JPWO2015115221A1 - 計測装置及び計測方法 - Google Patents
計測装置及び計測方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2015115221A1 JPWO2015115221A1 JP2015559872A JP2015559872A JPWO2015115221A1 JP WO2015115221 A1 JPWO2015115221 A1 JP WO2015115221A1 JP 2015559872 A JP2015559872 A JP 2015559872A JP 2015559872 A JP2015559872 A JP 2015559872A JP WO2015115221 A1 JPWO2015115221 A1 JP WO2015115221A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- light
- signal
- stokes
- detection unit
- wavelength
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 113
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 13
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
- G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
- G02F1/35—Non-linear optics
- G02F1/353—Frequency conversion, i.e. wherein a light beam is generated with frequency components different from those of the incident light beams
- G02F1/3532—Arrangements of plural nonlinear devices for generating multi-colour light beams, e.g. arrangements of SHG, SFG, OPO devices for generating RGB light beams
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
- G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
- G02F1/35—Non-linear optics
- G02F1/39—Non-linear optics for parametric generation or amplification of light, infrared or ultraviolet waves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
- A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
- A61B2562/0233—Special features of optical sensors or probes classified in A61B5/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/65—Raman scattering
- G01N2021/653—Coherent methods [CARS]
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
- G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
- G02F1/35—Non-linear optics
- G02F1/39—Non-linear optics for parametric generation or amplification of light, infrared or ultraviolet waves
- G02F1/392—Parametric amplification
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nonlinear Science (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
Abstract
計測対象分子の変更に伴う干渉光学系の調整を不要とすることが可能な計測装置を提供すること。計測装置１は、ポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴとシグナル光ＳＧを発生する光源部１０と、ポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴを被検体Ｓへ照射する光照射部２０と、シグナル光ＳＧの波長を変調する光変調部３０と、波長変調されたシグナル光ＳＧと被検体Ｓからのアンチストークス光ＡＳとの干渉光を検出する第１光検出部５０と、シグナル光ＳＧと波長変調されたシグナル光ＳＧとの干渉光を検出する第２光検出部５２と、第１光検出部５０からの信号から第２光検出部５２からの信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部６０を含み、光源部１０の光パラメトリック発振器１２は、光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有する。
Description
本発明は、被検体の分子情報を計測する計測装置及び計測方法に関する。
従来から、ポンプ光と、ポンプ光の第二高調波を励起光とした光パラメトリック発振器（ＯＰＯ）からのストークス光（アイドラー光）とを材料に照射し、材料からのアンチストークス光と、ＯＰＯからのシグナル光とを干渉させて、ヘテロダイン検波する光学的装置が知られている。
