JPWO2015145916A1 - Rnaアプタマー、ならびにそれを用いたセンサおよび検出方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施形態に係るRNAアプタマー130は、UAUUAGGACCAの順に結合した配列Sを備える。ここで、塩基がアデニンであるヌクレオチドをA、塩基がグアニンであるヌクレオチドをG、塩基がシトシンであるヌクレオチドをC、および塩基がウラシルであるヌクレオチドをU、と表記する(以下において、同様とする。)。このような配列Sを有することで、効果的にHbの分画成分のうち少なくとも1種と特異的に結合することが可能となる。具体的には、本実施形態に係るRNAアプタマー130は、Hbの分画成分のうち少なくともHbA0と特異的に結合することが可能である。なお、本実施形態に係るRNAアプタマー130は、ヒト血清アルブミン(HSA)およびヒトIgG(h-IgG)とは結合しない傾向がある。
第1領域130aは、上述の通り、Uの塩基とAの塩基とを有する。
第2領域130bは、上述の通り、第1領域130aにおける上記Uから上記Aへと、ヌクレオチドがAUUAGGACCの順に結合している。このような構成を有することにより、第2領域130bの立体構造と、検出対象であるヘモグロビンの立体構造とが相互に関係することによって、RNAアプタマーとヘモグロビンとが特異的に結合して、ヘモグロビンを効果的に検出することができるものと考えられる。
末端領域130cが、ビオチン、チオール基、あるいはアミノ基などの修飾基を有するようにすることができる。末端領域130cとは、RNAアプタマー130の端部を意味するものであって、3´末端130c1および5´末端130c2を有する。これによれば、RNAアプタマー130を他の部材に対して固定化することを容易にすることができる。ここで、上述の修飾基はそれぞれ、末端領域130cのうち3´末端130c1あるいは5´末端130c2のうち少なくとも一方に結合させることができる。例えば、上述の修飾基を両末端と結合させることで、固定化のバリエーションを増やすことが可能となる、あるいは固定化の結合性を向上させることが可能となる。
本発明の実施形態に係るセンサ100について、図2〜図6を用いて説明する。
第1カバー部材1は、図2(b)に示すように平板状である。厚みは、例えば0.1mm〜0.5mmである。第1カバー部材1の平面形状は概ね長方形状である。第1カバー部材1の長さ方向の長さは、例えば1cm〜5cmであり、幅方向の長さは、例えば1cm〜3cmである。第1カバー部材1の材料としては、例えば、紙、プラスチック、セルロイド、セラミックス、不織布、ガラスなどを用いることができる。必要な強度とコストとを兼ね備える観点からプラスチックを用いることが好ましい。
本実施形態において、図2(a)に示すように、中間カバー部材1Aが、第1カバー部材1の上面に、検出素子3と並んで位置している。また、中間カバー部材1Aと検出素子3とは間隙を介して位置している。
第2カバー部材2は、図2(b)に示すように、検出素子3の少なくとも一部を覆うとともに中間カバー部材1Aに接合されている。第2カバー部材2の材料としては、例えば、樹脂(プラスチックを含む)、紙、不織布、ガラスを用いることができ、より具体的には、ポリエステル樹脂、ポリエチレン樹脂、アクリル樹脂、シリコーン樹脂などの樹脂材料を用いることが好ましい。なお、第1カバー部材1の材料と第2カバー部材2の材料とを同一としてもよい。これによって、互いの熱膨張係数の差に起因する変形を抑制することが可能となる。なお、第2カバー部材2は、中間カバー部材1Aにのみ接合される構成、あるいは第1カバー部材1および中間カバー部材1Aの双方に接合される構成にしてもよい。
検出素子3は、図2(b)に示すように、第1カバー部材1の上面に位置している基体10、および基体10の上面に位置しており且つ検体液に含まれる検出対象の検出を行なう少なくとも1つの検出部13を有する。検出素子3の詳細については、図3(b)および図4に示している。
基体10は、例えば、タンタル酸リチウム(LiTaO3)単結晶,ニオブ酸リチウム(LiNbO3)単結晶または水晶などの圧電性を有する単結晶の基板からなる。基体10の平面形状および各種寸法は適宜に設定されてよい。一例として、基体10の厚みは、0.3mm〜1mmである。
図4に示すように、第1IDT電極11は、1対の櫛歯電極を有する。各櫛歯電極は、互いに対向する2本のバスバーおよび各バスバーから他のバスバー側へ延びる複数の電極指を有している。そして、1対の櫛歯電極は、複数の電極指が互いに噛み合うように配置されている。第2IDT電極12も、第1IDT電極11と同様に構成されている。第1IDT電極11および第2IDT電極12は、トランスバーサル型のIDT電極を構成している。
