JP6902416B2 - 睡眠評価用マーカー及びその用途 - Google Patents
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Description
〔1〕N−アセチルヒスタミン、アラントイン酸、テアニン、アンセリン、タウリン及びヒポタウリンからなる群から選択される少なくとも一種の成分である睡眠評価用マーカー。
〔2〕被験者から第一の生体試料を採取して、前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、前記被験者に、睡眠改善物質を投与し、前記睡眠改善物質を投与した被験者から第二の生体試料を採取して、前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量と、前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量を比較して、上記〔1〕に記載の睡眠評価用マーカーを同定するスクリーニング方法。
〔3〕前記第一の生体試料及び前記第二の生体試料が、尿又は唾液である上記〔2〕に記載のスクリーニング方法。
〔4〕前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量の測定及び前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量の測定を、質量分析法及び免疫測定法の少なくともいずれかの方法により行う上記〔2〕又は上記〔3〕に記載のスクリーニング方法。
〔5〕睡眠障害を有する動物から採取した第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、前記動物に、睡眠改善物質を投与し、前記睡眠改善物質を投与した動物から採取した第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、前記第一の生体試料に含まれる上記〔1〕に記載の睡眠評価用マーカーの含有量と、前記第二の生体試料に含まれる上記〔1〕に記載の睡眠評価用マーカーの含有量を比較して、睡眠の質の改善効果を判定するモニター方法。
〔6〕前記第一の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミン及び/又はテアニンの含有量が、前記第二の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミン及び/又はテアニンの含有量より多い場合、前記睡眠の質として、深睡眠度が改善されたと判定する上記〔5〕に記載のモニター方法。
〔7〕前記第一の生体試料に含まれるアラントイン酸及び/又はアンセリンの含有量が、前記第二の生体試料に含まれるアラントイン酸及び/又はアンセリンの含有量より少ない場合、前記睡眠の質として、深睡眠度が改善されたと判定する上記〔5〕に記載のモニター方法。
〔8〕前記第一の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミン、タウリン及びヒポタウリンの少なくとも一種の成分の含有量が、前記第二の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミン、タウリン及びヒポタウリンの少なくとも一種の成分の含有量より多い場合、前記睡眠の質として、睡眠感が改善されたと判定する上記〔5〕に記載のモニター方法。
〔9〕前記第一の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミン及び/又はヒポタウリンの含有量が、前記第二の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミン及び/又はヒポタウリンの含有量より多い場合、前記睡眠の質として、中途覚醒度が改善されたと判定する上記〔5〕に記載のモニター方法。
〔10〕前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量の測定及び前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量の測定を、質量分析法及び免疫測定法の少なくともいずれかの方法により行う上記〔5〕〜〔9〕のいずれかに記載のモニター方法。
〔11〕前記動物が、ヒトである上記〔5〕〜〔10〕のいずれかに記載のモニター方法。
〔12〕前記第一の生体試料及び前記第二の生体試料が、尿又は唾液である上記〔5〕〜〔11〕のいずれかに記載のモニター方法。
〔13〕上記〔1〕に記載の睡眠評価用マーカーに結合する抗体若しくはアプタマー、又は前記抗体若しくは前記アプタマーが担体に固相化されたマイクロアレイを含む、睡眠評価用キット。
〔14〕ガムを更に含む、上記〔13〕に記載の睡眠評価用キット。
睡眠には、レム睡眠とノンレム睡眠があり、睡眠中にはレム睡眠とノンレム睡眠とが交互に訪れる。睡眠周期とは、あるレム睡眠が終了してから次のレム睡眠が終了するまでの期間をいう。特に、睡眠第1周期とは、入眠後最初の睡眠周期をいう。
本発明の睡眠評価用マーカーは、N−アセチルヒスタミン、アラントイン酸、テアニン、アンセリン、タウリン及びヒポタウリンからなる群から選択される少なくとも一種の成分である。各化合物の構造を以下に示す。
N−アセチルヒスタミン、アラントイン酸及びヒポタウリンに関して、睡眠との関係を示す技術文献は知られていない。
本発明のスクリーニング方法は、以下に記載する手法により上記(2)に記載の睡眠評価用マーカーを同定する方法である。まず、被験者から第一の生体試料を採取して、第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定する。次に、被験者に、睡眠改善物質を投与する。その後、睡眠改善物質を投与した被験者から第二の生体試料を採取して、第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定する。最後に、第一の生体試料に含まれる成分の含有量と、第二の生体試料に含まれる成分の含有量を比較して、上記(2)に記載の睡眠評価用マーカーの同定を行う。