しかしながら、上記従来の光学装置では、計測対象分子の変更に伴ってシグナル光とアイドラー光の波長を変化させるために、ＯＰＯ内の非線形光学結晶を回転すると、シグナル光とアイドラー光の出射位置及び出射方向が変化してしまうため、波長変更（計測対象分子の変更）を行うたびに、シグナル光とアイドラー光の干渉光学系を再調整しなければならない。
本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、計測対象分子の変更に伴う干渉光学系の調整を不要とすることが可能な計測装置及び計測方法を提供することにある。
（１）本発明に係る計測装置は、
ポンプ光を発生する光源と、前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器とを有し、前記光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する光源部と、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する光照射部と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する光変調部と、
波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出部と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出部と、
前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部とを含み、
前記光パラメトリック発振器は、
光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有することを特徴とする。
ポンプ光を発生する光源と、前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器とを有し、前記光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する光源部と、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する光照射部と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する光変調部と、
波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出部と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出部と、
前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部とを含み、
前記光パラメトリック発振器は、
光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有することを特徴とする。
また本発明に係る計測方法は、
ポンプ光を発生する手順と、
前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する手順と、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する手順と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する手順と、
第１光検出部によって、波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出手順と、
第２光検出部によって、前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出手順と、
信号検出部によって、前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する手順とを含み、
前記光パラメトリック発振器は、
光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有することを特徴とする。
ポンプ光を発生する手順と、
前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する手順と、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する手順と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する手順と、
第１光検出部によって、波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出手順と、
第２光検出部によって、前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出手順と、
信号検出部によって、前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する手順とを含み、
前記光パラメトリック発振器は、
光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有することを特徴とする。
本発明によれば、光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶により光パラメトリック発振器を構成することで、非線形光学結晶を回転させてもシグナル光とアイドラー光の出射位置及び出射方向を固定することができるため、計測対象分子の変更に伴うシグナル光とアイドラー光の干渉光学系の調整を不要とすることができる。また、本発明によれば、第１光検出部によって、波長変調されたシグナル光と被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出し、第２光検出部によって、光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と波長変調されたシグナル光との干渉光を検出し、第２光検出部からの信号を参照信号として、第１光検出部からの信号から参照信号との位相差が９０°の成分を検出することで、アンチストークス光（ＣＡＲＳ光）の信号を高感度に検出することができる。
