５９５２８号公報特開昭６３−３１３７３１号公報特開２００１−３０２４１３号公報特開平３−７２４３３号公報特開平７−１７９３４１号公報米国特許第６３９９０９３号明細書米国特許出願公開第２００９／００９８２１３号明細書特開２００４−６７５６２号公報

本発明者らは、グルコサミンの皮膚透過性を向上させるために従来から吸収促進剤として公知の化合物を単独で外用組成物に含有させても、グルコサミンの皮膚透過性は十分に向上しないことを見い出した。また、サリチル酸メチル及びサリチル酸グリコールは特許文献１６に記載の外用剤では製剤の安定性を向上させることを目的として用いられている化合物であるにも拘らず、グルコサミンを含有する外用組成物では、逆に経時的な分離が生じて安定性が低下するという課題が生じることを見い出した。

本発明は上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、皮膚に塗布した際のグルコサミンの皮膚透過性に優れ、かつ、経時的な分離が十分に抑制された安定な外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため種々検討した結果、グルコサミンと、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコールと、イソプロパノールとを組み合わせることにより、グルコサミンを配合する皮膚外用製剤（外用組成物）を皮膚に塗布した際のグルコサミン皮膚透過量を増大させ、かつ、製剤の経時的な分離を十分に抑制させて安定な製剤とできることを見い出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）Ａ）グルコサミン、Ｂ）サリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコール、並びに、Ｃ）イソプロパノールを含有する外用組成物、
（２）ゲル剤又は液剤である前記（１）の外用組成物、
（３）グルコサミンが、Ｎ−アセチルグルコサミン、グルコサミン硫酸塩、及びグルコサミン塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の外用組成物である。

本発明により、皮膚に塗布した際のグルコサミンの皮膚透過性に優れ、かつ、経時的な分離が十分に抑制された安定な外用組成物の提供が可能となる。

本発明に使用する「グルコサミン」は、化学式Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_５で示される化合物の他、その誘導体及びそれらの塩を包含し、これらのうちの一種を単独で用いても二種以上を組み合わせて用いてもよい。このようなグルコサミンとしては、合成物、発酵産物、及び、カニ、エビなどに由来するキチン分解産物のいずれも使用可能であり、その由来は特に限定されるものではない。また、前記誘導体とはＮ−アセチルグルコサミンなどの誘導体を包含し、前記塩とは硫酸塩、塩酸塩などの塩類を包含する。これらのうち、好ましいのはＮ−アセチルグルコサミン、グルコサミン硫酸塩、グルコサミン塩酸塩であり、特に、Ｎ−アセチルグルコサミンが好ましい。本発明の外用組成物中に含まれるグルコサミンの含有量（化学式Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯ_５で示される化合物、その誘導体、及びそれらの塩のうちの２種以上が含有される場合にはそれらの合計含有量、以下同じ）は、外用組成物全体に対して０．０１〜１５質量％が好ましく、０．０５〜１０質量％がより好ましい。

本発明の外用組成物は、サリチル酸メチル及びサリチル酸グリコールのうちの少なくとも１種を含有するものである。前記外用組成物におけるサリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコールの含有量（サリチル酸メチル及びサリチル酸グリコールが含有される場合はそれらの合計含有量、以下同じ）は特に限定されないが、グルコサミン１質量部に対して０．０１〜１００質量部が好ましく、０．１〜３０質量部がより好ましい。本発明の外用組成物中におけるサリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコールの含有量は、経時安定性及び皮膚刺激の観点から、上限値は外用組成物全体に対して３０質量％であり、好ましくは０．１〜２０質量％である。

本発明の外用組成物において、イソプロパノールの含有量は、グルコサミンの含有量１質量部に対して１〜５００質量部が好ましく、１〜３０質量部がより好ましい。また、サリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコールの含有量１質量部に対して１〜１５０質量部が好ましく、１〜１００質量部がより好ましく、１〜５０質量部がさらに好ましい。さらに、本発明の外用組成物中に含まれるイソプロパノールの含有量は、製剤全体に対して、１〜５０％であり、好ましくは１５〜４０％である。