図4に示すように、第1引出し電極19は、第1IDT電極11に接続されており、第2引出し電極20は、第2IDT電極12に接続されている。第1引出し電極19は、第1IDT電極11から検出部13とは反対側に引き出され、第1引出し電極19の端部19eは第1カバー部材1に設けた配線7に電気的に接続されている。第2引出し電極20は、第2IDT電極12から検出部13とは反対側に引き出され、第2引出し電極20の端部20eは配線7に電気的に接続されている。
検出部13は、図4に示すように、基体10の表面であって、第1IDT電極11から第2IDT電極12へと伝搬する弾性波の伝搬路に位置している。以下、上述した本実施形態に係るRNAアプタマー130を用いた例について説明する。
SAWを利用した検出素子3において検体液の検出を行なうには、まず、第1IDT電極11に、配線7や第1引出し電極19などを介して外部の測定器から所定の電圧を印加する。そうすると、第1IDT電極11の形成領域において基体10の表面が励振され、所定の周波数を有するSAWが発生する。発生したSAWは、その一部が検出部13に向かって伝搬し、検出部13を通過した後、第2IDT電極12に到達する。検出部13では、検出部13のRNAアプタマー130が検体液中のヘモグロビンと結合し、結合した分だけ検出部13の重さが変化するため、検出部13の下を通過するSAWの位相などの特性が変化する。このように特性が変化したSAWが第2IDT電極に到達すると、それに応じた電圧が第2IDT電極に生じる。この電圧が第2引出し電極20、配線7などを介して外部に出力され、それを外部の測定器で読み取ることによって、検体液の性質や成分を調べることができる。
本実施形態に係るセンサ100においては、流路15の内面全体、あるいは内面の一部、例えば流路15の底面および壁面などが親液性を有している。流路15の内面が親液性を有することによって、毛細管現象が起こり易くなり、検体液が流入部14から吸引され易くなる。
本実施形態において、検体液の流路15は深さが0.3mm程度であるのに対し、検出素子3は厚みが0.3mm程度であり、図2(b)に示すように、流路15の深さと検出素子3の厚さとがほぼ等しい。そのため、流路15上に検出素子3をそのまま置くと流路15が塞がれてしまう。そこで、センサ100においては、図2(b)および図3に示すように、検出素子3が実装される第1カバー部材1と第1カバー部材1上に接合される中間カバー部材1Aとによって素子収容凹部5を設けている。この素子収容凹部5の中に検出素子3を収容することによって、検体液の流路15が塞がれないようにしている。すなわち、素子収容凹部5の深さを検出素子3の厚みと同程度にし、その素子収容凹部5の中に検出素子3を実装することによって、流路15を確保することができる。
図7は、図2のセンサ100の変形例に係るセンサ100a、100b、100cを示す平面図であり、図7(a)および図7(b)は図6(d)に対応する図であり、図7(c)は図2(a)に対応する図である。
1A・・・中間カバー部材
1Aa・・・第1上流部
θ1a・・・接触角
1Ab・・・第1下流部
θ1b・・・接触角
2・・・第2カバー部材
2a・・・第3基板
2b・・・第4基板
2ba・・・第2上流部
θ2a・・・接触角
2bb・・・第2下流部
θ2b・・・接触角
3・・・検出素子
3a・・・上流領域
θ3a・・・接触角
3b・・・検出領域(検出部)
θ3b・・・接触角
3c・・・下流領域
θ3c・・・接触角
4・・・凹部形成部位
5・・・素子収容凹部
6・・・端子
7・・・配線
9・・・充填部材
10・・・基体
11・・・第1IDT電極
12・・・第2IDT電極
13(3b)・・・検出部
13a・・・固定化膜(固定化部材)
13b・・・保護膜
13c・・・鎖状物質
130・・・RNAアプタマー(結合部)
S・・・配列
130a・・・第1領域
130a1・・・第1塩基対
130a11・・・第1端部
130a12・・・第2端部
130aa・・・第1配列
130ab・・・第2配列
130ax・・・第1部位
130ay・・・第2部位
130b・・・第2領域
130c・・・末端領域
130c1・・・・3´末端
130c2・・・・5´末端
131a・・・ビオチン
131b・・・チオール基
131c・・・アミノ基
132・・・第1物質
133・・・二本鎖
134・・・ストレプトアビジン
135・・・検出対象(ヘモグロビン)
14・・・流入部
15・・・流路