（２）また本発明に係る計測装置では、
前記被検体からのアンチストークス光を増幅する光増幅部を更に含み、
前記第１光検出部は、
波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出してもよい。
前記被検体からのアンチストークス光を増幅する光増幅部を更に含み、
前記第１光検出部は、
波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出してもよい。
また本発明に係る計測方法では、
前記被検体からのアンチストークス光を増幅する手順を更に含み、
前記第１光検出手順では、
波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出してもよい。
前記被検体からのアンチストークス光を増幅する手順を更に含み、
前記第１光検出手順では、
波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出してもよい。
本発明によれば、被検体からのアンチストークス光を増幅して、増幅されたアンチストークス光を、波長変調されたシグナル光と干渉させることで、アンチストークス光（ＣＡＲＳ光）の信号を高感度に検出することができる。
（３）また本発明に係る計測装置及び計測方法では、
前記ポンプ光及び前記ストークス光の波長は、０．７μｍ〜１．５μｍであってもよい。
前記ポンプ光及び前記ストークス光の波長は、０．７μｍ〜１．５μｍであってもよい。
ポンプ光及びストークス光として生体に対して高い透過性を持つ近赤外光を用いることで、精度の高い生体計測を行うことができる。
（４）また本発明に係る計測装置では、
前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う信号処理部を更に含んでもよい。
前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う信号処理部を更に含んでもよい。
また本発明に係る計測方法では、
前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う手順を更に含んでもよい。
前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う手順を更に含んでもよい。
本発明によれば、精度の高い血糖計測を行うことができる。
（５）また本発明に係る計測装置及び計測方法では、
前記光照射部は（前記光照射手順では）、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を前記被検体上で走査させてもよい。
前記光照射部は（前記光照射手順では）、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を前記被検体上で走査させてもよい。
以下、本実施形態について説明する。なお、以下に説明する本実施形態は、特許請求の範囲に記載された本発明の内容を不当に限定するものではない。また本実施形態で説明される構成の全てが、本発明の必須構成要件であるとは限らない。
まず、本実施形態に係る計測装置及び計測方法における計測原理について説明する。本実施形態に係る計測装置及び計測方法は、血糖値（血中グルコース濃度）の非侵襲計測を実現するものである。
血糖値の非侵襲計測は、そのニーズの高さからこれまで様々な手法が検討されてきたが、いまだ実用に至っていない。光を用いた非侵襲計測では、生体に対して高い透過性を持つ近赤外域の光が選好されるが、グルコース分子の原吸収波長はグルコース分子振動準位に対応した赤外域にある。このため近赤外域の光では、グルコースの高次倍音吸収を観測することとなり、その光吸収量は光計測限界に近いほど小さく、また近赤外域では水の温度変化に伴う吸収変化が重なるため、精度の良い計測は困難となる。すなわち、光を用いた血糖値の非侵襲計測には、測定対象の光特性と計測プローブ波長とに大きなミスマッチがあるという課題が存在する。
また、生体組織は光散乱体であるため、通常の直接検出法では光散乱の影響によって、生体内物質の定量計測は困難である。血糖計測では高い精度を確保することが要求されるため、散乱問題の克服も大きな課題である。
更に、指などの透過計測や腕などの反射計測では、光の伝搬経路中になる皮下の血液や組織間質液などの大まかな領域内のグルコースの情報を計測することとなり、適格に血中グルコースの信号のみを計測できていないことが、血中グルコースの濃度変化に対する追随性の悪さとして計測精度の劣化につながっている。
本実施形態では、第１の課題（生体の光特性とプローブ波長の不整合）を解決するために、プローブ光として近赤外光を用いた近赤外ＣＡＲＳ（Coherent Anti-Stokes Raman Scattering）を採用する。図１に、ＣＡＲＳにおける、光子と分子振動のエネルギー関係を示す。ＣＡＲＳでは、分子の振動吸収バンドに対応した周波数差Δωのあるポンプ光（周波数ωｐ）パルスとストークス光（周波数ωｓ）パルスを時空間的に同時に照射すると、分子は、ポンプ光パルスにより基底準位Ｖ＝０から上準位へ上がるとともに、ストークス光パルスにより励起準位Ｖ＝１に誘導される。更に、分子は、ポンプ光パルスにより上準位へ上がった後、基底準位Ｖ＝０に緩和する過程でアンチストークス光（周波数ωａｓ）を生じる。ストークス光とアンチストークス光のそれぞれの周波数ωｓ、ωａｓは、ポンプ光の周波数ωｐを中心にΔω折り返された周波数であり、ωｓ＝ωｐ−Δω、ωａｓ＝２ωｐ−ωｓとなる。ωｓとωｐは、予め設定可能なため、近赤外域でωｓとωｐを設定すれば、近赤外域の波長（０．７〜１．５μｍ）のポンプ光、ストークス光を用いて、赤外振動吸収のΔωの情報をアンチストークス光により計測することができる。