なお、本発明の外用組成物は、上記の他、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料；パラベン、フェノキシエタノール等の防腐剤；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコン等のシリコン油；オリーブスクワラン、米スクワラン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、オリーブ油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油等の植物油、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステアリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；エタノール等の低級アルコール類；ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンテイソ型長鎖脂肪酸等の高級脂肪酸；リモネン、水素添加ビサボロール等のテルペン類；トリカプリル・カプリン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソ型長鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル等のトリグリセリド；セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸塩等の陰イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、変性シリコン、蔗糖エステル等の非イオン界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤；ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両性界面活性剤；レシチン、リゾフォスファチジルコリン、セラミド、セレブロシド等の天然系界面活性剤；酸化チタン、酸化亜鉛等の顔料；ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫酸ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、塩化カルシウム等の無機塩類；クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等の有機酸及びその塩；塩酸エタノールアミン、硝酸アンモニウム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、尿素、デカルボキシカルノシン等の有機アミン類及びその塩；エデト酸等のキレート剤；キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ペクチン、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、寒天等のゲル化剤；水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等の中和剤；ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤；ジプロピレングリコール、１，３ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジグリセリン、ラフィノース等の多価アルコール；各種アミノ酸、アスコルビン酸、ビオチン、トコフェロール等のビタミン類及びアスコルビン酸硫酸エステル塩、アスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸トコフェロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。

本発明の外用組成物の剤形は、水、或いは、水と水溶性溶媒（エタノール、多価アルコール等）との混液を含有する水性製剤であり、例えば、ゲル剤、液剤、クリーム剤、ローション剤などが挙げられるが、特に好ましい剤形はゲル剤又は液剤である。これらの製剤は、常法により調製可能である。例えば液剤は、グルコサミン、サリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコール、並びに、イソプロパノールを、水及び必要に応じて前記水溶性溶媒に溶解又は分散させて調製することができる。また、ゲル剤は、前記液剤に、前記ゲル化剤を配合して調製することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は、下記の例に限定されるものではない。

（実施例１）
精製水にＮ−アセチルグルコサミンを３質量部溶解させた後、カルボキシビニルポリマーを０．８質量部添加して膨潤させ、次いで、サリチル酸メチルを１質量部、イソプロパノールを２５質量部添加して攪拌し、均一に溶解させて精製水で全量を１００質量部とした。これをアルミチューブ（内面樹脂素材がエポキシフェノール又はフェノールブチラールから成るもの）に充填し、外用組成物（ゲル剤）とした。得られた外用組成物の組成を表１に示す。なお、表１中の数値の単位は「質量部」であり、精製水の「全１００」とは、他の成分と合わせた組成物の全量が１００質量部となるように精製水が含有されていることを示す（以下同じ）。

（実施例２〜６）
外用組成物（ゲル剤）の組成を表２〜表４に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして外用組成物をそれぞれ得た。なお、実施例６において、プロピレングリコールはサリチル酸メチル及びイソプロパノールと共に添加した。

（比較例１〜９）
外用組成物（ゲル剤）の組成を表１〜表４に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして外用組成物をそれぞれ得た。なお、比較例８〜９において、プロピレングリコールはサリチル酸メチル及びイソプロパノールと共に添加した。

（実施例７）
精製水にグルコサミン塩酸塩を３質量部溶解させた後、サリチル酸メチルを１質量部、イソプロパノールを２５質量部添加して攪拌し、均一に溶解させて精製水で全量を１００質量部とした。これをアルミチューブ（内面樹脂素材がエポキシフェノール又はフェノールブチラールから成るもの）に充填し、外用組成物（液剤）とした。得られた外用組成物の組成を表５に示す。