15a・・・上流部
15b・・・下流部(延長部)
18・・・排気孔
19・・・第1引出し電極
19e・・・端部
20・・・第2引出し電極
20e・・・端部
27・・・導線(金属細線)
28・・・絶縁性部材
30・・・吸液材
100、101・・・センサ
本発明の実施形態に係るRNAアプタマー130は、UAUUAGGACCAの順に結合した配列S(配列番号1)を備える。ここで、塩基がアデニンであるヌクレオチドをA、塩基がグアニンであるヌクレオチドをG、塩基がシトシンであるヌクレオチドをC、および塩基がウラシルであるヌクレオチドをU、と表記する(以下において、同様とする。)。このような配列Sを有することで、効果的にHbの分画成分のうち少なくとも1種と特異的に結合することが可能となる。具体的には、本実施形態に係るRNAアプタマー130は、Hbの分画成分のうち少なくともHbA0と特異的に結合することが可能である。なお、本実施形態に係るRNAアプタマー130は、ヒト血清アルブミン(HSA)およびヒトIgG(h-IgG)とは結合しない傾向がある。
第1領域130aは、上述の通り、Uの塩基とAの塩基とを有する。
第2領域130bは、上述の通り、第1領域130aにおける上記Uから上記Aへと、ヌクレオチドがAUUAGGACCの順に結合している。このような構成を有することにより、第2領域130bの立体構造と、検出対象であるヘモグロビンの立体構造とが相互に関係することによって、RNAアプタマーとヘモグロビンとが特異的に結合して、ヘモグロビンを効果的に検出することができるものと考えられる。
末端領域130cが、ビオチン、チオール基、あるいはアミノ基などの修飾基を有するようにすることができる。末端領域130cとは、RNAアプタマー130の端部を意味するものであって、3´末端130c1および5´末端130c2を有する。これによれば、RNAアプタマー130を他の部材に対して固定化することを容易にすることができる。ここで、上述の修飾基はそれぞれ、末端領域130cのうち3´末端130c1あるいは5´末端130c2のうち少なくとも一方に結合させることができる。例えば、上述の修飾基を両末端と結合させることで、固定化のバリエーションを増やすことが可能となる、あるいは固定化の結合性を向上させることが可能となる。
本発明の実施形態に係るセンサ100について、図2〜図6を用いて説明する。
第1カバー部材1は、図2(b)に示すように平板状である。厚みは、例えば0.1mm〜0.5mmである。第1カバー部材1の平面形状は概ね長方形状である。第1カバー部材1の長さ方向の長さは、例えば1cm〜5cmであり、幅方向の長さは、例えば1cm〜3cmである。第1カバー部材1の材料としては、例えば、紙、プラスチック、セルロイド、セラミックス、不織布、ガラスなどを用いることができる。必要な強度とコストとを兼ね備える観点からプラスチックを用いることが好ましい。
また、第1カバー部材1の上面には、図2(a)に示すように、端子6および端子6から検出素子3の近傍まで引き回された配線7が形成されている。端子6は、中間カバー部材1Aの上面において、検出素子3に対して幅方向に両側に形成されている。センサ100を外部の測定器(図示せず)で測定する際に、端子6と外部の測定器とが電気的に接続される。また、端子6と検出素子3とは、配線7などを介して電気的に接続されている。そして、外部の測定器からの信号が端子6を介してセンサ100に入力されるとともに、センサ100からの信号が端子6を介して外部の測定器に出力されることとなる。
本実施形態において、図2(a)に示すように、中間カバー部材1Aが、第1カバー部材1の上面に、検出素子3と並んで位置している。また、中間カバー部材1Aと検出素子3とは間隙を介して位置している。
第2カバー部材2は、図2(b)に示すように、検出素子3の少なくとも一部を覆うとともに中間カバー部材1Aに接合されている。第2カバー部材2の材料としては、例えば、樹脂(プラスチックを含む)、紙、不織布、ガラスを用いることができ、より具体的には、ポリエステル樹脂、ポリエチレン樹脂、アクリル樹脂、シリコーン樹脂などの樹脂材料を用いることが好ましい。なお、第1カバー部材1の材料と第2カバー部材2の材料とを同一としてもよい。これによって、互いの熱膨張係数の差に起因する変形を抑制することが可能となる。なお、第2カバー部材2は、中間カバー部材1Aにのみ接合される構成、あるいは第1カバー部材1および中間カバー部材1Aの双方に接合される構成にしてもよい。
検出素子3は、図2(b)に示すように、第1カバー部材1の上面に位置している基体10、および基体10の上面に位置しており且つ検体液に含まれる検出対象の検出を行なう少なくとも1つの検出部13を有する。検出素子3の詳細については、図3(b)および図4に示している。