本発明のモニター方法は、下記に記載する手法により、睡眠の質の改善効果を判定する方法である。先ず、睡眠障害を有する動物から採取した第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定する。次に、動物に、睡眠改善物質を投与する。その後、睡眠改善物質を投与した動物から採取した第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定する。最後に、第一の生体試料に含まれる上記(2)に記載の睡眠評価用マーカーの含有量と、第二の生体試料に含まれる上記(2)に記載の睡眠評価用マーカーの含有量を比較して、睡眠の質の改善効果を判定する。
本発明の睡眠評価用キットは、上記(2)に記載の睡眠評価用マーカーに結合する抗体若しくはアプタマー、又は抗体若しくはアプタマーが担体に固相化されたマイクロアレイを含む。
(1)清酒酵母の睡眠改善機能性評価試験
ピッツバーグ睡眠調査票により、日常的に睡眠に不満を感じる男女(同調査票での得点が5点以上、合計68名)を被験者に選定した。この68名の被験者に、清酒酵母含有食品の睡眠の質に対する機能性評価試験(清酒酵母の睡眠改善機能性評価試験)を実施した。なお、試験手法は2重盲検クロスオーバー試験とした。
上記(1)清酒酵母の睡眠改善機能性評価試験で変化の認められた、深睡眠度(第1周期デルタパワー値)及び睡眠感(起床時の眠気)の変化を反映する代謝物を選定することを目的とし、上記(1)清酒酵母の睡眠改善機能性評価試験で採取した生体試料(尿)中に存在する成分の網羅的解析を行った。なお、解析には、23名の被験者の、被験食と対照食を摂取した2日目の尿を用いた。生体試料(尿)中の成分の分析方法のフローチャートを図3に示す。
CE−MS法、GC−MS法では分析手法の特性上、生体試料(尿)中の多くの成分が検出されるので、GC−MS法は「標準となる化合物」及び「一般公開データベース(KEGG(2015年10月27日時点)、HMDB(2015年10月27日時点)、NIST 11ライブラリー等)」、GC−MS法は上記の一般公開データベースを基に成分を同定した。
CE−MS法では、各ピーク(成分)を内部標準物質のピークに対する相対面積値で表し、「標準となる化合物」の測定値から作成される1点検量線法にて各成分の含有量をμMで算出した。また、標準となる化合物がない成分については、得られた各ピーク(成分)の内部標準物質のピークに対する相対面積値を成分の含有量とした。GC−MS法では、内部標準物質のピークに対する相対ピーク(各代謝物のピーク)の高さを成分の含有量とした。なお、生体試料(尿)中の成分の含有量を求める場合、尿量による変動を回避するためクレアチニン補正を行うことが一般的であり、当該算出に際しても同様に各成分の含有量をクレアチニン量で除することにより補正した。生体試料(尿)中の成分の含有量の解析方法のフローチャートを図4に示す。
清酒酵母の摂取により変化した「第1周期デルタパワー値(深睡眠度)」、「睡眠感(起床時の眠気)の改善度」、および「中途覚醒度(中途覚醒時間、回数)」に相関する尿中の成分を下記に記す方法で選抜し、睡眠評価用バイオマーカーとして同定した。
第1周期デルタパワー値の変化量と生体試料(尿)中の成分の変化量の相関性を解析し、相関係数を基に、相関のある成分を選抜した。統計解析手法には、ピアソンの相関係数を用い、有意水準を両側5%とした。なお、変化量は「被験食摂取後の生体試料(尿)」と「対照食摂取後の生体試料(尿)」を比較した場合の増減量(差分)とした。選抜した成分の名称と、相関解析の結果を表1に記す。
OSA睡眠調査票(起床時の眠気)のスコアの変化量と、生体試料(尿)中の成分の変化量の相関性を解析し、相関係数を基に、相関のある成分を選抜した。統計解析手法には、スピアマンの順位相関係数を用い、有意水準を両側5%とした。なお、変化量は「被験食摂取後の生体試料(尿)」と「対照食摂取後の生体試料(尿)」を比較した場合の増減量(差分)とした。選抜した成分の名称と、相関解析の結果を表2に記す。
中途覚醒度(中途覚醒回数および時間(分))の変化量と生体試料(尿)中の成分の変化量の相関性を解析し、相関係数を基に、相関のある成分を選抜した。統計解析手法には、ピアソンの相関係数を用い、有意水準を両側5%とした。なお、変化量は「被験食摂取後の生体試料(尿)」と「対照食摂取後の生体試料(尿)」を比較した場合の増減量(差分)とした。選抜した成分の名称と、相関解析の結果を表3に記す。
ヒスタミン及びその代謝物である1−メチルヒスタミンが、睡眠の質と相関関係があるか否か調べることを目的として、上記実施例1〜11と同様にして試験を行い、睡眠の質と生体試料(尿)中の含有量に相関関係があるか否か検討を行った。相関解析の結果を表4〜6に記す。
(1)唾液検体における睡眠の質変化を反映する代謝物の妥当性検証試験
健常者である男女(合計8名)を被験者に選定した。この8名の被験者に、前記清酒酵母の睡眠改善機能性評価試験で見出した、睡眠の質変化を反映する代謝物に対して、唾液検体での妥当性検証試験を実施した。なお、試験手法は、単純盲検試験とした。
なお、摂取前の週及び摂取2週間後において、1日のみ起床時の唾液の回収を行った。
上記(1)清酒酵母の睡眠改善機能性評価試験で変化の認められた、睡眠感(起床時の眠気)の変化を反映するタウリンに着目し、唾液中のタウリン含有量と睡眠の質変化に相関性を有するか検証した。検証は、上記(1)唾液検体における睡眠の質変化を反映する代謝物の妥当性検証試験で採取した生体試料(唾液)中に存在するタウリン含有量の解析により行った。解析には、8名の被験者の、被験食摂取前と、継続摂取2週間後の唾液を用いた。生体試料(唾液)中のタウリン含有量の分析方法のフローチャートを図5に示す。