（実施例８）
外用組成物（液剤）の組成を表６に示す組成としたこと以外は実施例７と同様にして外用組成物を得た。

（比較例１０〜１４）
外用組成物（液剤）の組成を表５〜表６に示す組成としたこと以外は実施例７と同様にして外用組成物をそれぞれ得た。

（試験例１）グルコサミンのラット摘出皮膚透過性試験
ヘアレスラット（雄、８〜９週齢）を用いて、腹部の左右２箇所から皮膚を摘出した。縦型拡散セルのレシーバー側にｐＨ４リン酸緩衝液約４ｍＬを加え、レシーバー層の外層に３２℃の恒温水を還流させ、レシーバー液は撹拌子により撹拌して液温を３２℃に保持した。レシーバー溶液に気泡が入らないように注意し、摘出した皮膚を平均有効面積１．８ｃｍ^２の縦型拡散セルに装着した後、セル内のドナー側に実施例及び比較例で得られた各外用組成物を約０．１ｇ塗布して試験を開始した。試験開始８時間後にレシーバー液を一定量採取し、グルコサミンの透過量を測定した。Ｎ−アセチルグルコサミンの透過量は次のように定量した。すなわち、採取したレシーバー液を０．８Ｍ四ホウ酸カリウム水溶液と混合して、１００℃で３分間煮沸した後、１０分間氷冷した。その後、ＤＭＡＢ（ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド）試薬を添加し、３７℃で２０分間反応させた後、１０分間氷冷し、波長５８５ｎｍで吸光度を測定して定量した。グルコサミン塩酸塩又はグルコサミン硫酸塩の透過量は、採取したレシーバー液を１．５％無水酢酸アセトン溶液と反応させた後、０．８Ｍの四ホウ酸カリウム水溶液と混合し、以降、Ｎ−アセチルグルコサミンの定量と同様の操作で定量した。

結果を表７〜表１２に示す。サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、及びイソプロパノールのいずれも配合していない比較例１、比較例５、比較例６、比較例７、比較例１０においては、実施例と比較して、グルコサミンの皮膚透過性が著しく悪かった。また、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、及びイソプロパノールのいずれかのみを配合した処方でも、皮膚透過性は十分ではなかった。一方、グルコサミンに、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコール、並びに、イソプロパノールを組み合わせることにより、高いグルコサミンの皮膚透過性が達成された。

（試験例２）製剤安定性の評価
実施例及び比較例で得られた各外用組成物を透明ガラス製のスクリュー管に充填し、６５℃で３日間保管した際の外用組成物の分離を目視で観察し、以下の基準：
Ａ：外用組成物が分離せずに均一である
Ｂ：外用組成物が分離している
に従って評価をした。結果を表１３〜表１８に示す。

表１３〜表１８に示すように、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、及びイソプロパノールのいずれも配合していない比較例１、比較例５、比較例６、比較例７、比較例１０では、外用組成物が分離せずに均一であったものの、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコールを配合した比較例２、比較例４、比較例８、比較例１１、比較例１３では外用組成物に分離が観察された。一方、グルコサミンに、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコール、並びに、イソプロパノールを組み合わせることにより、外用組成物には分離が生じず、均一であることが確認された。

以上の結果から、グルコサミン含有外用組成物において、サリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコール、並びに、イソプロパノールを配合することにより、グルコサミンの皮膚透過性を増強させ、かつ、経時的な分離を改善させることができた。

（製剤例）
表１９に記載の処方量に従い、ビーカーに精製水を添加し、ここにプロピレングリコール、ソルビトール、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、メチルスルホニルメタンを溶解させた後、カルボキシビニルポリマー及びヒプロメロースを順に添加し膨潤、溶解させた。この溶液に、別のビーカーでイソプロパノールにサリチル酸メチル、メントール、ラベンダーオイルを溶解させて得られた溶液を添加して攪拌し、ゲル剤を得た。このゲル剤をアルミチューブ（内面樹脂素材がエポキシフェノール又はフェノールブチラールから成るもの）に充填し、外用組成物（ゲル剤）とした。得られた外用組成物においても、実施例１〜６で得られた外用組成物と同様に優れた皮膚透過性及び製剤安定性が達成された。

本発明により、グルコサミンを配合する外用組成物において、グルコサミンの皮膚透過性に優れ、かつ、経時的な分離が十分に抑制された安定な外用組成物を提供することが可能となった。これによって、より商品価値の高いグルコサミン配合外用組成物の市販を通じた医薬品産業等の発展が期待される。

Claims

Ａ）グルコサミン、Ｂ）サリチル酸メチル及び／又はサリチル酸グリコール、並びに、Ｃ）イソプロパノールを含有する外用組成物。
ゲル剤又は液剤である請求項１に記載の外用組成物。
グルコサミンが、Ｎ−アセチルグルコサミン、グルコサミン硫酸塩、及びグルコサミン塩酸塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２に記載の外用組成物。