基体10は、例えば、タンタル酸リチウム(LiTaO3)単結晶,ニオブ酸リチウム(LiNbO3)単結晶または水晶などの圧電性を有する単結晶の基板からなる。基体10の平面形状および各種寸法は適宜に設定されてよい。一例として、基体10の厚みは、0.3mm〜1mmである。
図4に示すように、第1IDT電極11は、1対の櫛歯電極を有する。各櫛歯電極は、互いに対向する2本のバスバーおよび各バスバーから他のバスバー側へ延びる複数の電極指を有している。そして、1対の櫛歯電極は、複数の電極指が互いに噛み合うように配置されている。第2IDT電極12も、第1IDT電極11と同様に構成されている。第1IDT電極11および第2IDT電極12は、トランスバーサル型のIDT電極を構成している。
図4に示すように、第1引出し電極19は、第1IDT電極11に接続されており、第2引出し電極20は、第2IDT電極12に接続されている。第1引出し電極19は、第1IDT電極11から検出部13とは反対側に引き出され、第1引出し電極19の端部19eは第1カバー部材1に設けた配線7に電気的に接続されている。第2引出し電極20は、第2IDT電極12から検出部13とは反対側に引き出され、第2引出し電極20の端部20eは配線7に電気的に接続されている。
検出部13は、図4に示すように、基体10の表面であって、第1IDT電極11から第2IDT電極12へと伝搬する弾性波の伝搬路に位置している。以下、上述した本実施形態に係るRNAアプタマー130を用いた例について説明する。
SAWを利用した検出素子3において検体液の検出を行なうには、まず、第1IDT電極11に、配線7や第1引出し電極19などを介して外部の測定器から所定の電圧を印加する。そうすると、第1IDT電極11の形成領域において基体10の表面が励振され、所定の周波数を有するSAWが発生する。発生したSAWは、その一部が検出部13に向かって伝搬し、検出部13を通過した後、第2IDT電極12に到達する。検出部13では、検出部13のRNAアプタマー130が検体液中のヘモグロビンと結合し、結合した分だけ検出部13の重さが変化するため、検出部13の下を通過するSAWの位相などの特性が変化する。このように特性が変化したSAWが第2IDT電極に到達すると、それに応じた電圧が第2IDT電極に生じる。この電圧が第2引出し電極20、配線7などを介して外部に出力され、それを外部の測定器で読み取ることによって、検体液の性質や成分を調べることができる。
本実施形態に係るセンサ100においては、流路15の内面全体、あるいは内面の一部、例えば流路15の底面および壁面などが親液性を有している。流路15の内面が親液性を有することによって、毛細管現象が起こり易くなり、検体液が流入部14から吸引され易くなる。
本実施形態において、検体液の流路15は深さが0.3mm程度であるのに対し、検出素子3は厚みが0.3mm程度であり、図2(b)に示すように、流路15の深さと検出素子3の厚さとがほぼ等しい。そのため、流路15上に検出素子3をそのまま置くと流路15が塞がれてしまう。そこで、センサ100においては、図2(b)および図3に示すように、検出素子3が実装される第1カバー部材1と第1カバー部材1上に接合される中間カバー部材1Aとによって素子収容凹部5を設けている。この素子収容凹部5の中に検出素子3を収容することによって、検体液の流路15が塞がれないようにしている。すなわち、素子収容凹部5の深さを検出素子3の厚みと同程度にし、その素子収容凹部5の中に検出素子3を実装することによって、流路15を確保することができる。
図7は、図2のセンサ100の変形例に係るセンサ100a、100b、100cを示す平面図であり、図7(a)および図7(b)は図6(d)に対応する図であり、図7(c)は図2(a)に対応する図である。
まず、図9(a)に示すように、端子6および配線7が形成された第1カバー部材1を用意する。
続く手順である下記(4)〜(7)において、固定化膜Au上にアプタマーを固定化した。
これによれば、結合力の高いSAおよびビオチンの結合を用いることで、RNAアプタマーを高い安定性にて固定化することができ、Hbを検出することができた。
例えば、上述した実施形態においては、検出部13が金属膜と金属膜の表面に固定化されたRNAアプタマー130からなるものについて説明したが、金属膜に代えて、導電性を有さない膜の表面にRNAアプタマー130を固定化してもよい。
1A・・・中間カバー部材
1Aa・・・第1上流部
θ1a・・・接触角
1Ab・・・第1下流部