また、本実施形態では、散乱下での定量計測を実現するために、光ヘテロダイン検出を採用する。ＣＡＲＳにおいて光ヘテロダイン検出を実現するためには、被検体からのアンチストークス光と相関ある局発光が必要となる。そこで、本実施形態では、近赤外のＣＡＲＳポンプ光パルスを発生するレーザー光源と、当該ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器（ＯＰＯ：Optical Parametric Oscillator）とを備えた光源部を用いる。図２に、光源部の各波長とＣＡＲＳの波長関係を示す。例えば、ポンプ光の周波数をωｐとすると、その第二高調波光の周波数は２ωｐとなり、この２ωｐはＯＰＯにより、２ωｐ＝ωｓｉｇｎａｌ＋ωｉｄｌｅｒに周波数変換される。ＯＰＯは周波数可変であるから、ωｉｄｌｅｒ−ωｓｉｇｎａｌ＝Δωとなるように調整し、ＯＰＯのアイドラー光（周波数ωｉｄｌｅｒ）をＣＡＲＳのストークス光として用いると、ωａｓ＝ωｓｉｇｎａｌとなるので、被検体からのアンチストークス光とＯＰＯのシグナル光は相関があり可干渉である。従って、ＯＰＯのシグナル光をアンチストークス光の局発光として光ヘテロダイン検出することができる。
ＣＡＲＳ信号には、分子振動の励起準位Ｖ＝１を介したアンチストークス光生成による基底準位Ｖ＝０への緩和である共鳴過程（図１参照）と、励起準位Ｖ＝１を介さない（仮想準位を介した）アンチストークス光生成による基底準位Ｖ＝０への緩和である非共鳴過程に基づく２種類がある。ＣＡＲＳのＳ／Ｎ比は、実質的に共鳴信号／非共鳴信号比が律速している。このため共鳴信号／非共鳴信号比がとれるパルス幅としてピコ秒パルスが用いられるものの、共鳴信号／非共鳴信号比の更なる向上が課題となる。特に、血糖計測においては、低血糖値範囲において精度を確保することが重要である。
ＣＡＲＳは３次の非線形光学効果の一種であり、ＣＡＲＳ光の光電界は３次非線形感受率χ（３）に比例し、ＣＡＲＳ信号強度はχ（３）の絶対値の二乗に比例する。図３に、χ（３）の励起光の差周波数特性を示す。図３を見ると、χ（３）の虚部（ＩｍχＲ （３））は共鳴周波数ωＲのみにおいて存在するのに対して、χ（３）の実部（ＲｅχＲ （３））は非共鳴周波数においても存在することがわかる。仮にχ（３）の虚部だけを検出できれば非共鳴信号は生じないが、ＣＡＲＳは光強度を検出するため、χ（３）の実部も検出されてしまい、これが共鳴信号／非共鳴信号比を低下させる原因となる。ＣＡＲＳ信号を光ヘテロダイン検出する場合、検出されるＣＡＲＳ信号Ｓは、
となる。ここで、ＥＥＸ＝Ｅｐ ２ＥＳであり、φはアンチストークス光と局発光との位相差である。
すなわち、本実施形態では、ＯＰＯのシグナル光をアンチストークス光の局発光として光ヘテロダイン検出しているので、局発光であるＯＰＯのシグナル光の位相を保ったもう一つの光ヘテロダイン検出系を確保して、この２つの光ヘテロダイン信号の位相差９０°の成分を検出することで、共鳴信号のみを検出できることになる。更に、本実施形態では、干渉前のアンチストークス光を光増幅して、光増幅したアンチストークス光とＯＰＯのシグナル光を光ヘテロダイン検出することで、アンチストークス光の高感度検出を実現する。
また、本実施形態では、ポンプ光とストークス光を被検体に照射する際に、ポンプ光束とストークス光束が皮下血管内で交差するように調整することで、血中グルコースのみからの情報の取得を実現する。
（第１の実施の形態）
図４は、第１の実施の形態に係る計測装置の構成を示す図である。図４に示す計測装置１は、ポンプ光及びストークス光を発生する光源部１０と、ポンプ光及びストークス光を被検体Ｓへ照射する光照射部２０と、シグナル光の波長を変調する光変調部３０と、アンチストークス光を増幅する光増幅部４０と、第１光検出部５０と、第２光検出部５２と、信号検出部６０と、信号処理部７０と、表示部７２とを含む。光変調部３０（波長シフター）の機能は、例えば音響光学素子（ＡＯＭ）により実現することができ、光増幅部４０の機能は、例えば半導体増幅器や光ファイバー増幅器により実現することができ、第１光検出部５０及び第２光検出部５２の機能は、例えばフォトダイオードにより実現することができる。
図４は、第１の実施の形態に係る計測装置の構成を示す図である。図４に示す計測装置１は、ポンプ光及びストークス光を発生する光源部１０と、ポンプ光及びストークス光を被検体Ｓへ照射する光照射部２０と、シグナル光の波長を変調する光変調部３０と、アンチストークス光を増幅する光増幅部４０と、第１光検出部５０と、第２光検出部５２と、信号検出部６０と、信号処理部７０と、表示部７２とを含む。光変調部３０（波長シフター）の機能は、例えば音響光学素子（ＡＯＭ）により実現することができ、光増幅部４０の機能は、例えば半導体増幅器や光ファイバー増幅器により実現することができ、第１光検出部５０及び第２光検出部５２の機能は、例えばフォトダイオードにより実現することができる。
光源部１０は、ポンプ光とストークス光を発生するものであり、ピコ秒パルスの基本波と第二高調波を発生するレーザー光源１１と、該第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器１２とを備える。ここでは、レーザー光源１１として、波長１０６４ｎｍの基本波と、波長５３２ｎｍの第二高調波を発生するＮｄ：ＹＡＧ−ＳＨＧレーザー結晶を用いている。レーザー光源１１からの基本波が、ポンプ光パルスとして取り出される。
光パラメトリック発振器１２は、アイドラー光とシグナル光を出射する。光パラメトリック発振器１２からのアイドラー光が、ストークス光パルスとして取り出される。光パラメトリック発振器１２は、基本波（ポンプ光）の角周波数ωｐと、アイドラー光（ストークス光）の角周波数ωｓの差が、計測対象分子の振動数ωγと等しくなるように（すなわち、ωγ＝ωｐ−ωｓとなるように）、その結晶軸の角度が調整される。ここでは、グルコース分子を計測対象分子とするため、グルコースの骨格振動バンドである５１２ｃｍ−１に合わせて、アイドラー光の波長は１．１２５μｍ（9398.5cm- 1−512cm-1＝8886.5cm-1）に、シグナル光の波長は１．００９μｍ（9398.5cm-1＋512cm-1＝9910.5cm-1）に調整される。
