JPWO2015064594A1 - 癌用唾液バイオマーカー、その測定方法、装置、及び、癌用唾液バイオマーカーの特定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
膵癌患者の病期ステージの異なる唾液サンプルと、健常者、また、特異性の評価のため、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、および慢性膵炎患者の唾液検体、合計199検体を収集した。各群の症例数、男女の構成、年齢を表1に示す。すべて治療前の症例で化学療法の治療履歴のない症例を対象とした。表1中の欠損数は、値がわからない症例数である。
○採取日に関して
できるだけ手術の当日以外に採取を行う
○食事に関して
前日21:00以降、水以外飲まない
当日朝食を取らない
○当日、唾液採取までに気をつけること
唾液採取は朝食前でAM8:30〜11:00の間に行う
唾液採取の1時間以上前に、歯磨き粉なしで歯磨きする
唾液採取の1時間前は激しい運動を行わない
口腔内の手入れ(爪楊枝の使用など)を行わない
煙草も吸わない
水以外飲まない
○唾液採取の方法
唾液採取前に水で口内をゆすぎ、非刺激性の混合唾液を採取する。
唾液は意図的に出さず、自然に垂れてくるものだけを採取する(吐唾法)。あるいは、口内に唾液がある程度たまった時点(時間の目安は3分程度)でストローをくわえ、チューブに唾液を流しだす(Passive Drool法)。顔を下に向け、ストローを垂直にして口内の唾液を押し出せば、自然と垂れ流れ易いが、ストローの中間で唾液が付着して下に落ち切らない場合、息で押し出す(口をチューブに開けっぱなしにするより、ある程度口の中に唾液をためてから、一度にチューブに落としたほうが集めやすい)。
(できれば)200μL以上採取する。
唾液採取時、できるだけチューブは氷上に置き低温を保つ、15分以内に採取を終える(15分で200μL集まらない場合でも、切り上げる)。
5分以内に氷上から−80度あるいはドライアイスで凍結保存する。
ポリプロピレン素材のチューブとストローで唾液を採取する。
なお、唾液の採取方法は、上記に限定されず、他の方法で採取することも可能である。
唾液サンプルを400μLとり、これを、限外ろ過フィルター(分画分子量5,000Da)にとり4℃,9,100gで3.5時間遠心分離を行う。ろ液の45μLとメチオニンスルホン(Methionine sulfone)、2-モルホリノエタンスルホン酸・一水和物(2-Morpholinoethanesulfonic acid, monohydrate)、CSA(D-Camphor-10-sulfonic acid)、ナトリウム塩、3-アミノピロリジン(3-Aminopyrrolidine)、トリメシン酸塩(Trimesate)が各2mMとなる水溶液5μLを混合して50μLのサンプルとし、次の方法により測定した。
CE−MSを用いたメタボローム解析によって、唾液からイオン性代謝物を同定・定量した。
・HPCE
キャピラリー:フューズドシリカ、内径50μm×長さ100cm
バッファ:1M蟻酸(Formate)
電圧:ポジティブ、30kV
温度:20℃
注入:加圧注入 50mbar、5秒(約3nL)
測定前の洗浄:30mM、pH9.0の蟻酸アンモニウム(Ammonium Formate)で5分、Milli-Q水で5分、バッファーで5分
・TOFMS
極性:ポジティブ
キャピラリー電圧:4,000V
フラグメンター電圧:75V
スキマー電圧:50V
OCT RFV:125V
ドライガス:窒素(N2)、10L/分
ドライガス温度:300℃
ネブライザーガス圧力:7psig
シース液:50% MeOH / 0.1μM Hexakis (2,2-difluoroethoxy) phosphazene含有水
流速:10L/分
リファレンスm/z:2MeOH 13C同位体 [M+H]+m/z66.063061,
Hexakis(2,2-difluoroethoxy)phosphazene [M+H]+m/z622.028963
2)陰イオン性代謝物質測定モード
・HPCEキャピラリー:COSMO(+)、内径50μm×長さ10、6cm
バッファ:50mM酢酸アンモニウム、pH8.5
電圧:ネガティブ、30kV
温度:20℃
注入:加圧注入50mbar、30秒、(約30nL)
測定前の洗浄:50mM酢酸アンモニウム、pH3.4で2分間洗浄、50mM、pH8.5の酢酸アンモニウムで5分間洗浄
・TOFMS
極性:負
キャピラリー電圧:3,500V
フラグメンター電圧:100V
スキマー電圧:50V
OCT RFV:200V
ドライングガス:窒素(N2)、10L/分
ドライングガス温度:300℃
ネブライザーガス圧力:7psig
シース液:5mM酢酸アンモニウム入り50%MeOH / 0.1μM Hexakis (2,2-difluoroethoxy) phosphazene含有水