θ1b・・・接触角
2・・・第2カバー部材
2a・・・第3基板
2b・・・第4基板
2ba・・・第2上流部
θ2a・・・接触角
2bb・・・第2下流部
θ2b・・・接触角
3・・・検出素子
3a・・・上流領域
θ3a・・・接触角
3b・・・検出領域(検出部)
θ3b・・・接触角
3c・・・下流領域
θ3c・・・接触角
4・・・凹部形成部位
5・・・素子収容凹部
6・・・端子
7・・・配線
9・・・充填部材
10・・・基体
11・・・第1IDT電極
12・・・第2IDT電極
13(3b)・・・検出部
13a・・・固定化膜(固定化部材)
13b・・・保護膜
13c・・・鎖状物質
130・・・RNAアプタマー(結合部)
S・・・配列
130a・・・第1領域
130a1・・・第1塩基対
130a11・・・第1端部
130a12・・・第2端部
130aa・・・第1配列
130ab・・・第2配列
130ax・・・第1部位
130ay・・・第2部位
130b・・・第2領域
130c・・・末端領域
130c1・・・・3´末端
130c2・・・・5´末端
131a・・・ビオチン
131b・・・チオール基
131c・・・アミノ基
132・・・第1物質
133・・・二本鎖
134・・・ストレプトアビジン
135・・・検出対象(ヘモグロビン)
14・・・流入部
15・・・流路
15a・・・上流部
15b・・・下流部(延長部)
18・・・排気孔
19・・・第1引出し電極
19e・・・端部
20・・・第2引出し電極
20e・・・端部
27・・・導線(金属細線)
28・・・絶縁性部材
30・・・吸液材
100、101・・・センサ
Claims (18)
- UAUUAGGACCAの順に結合した配列を備える、RNAアプタマー。
(ここで、塩基がアデニンであるヌクレオチドをA、塩基がグアニンであるヌクレオチドをG、塩基がシトシンであるヌクレオチドをC、および塩基がウラシルであるヌクレオチドをU、と表記する。) - 前記配列の第1端部に位置している前記Uは、前記配列の第2端部に位置している前記Aよりも、5´末端側に位置している、請求項1に記載のRNAアプタマー。
- 前記配列の両端に位置している前記Uと前記Aとを含む第1領域を有する、請求項1または2に記載のRNAアプタマー。
- 前記配列の両端に位置している前記Uの塩基と前記Aの塩基とが第1塩基対を構成している、請求項1〜3のいずれかに記載のRNAアプタマー。
- 前記配列の両端に位置している前記Uおよび前記Aのうち少なくとも一方に結合する複数のヌクレオチドをさらに備える、請求項1〜4のいずれかに記載のRNAアプタマー。
- 前記複数のヌクレオチドは、
前記配列の前記第1端部に位置している前記Uに結合している少なくとも1つのヌクレオチドからなる第1配列と、
前記配列の前記第2端部に位置している前記Aに結合している少なくとも1つのヌクレオチドからなる第2配列と、を有する、請求項5に記載のRNAアプタマー。 - 前記第1領域は、前記第1配列と前記第2配列とが少なくとも1つの塩基対を構成している第1部位を有する、請求項6に記載のRNAアプタマー。
- 前記第1領域は、前記第1配列と前記第2配列とが塩基対を構成していない第2部位をさらに有する、請求項6または7に記載のRNAアプタマー。
- 前記配列において前記Cおよび前記Uのうち少なくとも一方は、ヌクレオチドの2´位にフッ素基を有する、請求項1〜8のいずれかに記載のRNAアプタマー。
- 末端に位置しているビオチンをさらに備える、請求項1〜9のいずれかに記載のRNAアプタマー。
- 前記ビオチンに結合しているストレプトアビジンをさらに備える、請求項10に記載のRNAアプタマー。
- 末端に位置しているチオール基をさらに備える、請求項1〜9のいずれかに記載のRNAアプタマー。
- 前記チオール基に結合しているAuをさらに備える、請求項12に記載のRNAアプタマー。
- 末端に位置しているアミノ基をさらに備える、請求項1〜9のいずれかに記載のRNAアプタマー。
- 前記アミノ基とアミド結合を形成している第1物質をさらに備える、請求項14に記載のRNAアプタマー。
- 前記第1物質は、ポリエチレングリコールを有する、請求項15に記載のRNAアプタマー。
- 基体と、
前記基体に固定化されている、請求項1〜16のいずれかに記載のRNAアプタマーと、を備える、センサ。 - 前記RNAアプタマーおよび前記基体の間に位置し、前記RNAアプタマーおよび前記基体の少なくとも一方と結合している、固定化部材、をさらに備える請求項17に記載のセンサ。
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