図５は、光パラメトリック発振器１２の構成を示す図である。光パラメトリック発振器１２は、光共振器を構成する第１ミラー１３、第２ミラー１４及び第３ミラー１５と、光共振器内に配置された第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８を含む。第１ミラー１３（ダイクロイックミラー）は、光路ＯＰに対して４５°傾いて配置され、ポンプ光の第二高調波を透過し、シグナル光とアイドラー光を反射する特性を有する。また、第２ミラー１４（ハーフミラー）は、ポンプ光の第二高調波、シグナル光、アイドラー光を５０％の反射率で透過する特性を有し、第３ミラー１５は、これら３つの光を全反射（高反射率で反射）する特性を有する。
第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８は、形状（例えば、直方体）、寸法、材質（ここでは、ＫＴＰ結晶）が同一であり、光路ＯＰ（入射ビームの光軸）に対して互いに逆方向に同一角度傾くように配置される。第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８は、それぞれ第１回転テーブル１７及び第２回転テーブル１９に載置され、第１回転テーブル１７及び第２回転テーブル１９は、連動（同期）して互いに逆方向に同一角度回転するように構成されている。図中左方向から第１ミラー１３に入射するポンプ光の第二高調波は、第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８によって、シグナル光とアイドラー光に変換されて、第２ミラー１４から出射する。なお、第１非線形光学結晶１６は、ポンプ光の第二高調波が入射する位置Ｐ１を中心に回転し、第２非線形光学結晶１８は、シグナル光とアイドラー光が出射する位置Ｐ２を中心に回転する。
ポンプ光の第二高調波は、第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８との位相整合角度に合致したシグナル光とアイドラー光に変換される。すなわち、シグナル光とアイドラー光の波長は、光路ＯＰに対する第１非線形光学結晶１６及び第２非線形光学結晶１８の角度によって変化する。第１非線形光学結晶１６の角度変化によって光ビームの位置は変化するが、第１非線形光学結晶１６と逆方向に同一角度回転（対称回転）する第２非線形光学結晶１８によって光ビームの位置は補償されるため、結果として、非線形光学結晶を回転（シグナル光とアイドラー光の波長を変更）しても、光パラメトリック発振器１２から出射するシグナル光とアイドラー光の出射位置と出射方向を不変となる。
図４の説明に戻ると、光源部１０からのポンプ光ＰＰは、ミラー８０で反射した後、２つのミラー８１、８２を備えた光遅延部によって遅延（光路長を調整）させられ、光照射部２０に入射する。一方、光源部１０からのストークス光ＳＴ（アイドラー光ＩＤ）は、ダイクロイックミラー８３で反射して光照射部２０に入射する。
ポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴは、ダイクロイックミラー２１、２２により、対物レンズ２４の中心軸と平行に等間隔のビーム位置に調整され、対物レンズ２４によって被検体Ｓ上（ここでは、皮下血管内）に集光される。被検体Ｓ内の集束位置では、ポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴが重なり合い、その位置の被検体Ｓ内の計測対象分子（ここでは、血中グルコース分子）との相互作用により、アンチストークス光（ＣＡＲＳ光）が発生する。被検体Ｓで発生したアンチストークス光ＡＳは、対物レンズ２４で集束され、ダイクロイックミラー２２によりポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴと分離され、ミラー８４で反射した後、光増幅部４０で増幅される。
一方、光源部１０からのシグナル光ＳＧは、ダイクロイックミラー８３を透過した後、２つのミラー８５、８６を備えた光遅延部によって遅延（光路長を調整）させられ、ハーフミラー８７で分割される。ハーフミラー８７を透過した一方のシグナル光ＳＧは、光変調部３０で波長変調され、ハーフミラー８８で分割される。波長変調されハーフミラー８８を透過した一方のシグナル光は、光増幅部４０で増幅されたアンチストークス光ＡＳとハーフミラー８９において同軸上に重畳されて、干渉光として第１光検出部５０に入射する。第１光検出部５０は、波長変調されたシグナル光とアンチストークス光ＡＳとの干渉光の検出信号を信号検出部６０に出力する。ハーフミラー８７で反射した他方のシグナル光ＳＧは、ミラー９０で反射した後、波長変調されハーフミラー８８で反射した他方のシグナル光ＳＧとハーフミラー９１において同軸上に重畳されて、干渉光として第２光検出部５２に入射する。第２光検出部５２は、シグナル光ＳＧ（波長変調されていないシグナル光）と波長変調されたシグナル光との干渉光の検出信号を信号検出部６０に出力する。
信号検出部６０（ロックインアンプ）は、第２光検出部５２からの検出信号を参照信号として、第１光検出部５０からの検出信号の位相９０°成分を検出する。すなわち、信号検出部６０は、第１光検出部５０からの検出信号から、参照信号との位相差が９０°の成分を検出し、検出信号をアンチストークス信号（ＣＡＲＳ共鳴信号）として信号処理部７０に出力する。
信号処理部７０は、処理部（ＣＰＵ）、記憶部（メモリ）等を備えたコンピュータであり、信号検出部６０からのアンチストークス信号に基づいて、被検体Ｓの定量的な分子情報を生成する処理を行う。例えば、計測対象分子が血中グルコースである場合には、信号処理部７０は、アンチストークス信号の各値に対応するグルコース濃度を格納したテーブルデータを参照して、信号検出部６０からのアンチストークス信号に対応するグルコース濃度を取得することで、信号検出部６０からのアンチストークス信号を血糖値（血中グルコース濃度）に換算する処理を行う。また、アンチストークス信号を血糖値に換算する関数に、信号検出部６０からのアンチストークス信号を入力してもよい。信号処理部７０で生成された分子情報は、表示部７２（ディスプレイ）に表示される。
このように本実施形態によれば、ヘテロダイン検出の局発光の位相との位相差が９０°の成分を検出することで、ＣＡＲＳ共鳴信号のみを検出することができ、ＣＡＲＳ検出のＳ／Ｎ比（共鳴信号／非共鳴信号比）を向上させることができる。