流速:10μL/分
リファレンスm/z:2[CH3COOH] 13C同位体[M-H]-m/z120.038339,
Hexakis(2,2-difluoroethoxy) phosphazene +CH3COOH [M-H]- 680.035541
ESIニードル:白金
測定日によって値の変動の大きな物質や、代謝物由来ではない信号などを除去する。
各群で30%以上の症例(例えば、10人中3人)でピークが検出できた物質だけを選別した。
通常の検定(今回はMann-Whitney検定)を実施した後、False Discovery Rate(FDR)を用いて、P値を補正しQ値を計算し、Q値でQ<0.05と有意差のある物質を選別した。
測定した全検体(健常、乳癌、口腔癌、IPMN、膵癌を含む)にて、定量した代謝物の定量値を用いて代謝物間の相関値を総当たりで計算した。ピアソン相関係数(R)でR≧0.8を満たす物質の組合せを列挙する。最も多くの物質がお互いに相関する代謝物群の中から、更に最も多くの物質と相関する物質を選出した。
各物質の濃度をステップ142で選別した物質の濃度で補正した値により、通常の検定(今回はMann-Whitney検定)を実施した後、False Discovery Rate(FDR)を用いて、P値を補正しQ値を計算し、Q値でQ<0.05と有意差のある物質を選別した。
In(P/1−P)=b0+b1x1+b2x2+b3x3+・・・+bkxk
…(1)というPの回帰式を求める。
本発明では、唾液に含まれるイオン性代謝物の濃度を一斉に測定し、健常者と膵癌を識別できる能力の高いマーカーを選出した。更にこのマーカーの組合せにて、単一の物質よりもより精度(感度と特異度)の高いモデルを開発することができた。
LC system : Agilent Technologies 1290 infinity
Mobile phase : Solvent A;Water containing 1% Formic acid
: Solvent B; Acetonitrile containing 0.1% formic acid
Flow rate : 0.5 mL/min
Gradient [min. (%B)] : 0(98)-1(98)-3(55)-5(5)
Stop time: 7 min
Post time: 3 min
Column : CAPCELL CORE PC (Shiseido: 2.1mm×50mm, 2.7mm)
Column temp. : 50 ℃
Injection volume : 1 ・L
MS : Agilent Technologies G6230A
Gas temp :350 ℃
Gas flow :13 L/min
Neblizer Gas :55 psig
Fragmentor :150
Skimmer :90
OCT1 RF Vpp :200
VCap :3500
Reference :121.050873, 922.009798
Mode : Positive
Claims (15)
- 唾液試料の代謝物である低分子化合物のいずれか、又は、その組合せであることを特徴とする癌用唾液バイオマーカー。
- 前記癌が、膵癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、乳癌、口腔癌のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- N-アセチルプトレシン(N-Acetylputrescine)、アデノシン(Adenosine)、3-ホスホ-D-グリセリン酸(3PG)、尿素(Urea)、o-アセチルカルニチン(o-Acetylcarnitine)、クエン酸(Citrate)、グリシル-グリシン(Gly-Gly)、5-アミノ吉草酸(5-Aminovalerate)、2-オキソペンタン酸メチル(2-Oxoisopentanoate)、リンゴ酸(Malate)、安息香酸エステル(Benzoate)、フマル酸(Fumarate)、N-アセチルアスパラギン酸(N-Acetylaspartate)、イノシン(Inosine)、3-メチルヒスチジン(3-Methylhistidine)、N1-アセチルスペルミン(N1-Acetylspermine)、クレアチン(Creatine)、アルファ-アミノアジピン酸(alpha-Aminoadipate)、ホスホリルコリン(Phosphorylcholine)、2-ヒドロキシペンタアート(2-Hydroxypentanoate)、キサンチン(Xanthine)、コハク酸(Succinate)、6-ホスホグルコン酸(6-Phosphogluconate)、ブタン酸(Butanoate)、ホモバニリン酸(Homovanillate)、O-ホスホセリン(O-Phosphoserine)、トリメチルアミン-N-オキシド(Trimethylamine