睡眠感(起床時の眠気)の変化量と生体試料(唾液)中のタウリンの変化量の相関性を解析した。統計解析手法には、ピアソンの相関係数を用い、有意水準を両側5%とした。なお、変化量は「被験食摂取前の生体試料(唾液)」と「被験食摂取2週間後の生体試料(唾液)」を比較した場合の増減量(差分)とした。相関解析の結果を表7に記す。
Claims (14)
- N−アセチルヒスタミンからなる睡眠評価用マーカー。
- 被験者から採取した第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、
睡眠改善物質が投与された被験者から採取した第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、
前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量と、前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量を比較して、請求項1に記載の睡眠評価用マーカーを同定するスクリーニング方法。 - 前記第一の生体試料及び前記第二の生体試料が、尿又は唾液である請求項2に記載のスクリーニング方法。
- 前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量の測定及び前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量の測定を、
質量分析法及び免疫測定法の少なくともいずれかの方法により行う請求項2又は3に記載のスクリーニング方法。 - 睡眠障害を有する動物から採取した第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、
睡眠改善物質が投与された前記動物から採取した第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、
前記第一の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量と、前記第二の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量を比較して、
前記第一の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量が、前記第二の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量より多い場合、前記睡眠改善物質による睡眠の質改善効果があると判定する、
睡眠改善物質の睡眠の質の改善効果を判定するモニター方法。 - 睡眠障害を有する動物から採取した第一の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、
睡眠改善物質が投与された前記動物から採取した第二の生体試料に含まれる成分の含有量を測定し、
前記第一の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量と、前記第二の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量を比較して、
前記第一の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量が、前記第二の生体試料に含まれる請求項1に記載の睡眠評価用マーカーの含有量より多い場合、前記動物の睡眠の質が改善されたと判定する、
睡眠改善物質が投与された動物における睡眠の質の改善効果を判定するモニター方法。 - 前記第一の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミンの含有量が、前記第二の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミンの含有量より多い場合、
前記睡眠改善物質により、前記睡眠の質として、深睡眠度が改善されたと判定する請求項5又は6に記載のモニター方法。 - 前記第一の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミンの含有量が、前記第二の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミンの含有量より多い場合、
前記睡眠改善物質により、前記睡眠の質として、睡眠感が改善されたと判定する請求項5又は6に記載のモニター方法。 - 前記第一の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミンの含有量が、前記第二の生体試料に含まれるN−アセチルヒスタミンの含有量より多い場合、
前記睡眠改善物質により、前記睡眠の質として、中途覚醒度が改善されたと判定する請求項5又は6に記載のモニター方法。 - 前記第一の生体試料に含まれる成分の含有量の測定及び前記第二の生体試料に含まれる成分の含有量の測定を、質量分析法及び免疫測定法の少なくともいずれかの方法により行う請求項5〜9のいずれか1項に記載のモニター方法。
- 前記動物が、ヒトである請求項5〜10のいずれか1項に記載のモニター方法。
- 前記第一の生体試料及び前記第二の生体試料が、尿又は唾液である請求項5〜11のいずれか1項に記載のモニター方法。
- 請求項1に記載の睡眠評価用マーカーに結合する抗体若しくはアプタマー、又は前記抗体若しくは前記アプタマーが担体に固相化されたマイクロアレイを含む、睡眠評価用キット。
- ガムを更に含む、請求項13に記載の睡眠評価用キット。
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