また、本実施形態では、被検体Ｓからのアンチストークス光ＡＳを光増幅してヘテロダイン検出することで、微弱なＣＡＲＳ信号の検出が可能となる。特に、血糖計測において低血糖域での測定精度が飛躍的に向上する。被検体Ｓからのアンチストークス光ＡＳが光増幅部４０で増幅されるとき、アンチストークス光ＡＳ以外の雑音光も同様に増幅されるが、シグナル光ＳＧは相関のあるアンチストークス光ＡＳのみと干渉する。ここで、シグナル光ＳＧは波長変調されているから、第１光検出部５０では、アンチストークス光ＡＳとシグナル光ＳＧの周波数差の交流信号として検出される。一方、雑音光はシグナル光ＳＧとは干渉せずに直流信号として検出される。そこで、交流信号のみを計測することで、アンチストークス光の増幅検出が実現する。図６は、被検体からの信号光側に光増幅器（ここでは、ＰＤＦＡ：Praseodymium doped fiber amplifier）を挿入し、光増幅器への励起注入電流を変化させた時の干渉信号の利得特性と干渉信号の様子を示す図である。図６において、ＩＳは、信号光光源の注入電流であり、ＩＳが小さいほど大きな利得が得られ、２０ｄＢもの大きな利得改善効果（１００倍の信号増幅効果）が得られている。このような大きな信号増幅が実現できると、検出光学系のＮＡ値（開口数）が制限される用途（例えば、眼科領域での応用）においても、高精度な計測を行うことができる。
また、本実施形態によれば、光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶（１６、１８）により光パラメトリック発振器１２を構成することで、非線形光学結晶を回転させてもシグナル光ＳＧとアイドラー光（ストークス光ＳＴ）の出射位置及び出射方向を固定することができるため、計測対象分子の変更（波長変更）に伴うシグナル光とアイドラー光の干渉光学系の調整を不要とすることができ、計測装置としての実用性を高めることができる。
（第２の実施の形態）
図７に、第２の実施の形態に係る計測装置の構成の一例を示す。なお、図７において、図４の構成と同様の構成については同一の符号を付し、その説明を適宜省略する。
図７に、第２の実施の形態に係る計測装置の構成の一例を示す。なお、図７において、図４の構成と同様の構成については同一の符号を付し、その説明を適宜省略する。
図７に示す計測装置１の光照射部２０は、ポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴを被検体Ｓ上で走査させるＸＹ方向走査部２６及びＺ方向走査部２９を更に含む。ダイクロイックミラー２１、２２により平行ビームに調整されたポンプ光ＰＰとストークス光ＳＴは、ＸＹ方向走査部２６の走査ミラー２７、２８によって、被検体Ｓ上のＸＹ平面内で光走査される。また、対物レンズ２４は、Ｚ方向走査部２９によってＺ軸方向に移動し、これにより被検体ＳにおけるＺ軸方向（深さ方向、奥行き方向）の光走査を行う。
信号処理部７０は、走査信号をＸＹ方向走査部２６及びＺ方向走査部２９に供給して、走査ミラー２７、２８の駆動と対物レンズ２４の駆動を制御する処理を行う。また、信号処理部７０は、信号検出部６０からのアンチストークス信号を、走査信号と同期された画像（ＣＡＲＳ画像）とする処理を行う。ポンプ光ＰＰ及びストークス光ＳＴの走査は、Ｘ−Ｙ平面上とＺ軸方向において行われるため、被検体ＳのＸ−Ｙ平面における２次元画像と、被検体ＳのＸ−Ｚ平面或いはＹ−Ｚ平面における断層画像とを生成することができる。信号処理部７０で生成されたＣＡＲＳ画像は、表示部７２（ディスプレイ）に表示される。
なお、本発明の適用は上述した実施例に限定されず、種々の変形が可能である。
１ 計測装置、１０ 光源部、１１ レーザー光源（光源）、１２ 光パラメトリック発振器、１３ 第１ミラー、１４ 第２ミラー、１５ 第３ミラー、１６ 第１非線形光学結晶、１７ 第１回転テーブル、１８ 第２非線形光学結晶、１９ 第２回転テーブル、２０ 光照射部、２１，２２ ダイクロイックミラー、２４ 対物レンズ、２６ ＸＹ方向走査部、２７，２８ 走査ミラー、２９ Ｚ方向走査部、３０ 光変調部、４０ 光増幅部、５０ 第１光検出部、５２ 第２光検出部、６０ 信号検出部、７０ 信号処理部、７２ 表示部、８０，８１，８２， ミラー、８３ ダイクロイックミラー、８４，８５，８６ ミラー、８７，８８，８９ ハーフミラー、９０ ミラー、９１ ハーフミラー
Claims (6)
- ポンプ光を発生する光源と、前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器とを有し、前記光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する光源部と、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する光照射部と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する光変調部と、
波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出部と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出部と、
前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する信号検出部とを含み、
前記光パラメトリック発振器は、
光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有する、計測装置。 - 請求項１において、
前記被検体からのアンチストークス光を増幅する光増幅部を更に含み、
前記第１光検出部は、
波長変調された前記シグナル光と、増幅された前記アンチストークス光との干渉光を検出する、計測装置。 - 請求項１又は２において、
前記ポンプ光及び前記ストークス光の波長は、０．７μｍ〜１．５μｍである、計測装置。 - 請求項１乃至３のいずれかにおいて、
前記信号検出部からの信号を血糖値に換算する処理を行う信号処理部を更に含む、計測装置。 - 請求項１乃至４のいずれかにおいて、