N-oxide)、ピペリジン(Piperidine)、シスチン(Cystine)、2-イソプロピルリンゴ酸(2-Isopropylmalate)、N8-アセチルスペルミジン(N8-Acetylspermidine)、N1-アセチルスペルミジン(N1-Acetylspermidine)、N-アセチルノイラミン酸(N-Acetylneuraminate)、グルコサミン(Glucosamine)、スペルミン(Spermine)、アグマチン(Agmatine)、N-アセチルヒスタミン(N-Acetylhistamine)、メチオニン(Met)、p-4-ヒドロキシフェニル酢酸(p-4-Hydroxyphenylacetate)、N,N-ジメチルグリシン(N,N-Dimethylglycine)、ヒポタウリン(Hypotaurine)、グルタミン酸-グルタミン酸(Glu-Glu) 、N1,N12-ジアセチルスペルミン(N1,N12-Diacetylspermine)のいずれか、又は、その組合せであることを特徴とする膵疾患検出用の請求項1又は2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- N8-アセチルスペルミジン(N8-Acetylspermidine)、クレアチニン(Creatinine)、スペルミン(Spermine)、アスパラギン酸(Asp)、N1-アセチルスペルミジン(N1-Acetylspermidine)、N1-アセチルスペルミン(N1-Acetylspermine)、シチジン(Cytidine)、アルファ−アミノアジピン酸塩(alpha-Aminoadipate)、シトシン(Cytosine)、ベタイン(Betaine)、尿素(Urea)、ホモバニリン酸塩(Homovanillate)、N-アセチルノイラミン酸塩(N-Acetylneuraminate)、シスチン(Cystine)、ウロカニン酸塩(Urocanate)、フマル酸塩(Fumarate)、1,3-ジアミノブロパン(1,3-Diaminopropane)、ヒポタウリン(Hypotaurine)、ニコチン酸塩(Nicotinate)、アグマチン(Agmatie)、バリン(Val)、2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸塩(2-Hydroxy-4-methylpentanoate)、アラニル-アラニン(Ala-Ala)、クエン酸塩(Citrate)、グルコサミン(Glucosamine)、カルノシン(Carnosine)、グリシル-グリシン(Gly-Gly)、2-アミノ酪酸(2AB)、アルギニン(Arg)、N-アセチルグルタミン酸塩(N-Acetylglutamate)、グリセロリン酸塩(Glycerophosphate)、ホスホエノールピルビン酸(PEP)、イソロイシン(Ile)、アデノシン(Adenosine)、グアニン(Guanine)、ジヒドロキシアセトンリン酸(DHAP)、カダベリン(Cadaverine)のいずれか、又は、その組合せであることを特徴とする膵疾患検出用の請求項1又は2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- クレアチニン、N1-アセチルスペルミジン、アルファ−アミノアジピン酸塩、N-アセチルノイラミン酸塩、1,3-ジアミノブロパンの組合せであることを特徴とする膵疾患検出用の請求項4に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- コリン(Choline)、2-ヒドロキシ酪酸(2-Hydroxybutyrate)、ベータ-アラニン(beta-Ala)、3-メチルヒスジン(3-Methylhistidine)、アルファ-アミノ酪酸(2AB)、N-アセチルベータアラニン(N-Acetyl-beta-alanine)、イセチオン酸(Isethionate)、N-アセチルフェニルアラニン(N-Acetylphenylalanine)、トリメチルリシン(N6,N6,N6-Trimethyllysine)、アルファ-アミノアジピン酸(alpha-Aminoadipate)、クレアチン(Creatine)、ガンマ−ブチロベタイン(gamma-Butyrobetaine)、サルコシン(Sarcosine)、ピルビン酸(Pyruvate)、ウロカニン酸(Urocanate)、ピペリジン(Piperidine)、セリン(Ser)、ホモバリニン酸(Homovanillate)、5-オキソプロリン(5-Oxoproline)、ギャバ(GABA)、5-アミノ吉草酸(5-Aminovalerate)、トリメチルアミン-N-オキシド(Trimethylamine N-oxide)、2-ヒドロキシ吉草酸(2-Hydroxypentanoate)、カルニチン(Carnitine)、イソプロパノールアミン(Isopropanolamine)、ヒポタウリン(Hypotaurine)、乳酸(Lactate)、2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(2-Hydroxy-4-methylpentanoate)、ヒドロキシプロリン(Hydroxyproline)、酪酸(Butanoate)、アデニン(Adenine)、N6-アセチルリシン(N-epsilon-Acetyllysine)、6-ヒドロキシヘキサン酸(6-Hydroxyhexanoate)、プロピオン酸(Propionate)、ベタイン(Betaine)、N-アセチルプトレシン(N-Acetylputrescine)、ヒポキサンチン(Hypoxanthine)、クロトン酸(Crotonate)、トリプトファン(Trp)、シトルリン(Citrulline)、グルタミン(Gln)、プロリン(Pro)、2-オキソイソペンタン酸(2-Oxoisopentanoate)、4-安息香酸メチル(4-Methylbenzoate)、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(3-(4-Hydroxyphenyl)propionate)、システイン酸(Cysteate)、アゼライン酸(Azelate)、リブロース-5-リン酸(Ru5P)、ピペコリン酸(Pipecolate)、フェニルアラニン(Phe)、O-ホスホセリン(O-Phosphoserine)、マロン酸(Malonate)、ヘキサン酸(Hexanoate)、p-ヒドロキシフェニル酢酸(p-Hydroxyphenylacetate)のいずれか、又は、その組合せであることを特徴とする乳癌検出用の請求項2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- べータアラニン、N-アセチルフェニルアラニン、シトルリンの組合せであることを特徴とする乳癌検出用の請求項2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- コリン(Choline)、ベータ-アラニン(beta-Ala)、3-メチルヒスジン(3-Methylhistidine)、アルファ-アミノ酪酸(2AB)、N-アセチルベータアラニン(N-Acetyl-beta-alanine)、イセチオン酸(Isethionate)、N-アセチルフェニルアラニン(N-Acetylphenylalanine)、トリメチルリシン(N6,N6,N6-Trimethyllysine)、ウロカニン酸(Urocanate)、ピペリジン(Piperidine)、5-アミノ吉草酸(5-Aminovalerate)、トリメチルアミン-N-オキシド(Trimethylamine N-oxide)、イソプロパノールアミン(Isopropanolamine)、ヒポタウリン(Hypotaurine)、ヒドロキシプロリン(Hydroxyproline)、N6-アセチルリシン(N-epsilon-Acetyllysine)、6-ヒドロキシヘキサン酸(6-Hydroxyhexanoate)、N-アセチルプトレシン(N-Acetylputrescine)、アゼライン酸(Azelate)、ジヒドロキシアセトンリン酸(DHAP)、グリコール酸(Glycolate)、4-メチル-2-オキソペンタノン酸(4-Methyl-2-oxopentanoate)、N-アセチルアスペラギン酸(N-Acetylaspartate)、グリセロリン酸(Glycerophosphate)、3-ヒドロキシブチル酸(3-Hydroxybutyrate)、安息香酸(Benzoate)、アジペート(Adipate)、2-イソプロピルマレート(2-Isopropylmalate)、ホスホリルクロリン(Phosphorylcholine)、N-アセチルノイラミネート(N-Acetylneuraminate)、ヒスタミン(His)、o-アセチルカルニチン(o-Acetylcarnitine)、N-アセチルグルコサミン1-リン酸(N-Acetylglucosamine 1-phosphate)、クレアチニン(Creatinine)、アルギニン(Arg)、シリング酸(Syringate)のいずれか、又は、その組合せであることを特徴とする乳癌検出用の請求項2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- N-アセチルフェニルアラニン、N-アセチルスペルミジン、クレアチンの組合せであることを特徴とする乳癌検出用の請求項2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- グリシル−グリシン(Gly-Gly)、シトルリン(Citrulline)、ガンマ−ブチロベタイン(gamma-Butyrobetaine)、3‐フェニルラクタート(3-Phenyllactate)、酪酸(Butanoate)、ヘキサン酸(Hexanoate)、メチオニン(Met)、ヒポキサンチン(Hypoxanthine)、スペルミジン(Spermidine)、トリプトファン(Trp)、アスパラギン酸(Asp)、イソプロパノールアミン(Isopropanolamine)、アラニル−アラニン(Ala-Ala)、N,N-ジメチルグリシン(N,N-Dimethylglycine)、N1-アセチルスペルミジン(N1-Acetylspermidine)、N1-,N8-ジアセチルスペルミジン(N1,N8-Diacetylspermidine)、N8-アセチルスペルミジン(N8-Acetylspermidine)、アルファ-アミノ酪酸(2AB)、トリメチルアミン-N-オキシド(Trimethylamine N-oxide)、N-アセチルアスパラギン酸(N-Acetylaspartate)、アデニン(Adenine)、2-ヒドロキシ吉草酸(2-Hydroxypentanoate)、プトレシン (Putrescine(1,4-Butanediamine))、3-ホスホグリセリン酸バリウム(3PG)、3-フェニルプロピオン酸(3-Phenylpropionate)、セリン(Ser)、1-メチルニコチンアミド(1-Methylnicotinamide)、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸(3-Hydroxy-3-methylglutarate)、グアニン(Guanine)、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(3-(4-Hydroxyphenyl)propionate)、4-安息香酸メチル(4-Methylbenzoate)、リブロース-5-リン酸(Ru5P)、アルファ-アミノアジピン酸(alpha-Aminoadipate)、 N6-アセチルリシン(N-epsilon-Acetyllysine)、 グルコサミン(Glucosamine)、 シスチン(Cystine)、カルノシン(Carnosine)、ウロカニン酸(Urocanate)、フェニルアラニン(Phe)、2-デオキシリボース-1-リン酸(2-Deoxyribose 1-phosphate)、シチジン5'-一りん酸二ナトリウム(CMP)、p-ヒドロキシフェニル酢酸(p-Hydroxyphenylacetate)、ポリヒドロキシ酪酸(3-Hydroxybutyrate)、N-アセチルプトレシン(N-Acetylputrescine)、7-メチルグアニン(7-Methylguanine)、イノシン(Inosine)、リシン(Lys)、ジヒドロキシアセトンりん酸(DHAP)、3-メチルヒスジン(3-Methylhistidine)、カルバモイルアスパラギン酸(Carbamoylaspartate)、クレアチニン(Creatinine)、N-メチル-2-ピロリドン(1-Methyl-2-pyrrolidinone)、ピルビン酸(Pyruvate)、プロピオン酸(Propionate)、5-アミノ吉草酸(5-Aminovalerate)、N-アセチルオルニチン(N-Acetylornithine)、5-オキソプロリン(5-Oxoproline)、クレアチン(Creatine)、ホモセリン(Homoserine)、フマル酸(Fumarate)、グリシン(Gly) 、N1,N12-ジアセチルスペルミン(N1,N12-Diacetylspermine)のいずれか、又は、その組合せであることを特徴とする口腔癌検出用の請求項2に記載の癌用唾液バイオマーカー。
- 唾液試料を採取する工程と、
採取した唾液試料中の請求項1乃至10のいずれかに記載の癌用唾液バイオマーカーを検出する工程と、
を含むことを特徴とする癌用唾液バイオマーカーの測定方法。 - 唾液試料を採取する手段と、
採取した唾液試料中の請求項1乃至10のいずれかに記載の癌用唾液バイオマーカーを検出する手段と、
を備えたことを特徴とする癌用唾液バイオマーカーの測定装置。 - 唾液試料を限外ろ過する手順と、
限外ろ過後の唾液試料中のイオン性代謝物を網羅的に測定する手段と、
測定された代謝物の濃度に基づいて、健常者と膵疾患者を見分ける能力の高い物質を選定する手順と、
を含むことを特徴とする癌用唾液バイオマーカーの特定方法。 - 前記癌用唾液バイオマーカーの選定に際して、測定された代謝物間の相関値を計算し、最も多くの物質と相関する物質の濃度で各物質の濃度を正規化することを特徴とする請求項13に記載の癌用唾液バイオマーカーの特定方法。
- 数理モデルを用いて、前記癌用唾液バイオマーカーの組合せを決定することを特徴とする請求項13又は14に記載の癌用唾液バイオマーカーの特定方法。
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