前記光照射部は、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を前記被検体上で走査させる、計測装置。 - ポンプ光を発生する手順と、
前記ポンプ光の第二高調波を励起光とする光パラメトリック発振器からのアイドラー光をストークス光として発生する手順と、
前記ポンプ光及び前記ストークス光を被検体へ照射する手順と、
前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光の波長を変調する手順と、
第１光検出部によって、波長変調された前記シグナル光と、前記被検体からのアンチストークス光との干渉光を検出する第１光検出手順と、
第２光検出部によって、前記光パラメトリック発振器からの一部のシグナル光と、波長変調された前記シグナル光との干渉光を検出する第２光検出手順と、
信号検出部によって、前記第２光検出部からの信号を参照信号として、前記第１光検出部からの信号から前記参照信号との位相差が９０°の成分を検出する手順とを含み、
前記光パラメトリック発振器は、
光路に対して互いに逆方向に同一角度傾くように回転する２つの非線形光学結晶を有する、計測方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014013437 | 2014-01-28 | ||
| JP2014013437 | 2014-01-28 | ||
| PCT/JP2015/051194 WO2015115221A1 (ja) | 2014-01-28 | 2015-01-19 | 計測装置及び計測方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2015115221A1 true JPWO2015115221A1 (ja) | 2017-03-23 |
| JP6422449B2 JP6422449B2 (ja) | 2018-11-14 |
Family
ID=53756798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015559872A Active JP6422449B2 (ja) | 2014-01-28 | 2015-01-19 | 計測装置及び計測方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6422449B2 (ja) |
| WO (1) | WO2015115221A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6765648B2 (ja) * | 2016-07-13 | 2020-10-07 | 国立大学法人東京農工大学 | 光検出装置、光検出方法および光検出プログラム |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04257283A (ja) * | 1991-02-12 | 1992-09-11 | Hamamatsu Photonics Kk | 光パラメトリック発振装置 |
| JP2008502915A (ja) * | 2004-06-09 | 2008-01-31 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 位相感応性ヘテロダイン・コヒーレント・アンチ・ストークス・ラマン散乱顕微分光法、ならびに顕微鏡観察システムおよび方法 |
| JP2009511175A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 反ストークスラマン散乱内視鏡検査のシステムおよび方法 |
| JP2010048805A (ja) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | President & Fellows Of Harvard College | 誘導ラマン分光を対比機構として利用する顕微撮像システム及び方法 |
| JP2010099095A (ja) * | 2008-05-02 | 2010-05-06 | Olympus Corp | 光学的検査装置 |
| WO2013047698A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 学校法人東京理科大学 | 光干渉計、情報取得装置、及び情報取得方法 |
| JP2013171154A (ja) * | 2012-02-21 | 2013-09-02 | Hitachi Ltd | 光学装置 |
| JP2013174530A (ja) * | 2012-02-27 | 2013-09-05 | Saitama Medical Univ | 計測装置及び計測方法 |
-
2015
- 2015-01-19 JP JP2015559872A patent/JP6422449B2/ja active Active
- 2015-01-19 WO PCT/JP2015/051194 patent/WO2015115221A1/ja active Application Filing
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04257283A (ja) * | 1991-02-12 | 1992-09-11 | Hamamatsu Photonics Kk | 光パラメトリック発振装置 |
| JP2008502915A (ja) * | 2004-06-09 | 2008-01-31 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 位相感応性ヘテロダイン・コヒーレント・アンチ・ストークス・ラマン散乱顕微分光法、ならびに顕微鏡観察システムおよび方法 |
| JP2009511175A (ja) * | 2005-10-13 | 2009-03-19 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 反ストークスラマン散乱内視鏡検査のシステムおよび方法 |
| JP2010099095A (ja) * | 2008-05-02 | 2010-05-06 | Olympus Corp | 光学的検査装置 |
| JP2010048805A (ja) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | President & Fellows Of Harvard College | 誘導ラマン分光を対比機構として利用する顕微撮像システム及び方法 |
| WO2013047698A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | 学校法人東京理科大学 | 光干渉計、情報取得装置、及び情報取得方法 |
| JP2013171154A (ja) * | 2012-02-21 | 2013-09-02 | Hitachi Ltd | 光学装置 |
| JP2013174530A (ja) * | 2012-02-27 | 2013-09-05 | Saitama Medical Univ | 計測装置及び計測方法 |
| WO2013129412A1 (ja) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | 学校法人埼玉医科大学 | 計測装置及び計測方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6422449B2 (ja) | 2018-11-14 |
| WO2015115221A1 (ja) | 2015-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8027032B2 (en) | Microscopy imaging system and method employing stimulated raman spectroscopy as a contrast mechanism | |
| US20050168735A1 (en) | Nonlinear interferometric vibrational imaging | |
| JP6008299B2 (ja) | 光干渉計、情報取得装置、及び情報取得方法 | |
| JP6462661B2 (ja) | 誘導ラマン検出のための装置および方法 | |
| US20070233056A1 (en) | Methods, arrangements and systems for obtaining information associated with an anatomical sample using optical microscopy | |
| US8804117B2 (en) | Method for detecting a resonant nonlinear optical signal and device for implementing said method | |
| JP5901346B2 (ja) | 計測装置及び計測方法 | |
| JP6685553B2 (ja) | 光応答計測装置および光応答計測方法 | |
| JP2013517491A5 (ja) | ||
| JP6512756B2 (ja) | 光源装置およびこれを用いた情報取得装置 | |
| EP3467480B1 (en) | Observing device and observing method | |
| US10809200B2 (en) | Test object visualizing device | |
| JP6422449B2 (ja) | 計測装置及び計測方法 | |
| JP6255257B2 (ja) | 計測装置及び計測方法 | |
| US9097674B2 (en) | Method for detecting a resonant nonlinear optical signal and device for implementing said method | |
| US20220326080A1 (en) | Systems and methods for stimulated brillouin microscopy | |
| JP6606803B2 (ja) | 周波数変調ｃａｒｓ計測装置 | |
| Cui et al. | Forty-five degree backscattering-mode nonlinear absorption imaging in turbid media | |
| Levi et al. | Homodyne time-of-flight acousto-optic imaging for low-gain photodetector | |
| TWI467169B (zh) | 利用脈衝雷射光源產生的聲學信號之造影系統 | |
| Applegate et al. | Molecular contrast OCT | |
| Boppart et al. | Nonlinear interferometric vibrational imaging: optical ranging and spatial localization of CARS | |
| Marks et al. | Molecularly sensitive optical ranging using nonlinear interferometric vibrational imaging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180111 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180926 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181016 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6422449 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |